FI92648B - Menetelmä peroraalisen terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi vaikeasti liukeneville vaikuttaville aineille - Google Patents
Menetelmä peroraalisen terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi vaikeasti liukeneville vaikuttaville aineille Download PDFInfo
- Publication number
- FI92648B FI92648B FI880100A FI880100A FI92648B FI 92648 B FI92648 B FI 92648B FI 880100 A FI880100 A FI 880100A FI 880100 A FI880100 A FI 880100A FI 92648 B FI92648 B FI 92648B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- core
- water
- components
- active substance
- therapeutic system
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
92648
Menetelmä peroraalisen terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi vaikeasti liukeneville vaikuttaville aineille Tämän keksinnön kohteena on menetelmä oraalisesti annettavan ja systeemisesti vaikuttavan terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi, jossa on vaikuttavan aineen sisältävä kammio, ja joka sisältää tässä kammiossa vaikeasti liukenevat vaikuttavat aineet, turpoavia aineita ja mahdollisesti vesiliukoisia aineita osmoottisen paineen aikaansaamiseksi.
Terapeuttiset järjestelmät systeemisen vaikutuksen aikaansaamiseksi ovat jo tunnettuja. Peroraalisessa järjestelmässä OROS®: Oral Osmotic System (Alza Corp.), jonka on esittänyt F. Theeuwes julkaisussa J. Pharm. Se. Voi. 64, 12, 1987 - 1991 (1975) ja jolla on sen yksinkertaisimmassa versiossa tavanomaisen päällystetyn tabletin muoto, vesipitoiset kehon nesteet tunkeutuvat jatkuvasti puoliläpäisevänä kalvona toimivan ulkoisen kerroksen läpi järjestelmään, saavuttavat ytimessä kiinteässä muodossa esiintyvän vaikuttavan aineen ja liuottavat tämän. Vesiliukoisuuden ollessa riittävä vaikuttavan aineen sisältävä liuos poistuu kehittyvän osmoottisen paineen vaikutuksesta vakiolla nopeudella n. 100 - 250 mikrometrin laajuisen ulostuloau-kon läpi.
Tämä antomuoto saa aikaan vaikuttavan aineen riittävän luovutusmäärän ja siten halutun terapeuttisen vaikutuksen, kun ytimessä oleva vaikuttava aine pystyy tuottamaan riittävän korkean oman osmoottisen paineen. Edellytyksenä tälle on riittävän korkea vesipitoisen vaikuttavan aineen pitoisuus ja vastaavasti alhainen apuaineosuus ytimessä.
Tästä syystä OROS®-järjestelmät eivät sovi vaikealiukoisille vaikuttaville aineille. Etenkin suurina annoksina annettavien vaikuttavien aineiden, kuten karbamatsepiinin ollessa kyseessä osmoottinen paine olisi liian alhainen.
2 92648 Tämän ongelman ratkaisemiseksi esitetään us-patenttijul-kaisussa 4,111,202 kaksoiskammiojärjestelmiä vaikeasti liukeneville vaikuttaville aineille ("Push-Pull"-järjestelmät) , jotka sisältävät toisessa kammiossa vaikuttavan aineen tai vast, vaikuttavan aineen valmisteen ja sen alapuolella olevassa kammiossa vesiliukoisia yhdisteitä osmoottisen paineen aikaansaamiseksi, esim. suoloja tai sokereita. Molemmat kammiot on erotettu toisistaan joustavalla seinämällä ja ne on suljettu ulospäin jäykällä, mutta vettä läpipäästävällä puoliläpäisevällä kalvolla. Veden tunkeutuessa sisään muodostuva osmoottinen paine saa aikaan alemman kammion tilavuuden suurenemisen. Koska puoliläpäisevä seinämä on jäykkä, osmoottinen paine vaikuttaa tällöin laajenevaan joustavaan erotusseinämään ja puristaa vaikuttavan aineen sisältävän kammion sisällön j ärj estelmästä.
"Push-Pull"-järjestelmien valmistus on teknisesti työlästä, koska tällaisiin antomuotoihin on asennettava joustava erotusseinämä, joka koostuu jostakin muusta materiaalista kuin puoliläpäisevä vaippa. Tämän lisäksi vaikeasti liukeneville ja suurina annoksina annettaville vaikuttaville aineille, kuten esim. karbamatsepiinille, jonka annostus on esim. yli 200 mg, voidaan valmistaa vain tilavia "Push-Pull"-järjestelmiä, joiden ottaminen voi olla ongelmallista.
Eurooppalaisessa patenttihakemuksessa 52917 esitetään kaksoiskammiojärjestelmiä vaikeasti liukeneville vaikuttaville aineille ilman erotusseinämää. Osmoottista painetta lisäävä aine on vaikuttavan aineen sisältävässä kammiossa. Sen alapuolella oleva kammio koostuu turpoavista polymeereistä, kuten polyvinyylipyrrolidonista. Muodostuva osmoottinen paine saa aikaan järjestelmän lisääntyneen nesteen vastaanoton, minkä johdosta turpoaminen nopeutuu. Turpoamispaine aiheuttaa ainoastaan sen kammion tilavuu- 3 92648 den kasvun, joka on valmistettu turpoavista polymeereistä, ja puristaa, koska puoliläpäisevä seinämä on jäykkä, vaikuttavan aineen sisältävän kammion sisällön ulos aukon kautta.
Eurooppalaisessa patenttihakemuksessa 52917 esitetty anto-muoto on käsitettävä kaksikerrostablettina, jossa on vaippa tai vast, päällyste. Sen valmistus on teknisesti työlästä verrattuna yksinkertaisiin vaippatabletteihin tai vast, päällystettyihin tabletteihin. Niinpä puristustapah-tuma on suoritettava vähintään kahdessa vaiheessa. Erilaisten granulaattien tavanomaisessa puristuksessa asetetaan suuria vaatimuksia yhteenpuristettavien granulaatti-komponenttien yhtenäiselle rakeisuudelle. Monikerros-tablettien valmistuksen, niiden teknisten ongelmien ja käytetyille granulaateille asetettujen vaatimusten suhteen viitataan käsikirjaan Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, Springer Verlag 1971, seuraavassa lyhennettynä "Hager", osa Vila, s. 710 alhaalla ja s. 723 alhaalta -s. 725.
Tämän keksinnön tehtävänä on valmistaa oraalisia terapeuttisia järjestelmiä vaikeasti liukeneville vaikuttaville aineille, joissa järjestelmissä on ainoastaan yksi kammio, : jonka koko on pidettävä niin pienenä, että se vastaa tähän asti tunnettuja oraalisia osmoottisia järjestelmiä, jotka on tarkoitettu liukeneville vaikuttaville aineille.
Tämä tehtävä ratkaistaan valitsemalla edullinen turpoava aine, joka soveltuu yksikammiojärjestelmien valmistukseen ja joka saa aikaan yksikammiojärjestelmän riittävän luovu-tustehon. Tunnetut turpoavat aineet, kuten polyvinyylipyr-rolidoni, polyeteenioksidi, polymetakrylaatti jne. ovat haitallisia yksikammiojärjestelmissä, koska turpoamispaine on niin suuri, että kosketuksessa veden kanssa puoliläpäisevä seinämä repeää ja koko järjestelmä hajoaa jo mahalaukussa lyhyen ajan kuluttua.
4 92648
Keksinnön kohteena on menetelmä peroraalisesti annettavan ja systeemisesti vaikuttavan terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi päällystetyn tai vaipoitetun yksikammio-järjestelmän muodossa, joka on tarkoitettu veteen vaikeasti liukenevien ja mahdollisesti suurina annostuksina annettavien vaikuttavien aineiden antamiseksi.
Keksinnön mukaisesti valmistettu terapeuttinen järjestelmä koostuu: a) vaipasta, joka on vettä läpäisevää ja vaikuttavan aineen sisältävän ytimen komponentteja läpäisemätöntä ainetta, b) ytimestä, joka sisältää veteen vaikeasti liukenevan vaikuttavan aineen tai vaikuttavien aineiden yhdistelmän, hydrofiilistä, polymeeristä turpoavaa ainetta, joka koostuu vinyylipyrrolidoni-vinyyliasetaatti-kopolymeraatin ja etyleenioksidihomopolymeraatin seoksesta, mahdollisesti vesiliukoista ainetta osmoosin aikaansaamiseksi ja mahdollisesti muita farmaseuttisesti sopivia apuaineita, ja c) läpikulusta vaipan a) läpi ytimessä olevien aineosien kuljettamiseksi ympäröivään vesipitoiseen kehon nesteeseen .
Edellä ja seuraavassa käytetyillä määritelmillä ja käsitteillä on tämän keksinnön puitteissa etenkin seuraavat merkitykset:
Vaippa a), joka koostuu vettä läpäisevästä ja vaikuttavan aineen sisältävän ytimen komponentteja läpäisemättömästä aineesta, voidaan käsittää puoliläpäiseväksi kalvoksi, joka tosin päästää läpi vettä, mutta ei antomuodon ytimessä olevia aineosia, kuten vaikuttavia aineita, turpoavia aineita, apuaineita jne.
5 92648
Puoliläpäisevästä aineesta koostuvan vaipan valmistamiseksi voidaan käyttää kirjallisuudessa, esim. US-patenttijulkaisussa n:o 3 916 899 ja n:o 3 977 404 esitettyjä polymeerisiä aineita, jotka eivät metaboloidu maha-suolialu-eella, s.o. ne erittyvät muuttumattomina. Esimerkiksi voidaan käyttää asyloituja selluloosajohdannaisia (sellu-loosaestereitä), jotka on substituoitu asetyyliryhmillä 1 - 3 kertaa tai asetyyliryhmillä 1-2 kertaa ja jollakin muulla asetyylistä poikkeavalla asyylitähteellä, esim. selluloosa-asetaattia, selluloosatriasetaattia, agarase-taattia, amyloosiasetaattia, selluloosa-asetaatti-etyyli-karbamaattia, selluloosa-asetaattiftalaattia, selluloosa-asetaatti-metyylikarbamaattia, selluloosa-asetaatti-sukki-naattia, selluloosa-asetaatti-dimetyyliaminoasetaattia, selluloosa-asetaatti-etyylikarbonaattia, selluloosa-ase-taatti-klooriasetaattia, selluloosa-asetaatti-etyylioksa-laattia, selluloosa-asetaatti-metyylisulfonaattia, sellu-loosa-asetaatti-butyylisulfonaattia, selluloosa-asetaatti-propionaattia, selluloosa-asetaatti-dietyyliaminoasetaat-tia, selluloosa-asetaatti-oktaattia, selluloosa-asetaatti-lauraattia, selluloosa-asetaatti-p-tolueenisulfonaattia, selluloosa-asetaatti-butyraattia ja muita selluloosa-ase-taatti-johdannaisia. Puoliläpäiseväksi kalvomateriaaliksi soveltuvat myös hydroksipropyylimetyyliselluloosa ja polymeeriset epoksidit, alkyleenioksideista ja alkyyliglysi-dyylieettereistä koostuvat kopolymeerit, polyglykolit tai polymaitohappojohdannaiset ja niiden muut johdannaiset. Edelleen voidaan käyttää myös seoksia, kuten esim. sinänsä veteen liukenemattomien akrylaattien seoksia (esim. akryy-lihappoetyyliesterin ja metakryylihappometyyliesterin ko-polymeraattia).
Keksinnön mukaisesti valmistetun terapeuttisen järjestelmän ytimessä oleva vaikuttava aine liukenee vaikeasti veteen, etenkin kehon nesteisiin, kuten maha- tai suolinesteisiin ja tästä syystä se on vain vaikeasti imeytyvä.
6 92648 Käytettäessä tavanomaisia peroraalisia antomuotoja, kuten rakeita tai tabletteja, tarvitaan useimmiten suuri annostus, joka rasittaa vastaavasti limakalvoja luovutuksen tapahtuessa sysäyksittäin mahalaukussa. Siten esim. kaupallisesti saatavissa, asetyylisalisyylihappoa sisältävissä valmisteissa, on yhdessä tabletissa jopa 500 mg vaikuttavaa ainetta.
Keksinnön mukaisesti valmistettuun terapeuttiseen järjestelmään sopivien vaikuttavien aineiden liukenevuus on edullisesti alle 5 g 100 ml:aan vettä 37°C:ssa ja ne on valittu erilaisilta indikaatioalueilta, esim. hypnoottis-ten/rauhoittavien, psykofarmaseuttisten, antihypertensii-visten, lihaksia relaksoivien, analgeettisten ja/tai anti-inflammatoristen, spasmolyyttisten, mahakatarria ja/tai mahahaavaa ehkäise-vien, antikonvulsiivisten, diureettis-ten ja vastaavien aineiden ryhmästä.
Keksinnön selityksessä nimetyille vaikuttaville aineille käytetään, mikäli toisin ei ole mainittu, Maailman terveysjärjestön (WHO) ehdottamia vapaanimiä (Recommended International Non-proprietary Names - INN-nimet), jotka saadaan vuosittain ilmestyvästä julkaisusta "Rote Liste" . (julkaisija: Bundesverband der Deutschen Pharmazeutischen
Industrie, D-6000 Frankfurt a.M.) sekä Merck-indeksistä (10. painos).
Erityisen sopivia vaikuttavia aineita ovat etenkin hyp-noottiset/sedatiiviset aineet, kuten atsasyklonoli tai buklitsiini, psykofarmaseuttiset aineet, kuten diatsepami, klooridiatsepoksidi, oksatsepami, oksanamidi, hydroksife-namaatti, fenaglykodoli, haloperidoli, perfenatsiini, tio-tikseeni jne., antihypertensiiviset aineet, kuten mebuta-maatti, antiepileptiset aineet, kuten difenyylihydantoii-ni, metarbitaali, metsuksimidi, parametadioni, fensuksimi- 7 92648 di, primidoni tai trimetadioni, analgeettiset ja/tai anti-inflammatoriset aineet, esim. asetaminofeeni, asetyylisalisyylihappo, jne., keskushermostostimulantit, esim. bron-kospasmolyyttiset aineet, kuten teofylliini, kalsiumanta-gonistit, kuten nifedipiini tai nikardipiini, antibaktee-riset aineet, kuten nitrofurantoiini, jodoksuridiini, penisilliini, kuten ampisilliini, kefalosporiinit, kuten ke-faklori, kefaleksiini, kefsulodiini tai kefotiaami mm.
Samoin keksinnön mukaisesti valmistettuun järjestelmään voi sisältyä mainittujen vaikuttavien aineiden ja niiden analogien tavanomaisia yhdistelmiä, joita ei ole tässä nimetty .
Keksinnön mukaisesti valmistetussa terapeuttisessa järjestelmässä vaikuttavat aineet käytetään hienorakeisessa muodossa. Käsite "hienorakeinen muoto" sisältää mikronisoitu-ja, amorfisia vedettömiä ja kiteisiä vedettömiä muotoja ja kiteisiä hydraattimuotoja. Mieluummin käytetään mikroni-soituja kiteisiä vedettömiä muotoja. Hiukkaskoon on oltava niin pieni, että vaikuttavan aineen esteetön luovutus on taattu puoliläpäisevässä kalvossa olevan aukon läpi, jonka läpimitta on edullisesti n. 0,4 - 0,8 mm. Lisäksi hiukkaskoon ollessa pieni imeytyvät vaikeasti liukenevien vaikut-; tavien aineiden dispergoidut hiukkaset paremmin. Eräässä edullisessa suoritusmuodossa käytetään vaikuttavien aineiden vedettömiä kiteitä, joiden hiukkaskoko on alle 100 pm, etenkin alle 20 pm. Annostiedot ilmenevät kulloinkin voimassa olevasta julkaisusta "Rote Liste" tai PDR (Physician's Desk Reference, Medical Economics Co.).
Hydrofiilinen turpoava aine, joka on ytimessä b), on polymeeri, joka on vuorovaikutuksessa veden kanssa, joka on peräisin maha-suoli-alueella olevasta vesipitoisesta kehon nesteestä, ja joka turpoaa ja voi laajeta tasapainotilaan asti. Turpoava aine pystyy absorboimaan suuria määriä 8 92648 vettä ja tuottamaan terapeuttisen järjestelmän toiminnalle välttämättömän paisuntapaineen.
Keksinnön mukaisesti valmistetussa terapeuttisessa järjestelmässä käytetty hydrofiilinen polymeerinen turpoava aine koostuu vinyylipyrrolidoni-vinyyliasetaatti-kopolymeraatin ja etyleenioksidihomopolymeraatin seoksesta. Tällä seoksella on se yllättävä etu, että turpoamisen aiheuttama turpoamispaine ei riko järjestelmää ja turpoamisnopeus on tasainen, niin että järjestelmästä poistuu lähes vakiona pysyviä määriä vaikuttavaa ainetta. Vinyylipyrrolidoni-vinyyli-asetaatti-kopolymeraatti-komponentin molekyylipai-no on edullisesti 60000 + 15000. Edullisesti kopolymeerin perustana oleva monomeerisuhde vinyylipyrrolidoni/vinyyli-asetaatti on n. 60:40 (paino-%). Vinyylipyrrolidoni-vinyy-li-asetaatti-kopolymeraatilla on seuraavat ominaisuudet:
Puhtaus: 95 % (loput vettä), liukenematon eetteriin, ali-faattisiin hiilivetyihin, erittäin hyvin liukeneva veteen, etyyli- ja isopropyylialkoholiin, metyleenikloridiin, glyseroliin ja 1,2-propyleeniglykoliin, 10-%:isen vesiliuoksen pH-arvo 3-5, viskositeetti (10-%:inen vesiliuos): 5 mPa, ks. H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, H.P. Fiedler, Editio Cantor 1982.
Vinyylipyrrolidoni-vinyyliasetaatti-kopolymeraatit ovat tunnettuja ja/tai niitä voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla monomeerien mielivaltaisessa sekoitussuhteessa. Edullinen 60:40-kopolymeraatti on esim. kaupallisesti saatavana nimellä Kollidon® VA 64 (BASF).
Vinyylipyrrolidoni-vinyyliasetaatti-kopolymeraatti sekoitetaan etyleenioksidihomopolymeerien kanssa, joiden poly-merointiaste on n. 2,0 x 103 - 1,0 x 105 ja joiden vastaava likimääräinen molekyylipaino on n. 1,0 x 105 - 5,0 x 106 ja joilla on seuraavat ominaisuudet: 9 92648
Moolipainosta n. 4000 alkaen kiinteitä, vahamaisia aineita. Jokaisessa suhteessa veden kanssa ja keskenään sekoitettavissa. Liukenevia metanoliin, etanoliin, asetoniin, metyleenikloridiin.
Etyleenioksidihomopolymeraatit (polyeteeniglykolit) ovat tunnettuja ja kaupallisesti saatavina erilaisille poly-merointiasteille, esim. nimellä Polyox® (Union Carbide). Edullisesti käytetään Polyox®:ia (koagulantti), jonka moo-lipaino on yli 1,0 x 10®.
Keksinnön eräässä edullisessa suoritusmuodossa käytetään vinyylipyrrolidoni-vinyyliasetaatti-kopolymeraatin (kauppanimi: Kollidon® VA 64) ja etyleenioksidihomopolymeraatin (kauppanimi: Polyox® MP: 5 x 10®) l:l-seosta (paino).
Ytimessä voi olla hydrofiilistä, polymeeristä turpoavaa ainetta n. 5 - 60 %:n paino-osina suhteessa kyseisen terapeuttisen järjestelmän koko painoon.
Ytimessä turpoavien aineiden lisäksi mahdollisesti esiintyvät vesiliukoiset aineet osmoosin aikaansaamiseksi tuottavat vallitsevan konsentraatiosuhteen vuoksi osmoottisen paineen, kun vettä on tunkeutunut puoliläpäisevän vaipan läpi, ja lisäävät paisuntapainetta. Koska puoliläpäisevä vaippa a) on jäykkä tai vain vähän elastinen, osmoosin ja turpoamisen aiheuttama paine voi kompensoitua ainoastaan järjestelmän luovuttaessa ytimessä olevaa ainetta kalvossa olevan läpikulun c) kautta.
Vesiliukoisina aineina osmoosin aikaansaamiseksi ovat sopivia periaatteessa kaikki vesiliukoiset aineet, joiden käyttö on vaaratonta farmasiassa, esim. farmakopeoissa tai julkaisussa "Hager" sekä julkaisussa Remington's Pharmaceutical Science mainittuja vesiliukoisia apuaineita. Etenkin sopivia ovat farmaseuttisesti käyttökelpoiset, ve- 10 92648 siliukolset epäorgaanisten tai orgaanisten happojen suolat tai ei-ioniset orgaaniset aineet, joilla on erittäin hyvä vesiliukoisuus, esim. hiilihydraatit, kuten sokerit, tai aminohapot, esim. glysiini.
Tällaisia vesiliukoisia aineita osmoosin aikaansaamiseksi ovat esimerkiksi epäorgaaniset suolat, kuten magnesiumklo-ridi tai -sulfaatti, litium-, natrium- tai kaliumkloridi, litium-, natrium- tai kaliumsulfaatti tai natrium- tai kaliumvety- tai -divetyfosfaatti, orgaanisten happojen suolat, kuten natrium- tai kaliumasetaatti, magnesium-sukkinaatti, natriumbentsoaatti, natriumsitraatti tai nat-riumaskorbaatti, hiilihydraatit, kuten arabinoosi, riboosi tai ksyloosi (pentoosit), glukoosi, fruktoosi, galaktoosi tai mannoosi (heksoosit), sakkaroosi, maltoosi tai laktoosi (disakkaridit) tai raffinoosi (trisakkaridit), vesiliukoiset aminohapot, kuten glysiini, leusiini, alaniini tai metioniini, virtsa-aine jne. sekä näiden seokset. Näitä vesiliukoisia apuaineita voi olla ytimessä n. 0,01 - 35 %:n paino-osina suhteessa kyseisen terapeuttisen järjestelmän koko painoon.
Ydin b) voi sisältää osmoosin tuottamiseksi tarkoitettujen vesiliukoisten aineiden ja hydrofiilisten, polymeeristen turpoavien aineiden lisäksi muita farmaseuttisesti hyväksyttäviä apuaineita. Tällaisia apuaineita ovat esimerkiksi suojakolloidit, jotka estävät vaikuttavien aineiden mahdollisen kidekasvun vedessä ja estävät suurempien hyd-raattikiteiden muodostumisen hienorakeisista hiukkasista. Ennen kaikkea suojakolloidit voivat estää suurempien hyd-raattikiteiden muodostumisen vedettömistä modifikaatioista tai amorfisista hiukkasista. Kuten edellä mainittiin, suurempien kiteiden muodostuminen on haitallista terapeuttisen järjestelmän jatkuvalle luovutusteholle (tukkeutumat läpikulussa, jonka kautta vaikuttavan aineen kuljetus järjestelmästä tapahtuu, ja vaikuttavan aineen luovutuksen estyminen) .
11 92648
Sopivia suojakolloideja ovat etenkin metyloidut selluloosa johdannaiset, esim. metyyliselluloosa, jonka metoksipi-toisuus on n. 27,0 - 32,0 % ja jonka substituutioaste on n. 1,75 - 2,1, tai metyylihydroksipropyyliselluloosa, jossa on n. 16,0 - 30,0 % metoksi- ja 4,0 - 32,0 % hydroksi-propoksiryhmiä. Suojakolloideja, kuten metyylihydroksi-propyyliselluloosaa voi olla keksinnön mukaisessa terapeuttisessa järjestelmässä edullisesti n. 0,5 - 10 % suhteessa vaikuttavan aineen määrään.
Siten esimerkiksi lisäämällä tätä suojakolloidia estetään tai vast, hidastetaan vedettömien karbamatsepiini-mikroki-teiden, joiden koko on korkeintaan 100 ym, etenkin 1-20 ym, tai niiden hydraattien, jotka on samansuuruisia, vedettömässä faasissa havaittu kasvu neulamaisiksi hydraa-teiksi, joiden koko on n. 100 - 500 ym.
Keksinnön mukaisesti valmistetusta terapeuttisesta järjestelmästä voi poistua maha-suolialueelle mikrokiteitä, joiden keskimääräinen koko on n. 1 - 20 ym. Vaikuttavat aineet voidaan siis liuottaa nopeammin erittäin hienoksi dispergoidussa muodossa.
Muita apuaineita ovat esim. pehmentimet, jotka parantavat hydrofUlisen, polymeeerisen aineen virtausominaisuuksia ja käsittelyä ytimen valmistuksen aikana, esim. glyseroli, trietyylisitraatti, dietyyliftalaatti, dietyylisebakaatti ja vastaavat. Lisätyn pehmentimen määrä on n. 0,01 - 20 paino-% suhteessa terapeuttisen järjestelmän koko määrään.
Myös pinta-aktiivisia aineita, niin kutsuttuja tensidejä voidaan lisätä ytimen valmistuksen yhteydessä, esim. anio-nisia tensidejä, kuten esim. alkyylisulfaattia, esim. natrium-, kalium- tai magnesium-n-dodekyylisulfaattia, -n-tetradekyyli-sulfaattia, -n-heksadekyyli-sulfaattia tai -n-oktadekyyli-sulfaattia, alkyylieetterisulfaattia, esim.
12 92648 natrium-, kalium- tai magnesium-n-dodekyylioksietyylisul-faattia, -n-tetradekyylioksietyylisulfaattia, -n-heksade-kyyli-oksietyylisulfaattia tai -n-oktadekyylioksietyyli-sulfaattia tai alkaanisulfonaattia, esim. natrium-, kalium- tai magnesium-n-dodekaanisulfonaattia, -n-tetrade-kaanisulfonaattia, -n-heksadekaanisulfonaattia tai -n-ok-tadekaanisulfonaattia.
Sopivia tensidejä ovat edelleen ei-ioniset tensidit, kuten rasvahappo-polyhydroksialkoholiesterit, esim. sorbitaani-monolauraatti, -oleaatti, -stearaatti tai -palmitaatti, sorbitaanitristearaatti tai -trioleaatti, rasvahappo-poly-hydroksialkoholiestereiden polyoksietyleeni-adduktit, kuten polyoksietyleeni-sorbitaanimonolauraatti, -oleaatti, -stearaatti, -palmitaatti, -tristearaatti tai -trioleaatti, polyetyleeniglykoli-rasvahappoesterit, kuten polyoksi-etyylistearaatti, polyetyleeniglykoli-400-stearaatti, po-lyetyleeniglykoli-2000-stearaatti, etenkin etyleenioksidi-propyleenioksi-lohkopolymeerit, kuten Pluronics® (BWC) tai Synperonic® (ICI).
Muita apuaineita ovat esim. jauhemaiset kantoaineet, kuten laktoosi, sakkaroosi, sorbiitti, manniitti, tärkkelykset, esim. perunatärkkelys, maissitärkkelys tai amylopektiini, tai selluloosa, etenkin mikrokiteinen selluloosa.
Käsite "läpikulku vaipan a) läpi ytimessä olevien aineosien kuljettamiseksi ympäröivään vesipitoiseen kehon nesteeseen" tarkoittaa laitteita sekä menetelmiä, jotka soveltuvat vapauttamaan vaikuttavan aineen valmisteen terapeuttisen järjestelmän ytimestä. Käsite sisältää läpikulkuja, aukkoja, porauksia, reikiä ja vastaavia puoliläpäisevänä kalvona toimivan vaipan a) läpi, jotka muodostavat yhteyden vaipan pinnan ja ytimen välillä. Läpikulku voidaan valmistaa mekaanisen porauksen tai laserporauksen avulla tai hajottamalla hajaantuvaa aineosaa, esim. gela- • 13 92648 tiinitulppaa, muodostamalla siten läpikulku terapeuttisen järjestelmän vaippaan. Eräässä suoritusmuodossa läpikulku voi muodostua reaktiona hydrostaattiseen paineeseen, joka vaikuttaa terapeuttiseen järjestelmään. Eräässä toisessa suoritusmuodossa voidaan valmistaa kaksi tai useampi läpikulku, jotka ovat järjestelmän missä kohdassa tahansa. Läpikulku voi muodostua myös kerrosten mekaanisen murtamisen avulla järjestelmää käytettäessä. Läpikulun halkaisija on minimaalinen ja se riippuu vaikuttavan aineen kiteiden raekoosta. Läpikulun läpimitan on oltava suurempi kuin vaikuttavan aineen kiteiden keskimääräinen pituus. Maksimaalinen läpimitta on määritetty samoin likimääräisesti.
Se saa olla vain niin suuri, että vältetään vesipitoisen kehon nesteen sisääntunkeutuminen konvektion johdosta terapeuttiseen järjestelmään. Läpikulun valmistuksen ja sen maksimaalisten ja minimaalisten dimensioiden tarkka selitys on esitetty US-patenttijulkaisuissa 3 485 770 ja 3 916 899 ja niihin kuuluvissa piirustuksissa.
Keksinnön mukaisesti valmistettu terapeuttinen järjestelmä voi olla muodoltaan erilainen, se voi olla esimerkiksi pyöreä, ovaali, pitkänomainen, sylinterimäinen jne. ja sen koko voi olla erilainen riippuen täyttömäärästä. Terapeuttinen järjestelmä voi olla lisäksi läpinäkyvä, väritön tai värjätty ja mahdollisesti siinä voi olla kirjoitusta tuotteen yksilöllisen ulkonäön tai vast, nopean tunnistamisen aikaansaamiseksi.
Keksinnön mukaisesti valmistetulla terapeuttisella järjestelmällä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia ja sitä voidaan käyttää annettaessa vaikeasti liukenevia vaikuttavia aineita peroraalisesti. Tällöin saadaan aikaan parempi terapeuttinen vaikutus verrattuna tähän asti tavanomaisiin antomuotoihin, kuten tabletteihin ja rakeisiin.
Tämän keksinnön kohteena on etenkin menetelmä terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi, joka koostuu 14 92648 a) vaipasta, joka on vettä läpäisevää ja vaikuttavan aineen sisältävän ytimen komponentteja sekä kehon nesteissä, esim. maha- tai suolinesteessä olevia ioneja läpäisemätöntä asyloitua selluloosaa, esim. selluloosa-asetaattia, b) ytimestä, joka sisältää veteen vaikeasti liukenevan vaikuttavan aineen tai vaikuttavan aineen yhdistelmän, vinyylipyrrolidoni-vinyyliasetaatti-kopolymeraatin ja ety-leenioksidihomopolymeraatin l:l-seoksen (paino), natrium-tai kaliumkloridia osmoosin aikaansaamiseksi ja mahdollisesti muita farmaseuttisesti hyväksyttäviä apuaineita, ja c) läpikulusta vaipan a) läpi ytimessä olevien aineosien kuljettamiseksi ympäröivään vesipitoiseen kehon nesteeseen.
Keksinnön kohteena on ensi sijassa menetelmä terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi, joka koostuu a) vaipasta, joka on vettä läpäisevää ja vaikuttavan aineen sisältävän ytimen komponentteja sekä kehon nesteissä, esim. maha- tai suolinesteessä olevia ioneja läpäisemätöntä asyloitua selluloosaa, esim. selluloosa-asetaattia, ;* b) ytimestä, joka sisältää veteen vaikeasti liukenevan vaikuttavan aineen tai vaikuttavan aineen yhdistelmän, vinyylipyrrolidoni-vinyyliasetaatti-kopolymeraatin, jonka moolipaino on 60000 + 15000 ja monomeerisuhde n. 60:40 (paino-%) ja etyleenioksidihomopolymeraatin, jonka polyme-rointiaste on 2000 - 100000, l:l-seoksen (paino), ja c) läpikulusta vaipan a) läpi ytimessä olevien aineosien kuljettamiseksi ympäröivään vesipitoiseen kehon nesteeseen.
Keksinnön kohteena on ennen kaikkea menetelmä terapeutti-: sen järjestelmän valmistamiseksi, joka on tarkoitettu vai- 15 92648 keasti liukenevien vaikuttavien aineiden antamiseksi pero-raalisesti esimerkkien mukaisina koostumuksina.
Keksinnön mukaisesti terapeuttinen järjestelmä valmistetaan sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti, esim. siten, että ytimen aineosat hienonnetaan, sekoitetaan keskenään, granuloidaan ja puristetaan kokoon, ydin päällystetään vaipalla ja muodostetaan mahdollisesti läpikulku vaipan a) läpi ytimessä olevien aineosien kuljetusta varten, esim. aukko puoliläpäisevän kalvon läpi. Sellaisten vaikuttavien aineiden ollessa kyseessä, jotka muodostavat hydraatteja, hydraattikiteet tai mahdollisuuksien mukaan vedetön kidemuoto jauhetaan n. 5 μπι:η keskimääräiseen hiukkaskokoon. Nämä hiukkaset, etenkin mikrokiteet, sekoitetaan antomuodon ytimen muodostavien aineosien kanssa ja granuloidaan, esim. siten, että vaikuttavaan aineeseen sekoitetaan apuaineita, kuten esim. suojakolloideja, kuten metyylihydroksipropyyliselluloosaa tai metyyliselluloosaa, natriumkloridia sekä Polyox®:ia ja tähän seokseen lisätään polyvinyylipyrrolidoni/polyvinyyliasetaatin liuos orgaanisessa liuottimessa tai vedessä, liuotin poistetaan, jäännös granuloidaan ja kuivatetaan. Granulaatti puristetaan tämän jälkeen ja stanssataan, mahdollisesti lisäten liuku-aineita, esim. magnesiumstearaattia, muotopuristeiksi, esim. tablettiytimiksi, joilla on tavanomainen muoto ja koko, läpimitaltaan esim. n. 5 - 12 mm (pyöreät muodot) ja n. 4 - 8 mm (leveät) sekä n. 10 - 22 mm (pitkänomaiset muodot).
Kaikki liuottimet ovat sopivia, joihin polyvinyylipyrroli-donin ja polyvinyyliasetaatin kopolymeerit ovat liukenevat, etenkin vesi tai alempialkanolit, kuten metanoli, etanoli tai isopropanoli.
Puoliläpäisevä vaippa voidaan muodostaa vaikuttavan aineen ytimen päälle valamalla, muotoilemalla, ruiskuttamalla tai 92648 16 upottamalla kapseli puoliläpäisevän vaipan muodostavaan aineeseen. Eräs toinen menetelmä, jota voidaan käyttää vaipan muodostamiseksi, on ilmapyörrevirtaus (air suspension procedure). Tässä menetelmässä massat (kapselit tai vast, kapseliytimet) suspendoidaan ja kaadetaan ilmavirtaan ja vaipan muodostavaan aineeseen, kunnes vaippa ympäröi ja päällystää ytimen. Ilmapyörrevirtausmenetelmä on esitetty US-patenttijulkaisussa 2 799 241 sekä julkaisussa J. Am. Pharm. Assoc., osa 48, s. 451 - 459, 1979 ja osa 49, s. 82 - 84, 1980. Muita edullisia standardimenetelmiä ovat esimerkiksi kattilalakkausmenetelmä (spray pan), joka on esitetty julkaisussa Remington's Pharmaceutical Sciences, 14th Edition, s. 1686 - 1687.
Puoliläpäisevän vaipan läpikulku voidaan muodostaa tämän jälkeen poraamalla mekaanisesti tai laserilla. Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä.
Esimerkki 1
Terapeuttinen järjestelmä asetyylisalisyylihapolle Ydin asetyylisalisyylihappoa 500 mg mikrokiteistä selluloosaa (Avicel®) 40 mg vinyylipyrrolidoni/vinyyliasetaatti-60:40-kopolymeeriä (Kollidon® VA 64) 160 mg polyeteeniglykolia (MP: 5xl06 -Polyox®-koagulantti) 80 mg natriumkloridia 120 mg magnesiumstearaattia 20 mg 1000 mg
Vaippa selluloosa-asetaattia 320 20 mg selluloosa-asetaattia 39,8 30 mg polyeteeniglykoli 4000 6 mg kokonaispaino n. 1056 mg 17 92648
Sekoitetaan asetyylisalisyylihappo (kuivattu), joka on jauhettu 5,0-10,0 pm:n keskimääräiseen raekokoon, ja nat-riumkloridi planeettasekoittimessa. Tämä seos granuloidaan vinyylipyrrolidoni/vinyyliasetaatti-kopolymeerin osan kanssa, joka on liuotettu metanoli/isopropanoli-seokseen. Seos seulotaan seulalla ja saadut granulaatit kuivatetaan tyhjössä.
Kuiva granulaatti sekoitetaan vinyylipyrrolidoni/vinyyli-asetaatti-kopolymeerin loppuosan, Avicel®:in ja magnesium-stearaatin kanssa. Homogeeninen seos puristetaan tämän jälkeen ja stanssataan (meistikoko 21 x 9 mm).
Saadut tablettiytimet päällystetään leijukerrospäällys-tyslaitteessa (Aeromatic Strea®l) orgaanisella lakalla, joka sisältää terapeuttisen järjestelmän vaipan aineosat. Päällystetyt tabletit kuivatetaan kuivatuskaapissa 40°C:ssa 48 tunnin ajan. Läpimitaltaan 750 m oleva aukko muodostetaan jokaiseen tablettiin poralla tai laserilla.
Esimerkki 2
Terapeuttinen järjestelmä teofylliinille Ydin teofylliiniä 200 mg mikrokiteistä selluloosaa (Avicel®) 20 mg
Kollidon® VA 64 80 mg polyeteeniglykolia (MP: 5xl06 -Polyox®-koagulantti) 80 mg magnesiumstearaattia lp mg 500 mg 18 92648
Vaippa selluloosa-asetaattia 320 23 mg selluloosa-asetaattia 39,8 10 mg polyeteeniglykoli 4000 4 mg kokonaispaino n. 537 mg
Valmistus tapahtuu esimerkin 1 mukaisesti (meistikoko 10,5 mm läpimitaltaan) siten, että käytetään teofylliiniä (kuivattuna) ja jauhetaan se kuivana n. 5,0 - 10,0 m:n keskimääräiseen raekokoon.
Esimerkki 3
Terapeuttinen järjestelmä nlfedlpiinllle Ydin nifedipiiniä 50,0 mg
Kollidon© VA 64 18,0 mg polyeteeniglykolia (MP: 5x10^ -Polyox®-koagulantti) 20,0 mg natriumkloridia 20,0 mg magnesiumstearaattia 2,0 mg 110,0 mg
Vaippa selluloosa-asetaattia 320 15,0 mg polyeteeniglykoli 4000 2,0 mg kokonaispaino n. 127,0 mg
Valmistus tapahtuu esimerkin 1 mukaisesti (meistikoko 7 mm läpimitaltaan) siten, että käytetään nifedipiiniä (kuivattuna) ja jauhetaan se kuivana n. 5,0 - 10 m:n keskimääräiseen raekokoon.
Claims (3)
1. Menetelmä peroraalisen terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi veteen vaikeasti liukenevien vaikuttavien aineiden, paitsi karbamatsepiinin, antamiseksi, mikä järjestelmä koostuu a) vaipasta, joka on vettä läpäisevää ja vaikuttavan aineen sisältävän ytimen komponentteja läpäisemätöntä ainetta, b) ytimestä, joka sisältää veteen vaikeasti liukenevan vaikuttavan aineen tai vaikuttavien aineiden yhdistelmän, hydrofiilistä, polymeeristä turpoavaa ainetta, joka koostuu vinyylipyrrolidoni-vinyyliasetaatti-kopolymeraatin ja etyleenioksidihomopolymeraatin seoksesta, mahdollisesti vesiliukoista ainetta osmoosin aikaansaamiseksi ja mahdollisesti muita farmaseuttisesti hyväksyttäviä apuaineita, ja c) läpikulusta vaipan a) läpi ytimessä olevien aineosien kuljettamiseksi ympäröivään vesipitoiseen kehon nesteeseen, tunnettu siitä, että ytimen b) aineosat sekoitetaan keskenään ja puristetaan yhteen, tämä ydin b) päällystetään vaipalla a) ja vaippaan muodostetaan läpikulku c) .
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä peroraalisen terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi, joka koostuu a) vaipasta, joka on vettä läpäisevää ja vaikuttavan aineen sisältävän ytimen komponentteja sekä maha- tai suolinesteessä olevia ioneja läpäisemätöntä asyloitua selluloosaa, b) ytimestä, joka sisältää veteen vaikeasti liukenevan vaikuttavan aineen tai vaikuttavien aineiden yhdistelmän, vinyylipyrrolidoni-vinyyliasetaatti-kopolymeraatin ja etyleenioksidihomopolymeraatin l:l-seoksen (paino), natrium- tai kaliumkloridia osmoosin aikaansaamiseksi ja mahdollisesti muita farmaseuttisesti hyväksyttäviä apuaineita, ja 92648 c) läpikulusta vaipan (a) läpi ytimessä olevien aineosien kuljettamiseksi ympäröivään vesipitoiseen kehon nesteeseen, tunnettu siitä, että ytimen b) aineosat sekoitetaan keskenään ja puristetaan yhteen, tämä ydin b) päällystetään vaipalla a) ja vaippaan muodostetaan läpikulku c) .
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä peroraalisen terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi tablettimuodossa, joka koostuu a) vaipasta, joka on vettä läpäisevää ja vaikuttavan aineen sisältävän ytimen komponentteja sekä maha- tai suolinesteessä olevia ioneja läpäisemätöntä asyloitua selluloosaa, b) ytimestä, joka sisältää veteen vaikeasti liukenevan vaikuttavan aineen tai vaikuttavien aineiden yhdistelmän, vinyylipyrrolidoni-vinyyliasetaatti-kopolymeraatin, jonka molekyylipaino on 60000 ± 15000 ja monomeerisuhde n. 60:40 (paino-%), ja etyleenioksidihomopolymeraatin, jonka polymerointiaste on 2000 - 100000, 1:1 seoksen (paino), ja c) läpikulusta vaipan a) läpi ytimessä olevien aineosien kuljettamiseksi ympäröivään vesipitoiseen kehon nesteeseen, tunnettu siitä, että ytimen b) aineosat sekoitetaan keskenään ja puristetaan yhteen, tämä ydin b) päällystetään vaipalla a) ja vaippaan muodostetaan läpikulku c) . 92648
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH11687 | 1987-01-14 | ||
CH11687 | 1987-01-14 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI880100A0 FI880100A0 (fi) | 1988-01-11 |
FI880100A FI880100A (fi) | 1988-07-15 |
FI92648B true FI92648B (fi) | 1994-09-15 |
FI92648C FI92648C (fi) | 1994-12-27 |
Family
ID=4179612
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI880100A FI92648C (fi) | 1987-01-14 | 1988-01-11 | Menetelmä peroraalisen terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi vaikeasti liukeneville vaikuttaville aineille |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4992278A (fi) |
EP (1) | EP0277092B1 (fi) |
JP (1) | JP2656933B2 (fi) |
KR (1) | KR960005139B1 (fi) |
AT (1) | ATE72111T1 (fi) |
AU (1) | AU604825B2 (fi) |
CA (1) | CA1328403C (fi) |
DE (1) | DE3868077D1 (fi) |
DK (1) | DK13688A (fi) |
ES (1) | ES2039287T3 (fi) |
FI (1) | FI92648C (fi) |
GR (1) | GR3003734T3 (fi) |
IE (1) | IE61821B1 (fi) |
IL (1) | IL85060A (fi) |
MX (1) | MX10086A (fi) |
MY (1) | MY102660A (fi) |
NO (1) | NO175564C (fi) |
NZ (1) | NZ223164A (fi) |
PH (1) | PH25901A (fi) |
PT (1) | PT86536B (fi) |
ZA (1) | ZA88211B (fi) |
Families Citing this family (89)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1331563C (en) * | 1987-08-03 | 1994-08-23 | Gaylen M. Zentner | Device for the controlled release of drugs with donnan-like modulation by charged insoluble resins |
US5030452A (en) * | 1989-01-12 | 1991-07-09 | Pfizer Inc. | Dispensing devices powered by lyotropic liquid crystals |
US5108756A (en) * | 1989-01-12 | 1992-04-28 | Pfizer Inc. | Dispensing devices powered by lyotropic liquid crystals |
DD295760A5 (de) * | 1989-01-31 | 1991-11-14 | Martin-Luther-Universitaet Halle Wittenberg,De | Arzneistoffreigabesystem mit kotrollierter wirkstoffreisetzung |
DE3932987A1 (de) * | 1989-10-03 | 1991-04-11 | Int Pharma Agentur | System fuer die kontrollierte freisetzung von wirkstoffen und verfahren zu seiner herstellung |
EP0408496A3 (en) * | 1989-07-12 | 1992-07-01 | Ciba-Geigy Ag | Solid dosage form for pharmaceutical substances |
US5120548A (en) * | 1989-11-07 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Swelling modulated polymeric drug delivery device |
US5221536A (en) | 1990-05-07 | 1993-06-22 | Alza Corporation | Dosage form indicated for the management of abnormal posture, tremor and involuntary movement |
US5192550A (en) * | 1990-05-07 | 1993-03-09 | Alza Corporation | Dosage form for treating central nervous system disorders |
US5326570A (en) * | 1991-07-23 | 1994-07-05 | Pharmavene, Inc. | Advanced drug delivery system and method of treating psychiatric, neurological and other disorders with carbamazepine |
US5327977A (en) * | 1992-12-14 | 1994-07-12 | Anthony Lukashuk | Weeder with hollow tines |
US6746691B2 (en) | 1993-09-20 | 2004-06-08 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia having unique biopharmaceutical characteristics |
US20060263428A1 (en) * | 1993-09-20 | 2006-11-23 | Eugenio Cefali | Methods for treating hyperlipidemia with intermediate release nicotinic acid compositions having unique biopharmaceutical characteristics |
US6676967B1 (en) * | 1993-09-20 | 2004-01-13 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing flushing in individuals being treated with nicotinic acid for hyperlipidemia |
US6080428A (en) | 1993-09-20 | 2000-06-27 | Bova; David J. | Nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia and related methods therefor |
US6129930A (en) | 1993-09-20 | 2000-10-10 | Bova; David J. | Methods and sustained release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia at night |
US6818229B1 (en) | 1993-09-20 | 2004-11-16 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia |
ZA953078B (en) * | 1994-04-28 | 1996-01-05 | Alza Corp | Effective therapy for epilepsies |
US6348469B1 (en) | 1995-04-14 | 2002-02-19 | Pharma Pass Llc | Solid compositions containing glipizide and polyethylene oxide |
US5654005A (en) * | 1995-06-07 | 1997-08-05 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release formulation having a preformed passageway |
DE19531684A1 (de) * | 1995-08-29 | 1997-03-06 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Arzneimittelzubereitungen mit kontrollierter Freisetzung |
JP4863534B2 (ja) * | 1996-10-25 | 2012-01-25 | スパーナス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 可溶形態浸透用量送達システム |
US6361796B1 (en) | 1996-10-25 | 2002-03-26 | Shire Laboratories, Inc. | Soluble form osmotic dose delivery system |
PT1017392E (pt) | 1997-09-25 | 2002-10-31 | Bayer Ag | Formulacao de medicamento com libertacao controlada do principio activo |
DE19747261A1 (de) * | 1997-10-25 | 1999-04-29 | Bayer Ag | Osmotisches Arzneimittelfreisetzungssystem |
HUP9902351A3 (en) * | 1998-07-22 | 2001-01-29 | Pharma Pass L L C Irvine | Solid compositions containing metoprolol and process for producing the same |
US6706283B1 (en) | 1999-02-10 | 2004-03-16 | Pfizer Inc | Controlled release by extrusion of solid amorphous dispersions of drugs |
KR100647901B1 (ko) * | 1999-07-09 | 2006-11-17 | 보령제약 주식회사 | 세파클러-함유 서방성 약제조성물 및 그의 제조방법 |
US20020015731A1 (en) * | 1999-12-23 | 2002-02-07 | Appel Leah E. | Hydrogel-Driven Drug Dosage Form |
AU1724301A (en) | 1999-12-23 | 2001-07-09 | Pfizer Products Inc. | Hydrogel-driven layered drug dosage form |
AU5459201A (en) * | 2000-05-30 | 2001-12-11 | Add Advanced Drug Delivery Technologies Ag | Peroral therapeutic system comprising glipizide |
IN190699B (fi) | 2001-02-02 | 2003-08-16 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | |
GB0209265D0 (en) * | 2002-04-23 | 2002-06-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
EA200401462A1 (ru) * | 2002-05-06 | 2005-06-30 | Рэнбакси Лабораториз Лимитед | Однокамерная система осмотически регулируемой доставки лекарственного средства |
US7776314B2 (en) | 2002-06-17 | 2010-08-17 | Grunenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage system |
WO2004071494A2 (en) * | 2003-02-13 | 2004-08-26 | Phares Pharmaceutical Research N.V. | Lipophilic compositions |
US8075872B2 (en) * | 2003-08-06 | 2011-12-13 | Gruenenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage form |
US20070048228A1 (en) | 2003-08-06 | 2007-03-01 | Elisabeth Arkenau-Maric | Abuse-proofed dosage form |
BR122018068298B8 (pt) * | 2003-08-06 | 2021-07-27 | Gruenenthal Gmbh | processo para a produção de um comprimido seguro contra abuso termo-moldado por extrusão sem descoramento |
DE10361596A1 (de) | 2003-12-24 | 2005-09-29 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
DE102004032051A1 (de) * | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform |
DE102004020220A1 (de) * | 2004-04-22 | 2005-11-10 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform |
DE10336400A1 (de) * | 2003-08-06 | 2005-03-24 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform |
DE102005005446A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung |
US7611728B2 (en) * | 2003-09-05 | 2009-11-03 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Osmotic delivery of therapeutic compounds by solubility enhancement |
DE102004023069A1 (de) | 2004-05-11 | 2005-12-08 | Bayer Healthcare Ag | Neue Darreichungsformen des PDE 5-Inhibitors Vardenafil |
DE102004032103A1 (de) * | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform |
DE102004032049A1 (de) * | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform |
AR053986A1 (es) | 2004-12-03 | 2007-05-30 | Osmotica Pharmaceutical Argent | Dispositivo osmotico que contiene amantadina y una sal osmotica |
DE102005005449A1 (de) * | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
EP1690540A1 (en) * | 2005-02-15 | 2006-08-16 | Neuro3D | Composition comprising ocaperidone |
US8858993B2 (en) | 2005-07-25 | 2014-10-14 | Metrics, Inc. | Coated tablet with zero-order or near zero-order release kinetics |
US8778395B2 (en) | 2005-08-11 | 2014-07-15 | Andrx Labs, Llc | Diltiazem controlled release formulation and method of manufacture |
US20070128280A1 (en) * | 2005-12-02 | 2007-06-07 | Patel Hasmukh B | Oral osmotic drug delivery system |
US20070128281A1 (en) * | 2005-12-02 | 2007-06-07 | Patel Hasmukh B | Oral osmotic drug delivery system |
US20070128283A1 (en) * | 2005-12-02 | 2007-06-07 | Patel Hasmukh B | Oral osmotic drug delivery system |
US20070128282A1 (en) * | 2005-12-02 | 2007-06-07 | Patel Hasmukh B | Oral osmotic drug delivery system |
US8747897B2 (en) | 2006-04-27 | 2014-06-10 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Osmotic drug delivery system |
US7714201B2 (en) * | 2006-12-22 | 2010-05-11 | Monsanto Technology Llc | Cotton variety 781000G |
US7419684B2 (en) * | 2006-12-22 | 2008-09-02 | Reliant Pharmaceuticals, Inc. | System and method for manufacturing oral osmotic drug delivery devices, and methods of administering same |
DE102007011485A1 (de) * | 2007-03-07 | 2008-09-11 | Grünenthal GmbH | Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch |
US8383152B2 (en) | 2008-01-25 | 2013-02-26 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical dosage form |
HUE030803T2 (en) * | 2008-05-09 | 2017-06-28 | Gruenenthal Gmbh | Process for the preparation of an intermediate powder formulation and a final solid dosage form using a spraying step \ t |
EP2456427B1 (en) * | 2009-07-22 | 2015-03-04 | Grünenthal GmbH | Hot-melt extruded controlled release dosage form |
AR077420A1 (es) | 2009-07-22 | 2011-08-24 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosificacion resistente a la manipulacion para opiaceos sensibles a la oxidacion |
EP2531176B1 (en) * | 2010-02-03 | 2016-09-07 | Grünenthal GmbH | Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of an extruder |
ES2486791T3 (es) | 2010-09-02 | 2014-08-19 | Grünenthal GmbH | Forma de dosificación resistente a la manipulación que comprende una sal inorgánica |
JP5933553B2 (ja) | 2010-09-02 | 2016-06-15 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | アニオン性ポリマーを含む不正使用抵抗性剤形 |
DE102011007272A1 (de) | 2011-04-13 | 2012-10-18 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Verzweigte 3-Phenylpropionsäure-Derivate und ihre Verwendung |
LT2736495T (lt) | 2011-07-29 | 2017-11-10 | Grünenthal GmbH | Sugadinimui atspari tabletė, pasižyminti greitu vaisto atpalaidavimu |
RS56527B1 (sr) | 2011-07-29 | 2018-02-28 | Gruenenthal Gmbh | Tableta za trenutno oslobađanje leka rezistentna na zloupotrebu |
US20130143867A1 (en) | 2011-12-02 | 2013-06-06 | Sychroneuron Inc. | Acamprosate formulations, methods of using the same, and combinations comprising the same |
CA2864949A1 (en) | 2012-02-28 | 2013-09-06 | Grunenthal Gmbh | Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer |
EP2838512B1 (en) | 2012-04-18 | 2018-08-22 | Grünenthal GmbH | Tamper resistant and dose-dumping resistant pharmaceutical dosage form |
US10064945B2 (en) | 2012-05-11 | 2018-09-04 | Gruenenthal Gmbh | Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc |
JP6466417B2 (ja) | 2013-05-29 | 2019-02-06 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 二峰性放出プロファイルを有する改変防止(tamper−resistant)剤形 |
MX371432B (es) | 2013-05-29 | 2020-01-30 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosificacion resistente al uso indebido que contiene una o mas particulas. |
EP3003297A4 (en) | 2013-06-05 | 2017-04-19 | Synchroneuron Inc. | Acamprosate formulations, methods of using the same, and combinations comprising the same |
MX368846B (es) | 2013-07-12 | 2019-10-18 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosificación resistente a la alteración que contiene polímero de acetato de etilen-vinilo. |
EP3073994A1 (en) | 2013-11-26 | 2016-10-05 | Grünenthal GmbH | Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling |
EP3142646A1 (en) | 2014-05-12 | 2017-03-22 | Grünenthal GmbH | Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol |
AU2015266117A1 (en) | 2014-05-26 | 2016-11-24 | Grunenthal Gmbh | Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping |
EP3258916A1 (en) | 2015-02-20 | 2017-12-27 | Osmotica Kereskedelmi ES Szolgaltato KFT | Controlled release oral dosage form of gaba receptor agonist with enhanced pharmacokinetics |
EA035434B1 (ru) | 2015-04-24 | 2020-06-15 | Грюненталь Гмбх | Защищенная от применения не по назначению лекарственная форма с немедленным высвобождением и устойчивостью к экстракции растворителями |
JP2018526414A (ja) | 2015-09-10 | 2018-09-13 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 乱用抑止性の即放性製剤を用いた経口過剰摂取に対する保護 |
TW202019402A (zh) | 2018-07-24 | 2020-06-01 | 德商拜耳廠股份有限公司 | 可口服之修飾釋放藥物劑型 |
EP3826619A1 (de) | 2018-07-24 | 2021-06-02 | Bayer Aktiengesellschaft | Oral applizierbare pharmazeutische darreichungsform mit modifizierter freisetzung |
US10905667B2 (en) | 2018-07-24 | 2021-02-02 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Orally administrable modified-release pharmaceutical dosage form |
EP4245300A4 (en) * | 2022-01-31 | 2024-04-24 | Sumitomo Seika Chemicals | COMPOSITION OF CONTROLLED DRUG RELEASE PREPARATION AND CONTROLLED DRUG RELEASE PREPARATION |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4060598A (en) * | 1967-06-28 | 1977-11-29 | Boehringer Mannheim G.M.B.H. | Tablets coated with aqueous resin dispersions |
US3845770A (en) * | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
DE2546577B2 (de) * | 1975-10-17 | 1981-04-02 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Feste Stoffe aus Polyvinylpyrrolidon und Ergotalkaloiden |
US4111202A (en) * | 1976-11-22 | 1978-09-05 | Alza Corporation | Osmotic system for the controlled and delivery of agent over time |
US4327725A (en) * | 1980-11-25 | 1982-05-04 | Alza Corporation | Osmotic device with hydrogel driving member |
GB2150830B (en) * | 1983-12-05 | 1987-08-19 | Alza Corp | Drug dispenser |
US4692336A (en) * | 1984-03-19 | 1987-09-08 | Alza Corporation | Self controlled release device for administering beneficial agent to recipient |
US4685918A (en) * | 1985-02-01 | 1987-08-11 | Merck & Co., Inc. | Lipid osmotic pump |
US4624847A (en) * | 1985-04-22 | 1986-11-25 | Alza Corporation | Drug delivery device for programmed delivery of beneficial drug |
CH668187A5 (de) * | 1986-08-07 | 1988-12-15 | Ciba Geigy Ag | Therapeutisches system mit systemischer wirkung. |
-
1988
- 1988-01-08 DE DE8888810005T patent/DE3868077D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-08 EP EP88810005A patent/EP0277092B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-08 AT AT88810005T patent/ATE72111T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-01-08 ES ES198888810005T patent/ES2039287T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-11 FI FI880100A patent/FI92648C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-01-11 PH PH36345A patent/PH25901A/en unknown
- 1988-01-11 IL IL85060A patent/IL85060A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-01-11 MY MYPI88000022A patent/MY102660A/en unknown
- 1988-01-12 CA CA000556272A patent/CA1328403C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-12 NZ NZ223164A patent/NZ223164A/en unknown
- 1988-01-12 PT PT86536A patent/PT86536B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-01-13 MX MX1008688A patent/MX10086A/es unknown
- 1988-01-13 IE IE8588A patent/IE61821B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-01-13 KR KR1019880000168A patent/KR960005139B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-01-13 ZA ZA88211A patent/ZA88211B/xx unknown
- 1988-01-13 NO NO880124A patent/NO175564C/no unknown
- 1988-01-13 DK DK013688A patent/DK13688A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-01-13 AU AU10237/88A patent/AU604825B2/en not_active Ceased
- 1988-01-13 JP JP63003911A patent/JP2656933B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-08-03 US US07/390,435 patent/US4992278A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-02-06 GR GR910402099T patent/GR3003734T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR960005139B1 (ko) | 1996-04-22 |
PH25901A (en) | 1991-12-19 |
FI880100A (fi) | 1988-07-15 |
IE880085L (en) | 1988-07-14 |
PT86536B (pt) | 1994-02-28 |
PT86536A (pt) | 1989-01-30 |
NO880124L (no) | 1988-07-15 |
IL85060A (en) | 1992-01-15 |
GR3003734T3 (fi) | 1993-03-16 |
KR880008800A (ko) | 1988-09-13 |
ES2039287T3 (es) | 1993-09-16 |
FI92648C (fi) | 1994-12-27 |
AU1023788A (en) | 1988-07-21 |
EP0277092B1 (de) | 1992-01-29 |
ATE72111T1 (de) | 1992-02-15 |
JPS63174922A (ja) | 1988-07-19 |
NO175564B (no) | 1994-07-25 |
US4992278A (en) | 1991-02-12 |
MX10086A (es) | 1993-12-01 |
CA1328403C (en) | 1994-04-12 |
EP0277092A1 (de) | 1988-08-03 |
DK13688A (da) | 1988-07-15 |
NO880124D0 (no) | 1988-01-13 |
NZ223164A (en) | 1990-01-29 |
NO175564C (no) | 1994-11-02 |
JP2656933B2 (ja) | 1997-09-24 |
IE61821B1 (en) | 1994-11-30 |
MY102660A (en) | 1992-08-17 |
IL85060A0 (en) | 1988-06-30 |
FI880100A0 (fi) | 1988-01-11 |
ZA88211B (en) | 1989-10-25 |
DE3868077D1 (de) | 1992-03-12 |
AU604825B2 (en) | 1991-01-03 |
DK13688D0 (da) | 1988-01-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI92648B (fi) | Menetelmä peroraalisen terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi vaikeasti liukeneville vaikuttaville aineille | |
FI86143B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett oralt, terapeutiskt system. | |
USRE34990E (en) | Oral therapeutic system having systemic action | |
FI90203C (fi) | Menetelmä oraalisen antosysteemin valmistamiseksi | |
US6534090B2 (en) | Oral osmotic controlled drug delivery system for a sparingly soluble drug | |
KR100738276B1 (ko) | 항바이러스성 약제 | |
AU2006233567A1 (en) | Therapeutic combination in case of benign prostate hyperplasia | |
KR20050071376A (ko) | 액체 활성성분 제제를 포함하고 팽창성 삼투 조성물에의해 그의 방출을 제어하는 경구제형 | |
CA1312016C (en) | Osmotic continuous dispensing oral delivery system containing a moderately water-soluble metoprolol salt having improved core composition and use thereof | |
KR100748913B1 (ko) | 제 1 및 제 2 를 함유하는 삼투성 투약 형태 | |
WO2001091716A1 (en) | Peroral therapeutic system comprising glipizide | |
HRP940442A2 (en) | Oral therapeutical system of a systemic effect | |
SI8810221A (sl) | Postopek za pripravo oralnega terapevtskega sistema | |
CN112741815A (zh) | 一种新型抗抑郁缓控释给药系统 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB | Publication of examined application | ||
PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: NOVARTIS AG |
|
MM | Patent lapsed |
Owner name: NOVARTIS AG |