PT90341B - Processo para a preparacao de um sistema de fornecimento oral de distribuicao continua osmotica, contendo metoprolol como agente activo farmaceuticamente aceitavel, tendo melhores propriedades de adesao da membrana do nucleo - Google Patents

Processo para a preparacao de um sistema de fornecimento oral de distribuicao continua osmotica, contendo metoprolol como agente activo farmaceuticamente aceitavel, tendo melhores propriedades de adesao da membrana do nucleo Download PDF

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Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE UM SISTEMA DE FORNECIMENTO ORAL DE DISTRIBUIÇÃO CONTINUA OSMOTICA, CONTENDO METOPROLOL COMO AGENTE ACTIVO FARMACEUTICAMENTE ACEITAVEL, TENDO MELHORES PROPRIEDADES DE ADESAO DA MEMBRANA DO NOCLEO
a) um núcleo de comprimido formado por uma composição osmóticamente activa contendo uma quantidade eficaz de um sal de metoprolol farmaceuticamente aceitável em combinação com um ligante para comprimidos farmaceuticamente aceitável e, facultativamente, um agente impulsor osmóticamente activo e/ou outros aditivos farmaceuticamente aceitáveis;
b) uma camada interior discreta de um revestimento uniforme e solúvel em água sobre o núcleo do comprimido a), que está presente numa quantidade entre cerca de 0,3% e cerca de 10%, em peso, do núcleo;
c) uma camada exterior, discreta semi-permeável, impermeável ao metoprolol e permeável ao fluido gastrointestinal, envolvendo e ligada de forma adesiva à c/ mada inferior a), e
d) pelo menos uma passagem entre am bas as camadas b) e c) para a distribuição do agente activo me toprolol, em comunicação com o núcleo do comprimido a) e o ambiente exterior.
processo de preparação consiste em se comprimir o núcleo do comprimido a), se revestir com uma película o núcleo com o revestimento solúvel em água b), se aplicar a camada exterior semi-permeável c) e se aplicar a passagem d) através das camadas b) e c).
FUNDAMENTAÇAO DO INVENTO
São conhecidos os sistemas de for. necimento osmótico para administração oral de medicamentos. Estes sistemas distribuem o agente activo numa forma control^ da e continua durante um prolongado periodo de tempo, para produzir um efeito terapêutico. Tais sistemas são tipicamente representados pelas Memórias Descritivas das Patentes dos E.U. n9s.3.845.770 , 3.916.899, 4.016.880 e afins.
Os sistemas utilizam uma membrana em forma de parede semipermeável capaz de inibir o fluido gas^ tro-intestinal, um compartimento do núcleo contendo o agente activo, sózinho ou juntamente com excipientes f armaceut icamen. te aceitáveis, tais como ligantes, agentes impulsores osmotica^ mente activos e excipientes para comprimidos ou suas combinações, e pelo menos uma passagem na membrana da parede, para distribuição do agente activo, em comunicação com o comportamento do núcleo do meio ambiente exterior. No tracto gastro-intestinal, o sistema absorve o fluido através da membrana semi-permeável, fluido este que dissolve o agente activo e/ou o soluto osmoticamente activo para formar uma solução ou suspensão que apresenta um gradiente de pressão osmótica contra a membrana semi-permeável da parede.
Como a membrana da parede é ape nas permeável à água, mas substancialmente impermeável à solt[ ção ou suspensão osmoticamente activa, a solução ou suspensão contendo a droga, passa através da passagem, ou passagens, na parede para o meio ambiente exterior, em activação. De forma genérica, os materiais semipermeáveis úteis da parede e parâmetros do dispositivo para tais sistemas são descritos na Memória Descritiva das Patentes dos E.U. N9 . 3.916.899 , cuja revelação é aqui incorporada como referência, in toto.
Infelizmente muitos agentes activos sólidos farmaceuticamente aceitáveis e agentes impulsores convencionais osmoticamente activos possuem capacidades insuficien tes de ligação ao material da película que forma a membrana se mi-permeável. Nesta conformidade, tentativas para revestir uma películas os comprimidos de núcleo comprimido, ou afins, constituídos por aqueles agentes ou misturas daqueles agentes e so lutos impulsores, podem resultar numa fraca adesão entre o núcleo e a membrana semi-permeável. Em consequência, o revesti mento da membrana semi-permeável tende a descascar-se do nú cleo. Este problema, pode agravar-se quando são feitas tentativas para revestir tais comprimidos de núcleo com soluções contendo o material da membrana semi-permeáve1, utilizando-se técnicas convencionais de suspensão de ar,tais como a técnica de suspensão de ar Wurster, onde o comprimido de núcleo pode captar uma carga estática, reduzindo ainda mais a adesão uniforme entre o núcleo e a resultante película da membrana.
Mesmo quando quantidades relativamente elevadas de ligantes poliméricos convencionais para com primidos, tais como poli-N-vini1-pirrolidona, tais como poliC2-C3-alquileno-glicóis, ou hidroxi-inferior-a1qui1-celuIose ou suas misturas, são uniformemente distribuídas na composi ção do núcleo, pode-se distintivamente observar uma fraca adesão entre o núcleo e o revestimento da membrana, resultando em deslaminação ou descamamento da membrana.
De igual modo, ê geralmente, indesejável a utilização de quantidades excesivas de ligentes poliméricos convencionais quando a quantidade de dosagem unitária desejada para o agente activo especifico farmaceuticamente aceitável utilizada ê suficientemente elevada, pois o nú cleo utilizando tais grandes quantidades de ligante excede o tamanho da unidade de dosagem oral conveniente para adminis tração ao hospedeiro. Para além disso, quantidades excessivas de ligantes poliméricos convencionais podem interferir com o
desejado perfil de libertação contínua do agente activo no núcleo, por retardamento excessivo da dissolução e libertação do agente activo no tracto gastro-intestinal ou por entupimento de uma ou mais passagens, ocasionando desse modo uma potencial rotura do dispositivo.
Foi agora descoberto que o núcleo contendo o agente activo pode ser substâncialmente e uniformemente revestido com uma fina camada discreta interior de uma camada de película solúvel em água, podendo o núcleo tratado ser a seguir revestido com a camada exterior constituída por material de membrana semi-permeável, que se liga adesivamente à camada interior, para formar um dispositivo laminado estável, osmoticamente activado e substancialmente isento das deficiências atrás mencionadas.
OBJECTIVOS DO INVENTO
Nesta conformidade, é um objectivo do invento apresentar um sistema de fornecimento osmótico para administração oral de metoprolol. 0 sistema consiste num núcleo perferido de comprimido sólido contendo um sal de metoprolol farmacêuticamente aceitável, revestido com uma camada interior discreta de material de película solúvel em água, uma parede perfilada semi-permeável envolvendo e ligada de forma adesiva à referida camada de película interior e, pelo menos, uma passagem em ambas as camadas, em comunicação com o núcleo e o meio ambiente exterior de utilização, para distribuição de petoprolol numa forma contínua controlada no tracto gastro-i ntest i na 1.
-5Estes e outros objectivos do presente invento são descritos com mais detalhe nas revelações seguintes.
MEMÓRIA DESCRITIVA DO INVENTO presente invento diz respeito a um sistema de fornecimento osmótico oral, adequado a administração de metoprolol a um hospedeiro mamífero de sangue quente, contendo um sal de metoprolol farmacêuticamente aceitável, para a libertação contínua controlada de cerca de 50 a cerca de 90%, em peso, do agente activo no tracto gastro-intestina 1 numa taxa de cerca de 5 a 12%, em peso, do agente por hora. 0 sistema de fornecimento oral osmótico (SFO) consiste essencialmente nos seguintes componentes:
a) um núcleo de comprimido formado por uma composição osmóticamente activa contendo uma quantidade efectiva de um sal de metoprolol farmacêuticamente aceitável em conbinação com um ligante para comprimidos farmacêuticamente aceitável e, facultativamente, um agente impulsor osmoticamente activo e/ou outros aditivos farmacêuticamente aceitáveis;
b) uma camada interior discreta de um revestimento uniforme e solúvel em água sobre o núcleo do comprimento a), que está presente numa quantidade de cerca de 0,3% e cerca de 10%, em peso, do núcleo;
c) uma camada exterior discreta semi-permeáve1 , impermeável ao metoprolol e permeável ao fluido gastro-intestinal, envolvendo e ligada de forma adesiva à camada interior a); e
d) pelo menos uma passagem entre ambas as camadas b) e c) para a distribuição do agente activo metoprolol , em comunicação com o núcleo do comprimido a) e o meio ambiente exterior.
núcleo do comprimido a) contem
5-20%, em peso, de preferência 8 a 10%, em peso, de um ligante para comprimidos, 0-5%, empeso, de preferência 1-5%, em peso, mais preferivelmente 2-4%, em peso, de um lubrificante para comprimidos, 0-75%, em peso, de preferência 0-45%, em peso, mais preferivelmente 0-20%, em peso de um agente impulsor osmoticamente activo e a parte restante de um sal de metoprolol moderadamente solúvel em água farmacêuticamente aceitável, sendo todas as percentagens baseadas no peso total da composição do núcleo.
sal de metoprolol moderadamente solúvel em água, farmacêuticamente aceitável é muito preferivelmente fumarato de metoprolol. Este sal dissolve-se no meio ambiente aquoso aquando da activação no tracto gastro-intestinal, sendo o fluido aquoso absorvido por difusão através da camada exterior semi-permeáve1 a) e camada solúvel em água b) para dentro do compartimento do núcleo do comprimido a) para formar de maneira contínua uma solução concentrada osmoticamente activa de metoprolol e/ou o agente impulsor osmótico.
A solução concentrada de sal apresenta um gradiente de pressão osmótica contra o fluído gastro-intestina 1 aquoso exterior e é libertada através de uma ou mais passagens d) nas camadas b) e c) em comunicação tanto com o compartimento do núcleo do comprimido como com o meio ambiente exterior, para distribuição do agente farmacêuticamente activo, numa taxa controlada, de preferência geralmente constante. 0 influxo do fluído do corpo a partir do tracto gastro-intestina 1 através da parede semi-permeável é produzido pelo gradiente de pressão osmótica e provoca a dissolução contínua do sal de metoprolol no núcleo a) do sistema. 0 sal de metoprolol escolhido possui, de preferência apenas uma limitada ou moderada solubilidade no fluído aquoso absorvido do corpo, para que o agente activo
-8seja libertado de uma forma contínua durante um prolongado período de tempo, mantendo-se a taxa de dissolução interna da composição do núcleo.
De preferência, o sal de metoprolol apresenta uma solubilidade em Sgua de 0,1 a cerca de 0,6 g/cm , a cerca de 37SC, que pode ser determinado por simples dissolução do sal em água. Os sais de metoprolol farmacêuticamente aceitáveis são, por exemplo, alcanoatos inferiores de ácidos mono- e dicarboxί1icos , tais como fumarato, maleato e acetato, muito preferivelmente o sal de fumarato.
Os lubrificantes adequados para comprimidos incluem, por exemplo, os conhecidos na técnica da especialidade, tais eomo sílicas, amidos de milho, talco, estearato de magnésio, ácido esteárico e polietileno glicóis de elevado peso molecular, de preferência superior a 1000, preferivelmente estearato de magnésio.
De preferência, o agente impulsor osmoticamente activo é tipicamente um álcool de açúcar, tal como manitol ou sorbitol, ou um açúcar em combinação com poli ssacar ídeos tais como dextrose e maltose, ou é um sal iónico fisiologicamente tolerável, que é compatível com os outros componentes, tais como cloreto de sódio ou potássio, ou ureia. São também adequados muitos compostos dissociáveis.
componente ligante é normalmente seleccionado a partir de qualquer um dos ligantes típicos para comprimidos utilizados na técnica da especialidade; no entanto é preferida poli-N-vini1pirrolidona, muito preferivelmente tendo um peso molecular de 10000 a 60000. E preferido o Podinone USP (Farmacopeia dos E.U.), que é vendido com o nome comercial de Plasdone pela GAF. 0 ligante ê, de preferência, utilizado em quantidades de 5-20%, mais preferivelmente 8,5-15% e muito preferivelmente 8,5-13%, em peso, com base no peso total do núcleo.
A poli-N-vinilpirrolidona é preferida para utilização como ligante para comprimidos, dado este aditivo reduzir a friabilidade do sal de metaprolol no processo de fabricação de comprimidos.
núcleo de comprimido descrito anteriormente é revestido com uma camada interior discreta de um material de revestimento uniforme, que consiste essencialmente numa camada ligante que forma uma película solúvel em água, que varia de 0,3 a 10%, de preferência 0,5-2%, em peso, com base no peso do núcleo. Essencialmente será adequado qualquer material que forma película solúvel em água e que seja farmacêuticamente aceitável. Os materiais preferidos incluem, embora sem estarem limitados a eles, hidroxipropil-meti1-celulose, polivinilpirrolidona, hidroxipropi1-celulose, hidroxieti1-celulose, meti1-celulose , polietileno-glicol, copolímeros de poli(oxipropi1eno)-poli(oxieti1eno)(poloxâmeros e poloxâmeros inversos).
Os polietilenog1icóis têm, de forma adequada uma média ponderada dos pesos moleculares de 400-8000, enquanto que os derivados de celulose têm um grau de viscosidade de 3 a 4000 cps. São também adequados misturas dos anteriores ligantes que formam película, de preferência pelo menos 50% de hidroxi-propi1-meti1-celulose, e muito preferivelmente hidroxi-propilmeti1-celulose em combinação com quantidades menores de polietileno-glicol e/ou poliviηi1-pirrolidona. Para além disso, a camada do ligante que forma película pode também conter até 10% de um agente anti-aderência, muito particularmente talco ou óxido de titãnio e muito preferivelmente até 10%, em peso, com base no peso total da camada de ligante que forma película; os agentes anti-aderência, quando utilizados tipicamente, têm uma dimensão média de partículas inferior a 25 micron.
A camada exterior discreta semipermeável é essencialmente impermeável ao metoprolol, mas per-10meável ao fluído gastro-intestina 1 do corpo e é um material que pode formar películas e não afecta de modo prejudicial o sal de metropropol. A camada exterior discreta é envolvente e está ligada de forma adesiva à camada interior e é insolúvel no tracto gastro-intestina 1 e não é erosível, ou pode ser bioerosível após um periodo predeterminado, corespondendp a bioerosão ao final do período de libertação da droga activa. Em cada caso, ela é semi-permeáve 1 no solvente gastro-intest_i_ nal, mas não no soluto do agente activo, e é adequada para construção do sistema. Os materiais adequados formam membra nas conhecidas na técnica da especialidade como membranas de osmose e de osmose inversa, tais como acetato de celulose não plastificada, triaeetato de celulose plastificado, acetato de agar, tri-acetato de amilose, acetato de beta-glucano, tri-acetato de beta-glucano, eti1-carbamato de acetato de celulo se, ftalato de acetato de celulose, meti1-carbamato de acetato de celulose, succinato de acetato de celulose, dimetilaminacetato de acetato de celulose, eti1-carbamato de acetato de celulose, meti1-sulfonato de acetato de celulose, butil-sulfo nato de acetato de celulose, propionato de acetato de celulose, polímeros de éter poli(viniI-metί1ico), octato de acetato de celulose, laurato de acetato de celulose, p-tolueno-su1fonato de acetato de celulose, eti1-ce1ulose, triaeetato de goma de alfarrôba, acetato de celulose com hidroxi-eti1-celulose acetilada, etileno-vini1-acetato hidroxilado, materiais de membrana osmótica feitos de epóxidos poliméricos, éteres alqu i 1 -g I i c id ί 1 icos de óxido de alquileno, poli-vretanos, ácido polig1icólico e membranas de policatião-polianião comercializados e conhecidos na técnica da especialidade. São geralmente úteis aquelas membranas que têm uma permeabi1 idade aos
2 fluidos entre cerca de 0,01 e 10 cm /cm χ hora ou dia ou superior à pressão atmosférica contra uma solução saturada do produto a cerca de 30eC e, simultaneamente, que possuem um elevado grau de impermeabilidade à solução de sal de metoprolol .
Os materiais de membrana semi-permeáveis preferidos incluem poliuretanos, acetato de celulose, eti1-celulose e butirato de acetato de celulose. 0 mais preferido de todos é o acetato de celulose.
Em geral, os materiais de parede úteis e os parâmetros de dispositivo são revelados, por exemplo, na Memória Descritiva da Patente dos E.U. No.3.916.899, cuja referência é aqui incorporada como referência in toto.
A quantidade de sal de metopropol, expressa como uma base de metopropol livre, presente no nú cleo, pode variar, mas de preferência situa-se entre cerca de 25 e cerca de 500 mg por dispositivo de comprimido unitário. De preferência, o núcleo contêm entre cerca de 30 a cerca de 400 mg de metopropol, mais preferivelmente 100 a 400 mg de metropropol, ainda mais preferivelmente 200-400 mg de metopro pol e muito preferivelmente 250-400 mg de metopropol, sempre na forma de um sal .
sistema osmótico oral contendo o sal de metopropol do presente invento ê adequado para o tra tamento de situações em mamíferos, incluindo o homem, que rea gem aos agentes de bloqueamento beta1-adrenoreceptores. Os preferidos incluem o tratamento daqueles sintomas em que se sabe ser útil o metoprolol e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, nomeadamente hipertensão, angina de peito, arritmias cardíacas e no tratamento de pacientes hemod i nami camen_ te estáveis com enfarte do miocárdio, para reduzir a mortalidade cardiovascular.
tartarato de metoprolol comercia^ lizado na forma de comprimidos tem um perfil de libertação imediata e não tem uma forma de distribuição contínua de ve locidade controlada. Em dosagem múltipla, tais formas não con tínuas produzem flutuações entre picos e depressões em termos de níveis de plasma sanguíneo, bem como o grau de bloqueio
beta. Embora uma administração mais frequente daquelas formas convencionais possa reduzir estas flutuações, ela ê incómoda para alguns pacientes e pode fazer diminuir a aceitação. Embora doses simples diárias do sal de metoprolol convencional sejam adequadas se o único objectivo é reduzir a pressão sanguínea, em regime de três vezes por dia é aconselhável para controlar arritmias e um regime de duas vezes por dia é aconselhável para a fase de manutenção para os respectivos sintomas de enfarte do miocárdio e angina de peito.
presente sistema apresenta, com vantagem, um regime de uma vez por dia para todos os sinto mas anteriores para a libertação total, por dose unitária, de cerca de 25 a cerca de 500 mg de agente activo, de preferência metoprolol, mais preferivelmente de cerca de 30 a 500 mg de base de metoprolol na forma de um sal, mais preferivelmente na forma de sal de fumarato de 1:1, em que cerca de 50 até cerca de 90% do referido agente activo é libertado a uma taxa substancialmente contínua de cerca de 5 a cerca de 12%, em peso, por hora.
compartimento do núcleo tem a forma de um comprimido que é revestido de película com um lj_ gante que forma película e este núcleo revestido é revestj_ do de película com o material de membrana semi-permeável. A composição do núcleo é, de preferência, preparado por combinação do sal de metoprolol moderadamente solúvel em água, com o ligante para comprimidos, de preferência poi i-N-vini1pirrolidona, quer por misturação a seco e granulação na presença de água ou etanol ou uma mistura de água e etanol, quer por misturação do referido agente farmaceuticamente activo com uma solução aquosa, etanólica ou aquosa e etanólj_ ca de ligante para comprimidos (isto é, poli-N-vinilpirrolidona ou hidroxi-propi1-meti1-celulose ou uma sua mistura), procedendo-se a seguir â granulação da mistura, secando-se depois o granulado, que é a seguir sujeito a moagem e,facultativamente, misturando-se os grânulos moidos secos com um
lubrificante para comprimidos e, finelmente, comprimindo-se os grânulos resultantes em comprimidos para formar o núcleo.
núcleo é a seguir fina e uniformemente revestido com uma solução do ligante que forma película, por ex, hidroxi-propi1-meti1-celulose ou outro material ligante que forma película e o comprimido de núcleo revestido é depois subsequentemente revestido com uma solução que forma película contendo o material de membrana semi-permeável, por ex., utilizando-se as convencionais técnicas de revestimento de película, tais como a técnica de suspensão de ar Wurster ou tanque de revestimento, para se obter o comprimido de núcleo com a parede perfilada semi-permeável.
dispositivo resultante apresneta pelo menos uma passagem através de ambas as camadas para libertar osmoticamente o sal de metoprolol, na forma de uma solução concentrada ou saturada, do núcleo para o tracto gastro-intestina 1, a uma velocidade controlada.
A passagem ou as passagens podem ser formadas in situ, utilizando-se uma solução heterogénea para revestir o comprimido de núcleo contendo a solução que forma película de membrana semi-permeável e um material solúvel em água ou no fluido gastro-intestina 1, sendo as passagens formadas in situ, no meio ambiente de utilização, ou pode-se perfurar a parede perfilada semi-permeável, quer mecanicamente quer com a utilização de um laser, para formar a passagem ou as passagens.
tamanho do orifício da passagem variará dependendo do tamanho do núcleo, exacto perfil de libertação desejado e númerosde passagens. Quando está presente uma passagem, o tamanho do orifício pode variar, por exemplo, entre cerca de 0,1 mm e cerca de 0,8 mm.
Em geral, o material da parede semi-permeável que forma película é aplicado no núcleo do compri-14-
mido revestido na forma de uma solução contendo o solvente orgânico. Os solventes adequados incluem, por exemplo, dioxano, éter dietílico, alcanóis inferiores, tais como metanol e etanol, e alcanos inferiores halogenados, tais como clorofórmio ou/e cloreto de metileno, ou suas misturas. A quantidade de material de membrana semi-permeável utilizada por dose unitária variará dependendo, por exemplo, das características de permeabilidade do material da membrana. Por exemplo, quando se utiliza acetato de celulose como material que forma película, pode-se utilizar entre cerca de 4 e cerca de 30%, em peso, de preferência entre cerca de 10 e cerca de 20%, em peso, com base no peso total do dispositivo.
Os exemplos seguintes são apenas ilustrativos do presente invento e não devem ser considerados como limitativos do presente invento todas as partes em peso, salvo indicação em contrário.
EXEMPLO 1
3800 g de Fumarato de metroprolol e 190 g de hidroxi-propi1-meti1-ce1ulose são separadamente passados por um crivo de 30 mesh e 16 mesh, respectivamente.
Os materiais peneirados são a seguir misturados um com o outro e a mistura é granulada com 1000 ml de uma solução a 10%, em peso, de polivinilpirrolidona numa mistura de 70:30, em volume, de álcool etílico e água. Os grânulos são a seguir secos durante 16 horas num forno a 40QC e os grânulos secos são moídos e misturados com 120 g de estearato de magnésio e finalmente comprimidos em núcleos.
Dissolveu-se 56,0 g de hidroxi-propi1-meti1-celulose em 750 ml de cloreto de metileno/metanol e a solução é utilizada para revestir uniformemente os núcleos utilizando-se um aparelho de leito fluidificado; dissolve-se 24 g de hidroxipropi1-meti1-ce1ulose, 24 g de polietileno glicol e 252 g de acetato de celulose em 5000 ml de cloreto de metileno/metanol e a solução é utilizada para volta a revestir uniformemente os núcleos revestidos com hidroxi-propi1-meti1-celulose num aparelho de leito fluidificado.
Os comprimidos revestidos são a seguir perfurados até se obter um furo com cerca de 0,34 mm de diâmetro, ligando o núcleo não revestido ao meio ambiente exterior.
EXEMPLO 2-10
Segue-se o procedimento do Exemplo 1, com a excepção de se introduzirem as variações do Quadro abaixo.
Agente activo g ligante do núcleo (g) granu1ador do núcleo (g) sub-reves- timento (g)
2. fumarato de metropolol (3800)
3. Tartarato de metropolol (4000)
4. HPC (190)
5. HPMC (190)
6. HPMC (380)
7. HPC (190)
8. HEC (190)
9. PVP (400) HPMC (30)
10. HPMC (30) / PVP (28)
REIVINDICAÇÕES:

Claims (9)

1-. - Processo para a preparação de um sistema de fornecimento oral de distribuição osmótica contendo um sal de metropolól farmacêuticamente aceitável e moderadamente solúvel em água, que consiste essencialmente nos seguintes componentes:
a) um núcleo de comprimido formado por uma composição osmóticamente activa contendo uma quantidade eficaz de um sal de metropolol farmacêuticamente aceitável em combinação com um ligante para comprimidos farmacêuticamente aceitáveis e, facultativamente, um agente impulsor osmóticamente activo e/ou outros aditivos farmacêuticamente aceitáveis;
b) uma camada interior discreta de um revestimento uniforme e solúvel em água sobre o núcleo do comprimido a), que está presente numa quantidade entre cerca de 0,3% e cerca de 10%, em peso, do núcleo;
c) uma camada exterior discreta semi-permeável, impermeável ao metoprolol e permeável ao fluído gastrointestinal, envolvendo e ligada de forma adesiva à camada interior a); e
d) pelo menos uma passagem através das camadas b) e c) para distribuição do agente activo metoprolol, em comunicação com o núcleo do comprimido a) e o ambiente exterior, caracterizado por se comprimir o núcleo do comprimido a), se revestir com uma película o núcleo com o revestimento solúvel em água b), se aplicar a camada exterior semi-permeável c) e se aplicar a passagem d) através das camadas b) e c).
2â. - Processo de acordo com a rei vindicação 1, caracterizado por o sal metoprolol ser fumarato de metoprolol (1:1).
reivindicação 1, ta semipermeável lulose.
3a. - Processo de acordo com a caracterizado por a camada exterior discreeonsistir essencialmente em acetato de ce
4a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o núcleo do comprimido con ter cerca de 25 a cerca de 500 mg de base de metoprolol na forma de um sal.
5a. - Processo de acordo com a rei vindicação 1, caracterizado por o núcleo conter 30 a 400 mg de base de metoprolol na forma de um sal.
6a. - Processo de acordo com a rei vindicação 1, caracterizado por o núcleo conter entre cerca de 1 a cerca de 5%, em peso, de lubrificante para comprimidos
7a. - Processo de acordo com a rei vindicação 6, caracterizado por o lubrificante para comprimidos ser estearato de magnésio.
8a. - Processo de acordo com a rei vindicação 1, caracterizado por a camada interior discreta consistir num revestimento de hidroxipropi1-meti1-celulose ou polivini1 pirrolidona ou suas misturas.
9a. - Processo de acordo com a rei vindicação 1, caracterizado por a camada interior discreta consistir num revestimento polimérico de hidroxi-propi1-meti1
-19-celulose, polivini1pirrolidona ou suas misturas contendo 0% até um total de 50% de polietilenoglicol.
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