FI92648B - Menetelmä peroraalisen terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi vaikeasti liukeneville vaikuttaville aineille - Google Patents

Description

92648

Menetelmä peroraalisen terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi vaikeasti liukeneville vaikuttaville aineille Tämän keksinnön kohteena on menetelmä oraalisesti annettavan ja systeemisesti vaikuttavan terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi, jossa on vaikuttavan aineen sisältävä kammio, ja joka sisältää tässä kammiossa vaikeasti liukenevat vaikuttavat aineet, turpoavia aineita ja mahdollisesti vesiliukoisia aineita osmoottisen paineen aikaansaamiseksi.

Terapeuttiset järjestelmät systeemisen vaikutuksen aikaansaamiseksi ovat jo tunnettuja. Peroraalisessa järjestelmässä OROS®: Oral Osmotic System (Alza Corp.), jonka on esittänyt F. Theeuwes julkaisussa J. Pharm. Se. Voi. 64, 12, 1987 - 1991 (1975) ja jolla on sen yksinkertaisimmassa versiossa tavanomaisen päällystetyn tabletin muoto, vesipitoiset kehon nesteet tunkeutuvat jatkuvasti puoliläpäisevänä kalvona toimivan ulkoisen kerroksen läpi järjestelmään, saavuttavat ytimessä kiinteässä muodossa esiintyvän vaikuttavan aineen ja liuottavat tämän. Vesiliukoisuuden ollessa riittävä vaikuttavan aineen sisältävä liuos poistuu kehittyvän osmoottisen paineen vaikutuksesta vakiolla nopeudella n. 100 - 250 mikrometrin laajuisen ulostuloau-kon läpi.

Tämä antomuoto saa aikaan vaikuttavan aineen riittävän luovutusmäärän ja siten halutun terapeuttisen vaikutuksen, kun ytimessä oleva vaikuttava aine pystyy tuottamaan riittävän korkean oman osmoottisen paineen. Edellytyksenä tälle on riittävän korkea vesipitoisen vaikuttavan aineen pitoisuus ja vastaavasti alhainen apuaineosuus ytimessä.

Tästä syystä OROS®-järjestelmät eivät sovi vaikealiukoisille vaikuttaville aineille. Etenkin suurina annoksina annettavien vaikuttavien aineiden, kuten karbamatsepiinin ollessa kyseessä osmoottinen paine olisi liian alhainen.

2 92648 Tämän ongelman ratkaisemiseksi esitetään us-patenttijul-kaisussa 4,111,202 kaksoiskammiojärjestelmiä vaikeasti liukeneville vaikuttaville aineille ("Push-Pull"-järjestelmät) , jotka sisältävät toisessa kammiossa vaikuttavan aineen tai vast, vaikuttavan aineen valmisteen ja sen alapuolella olevassa kammiossa vesiliukoisia yhdisteitä osmoottisen paineen aikaansaamiseksi, esim. suoloja tai sokereita. Molemmat kammiot on erotettu toisistaan joustavalla seinämällä ja ne on suljettu ulospäin jäykällä, mutta vettä läpipäästävällä puoliläpäisevällä kalvolla. Veden tunkeutuessa sisään muodostuva osmoottinen paine saa aikaan alemman kammion tilavuuden suurenemisen. Koska puoliläpäisevä seinämä on jäykkä, osmoottinen paine vaikuttaa tällöin laajenevaan joustavaan erotusseinämään ja puristaa vaikuttavan aineen sisältävän kammion sisällön j ärj estelmästä.

"Push-Pull"-järjestelmien valmistus on teknisesti työlästä, koska tällaisiin antomuotoihin on asennettava joustava erotusseinämä, joka koostuu jostakin muusta materiaalista kuin puoliläpäisevä vaippa. Tämän lisäksi vaikeasti liukeneville ja suurina annoksina annettaville vaikuttaville aineille, kuten esim. karbamatsepiinille, jonka annostus on esim. yli 200 mg, voidaan valmistaa vain tilavia "Push-Pull"-järjestelmiä, joiden ottaminen voi olla ongelmallista.

Eurooppalaisessa patenttihakemuksessa 52917 esitetään kaksoiskammiojärjestelmiä vaikeasti liukeneville vaikuttaville aineille ilman erotusseinämää. Osmoottista painetta lisäävä aine on vaikuttavan aineen sisältävässä kammiossa. Sen alapuolella oleva kammio koostuu turpoavista polymeereistä, kuten polyvinyylipyrrolidonista. Muodostuva osmoottinen paine saa aikaan järjestelmän lisääntyneen nesteen vastaanoton, minkä johdosta turpoaminen nopeutuu. Turpoamispaine aiheuttaa ainoastaan sen kammion tilavuu- 3 92648 den kasvun, joka on valmistettu turpoavista polymeereistä, ja puristaa, koska puoliläpäisevä seinämä on jäykkä, vaikuttavan aineen sisältävän kammion sisällön ulos aukon kautta.

Eurooppalaisessa patenttihakemuksessa 52917 esitetty anto-muoto on käsitettävä kaksikerrostablettina, jossa on vaippa tai vast, päällyste. Sen valmistus on teknisesti työlästä verrattuna yksinkertaisiin vaippatabletteihin tai vast, päällystettyihin tabletteihin. Niinpä puristustapah-tuma on suoritettava vähintään kahdessa vaiheessa. Erilaisten granulaattien tavanomaisessa puristuksessa asetetaan suuria vaatimuksia yhteenpuristettavien granulaatti-komponenttien yhtenäiselle rakeisuudelle. Monikerros-tablettien valmistuksen, niiden teknisten ongelmien ja käytetyille granulaateille asetettujen vaatimusten suhteen viitataan käsikirjaan Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, Springer Verlag 1971, seuraavassa lyhennettynä "Hager", osa Vila, s. 710 alhaalla ja s. 723 alhaalta -s. 725.

Tämän keksinnön tehtävänä on valmistaa oraalisia terapeuttisia järjestelmiä vaikeasti liukeneville vaikuttaville aineille, joissa järjestelmissä on ainoastaan yksi kammio, : jonka koko on pidettävä niin pienenä, että se vastaa tähän asti tunnettuja oraalisia osmoottisia järjestelmiä, jotka on tarkoitettu liukeneville vaikuttaville aineille.

Tämä tehtävä ratkaistaan valitsemalla edullinen turpoava aine, joka soveltuu yksikammiojärjestelmien valmistukseen ja joka saa aikaan yksikammiojärjestelmän riittävän luovu-tustehon. Tunnetut turpoavat aineet, kuten polyvinyylipyr-rolidoni, polyeteenioksidi, polymetakrylaatti jne. ovat haitallisia yksikammiojärjestelmissä, koska turpoamispaine on niin suuri, että kosketuksessa veden kanssa puoliläpäisevä seinämä repeää ja koko järjestelmä hajoaa jo mahalaukussa lyhyen ajan kuluttua.

4 92648

Keksinnön kohteena on menetelmä peroraalisesti annettavan ja systeemisesti vaikuttavan terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi päällystetyn tai vaipoitetun yksikammio-järjestelmän muodossa, joka on tarkoitettu veteen vaikeasti liukenevien ja mahdollisesti suurina annostuksina annettavien vaikuttavien aineiden antamiseksi.

Keksinnön mukaisesti valmistettu terapeuttinen järjestelmä koostuu: a) vaipasta, joka on vettä läpäisevää ja vaikuttavan aineen sisältävän ytimen komponentteja läpäisemätöntä ainetta, b) ytimestä, joka sisältää veteen vaikeasti liukenevan vaikuttavan aineen tai vaikuttavien aineiden yhdistelmän, hydrofiilistä, polymeeristä turpoavaa ainetta, joka koostuu vinyylipyrrolidoni-vinyyliasetaatti-kopolymeraatin ja etyleenioksidihomopolymeraatin seoksesta, mahdollisesti vesiliukoista ainetta osmoosin aikaansaamiseksi ja mahdollisesti muita farmaseuttisesti sopivia apuaineita, ja c) läpikulusta vaipan a) läpi ytimessä olevien aineosien kuljettamiseksi ympäröivään vesipitoiseen kehon nesteeseen .

Edellä ja seuraavassa käytetyillä määritelmillä ja käsitteillä on tämän keksinnön puitteissa etenkin seuraavat merkitykset:

Vaippa a), joka koostuu vettä läpäisevästä ja vaikuttavan aineen sisältävän ytimen komponentteja läpäisemättömästä aineesta, voidaan käsittää puoliläpäiseväksi kalvoksi, joka tosin päästää läpi vettä, mutta ei antomuodon ytimessä olevia aineosia, kuten vaikuttavia aineita, turpoavia aineita, apuaineita jne.

5 92648

Puoliläpäisevästä aineesta koostuvan vaipan valmistamiseksi voidaan käyttää kirjallisuudessa, esim. US-patenttijulkaisussa n:o 3 916 899 ja n:o 3 977 404 esitettyjä polymeerisiä aineita, jotka eivät metaboloidu maha-suolialu-eella, s.o. ne erittyvät muuttumattomina. Esimerkiksi voidaan käyttää asyloituja selluloosajohdannaisia (sellu-loosaestereitä), jotka on substituoitu asetyyliryhmillä 1 - 3 kertaa tai asetyyliryhmillä 1-2 kertaa ja jollakin muulla asetyylistä poikkeavalla asyylitähteellä, esim. selluloosa-asetaattia, selluloosatriasetaattia, agarase-taattia, amyloosiasetaattia, selluloosa-asetaatti-etyyli-karbamaattia, selluloosa-asetaattiftalaattia, selluloosa-asetaatti-metyylikarbamaattia, selluloosa-asetaatti-sukki-naattia, selluloosa-asetaatti-dimetyyliaminoasetaattia, selluloosa-asetaatti-etyylikarbonaattia, selluloosa-ase-taatti-klooriasetaattia, selluloosa-asetaatti-etyylioksa-laattia, selluloosa-asetaatti-metyylisulfonaattia, sellu-loosa-asetaatti-butyylisulfonaattia, selluloosa-asetaatti-propionaattia, selluloosa-asetaatti-dietyyliaminoasetaat-tia, selluloosa-asetaatti-oktaattia, selluloosa-asetaatti-lauraattia, selluloosa-asetaatti-p-tolueenisulfonaattia, selluloosa-asetaatti-butyraattia ja muita selluloosa-ase-taatti-johdannaisia. Puoliläpäiseväksi kalvomateriaaliksi soveltuvat myös hydroksipropyylimetyyliselluloosa ja polymeeriset epoksidit, alkyleenioksideista ja alkyyliglysi-dyylieettereistä koostuvat kopolymeerit, polyglykolit tai polymaitohappojohdannaiset ja niiden muut johdannaiset. Edelleen voidaan käyttää myös seoksia, kuten esim. sinänsä veteen liukenemattomien akrylaattien seoksia (esim. akryy-lihappoetyyliesterin ja metakryylihappometyyliesterin ko-polymeraattia).

Keksinnön mukaisesti valmistetun terapeuttisen järjestelmän ytimessä oleva vaikuttava aine liukenee vaikeasti veteen, etenkin kehon nesteisiin, kuten maha- tai suolinesteisiin ja tästä syystä se on vain vaikeasti imeytyvä.

6 92648 Käytettäessä tavanomaisia peroraalisia antomuotoja, kuten rakeita tai tabletteja, tarvitaan useimmiten suuri annostus, joka rasittaa vastaavasti limakalvoja luovutuksen tapahtuessa sysäyksittäin mahalaukussa. Siten esim. kaupallisesti saatavissa, asetyylisalisyylihappoa sisältävissä valmisteissa, on yhdessä tabletissa jopa 500 mg vaikuttavaa ainetta.

Keksinnön mukaisesti valmistettuun terapeuttiseen järjestelmään sopivien vaikuttavien aineiden liukenevuus on edullisesti alle 5 g 100 ml:aan vettä 37°C:ssa ja ne on valittu erilaisilta indikaatioalueilta, esim. hypnoottis-ten/rauhoittavien, psykofarmaseuttisten, antihypertensii-visten, lihaksia relaksoivien, analgeettisten ja/tai anti-inflammatoristen, spasmolyyttisten, mahakatarria ja/tai mahahaavaa ehkäise-vien, antikonvulsiivisten, diureettis-ten ja vastaavien aineiden ryhmästä.

Keksinnön selityksessä nimetyille vaikuttaville aineille käytetään, mikäli toisin ei ole mainittu, Maailman terveysjärjestön (WHO) ehdottamia vapaanimiä (Recommended International Non-proprietary Names - INN-nimet), jotka saadaan vuosittain ilmestyvästä julkaisusta "Rote Liste" . (julkaisija: Bundesverband der Deutschen Pharmazeutischen

Industrie, D-6000 Frankfurt a.M.) sekä Merck-indeksistä (10. painos).

Erityisen sopivia vaikuttavia aineita ovat etenkin hyp-noottiset/sedatiiviset aineet, kuten atsasyklonoli tai buklitsiini, psykofarmaseuttiset aineet, kuten diatsepami, klooridiatsepoksidi, oksatsepami, oksanamidi, hydroksife-namaatti, fenaglykodoli, haloperidoli, perfenatsiini, tio-tikseeni jne., antihypertensiiviset aineet, kuten mebuta-maatti, antiepileptiset aineet, kuten difenyylihydantoii-ni, metarbitaali, metsuksimidi, parametadioni, fensuksimi- 7 92648 di, primidoni tai trimetadioni, analgeettiset ja/tai anti-inflammatoriset aineet, esim. asetaminofeeni, asetyylisalisyylihappo, jne., keskushermostostimulantit, esim. bron-kospasmolyyttiset aineet, kuten teofylliini, kalsiumanta-gonistit, kuten nifedipiini tai nikardipiini, antibaktee-riset aineet, kuten nitrofurantoiini, jodoksuridiini, penisilliini, kuten ampisilliini, kefalosporiinit, kuten ke-faklori, kefaleksiini, kefsulodiini tai kefotiaami mm.

Samoin keksinnön mukaisesti valmistettuun järjestelmään voi sisältyä mainittujen vaikuttavien aineiden ja niiden analogien tavanomaisia yhdistelmiä, joita ei ole tässä nimetty .

Keksinnön mukaisesti valmistetussa terapeuttisessa järjestelmässä vaikuttavat aineet käytetään hienorakeisessa muodossa. Käsite "hienorakeinen muoto" sisältää mikronisoitu-ja, amorfisia vedettömiä ja kiteisiä vedettömiä muotoja ja kiteisiä hydraattimuotoja. Mieluummin käytetään mikroni-soituja kiteisiä vedettömiä muotoja. Hiukkaskoon on oltava niin pieni, että vaikuttavan aineen esteetön luovutus on taattu puoliläpäisevässä kalvossa olevan aukon läpi, jonka läpimitta on edullisesti n. 0,4 - 0,8 mm. Lisäksi hiukkaskoon ollessa pieni imeytyvät vaikeasti liukenevien vaikut-; tavien aineiden dispergoidut hiukkaset paremmin. Eräässä edullisessa suoritusmuodossa käytetään vaikuttavien aineiden vedettömiä kiteitä, joiden hiukkaskoko on alle 100 pm, etenkin alle 20 pm. Annostiedot ilmenevät kulloinkin voimassa olevasta julkaisusta "Rote Liste" tai PDR (Physician's Desk Reference, Medical Economics Co.).

Hydrofiilinen turpoava aine, joka on ytimessä b), on polymeeri, joka on vuorovaikutuksessa veden kanssa, joka on peräisin maha-suoli-alueella olevasta vesipitoisesta kehon nesteestä, ja joka turpoaa ja voi laajeta tasapainotilaan asti. Turpoava aine pystyy absorboimaan suuria määriä 8 92648 vettä ja tuottamaan terapeuttisen järjestelmän toiminnalle välttämättömän paisuntapaineen.

Keksinnön mukaisesti valmistetussa terapeuttisessa järjestelmässä käytetty hydrofiilinen polymeerinen turpoava aine koostuu vinyylipyrrolidoni-vinyyliasetaatti-kopolymeraatin ja etyleenioksidihomopolymeraatin seoksesta. Tällä seoksella on se yllättävä etu, että turpoamisen aiheuttama turpoamispaine ei riko järjestelmää ja turpoamisnopeus on tasainen, niin että järjestelmästä poistuu lähes vakiona pysyviä määriä vaikuttavaa ainetta. Vinyylipyrrolidoni-vinyyli-asetaatti-kopolymeraatti-komponentin molekyylipai-no on edullisesti 60000 + 15000. Edullisesti kopolymeerin perustana oleva monomeerisuhde vinyylipyrrolidoni/vinyyli-asetaatti on n. 60:40 (paino-%). Vinyylipyrrolidoni-vinyy-li-asetaatti-kopolymeraatilla on seuraavat ominaisuudet:

Puhtaus: 95 % (loput vettä), liukenematon eetteriin, ali-faattisiin hiilivetyihin, erittäin hyvin liukeneva veteen, etyyli- ja isopropyylialkoholiin, metyleenikloridiin, glyseroliin ja 1,2-propyleeniglykoliin, 10-%:isen vesiliuoksen pH-arvo 3-5, viskositeetti (10-%:inen vesiliuos): 5 mPa, ks. H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, H.P. Fiedler, Editio Cantor 1982.

Vinyylipyrrolidoni-vinyyliasetaatti-kopolymeraatit ovat tunnettuja ja/tai niitä voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla monomeerien mielivaltaisessa sekoitussuhteessa. Edullinen 60:40-kopolymeraatti on esim. kaupallisesti saatavana nimellä Kollidon® VA 64 (BASF).

Vinyylipyrrolidoni-vinyyliasetaatti-kopolymeraatti sekoitetaan etyleenioksidihomopolymeerien kanssa, joiden poly-merointiaste on n. 2,0 x 103 - 1,0 x 105 ja joiden vastaava likimääräinen molekyylipaino on n. 1,0 x 105 - 5,0 x 106 ja joilla on seuraavat ominaisuudet: 9 92648

Moolipainosta n. 4000 alkaen kiinteitä, vahamaisia aineita. Jokaisessa suhteessa veden kanssa ja keskenään sekoitettavissa. Liukenevia metanoliin, etanoliin, asetoniin, metyleenikloridiin.

Etyleenioksidihomopolymeraatit (polyeteeniglykolit) ovat tunnettuja ja kaupallisesti saatavina erilaisille poly-merointiasteille, esim. nimellä Polyox® (Union Carbide). Edullisesti käytetään Polyox®:ia (koagulantti), jonka moo-lipaino on yli 1,0 x 10®.

Keksinnön eräässä edullisessa suoritusmuodossa käytetään vinyylipyrrolidoni-vinyyliasetaatti-kopolymeraatin (kauppanimi: Kollidon® VA 64) ja etyleenioksidihomopolymeraatin (kauppanimi: Polyox® MP: 5 x 10®) l:l-seosta (paino).

Ytimessä voi olla hydrofiilistä, polymeeristä turpoavaa ainetta n. 5 - 60 %:n paino-osina suhteessa kyseisen terapeuttisen järjestelmän koko painoon.

Ytimessä turpoavien aineiden lisäksi mahdollisesti esiintyvät vesiliukoiset aineet osmoosin aikaansaamiseksi tuottavat vallitsevan konsentraatiosuhteen vuoksi osmoottisen paineen, kun vettä on tunkeutunut puoliläpäisevän vaipan läpi, ja lisäävät paisuntapainetta. Koska puoliläpäisevä vaippa a) on jäykkä tai vain vähän elastinen, osmoosin ja turpoamisen aiheuttama paine voi kompensoitua ainoastaan järjestelmän luovuttaessa ytimessä olevaa ainetta kalvossa olevan läpikulun c) kautta.

Vesiliukoisina aineina osmoosin aikaansaamiseksi ovat sopivia periaatteessa kaikki vesiliukoiset aineet, joiden käyttö on vaaratonta farmasiassa, esim. farmakopeoissa tai julkaisussa "Hager" sekä julkaisussa Remington's Pharmaceutical Science mainittuja vesiliukoisia apuaineita. Etenkin sopivia ovat farmaseuttisesti käyttökelpoiset, ve- 10 92648 siliukolset epäorgaanisten tai orgaanisten happojen suolat tai ei-ioniset orgaaniset aineet, joilla on erittäin hyvä vesiliukoisuus, esim. hiilihydraatit, kuten sokerit, tai aminohapot, esim. glysiini.

Tällaisia vesiliukoisia aineita osmoosin aikaansaamiseksi ovat esimerkiksi epäorgaaniset suolat, kuten magnesiumklo-ridi tai -sulfaatti, litium-, natrium- tai kaliumkloridi, litium-, natrium- tai kaliumsulfaatti tai natrium- tai kaliumvety- tai -divetyfosfaatti, orgaanisten happojen suolat, kuten natrium- tai kaliumasetaatti, magnesium-sukkinaatti, natriumbentsoaatti, natriumsitraatti tai nat-riumaskorbaatti, hiilihydraatit, kuten arabinoosi, riboosi tai ksyloosi (pentoosit), glukoosi, fruktoosi, galaktoosi tai mannoosi (heksoosit), sakkaroosi, maltoosi tai laktoosi (disakkaridit) tai raffinoosi (trisakkaridit), vesiliukoiset aminohapot, kuten glysiini, leusiini, alaniini tai metioniini, virtsa-aine jne. sekä näiden seokset. Näitä vesiliukoisia apuaineita voi olla ytimessä n. 0,01 - 35 %:n paino-osina suhteessa kyseisen terapeuttisen järjestelmän koko painoon.

Ydin b) voi sisältää osmoosin tuottamiseksi tarkoitettujen vesiliukoisten aineiden ja hydrofiilisten, polymeeristen turpoavien aineiden lisäksi muita farmaseuttisesti hyväksyttäviä apuaineita. Tällaisia apuaineita ovat esimerkiksi suojakolloidit, jotka estävät vaikuttavien aineiden mahdollisen kidekasvun vedessä ja estävät suurempien hyd-raattikiteiden muodostumisen hienorakeisista hiukkasista. Ennen kaikkea suojakolloidit voivat estää suurempien hyd-raattikiteiden muodostumisen vedettömistä modifikaatioista tai amorfisista hiukkasista. Kuten edellä mainittiin, suurempien kiteiden muodostuminen on haitallista terapeuttisen järjestelmän jatkuvalle luovutusteholle (tukkeutumat läpikulussa, jonka kautta vaikuttavan aineen kuljetus järjestelmästä tapahtuu, ja vaikuttavan aineen luovutuksen estyminen) .

11 92648

Sopivia suojakolloideja ovat etenkin metyloidut selluloosa johdannaiset, esim. metyyliselluloosa, jonka metoksipi-toisuus on n. 27,0 - 32,0 % ja jonka substituutioaste on n. 1,75 - 2,1, tai metyylihydroksipropyyliselluloosa, jossa on n. 16,0 - 30,0 % metoksi- ja 4,0 - 32,0 % hydroksi-propoksiryhmiä. Suojakolloideja, kuten metyylihydroksi-propyyliselluloosaa voi olla keksinnön mukaisessa terapeuttisessa järjestelmässä edullisesti n. 0,5 - 10 % suhteessa vaikuttavan aineen määrään.

Siten esimerkiksi lisäämällä tätä suojakolloidia estetään tai vast, hidastetaan vedettömien karbamatsepiini-mikroki-teiden, joiden koko on korkeintaan 100 ym, etenkin 1-20 ym, tai niiden hydraattien, jotka on samansuuruisia, vedettömässä faasissa havaittu kasvu neulamaisiksi hydraa-teiksi, joiden koko on n. 100 - 500 ym.

Keksinnön mukaisesti valmistetusta terapeuttisesta järjestelmästä voi poistua maha-suolialueelle mikrokiteitä, joiden keskimääräinen koko on n. 1 - 20 ym. Vaikuttavat aineet voidaan siis liuottaa nopeammin erittäin hienoksi dispergoidussa muodossa.

Muita apuaineita ovat esim. pehmentimet, jotka parantavat hydrofUlisen, polymeeerisen aineen virtausominaisuuksia ja käsittelyä ytimen valmistuksen aikana, esim. glyseroli, trietyylisitraatti, dietyyliftalaatti, dietyylisebakaatti ja vastaavat. Lisätyn pehmentimen määrä on n. 0,01 - 20 paino-% suhteessa terapeuttisen järjestelmän koko määrään.

Myös pinta-aktiivisia aineita, niin kutsuttuja tensidejä voidaan lisätä ytimen valmistuksen yhteydessä, esim. anio-nisia tensidejä, kuten esim. alkyylisulfaattia, esim. natrium-, kalium- tai magnesium-n-dodekyylisulfaattia, -n-tetradekyyli-sulfaattia, -n-heksadekyyli-sulfaattia tai -n-oktadekyyli-sulfaattia, alkyylieetterisulfaattia, esim.

12 92648 natrium-, kalium- tai magnesium-n-dodekyylioksietyylisul-faattia, -n-tetradekyylioksietyylisulfaattia, -n-heksade-kyyli-oksietyylisulfaattia tai -n-oktadekyylioksietyyli-sulfaattia tai alkaanisulfonaattia, esim. natrium-, kalium- tai magnesium-n-dodekaanisulfonaattia, -n-tetrade-kaanisulfonaattia, -n-heksadekaanisulfonaattia tai -n-ok-tadekaanisulfonaattia.

Sopivia tensidejä ovat edelleen ei-ioniset tensidit, kuten rasvahappo-polyhydroksialkoholiesterit, esim. sorbitaani-monolauraatti, -oleaatti, -stearaatti tai -palmitaatti, sorbitaanitristearaatti tai -trioleaatti, rasvahappo-poly-hydroksialkoholiestereiden polyoksietyleeni-adduktit, kuten polyoksietyleeni-sorbitaanimonolauraatti, -oleaatti, -stearaatti, -palmitaatti, -tristearaatti tai -trioleaatti, polyetyleeniglykoli-rasvahappoesterit, kuten polyoksi-etyylistearaatti, polyetyleeniglykoli-400-stearaatti, po-lyetyleeniglykoli-2000-stearaatti, etenkin etyleenioksidi-propyleenioksi-lohkopolymeerit, kuten Pluronics® (BWC) tai Synperonic® (ICI).

Muita apuaineita ovat esim. jauhemaiset kantoaineet, kuten laktoosi, sakkaroosi, sorbiitti, manniitti, tärkkelykset, esim. perunatärkkelys, maissitärkkelys tai amylopektiini, tai selluloosa, etenkin mikrokiteinen selluloosa.

Käsite "läpikulku vaipan a) läpi ytimessä olevien aineosien kuljettamiseksi ympäröivään vesipitoiseen kehon nesteeseen" tarkoittaa laitteita sekä menetelmiä, jotka soveltuvat vapauttamaan vaikuttavan aineen valmisteen terapeuttisen järjestelmän ytimestä. Käsite sisältää läpikulkuja, aukkoja, porauksia, reikiä ja vastaavia puoliläpäisevänä kalvona toimivan vaipan a) läpi, jotka muodostavat yhteyden vaipan pinnan ja ytimen välillä. Läpikulku voidaan valmistaa mekaanisen porauksen tai laserporauksen avulla tai hajottamalla hajaantuvaa aineosaa, esim. gela- • 13 92648 tiinitulppaa, muodostamalla siten läpikulku terapeuttisen järjestelmän vaippaan. Eräässä suoritusmuodossa läpikulku voi muodostua reaktiona hydrostaattiseen paineeseen, joka vaikuttaa terapeuttiseen järjestelmään. Eräässä toisessa suoritusmuodossa voidaan valmistaa kaksi tai useampi läpikulku, jotka ovat järjestelmän missä kohdassa tahansa. Läpikulku voi muodostua myös kerrosten mekaanisen murtamisen avulla järjestelmää käytettäessä. Läpikulun halkaisija on minimaalinen ja se riippuu vaikuttavan aineen kiteiden raekoosta. Läpikulun läpimitan on oltava suurempi kuin vaikuttavan aineen kiteiden keskimääräinen pituus. Maksimaalinen läpimitta on määritetty samoin likimääräisesti.

Se saa olla vain niin suuri, että vältetään vesipitoisen kehon nesteen sisääntunkeutuminen konvektion johdosta terapeuttiseen järjestelmään. Läpikulun valmistuksen ja sen maksimaalisten ja minimaalisten dimensioiden tarkka selitys on esitetty US-patenttijulkaisuissa 3 485 770 ja 3 916 899 ja niihin kuuluvissa piirustuksissa.

Keksinnön mukaisesti valmistettu terapeuttinen järjestelmä voi olla muodoltaan erilainen, se voi olla esimerkiksi pyöreä, ovaali, pitkänomainen, sylinterimäinen jne. ja sen koko voi olla erilainen riippuen täyttömäärästä. Terapeuttinen järjestelmä voi olla lisäksi läpinäkyvä, väritön tai värjätty ja mahdollisesti siinä voi olla kirjoitusta tuotteen yksilöllisen ulkonäön tai vast, nopean tunnistamisen aikaansaamiseksi.

Keksinnön mukaisesti valmistetulla terapeuttisella järjestelmällä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia ja sitä voidaan käyttää annettaessa vaikeasti liukenevia vaikuttavia aineita peroraalisesti. Tällöin saadaan aikaan parempi terapeuttinen vaikutus verrattuna tähän asti tavanomaisiin antomuotoihin, kuten tabletteihin ja rakeisiin.

Tämän keksinnön kohteena on etenkin menetelmä terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi, joka koostuu 14 92648 a) vaipasta, joka on vettä läpäisevää ja vaikuttavan aineen sisältävän ytimen komponentteja sekä kehon nesteissä, esim. maha- tai suolinesteessä olevia ioneja läpäisemätöntä asyloitua selluloosaa, esim. selluloosa-asetaattia, b) ytimestä, joka sisältää veteen vaikeasti liukenevan vaikuttavan aineen tai vaikuttavan aineen yhdistelmän, vinyylipyrrolidoni-vinyyliasetaatti-kopolymeraatin ja ety-leenioksidihomopolymeraatin l:l-seoksen (paino), natrium-tai kaliumkloridia osmoosin aikaansaamiseksi ja mahdollisesti muita farmaseuttisesti hyväksyttäviä apuaineita, ja c) läpikulusta vaipan a) läpi ytimessä olevien aineosien kuljettamiseksi ympäröivään vesipitoiseen kehon nesteeseen.

Keksinnön kohteena on ensi sijassa menetelmä terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi, joka koostuu a) vaipasta, joka on vettä läpäisevää ja vaikuttavan aineen sisältävän ytimen komponentteja sekä kehon nesteissä, esim. maha- tai suolinesteessä olevia ioneja läpäisemätöntä asyloitua selluloosaa, esim. selluloosa-asetaattia, ;* b) ytimestä, joka sisältää veteen vaikeasti liukenevan vaikuttavan aineen tai vaikuttavan aineen yhdistelmän, vinyylipyrrolidoni-vinyyliasetaatti-kopolymeraatin, jonka moolipaino on 60000 + 15000 ja monomeerisuhde n. 60:40 (paino-%) ja etyleenioksidihomopolymeraatin, jonka polyme-rointiaste on 2000 - 100000, l:l-seoksen (paino), ja c) läpikulusta vaipan a) läpi ytimessä olevien aineosien kuljettamiseksi ympäröivään vesipitoiseen kehon nesteeseen.

Keksinnön kohteena on ennen kaikkea menetelmä terapeutti-: sen järjestelmän valmistamiseksi, joka on tarkoitettu vai- 15 92648 keasti liukenevien vaikuttavien aineiden antamiseksi pero-raalisesti esimerkkien mukaisina koostumuksina.

Keksinnön mukaisesti terapeuttinen järjestelmä valmistetaan sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti, esim. siten, että ytimen aineosat hienonnetaan, sekoitetaan keskenään, granuloidaan ja puristetaan kokoon, ydin päällystetään vaipalla ja muodostetaan mahdollisesti läpikulku vaipan a) läpi ytimessä olevien aineosien kuljetusta varten, esim. aukko puoliläpäisevän kalvon läpi. Sellaisten vaikuttavien aineiden ollessa kyseessä, jotka muodostavat hydraatteja, hydraattikiteet tai mahdollisuuksien mukaan vedetön kidemuoto jauhetaan n. 5 μπι:η keskimääräiseen hiukkaskokoon. Nämä hiukkaset, etenkin mikrokiteet, sekoitetaan antomuodon ytimen muodostavien aineosien kanssa ja granuloidaan, esim. siten, että vaikuttavaan aineeseen sekoitetaan apuaineita, kuten esim. suojakolloideja, kuten metyylihydroksipropyyliselluloosaa tai metyyliselluloosaa, natriumkloridia sekä Polyox®:ia ja tähän seokseen lisätään polyvinyylipyrrolidoni/polyvinyyliasetaatin liuos orgaanisessa liuottimessa tai vedessä, liuotin poistetaan, jäännös granuloidaan ja kuivatetaan. Granulaatti puristetaan tämän jälkeen ja stanssataan, mahdollisesti lisäten liuku-aineita, esim. magnesiumstearaattia, muotopuristeiksi, esim. tablettiytimiksi, joilla on tavanomainen muoto ja koko, läpimitaltaan esim. n. 5 - 12 mm (pyöreät muodot) ja n. 4 - 8 mm (leveät) sekä n. 10 - 22 mm (pitkänomaiset muodot).

Kaikki liuottimet ovat sopivia, joihin polyvinyylipyrroli-donin ja polyvinyyliasetaatin kopolymeerit ovat liukenevat, etenkin vesi tai alempialkanolit, kuten metanoli, etanoli tai isopropanoli.

Puoliläpäisevä vaippa voidaan muodostaa vaikuttavan aineen ytimen päälle valamalla, muotoilemalla, ruiskuttamalla tai 92648 16 upottamalla kapseli puoliläpäisevän vaipan muodostavaan aineeseen. Eräs toinen menetelmä, jota voidaan käyttää vaipan muodostamiseksi, on ilmapyörrevirtaus (air suspension procedure). Tässä menetelmässä massat (kapselit tai vast, kapseliytimet) suspendoidaan ja kaadetaan ilmavirtaan ja vaipan muodostavaan aineeseen, kunnes vaippa ympäröi ja päällystää ytimen. Ilmapyörrevirtausmenetelmä on esitetty US-patenttijulkaisussa 2 799 241 sekä julkaisussa J. Am. Pharm. Assoc., osa 48, s. 451 - 459, 1979 ja osa 49, s. 82 - 84, 1980. Muita edullisia standardimenetelmiä ovat esimerkiksi kattilalakkausmenetelmä (spray pan), joka on esitetty julkaisussa Remington's Pharmaceutical Sciences, 14th Edition, s. 1686 - 1687.

Puoliläpäisevän vaipan läpikulku voidaan muodostaa tämän jälkeen poraamalla mekaanisesti tai laserilla. Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä.

Esimerkki 1

Terapeuttinen järjestelmä asetyylisalisyylihapolle Ydin asetyylisalisyylihappoa 500 mg mikrokiteistä selluloosaa (Avicel®) 40 mg vinyylipyrrolidoni/vinyyliasetaatti-60:40-kopolymeeriä (Kollidon® VA 64) 160 mg polyeteeniglykolia (MP: 5xl06 -Polyox®-koagulantti) 80 mg natriumkloridia 120 mg magnesiumstearaattia 20 mg 1000 mg

Vaippa selluloosa-asetaattia 320 20 mg selluloosa-asetaattia 39,8 30 mg polyeteeniglykoli 4000 6 mg kokonaispaino n. 1056 mg 17 92648

Sekoitetaan asetyylisalisyylihappo (kuivattu), joka on jauhettu 5,0-10,0 pm:n keskimääräiseen raekokoon, ja nat-riumkloridi planeettasekoittimessa. Tämä seos granuloidaan vinyylipyrrolidoni/vinyyliasetaatti-kopolymeerin osan kanssa, joka on liuotettu metanoli/isopropanoli-seokseen. Seos seulotaan seulalla ja saadut granulaatit kuivatetaan tyhjössä.

Kuiva granulaatti sekoitetaan vinyylipyrrolidoni/vinyyli-asetaatti-kopolymeerin loppuosan, Avicel®:in ja magnesium-stearaatin kanssa. Homogeeninen seos puristetaan tämän jälkeen ja stanssataan (meistikoko 21 x 9 mm).

Saadut tablettiytimet päällystetään leijukerrospäällys-tyslaitteessa (Aeromatic Strea®l) orgaanisella lakalla, joka sisältää terapeuttisen järjestelmän vaipan aineosat. Päällystetyt tabletit kuivatetaan kuivatuskaapissa 40°C:ssa 48 tunnin ajan. Läpimitaltaan 750 m oleva aukko muodostetaan jokaiseen tablettiin poralla tai laserilla.

Esimerkki 2

Terapeuttinen järjestelmä teofylliinille Ydin teofylliiniä 200 mg mikrokiteistä selluloosaa (Avicel®) 20 mg

Kollidon® VA 64 80 mg polyeteeniglykolia (MP: 5xl06 -Polyox®-koagulantti) 80 mg magnesiumstearaattia lp mg 500 mg 18 92648

Vaippa selluloosa-asetaattia 320 23 mg selluloosa-asetaattia 39,8 10 mg polyeteeniglykoli 4000 4 mg kokonaispaino n. 537 mg

Valmistus tapahtuu esimerkin 1 mukaisesti (meistikoko 10,5 mm läpimitaltaan) siten, että käytetään teofylliiniä (kuivattuna) ja jauhetaan se kuivana n. 5,0 - 10,0 m:n keskimääräiseen raekokoon.

Esimerkki 3

Terapeuttinen järjestelmä nlfedlpiinllle Ydin nifedipiiniä 50,0 mg

Kollidon© VA 64 18,0 mg polyeteeniglykolia (MP: 5x10^ -Polyox®-koagulantti) 20,0 mg natriumkloridia 20,0 mg magnesiumstearaattia 2,0 mg 110,0 mg

Vaippa selluloosa-asetaattia 320 15,0 mg polyeteeniglykoli 4000 2,0 mg kokonaispaino n. 127,0 mg

Valmistus tapahtuu esimerkin 1 mukaisesti (meistikoko 7 mm läpimitaltaan) siten, että käytetään nifedipiiniä (kuivattuna) ja jauhetaan se kuivana n. 5,0 - 10 m:n keskimääräiseen raekokoon.

Claims (3)

92648

1. Menetelmä peroraalisen terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi veteen vaikeasti liukenevien vaikuttavien aineiden, paitsi karbamatsepiinin, antamiseksi, mikä järjestelmä koostuu a) vaipasta, joka on vettä läpäisevää ja vaikuttavan aineen sisältävän ytimen komponentteja läpäisemätöntä ainetta, b) ytimestä, joka sisältää veteen vaikeasti liukenevan vaikuttavan aineen tai vaikuttavien aineiden yhdistelmän, hydrofiilistä, polymeeristä turpoavaa ainetta, joka koostuu vinyylipyrrolidoni-vinyyliasetaatti-kopolymeraatin ja etyleenioksidihomopolymeraatin seoksesta, mahdollisesti vesiliukoista ainetta osmoosin aikaansaamiseksi ja mahdollisesti muita farmaseuttisesti hyväksyttäviä apuaineita, ja c) läpikulusta vaipan a) läpi ytimessä olevien aineosien kuljettamiseksi ympäröivään vesipitoiseen kehon nesteeseen, tunnettu siitä, että ytimen b) aineosat sekoitetaan keskenään ja puristetaan yhteen, tämä ydin b) päällystetään vaipalla a) ja vaippaan muodostetaan läpikulku c) .

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä peroraalisen terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi, joka koostuu a) vaipasta, joka on vettä läpäisevää ja vaikuttavan aineen sisältävän ytimen komponentteja sekä maha- tai suolinesteessä olevia ioneja läpäisemätöntä asyloitua selluloosaa, b) ytimestä, joka sisältää veteen vaikeasti liukenevan vaikuttavan aineen tai vaikuttavien aineiden yhdistelmän, vinyylipyrrolidoni-vinyyliasetaatti-kopolymeraatin ja etyleenioksidihomopolymeraatin l:l-seoksen (paino), natrium- tai kaliumkloridia osmoosin aikaansaamiseksi ja mahdollisesti muita farmaseuttisesti hyväksyttäviä apuaineita, ja 92648 c) läpikulusta vaipan (a) läpi ytimessä olevien aineosien kuljettamiseksi ympäröivään vesipitoiseen kehon nesteeseen, tunnettu siitä, että ytimen b) aineosat sekoitetaan keskenään ja puristetaan yhteen, tämä ydin b) päällystetään vaipalla a) ja vaippaan muodostetaan läpikulku c) .

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä peroraalisen terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi tablettimuodossa, joka koostuu a) vaipasta, joka on vettä läpäisevää ja vaikuttavan aineen sisältävän ytimen komponentteja sekä maha- tai suolinesteessä olevia ioneja läpäisemätöntä asyloitua selluloosaa, b) ytimestä, joka sisältää veteen vaikeasti liukenevan vaikuttavan aineen tai vaikuttavien aineiden yhdistelmän, vinyylipyrrolidoni-vinyyliasetaatti-kopolymeraatin, jonka molekyylipaino on 60000 ± 15000 ja monomeerisuhde n. 60:40 (paino-%), ja etyleenioksidihomopolymeraatin, jonka polymerointiaste on 2000 - 100000, 1:1 seoksen (paino), ja c) läpikulusta vaipan a) läpi ytimessä olevien aineosien kuljettamiseksi ympäröivään vesipitoiseen kehon nesteeseen, tunnettu siitä, että ytimen b) aineosat sekoitetaan keskenään ja puristetaan yhteen, tämä ydin b) päällystetään vaipalla a) ja vaippaan muodostetaan läpikulku c) . 92648