JP2925145B2 - 多層投与系 - Google Patents

多層投与系

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JP2925145B2
JP2925145B2 JP63157886A JP15788688A JP2925145B2 JP 2925145 B2 JP2925145 B2 JP 2925145B2 JP 63157886 A JP63157886 A JP 63157886A JP 15788688 A JP15788688 A JP 15788688A JP 2925145 B2 JP2925145 B2 JP 2925145B2
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M31/00—Devices for introducing or retaining media, e.g. remedies, in cavities of the body
    • A61M31/002—Devices for releasing a drug at a continuous and controlled rate for a prolonged period of time
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はパターン化薬物投与に関する。さらに詳しく
は、本発明は複数の薬物層を用いるパターン化薬物投与
に関する。さらに詳しくは、本発明は限定するわけでは
なく、経口的または他の手段における所定投与フロフィ
ルでの多重薬剤の投与に関する。
「有効剤」および「薬物」なる表現は相互交換可能に
用いられ、ここで用いるかぎり、系から投与されて有益
かつ有効な結果を生ずることのできる化合物、組成物ま
たはこれらの混合物を含む。この表現は有害生物撲滅
剤、除草剤、殺菌剤、殺生物剤、アルギサイド、殺鼠
剤、殺真菌剤、殺虫剤、酸化防止剤、植物成長促進剤、
植物成長抑制剤、防腐剤、耐防腐剤薬、殺菌剤、避妊
薬、触媒、化学反応物質、発酵剤、食物、食品補助剤、
栄養素、コスメティック、薬物、ビタミン、避妊薬、妊
娠促進剤、妊娠促進剤、空気浄化剤、微生物減衰剤、お
よび使用環境に有利に作用する他の薬剤を含む。
ここで用いる「有効剤」および「薬物」なる用語はさ
らに、温血動物、ヒトおよび霊長類、鳥類、家庭内動
物、ヤギ、ウシ、ウマおよびブタのような、スポーツ用
または農場用動物を含めた動物において局所効果または
全身効果を生ずる、またはマウス、ラットもしくはモル
モットのような実験動物、魚類、爬虫類、動物園動物お
よび野生動物に投与される生理的または薬理的に活性な
物質を含む。投与される活性な薬物には、睡眠薬と鎮静
薬のような中枢神経系に作用する物質、精神賦活薬、ト
ランキライザー、抗うつ薬、筋肉弛緩薬、抗パーキンソ
ン病薬、鎮痛薬、抗炎症薬、局部麻酔薬、筋肉収縮薬、
殺菌薬、抗マラリヤ薬、避妊薬を含めたホルモン剤、交
感神経作用薬、利尿薬、駆虫薬、腫瘍薬、血糖低下剤、
栄養剤、脂肪、眼薬、電解質および診断薬をこれらに限
定することなく含む無機および有機の化合物がある。
ここで用いる「薬物層」なる用語は、浸蝕を制御する
賦形剤を含むまたは含まないワックス製剤、固体コアま
たは錠剤を含む。
ここで用いる「外部液体」なる表現は水その他の生物
学的液体を含む。
ここで用いる「密度要素」とは流体環境に本発明の投
与デバイスを保持するため水より密度の大きい物質を意
味する。
ここで用いる「容積膨張室」とは、薬物と薬物放出口
との間の空間を意味する。
ここで用いる「浸透剤」とは、流体中に可溶性であ
り、半透膜壁を横切って徐々に浸透圧を示し、そしてそ
れによって投与デバイス内に流体を吸収する化合物を意
味する。
パターン化薬物投与の懸念は、要素が異なる速度で浸
蝕されるコーチングを有する時間放出カプセルから、浸
透圧によって作用する制御放出速度錠剤までの広い範囲
の系を含む。
しかし、技術の発達にも拘わらず、制御薬物放出プロ
フィルを大きな規模で与える改良された方法と系が依然
として要求されている。
本発明の目的は、同一または異なる有効剤を含む投与
層を連続的に時間を定めて放出することである。
本発明の他の目的は、自蔵式、自蔵動力式であり、投
与技術の改良をも表す新規でかつ有用な薬剤組成物を提
供することである。
上記その他の目的は、本発明によって硬質ハウジング
と、ハウジングの一部を満たす複数の可動な薬物層、ハ
ウジングの残りの部分を満たす、薬物層を排除するため
の液体活性化駆動要素および薬物放出手段から成る、液
体含有環境で使用するための薬物投与デバイスによって
解決される。
添付図面に関連して、本発明をさらに詳細に説明す
る。
本発明は限定するわけではないが、単一薬物もしくは
薬物組成物のパルス化投与、異なる薬物もしくは薬物組
成物系列のパルス化投与、異なる薬物もしくは薬物組成
物の連続投与に重ね合わせた１種類の薬物もしくは薬物
組成物のパルス化投与、および数種類の薬物もしくは薬
物組成物の同時連続投与を含めた、種々な薬物投与プロ
フィルを与えることができる。
本発明の薬物投与デバイスは液体活性化駆動要素の線
膨張によって不連続に長軸方向に整列した複数の個々の
薬物層を排除することによって、薬物または薬物組成物
を投与するように設計されている。ここにその代表的な
実施態様を開示する、本発明の薬物投与デバイスは分配
要素と駆動要素とから成る。第１図、第６図、第７図お
よび第10図は本発明の投与デバイスに用いるために適し
た分配要素の種々な実施態様を説明する。これらの形態
は、第２図〜第５図にその代表的な実施態様を説明する
駆動要素の種々な実施態様と組合わせることができる。
分配要素と駆動要素のデザインは液体含有環境で用い
るためのものであり、本発明への使用に適した多くの実
施態様を単に例示するにすぎない。投与デバイス要素に
隣接するハウジング部分は外部液体の通過に対して半透
過性または不透過性の材料製である。典型的な不透過性
材料には、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート
〔マイラー（Mylar）〕、可塑化ポリ塩化ビニル、金属
ホイルポリエチレンラミネート、ネオプレンゴム、天然
ゴムおよびプリオフィルム（Pliofilm）（塩酸ゴム）が
ある。これらの材料はこの他、フレキシブル、不溶性で
あり、ハウジング内に配置される層に含まれる有効剤と
化学的に適合する、また薬物もしくは同様なデポ剤（de
pot）を生体内に投与する場合には、生体組織に対して
生物学的に不活性、非刺激性であり、非アレルギー性で
ある。他の適切な材料には、ポリスチレン、ポリプロピ
レン、ポリ塩化ビニル、強化エポキシ樹脂、ポリメチル
メタクリレート等、金属シート（例えば、アルミニウ
ム、銅、鋼等）、亜鉛メッキ、管、またはスチレン／ア
クリロニトリル・コポリマーがある。また、デポ剤用に
も、同材料が生体組織に対して生物学的に不活性、非刺
激性であり、かつ非アレルギー性であることが望まし
い。適当な半透過性材料には、セルロース・アセテー
ト、エチルセルロース、メチルセルロース、セルロース
・アセトブチレート、セルロース・アセトプロピオネー
ト、等の全てのセルロース系ポリマー、または材料を半
透過性にするために親水性ポリマーもしくは低分子量水
溶性強化剤と組合わせた不透過性材料のブレンドがあ
る。
ハウジングの不透過性部分の製造には、生物学的に受
容できる材料を含めて、他の多くの材料が使用可能であ
る。この部分は予定の使用条件下および環境中で不溶性
であると今まで述べてきたが、このような材料が前記予
定使用の期間中にのみ不溶であり、その後デバイスの環
境中で溶解することも本発明の範囲内である。従って、
この場合に投与デバイスはその使用個所において溶解性
に関してその環境によって影響されない、すなわち予定
の使用期間中にわずかに水溶性であるにすぎないと考え
られ、全ての単位が分配されると、溶解するかもしくは
浸蝕されて、前記使用個所に問題となる残渣を残さな
い、すなわち容器を空にする。
駆動要素に隣接するハウジング部分は同じ材料であ
る。しかし、駆動要素の幾つかのデザインは外部液体の
吸収によって作用する。このような特定の実施態様で
は、駆動要素に隣接するハウジング部分は半透過性であ
り、外部液体の通過を可能しなければならない。適当な
材料は特定の駆動要素の実施態様に関連して説明する。
第１図に示す分配要素は硬質ハウジング要素20から成
る。ハウジング20は放出手段の放出口22を備えても設計
される。ハウジング20内には、複数の可動な不連続層2
4,26,28,30および32が整列する。この形態は単に説明の
ためのものであり、投与デバイスは第１図に示した数に
より多い薬物層を含むことができる。この場合層24,26
および28が第１層であり、層30および32が第２層であ
る。
薬物層は浸蝕または崩壊可能であり、ワックス製剤、
固体コアまたは錠剤の形状である。層は液体に暴露され
ると直ちに溶解する、または浸蝕抑制のための賦形剤の
存在下または不存在下で徐々に浸蝕される。層は特定の
薬物投与プロフィルを与えるように、多くの方法によっ
て設計することができる。直ちに溶解する層はパルス化
薬物投与をするが、浸蝕される層は層の持続期間中連続
投与を形成する。
本発明の特徴は駆動要素を有しているハウジングは外
部液体に対し、透過性である。それがため、投与デバイ
スが体中に入った時、駆動要素を有しているハウジング
の部分は外部液体を透過し、その液体を駆動要素は吸収
し、それによってその駆動要素は膨張し、その薬剤層を
放出口の方に移動させ、薬剤を投与させる。一方薬剤層
を有しているハウジングは外部液体に対し不透過性であ
る。
上述のように駆動要素の膨張につれて、放出口で外部
液体と接触し、徐々に崩壊する。これらの層は、外部液
体中に徐々に分散しうる、生物学的に受容できる固体界
面活性剤を含むことができる。他の実施態様では、層は
外部液体と接触すると浸蝕されやすく、ステアリン酸、
パラフィンワックスまたはみつろうのような液体に不溶
なワックスと、エトキシル化アルコールおよびポリエー
テルのような非イオン界面活性剤（両方とも生物学的に
受容できるもの）を含みうる。さらに他の実施態様で
は、層は泡起性であり、微細に分散した形で薬物を投与
する。このことは使用環境において酸の存在下で二酸化
炭素を発生させうる固体の塩基性化合物を添加すること
によって実現する。適当な塩基性化合物は米国特許第4,
265,874号に開示されており、この特許の内容は明細書
に含まれる。
上述のように駆動要素は外部液体を吸収し、膨張し、
薬剤の層を放出口22の方に排除するように作用する。薬
物の層が放出口に接触して、外部液体に暴露されると、
薬物の層は制御または半制御された形式で浸蝕され始め
る。放出口22はそれが浸蝕されるときに層をハウジング
20内に無傷で維持するように作用するリップ18を備えて
形成する。これによって層24が完全に浸蝕させるまで、
薬物が速度投与される。層24が完全に溶解すると、線状
排除量が層30をハウジング20中で押すので、層30は放出
口22に接触する。
１実施態様では、層24,26,28,30,32が異なる薬物また
は薬物組成物を含有する。他の実施態様では、層24,26,
28が同一または異なる薬物または薬物組成物を含有し、
層30と32は例えばペトロラクタムのような不活性な疎水
性ゲルから成る。これは薬物が投与されない「オフ」期
間を与える。さらに、層がパルス時間を短縮するために
泡起性であることもありうる。第２層は任意に薬物を含
んでいてもよい。
こぶ胃系に対して、重要な基準は系が動物のこぶ胃中
に長期間留まることである。このことは投与デバイス内
に密度要素を設けることによって達成される。ハウジン
グ20自体が密度要素になることもできる。この代りに、
単位28が薬物層が全て浸蝕された後にハウジング内に残
留するように配置された密度要素になることもできる。
本発明の投与デバイスへの使用に適した密度要素は、
反すう動物のこぶ胃一網のう内に投与デバイスを保持し
うるほど充分に濃密でなければならない。密度要素の存
在は投与デバイスを消化管中に通過させてそこから放出
させるのではなく、長時間にわたってこぶ胃中に留まら
せる。投与デバイスがこぶ胃中に留まるので、有効剤が
制御された速度で長期間にわたって反すう動物に投与さ
れる。一般に、密度要素は約0.8〜８以上の密度を有
し、本発明の好ましい実施態様では、密度が約2.2〜7.6
の比重を表す。反すう動物のウシと羊のためには、生ず
る投与デバイス密度が約３になるような密度を密度要素
が有することが現在好ましい。適当な密度要素の形成に
用いられるような密度を有する材料は鉄、アイアンショ
ット、酸化鉄で被覆されたアイアンショット、アイアン
ショット−マグネシウム合金、鋼、ステンレス鋼、酸化
銅、酸化コバルトと鉄粉との混合物等がある。水に可溶
または易溶であり、本発明のディスペンサー系から投与
されることのできる薬物の例は、プロクロルペラジンエ
ジシレート、硫酸第１鉄、アミノカプロン酸、塩化カリ
ウム、塩酸メカミルアミン、塩酸プロカインアミド、硫
酸アンフェタミン、塩酸ベンズフェタミン、硫酸イソプ
ロテレノール、塩酸メタムフェタミン、塩酸フェメトラ
ジン、塩化ベタネコール、塩化メタコリン、塩酸ピロカ
ルピン、硫酸アトロピン、臭化メトスコポルアミン、ヨ
ウ化イソプロパミド、塩化トリジヘキセチル、塩酸フェ
ンホルミン、塩酸メチルフエニデイト、およびこれらの
混合物を含む。
水中および生物学的液体中で限定された溶解性を有し
すなわちごく僅かに溶解性であるかまたは不溶であり、
本発明の投与デバイス系から投与することのできる薬剤
の例は、ジフェニドール、塩酸メクリジン、マレイン酸
プロクロルペラジン、マレイン酸チエチル−ペラジン、
アニシンジオン、ジフェナジオン、四硝酸エリトリチ
ル、ジゴキシシン、イソフルロフェート、レセルピン、
アゼタゾルアミド、メタゾルアミド、ベンドロフルメチ
アジド、クロルプロパミド、トラザミド、酢酸クロルマ
ジノン、フェナグリコドール、アロプリノール、アルミ
ニウム・アスピリン、メトトレキセート、アセチル・ス
ルフィソキサゾール、エリスロマイシンおよびこれらの
混合物；ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチコステロ
ン、酢酸コルチゾンおよびトリアムシノロンのようなコ
ルチコステロイドと、メチルテステロンのようなアンヒ
ドロゲン（anhydrogen）と、17β−エストラジオール、
エチニル・エストラジオール、エチニル・エストラジオ
ール・３メチルエーテルおよびエストラジオールのよう
なエストラゲン・ステロイドと、プレドニゾロン、酢酸
17α−ヒドロキシ−プロゲステロン、19−ノルプロゲス
テロン、ノルエチンドロン、プロゲステロン、ノルエチ
ノドレル等のようなプロゲステロン・ステロイドとを含
むステロイドを含む。
薬物は無荷電分子、分子錯塩、薬理学的に受容できる
酸付加塩、塩基付加塩、例えば塩酸塩、臭酸塩、硫酸
塩、ラウリル酸塩、パルマチン酸塩、リン酸塩、硝酸
塩、ホウ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、オレ
イン酸塩、およびサリチル酸塩のような、種々な化学的
および物理的形態をとり得る。酸性薬物としては、金属
塩、アミンもしくは有機陽イオンの塩、例えば第４級ア
ンモニウム塩が用いられる。エステル、エーテルおよび
アミドのような薬物の誘導体も単独で、または他の薬物
と混合して用いられる。また、水に不溶な塩も投与デバ
イスからの放出時に酵素によって転化されて、体のpHま
たは他の代謝過程によって加水分解されて元の形または
生物学的に活性な形になるような形で用いられる。
第1,第6,第７および第10図の分配形態は第２〜５図に
示した駆動要素のいずれかと組合わせて、完成薬物投与
系とすることができる。
第２図は外部液体に不溶な、外部液体膨潤性組成物か
ら成る膨張性駆動要素38を用いた駆動要素系36を説明す
る。要素38は外部液体の通過に対して実質的に透過性で
あるが要素38内に含まれる成分の通過に対しては実質的
に不透過性である半透膜のハウジング40内に包まれてい
る。駆動要素38は薬物層の１つに界面42において隣接す
る。
外部液体は膨張可能な親水性要素78によってハウジン
グ40に浸透平衡に達する傾向で吸収されて、要素38を連
続的に膨潤、膨張させる。要素38は、薬物層44と膨張性
要素38の面によって限定される界面42において無傷の混
合しにくい境界を維持しながら、膨張する。
膨張可能な要素38はハウジング40の内側形状に一致す
る形状を有し、ヒドロゲル組成物から製造するのが好ま
しい。ヒドロゲル組成物は非架橋性または任意に架橋性
であり、半透過性ハウジング40を通して外部液体を吸収
する能力のような浸透性を有し、投与デバイス系の外部
の液体に対して半透過性ハウジング40を通る浸透圧勾配
を示す。膨潤・膨張可能な膜38の形成に用いる材料はポ
リマー材料そのもの、または浸透剤をブレンドしたポリ
マー材料であり、水または生物学的液体と相互作用し
て、液体を吸収して、平衡状態になるまで膨潤または膨
張する。ポリマーは吸収した液体の有意な分画をポリマ
ー分子構造中に保持する能力を有する。好ましい実施態
様のポリマーは非常に高度に膨潤または膨張しうるゲル
ポリマーであり、通常は２〜50倍の体積増加を示す。オ
スモポリマー（osmopolymer）としても知られている膨
潤可能な親水性ポリマーは非架橋性または低架橋性であ
る。架橋は液体の存在下で膨潤しうるポリマーとの共有
結合、イオン結合または水素結合であり、架橋した場合
にポリマーは液体に不溶になる。ポリマーは植物起源、
動物起源または合成起源でありうる。本発明のために有
用なポリマー材料には、分子量5,000〜5,000,000のポリ
（ヒドロキシアルキルメタクリレート；分子量10,000〜
360,000のポリ（ビニルピロリドン）；陰イオン性ヒド
ロゲルと陽イオン性ヒドロゲル；ポリ電解質複合体；ア
セテート残分の低いポリ（ビニルアルコール）；寒天と
カルボキシメチルセルロースとの膨潤性混合物；軽度に
架橋した寒天と混合したメチルセルロースから成る膨潤
性組成物；無水マレイン酸とスチレン、エチレン、プロ
ピレン、またはイソブチレンとの微粉状コポリマーの分
散系によって製造した水膨潤性コポリマー;N−ビニルラ
クタムの水膨潤性ポリマー：カルボキルシメチルセルロ
ースの膨潤性ナトリウム塩等がある。
膨張可能な親水性駆動要素78の形成に有用な、他のゲ
ル化可能な、液体吸収・保留性ポリマーには、分子量3
0,000〜300,000の範囲のペクチン；寒天、アラブアゴ
ム、カラヤゴム、トラガカントゴム、アルギン、グアー
のような多糖類；カルボポール（Carbopol） （グッド
リッチ・ケミカル・カンパニー）酸性カルボキシポリマ
ーとその塩誘導体；分子量80,000〜200,000のグットラ
イト（Goodrite） （グッドリッチ・ケミカル・カンパ
ニー）ポリアクリル酸；分子量100,000〜5,000,000のポ
リオックス（Polyox） （ユニオン・カーバイト）ポリ
エチレンオキサシド・ポリマー；澱粉グラフトコポリマ
ー；その最初の体積の約400倍の吸水力を有するアクア
ーキープ（Aqua−Keep） （製鉄化学工業株式会社）ア
クリレート・ポリマー；ポリグルカンのジエステル；架
橋ポリビニルアルコールとポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロ
リドン）との混合物；分子量4,000〜100,000のポリ（エ
チレングリコール）等がある。好ましい実施態様では、
膨張性要素38を熱成形可能なポリマーまたはポリマー組
成物から形成する。
親水性を有する典型的なポリマーは米国特許第3,865,
108号、第4,002,173号、第4,207,893号、第4,220,152
号、第4,327,725号、第4,350,271号（これらの特許の内
容は本明細書に含まれる）、およびスコット（Scott）
等の「ハンドブック オブ カモン ポリマーズ（Hand
book of Commom Polymers）」シー・アール・シー・プ
レス（C.R.C.Press）（オハイオ州、クリーブランド）
（1971）から公知である。
膨潤性ポリマーと均質にまたは不均質にブレンドして
駆動要素を形成することのできる浸透的に有効なポリマ
ーは、膨潤性ポリマー中に吸収された液体に溶解して、
外部液体に対して半透過性ハウジング40を横切る浸透圧
勾配を示す浸透的に有効な溶質である。浸透的に有効な
化合物は浸透剤（osmagent）としても公知である。本発
明のために用いられる浸透的に有効な浸透剤には、硫酸
マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化ナトリウム、塩
化リチウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、マンニト
ール、尿素、ソルビトール、イノシトール、スクロー
ス、グルコース等がある。本発明に適した浸透剤の浸透
圧（気圧,atm）は0atmより大きく、一般に8atmから500a
tm以上までである。
半透過性ハウジングを形成する典型的な材料は、限定
する意味でなく、半透過性ホモポリマー、半透過性コポ
リマー等である。１実施態様では、典型的な材料はセル
ロースエステル、セルロース・モノエステル、セルロー
ス・ジエステル、セルロース・トリエステル・セルロー
ス・エーテル、これらの混合物等である。これらのセル
ロース・ポリマーはそれらの無水グルコース単位に基づ
いて０より大きく３までの置換度（D.S.）を有する。
「置換度」とは、置換機にて置換されるまたは他の基に
転化する、無水グルコース単位上に最初に存在するヒド
ロキシル基の平均数を意味する。無水グルコース単位は
アシル、アルカノイル、アロイル、アルキル、アルケニ
ル、アルコキシ、水素、カルボアルキル、アルキルカル
バメート、アルキルカーボネート、アルキルスルホネー
ト、アルキルスルファメートおよび同様な、半透過性ポ
リマー形成基のような基によって、不完全にまたは完全
に置換される。
半透過性材料には典型的に、セルロース・アシレー
ト、セルロース・ジアシレート、セルロース・トリアシ
レート；セルロースアセテート、セルロールジアセテー
ト、セルローストリアセテート、モノ−、ジ−およびト
リ−セルロース・アルカニレート、モノ−、ジ−および
トリアルケニレート、モノ−、ジ−およびトリ−アロイ
レート等がある。典型的なポリマーには、置換度1.8〜
2.3とアセチル含量32〜39.9％を有するセルロースアセ
テート；置換度１〜２とアセチル含量21〜35％とを有す
るセルロース・ジアセテート；置換度２〜３とアセチル
含量34〜44.8％とを有するセルロース・トリアセテート
等がある。さらに特定のセルロースポリマーには、置換
度1.8とプロピオニル含量38.5％とを有するセルロース
・プロピオネート；アセチル含量1.5〜７％とプロピオ
ニル含量39〜42％とを有するセルロースアセテートプロ
ピオネート；アセチル含量2.5〜３％、平均プロピオニ
ル含量39.2〜45％およびヒドロキシル基含量2.8〜5.4％
を有するセルロース・アセトプロピオネート；置換度1.
8、アセチル含量13〜15％およびブチリル含量34〜39％
をを有するセルロースアセトブチレート；アセチル含量
２〜29.5％、ブチリル含量17〜53％およびヒドロキシル
含量0.5〜4.7％を有するセルロース・アセトブチレー
ト；セルロース・トリバレレート、セルロース・トリラ
ウレート、セルロース・トリパルミテート、セルロース
・トリオクタノエートおよびセルロース・トリプロピオ
ネートのような、置換度の2.9〜３を有するセルロース
・トリアシレート；セルロース・ジスクシネート、セル
ロース・ジパルミテート、セルロース・ジオクタノエー
ト、セルロース・ジカルピレートのような、置換度2.0
〜2.6を有するセルロース・ジエステル；セルロース・
プロピオモルホリノブチレート；セルロースアセトブチ
レート；セルロースアセトフタレート等ならびにセルロ
ースアセトバレレート、セルロース・アセトスクシネー
ト、セルロース・プロピオスクシネート、セルロースア
セトオクタノエート、セルロース・バレロパルミテー
ト、セルロース・アセトヘプタノエート等のような混合
セルロースエステルがある。半透過性ポリマーは米国特
許第4,077,407号から公知であり、「エンサイクロペデ
ィア オブポリマー サイエンス アンド テクノロジ
ー（Encyclopedia of Plyamer Sciencl and Technolog
y）」第３巻,325〜354頁，インターサイエンス パブリ
ッシャーズ（Iterscience Publishers.clnc）（ニュー
ヨーク）（1964）に述べられた方法によって製造され
る。
この他の半透過性ポリマーには、セルロース・アセト
アルデヒド；ジメチルセルロースアセテート；セルロー
ス・アセトエチルカルバメート；セルロース・アセトメ
チルカルバメート、セルロースジメチルアミノアセテー
ト；セルロースアセテートとヒドロキシプロピル・メチ
ルセルロースとを含むセルロース組成物；セルロース・
アセテートとセルロース・アセトブチレートとを含むセ
ルロース組成物；セルロース・アセトブチレートとヒド
ロキシプロピルメチルセルロースとを含むセルロース組
成物；半透過性ポリアミド；半透過性ポリウレタン；半
透過性ポリスルファン；半透過性スルホン化ポリスチレ
ン；米国特許第3,173,876号、第3,276,586号、第3,541,
005号、第3,541,006号および第3,546,142号（これらの
特許の内容は、本明細書に含まれる）に開示されている
ような、ポリアニオンとポリカチオンとの共沈によって
形成される、架橋した選択的半透性シリコーン・ゴム；
ロエブ（Loeb）とソリラヤン（Sorirajan）によって米
国特許第3,133,132号（この特許の内容は本発明書に含
まれる）に開示されているような半透過性ポリマー；半
透過性ポリスチレン誘導体；半透過性ポリ（スチレンス
ルホン酸ナトリウム）；半透過性ポリ（ビニルベンジル
トリメチル）アンモニウムクロリド；半透壁を横切る静
水圧差または浸透圧差の1atmあたりで表現して、10-1〜
10-7（cc.mil/cm2時−atm）の液体透過性を有する半透
過性ポリマーがある。これらのポリマーは米国特許第3,
845,770号、第3,916,899号および特許第4,160,020号
（これらの特許の内容は、本明細書に含まれる）ならび
にジェイ・アール・スコット（J.R.Scott）とダブリュ
・ジェイ・ロフ（W.J.Roff）の「ハンドブック オブ
カモンポリマー」、シーアールシープレス（オハイオ州
クリーブランド）（1971）から技術上公知である。
ハウジングを低脆性から非脆性にし、引裂強さを与え
るために、壁にフレキシビリティと伸縮性とを与えるよ
うな、半透過性ハウジング形成に用いられる他の材料に
は、例えばジベンジルフタレート、ジヘキシルフタレー
ト、ブチルオクチルフタレート、炭素数６〜11の直鎖フ
タレート、ジイソノニルフタレート、ジイソデシルフタ
レート等のような、フタレート可塑剤がある。この他の
可塑剤には、クエン酸エステル、トリアセチン、ジオク
チルアゼレート、エポキシ化タレート、トリイソオクチ
ルトリメリテート、トリイソノニルトリメリテート、ス
クロースアセトイソブチレート、エポキシ化大豆油等が
ある。可塑剤を混入する場合に、ハウジング中の可塑剤
量は約0.01〜20重量％以上である。
第３図は浸透的に有効な溶質を用いる駆動要素46を説
明する。浸透的に有効な溶質は硬質ハウジング50内に保
留される溶液48内に存在し、硬質ハウジング50は外部液
体の通過に対して実質的に透過性であり、溶液48内に含
まれる浸透的に有効な溶質の通過に対して実質的に不透
過性である半透膜から構成される。溶液48は、例えば、
フレキシブルな膜96を用いて、薬物層52から分離され
る。
投与デバイス内に含まれる薬物層例えば52を排除する
駆動要素46の能力は、ハウジング50内に限定される浸透
的に有効な溶質の溶液48によって生ずる浸透圧に依存す
る。この溶液は投与デバイスを配置する環境中の液体に
対して浸透圧勾配を示すものであり、塩の飽和水溶液で
あることが好ましい。溶液を飽和に維持し、投与デバイ
スの作用中に一定の浸透圧を保つために、溶液を含有す
るハウジングも固体形の過剰な溶質を含む。浸透的に有
効な種々な溶質を用いることができる。このような溶質
には、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化ナト
リウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリ
ウム、硫酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酸性フタ
ル酸カリウム、炭酸水素カルシウム、酸性リン酸カリウ
ム、ラフィノース、酒石酸、コハク酸、コハク酸カルシ
ウム、乳酸カルシウムおよびコハク酸マグネシウムがあ
る。過剰な固体溶質は分散粒子として、または好ましく
はペレットとして存在しうる。溶液は最初は過剰な固体
溶質と同じまたは異なる浸透的に有効な溶質の溶液であ
る。
第４図は作用において第３図の駆動要素と同じである
駆動要素56を説明する。米国特許第3,845,770号に開示
されているような、要素的浸透ポンプ58は不透過性ハウ
ジング60内の適所に固定され、表面62において環境に対
して膨張する。外部液体はポンプ58内に含まれる浸透的
に有効な溶質66によって、半透壁を通して吸収される。
ポンプ58内の浸透圧が増加すると、溶液（外部液体と浸
透性溶質）はオリフィス68から室70内に押込まれ、その
ために圧力がピストン72に及ぼされ、次にピストンはハ
ウジング60を通って移動して、ハウジング中に含まれる
薬物層74を放出する。
この駆動要素が作用するためには、ポンプ58を直接囲
繞するハウジング60の壁が、室70に外部液体が入らない
ように、液体の通過に対して不透過性でなければならな
い。従って、駆動要素56を使用するためには、ハウジン
グ60の少なくとも一部は不透過性組成物でなければなら
ない。
第５図はガス発生組成物78によって作用する駆動要素
76を説明する。ハウジング80はガス発生組成物78の通過
に対して実質的に不透過性であり、内部に発生するガス
の通過に対しては低透過性であり、外部液体の通過に対
して実質的に透過性である半透過性材料から製造され
る。膜82はガス発生組成物78の通過に対して実質的に不
透過性であり、発生したガスの通過に対しては実質的に
透過性である半透過性材料から製造される。この膜の主
な機能はガス発生組成物78をディスペンサー内に含まれ
る薬物層から離して維持することである。
作用時に、外部液体はハウジング80から吸収され、ガ
ス発生組成物78を絶えず濡らして溶解し、この組成物を
反応させて、多量のガスを発生させる。このガスは膨張
し、膜82を通過し、領域84を満たす。この作用は一致し
て薬物層86に圧力を働かせて、この層およびハウジング
80内の他の層をハウジング80から押し出す。
ガス発生組成物78は、ハウジング80に侵入する外部液
体と充分に接触すると、分配系を駆動させる圧力を及ぼ
すガスを発生する乾燥化合物または乾燥化合物の混合物
から本質的に成る。組成物78はハウジング80内に侵入す
る液体の存在下で溶解して反応する。好ましくは固体の
酸性物質または好ましくは固体の塩基性物質を含む。こ
の組成物は粉末状、結晶形、顆粒状または層状でありう
る。この代りに、ガス発生組成物はマトリックス中に均
質または不均質に分散して存在することもできる。この
マトリックスは外部液体の通過に対して透過性であり、
発生したガスの通過に対して透過性であるポリマーであ
る。この実施態様でのガス発生速度は、ハウジングの液
体通過速度と組合せた、ポリマーの液体通過速度によっ
て支配される。安定な材料はシーウス（Theeuwes）の米
国特許第4,203,441号（この特許の内容は明細書に含ま
れる）に開示されている。
第６図は浸蝕と浸透破裂との投与方法を組合せた実施
態様を説明する、これは次の例によって詳細に説明す
る。
例 １ 第６図に示す投与デバイス88は 内部寄生虫および外部寄生虫の治療用のこぶ胃巨丸剤と
しての使用に特に適している。内部寄生虫と外部寄生虫
の治療には、 の治療に必要な薬物とは異なる薬物が必要である。さら
に、寄生虫の治療は連続的でなければならないが、 の治療はパルス化することができる、すなわちライフサ
イクルの適当な時期に合わせることができる。従って、
これらの症状の治療には別々の治療と剤形が必要であ
る。
ハウジング90は射出成形したものであり、１端に放出
口92、他端に駆動要素94を有する。ハウジングには不連
続な薬物層96,98,100を満たす。これらの層は薬物ワッ
クス組成物層102,104,106によって分離されている。ハ
ウジングはまた密度要素108をも含むが、これは１体成
形、多層状または粒状で存在しうる。駆動要素94はここ
に開示する実施態様のいずれかで存在する。NaCl懸濁液
を用いる第３図の浸透系が特に適している。
薬物層96,98,100は の治療用である。適当な薬物には、限定するわけではな
く、ビチオノールスルホキシド、オキシクロザニド、ニ
クロホラン、ニトロキシニル、ラホキサニド、ベンズイ
ミダゾールおよびジアムフエネチドがある。これらの単
位は放出口92から出ると浸透的に破裂するので、薬物の
迅速放出に適しており、約24時間薬物を投与し続ける。
薬物ワックス組成物層102,104,106は内部寄生虫と外部
寄生虫の治療用である。適当な組成物はワックス中に懸
濁したイベルメクチン約12〜18重量％を含む。
駆動要素94は投与デバイス88を直線的に作用させるよ
うに設計される。作用時に、駆動要素94はハウジング90
の半透過性部分を通して外部液体を吸収する。NaCl懸濁
液94は膨張して、フレキシブル膜110に圧力を及ぼし、
膜はこれに対応して要素108に圧力を及ぼし始める。こ
のようにして、分配運動が開始する。
最初に、放出口92に隣接して配置された薬物層96が投
与デバイス88から押出されて破裂し、これによって環境
に の薬物パルスを供給する。薬物層96の破裂と駆動要素94
の連続作動がイベルメクチン／ワックス組成物102を放
出口92から徐々に直線的に押出し、イベルメクチンの定
常な血漿レベルを与える。
これに続いて薬物層98等の破裂が投与デバイス88から
全ての薬物層とワックス組成物層が無くなるまで、生ず
る。
の薬物パルスは、イベルメクチンの半減期が３〜3.5日
間であるので、イベルメクチンの定常な血漿濃度に影響
しない。重要なパラメーターはイベルメクチン層の持続
期間である。内部寄生虫と外部寄生虫の有効治療には、
各層は21〜30日間持続することが必要であり、このよう
に設計されなければならない。
第７図に示す分配形態は本発明の他の実施態様を説明
する。この形態は放出手段の放出口114付きで設計され
た硬質ハウジング112から成る。複数の不連続層116,11
8,120,122,124,126がハウジング112内に整列している。
ここに示す６層は単に説明のためのものであり、実際の
系はここに示した数以上の層を含むことができる。
薬物層116,118,120は層122,124,126とは異なる組成物
の層である。薬物層116,118,120は親水性であり、貯蔵
条件下では固体である。薬物には、第３図に関連して上
述したような、浸透剤または溶質を混合することができ
る。薬物層116は外部液体と接触すると、直ちに溶解
し、内部に含む薬物をパルス的に投与する。薬物／浸透
剤層116は固体または半固体の疎水性層122によって薬物
／浸透剤層118から分離されており、疎水性層122は薬物
／浸透剤層と不混和性であり、環境に接触すると徐々に
浸蝕される。
層122,124,126は、薬物／浸透剤層116,118,120と同じ
薬物または異なる薬物を含むことができる。緩慢な浸蝕
過程が設定期間にわたって連続的に薬物を投与する。ま
たは、層122,124,126が薬物を含まず、これによって薬
物が投与されない「オフ」期間を系に与えることもでき
る。
薬物層116,118,120が、浸透剤を含む代りに、薬物と
熱反応性組成物とから構成されることもできる。このよ
うにして、これらの層は21℃とその数℃の範囲内の室温
では固体様の性質を有する。同様に、これらの層は37℃
とその数℃の範囲内の哺乳動物の体温に近似する融点を
有することも考えられる。本発明のために用いるかぎり
「熱反応性」なる用語は、31℃までの温度では固体もし
くは固体様の性質を有し、31℃より高い、通常は31〜45
℃の範囲内の温度において熱によって影響された場合に
は液体、半固体または粘稠になるような、組成物剤キャ
リヤの物理−化学的性質を意味する。適当な材料は、こ
こに参考文献として関係する米国特許第4,595,583号に
開示されている。この実施態様では、層166,168,170は
まだ、薬物／熱反応性組成物層と不混和性である固体ま
たは半固体組成物である。
第７図の投与デバイスは浸蝕性層122,124,126が薬物
を含むか否かに応じて、作用時に、薬物連続投与と交互
にまたは薬物が投与されない「オフ」期間と交互に薬物
パルスを投与することができる。
駆動要素128は放出口114方向に直線的に層を排除する
ように作用する。薬物層116は放出口114と接触すると、
これは外部液体と共に溶液を形成する浸透剤を含むの
で、または使用環境の温度のために液体である感熱剤を
含むので、液体になる。薬物層116は放出口114に達する
と迅速に崩壊する。次に、ハウジング112内に無傷で保
持される層122が徐々に浸蝕される。層122内に薬物が含
まれるか否かに応じて、浸蝕は連続的に薬物を投与する
か、または「オフ」期間を提供する。層122が完全に浸
蝕されると、層118が暴露され、系から層が無くなるま
でこのように続けられる。
パルス化多層投与系としての第７図の有用性を次の例
に関して詳述する。
例 ２ 第７図の投与デバイスは反すう動物、特にウシの蠕虫
感染症の治療に特に適している。第１セットの薬物層11
6,118,120は、ウシ用抗蠕虫剤のハパデックス（Hapade
x） ［シャーリング・プラフコーポレーション（Scher
ing−Plough Corporatwn）］85重量％と、崩壊剤のAc−
Di−Sol［クロスカルメロース・ナトリウムの商品名、F
MCコーポレーション］15重量％とから成る。
これと交互のセットまたは第２セットの層122,124,12
6はフィッシャー・ワックス（Fisher Wax）（微細な超
微粉硬質ワックス）80重量％と、高分子量ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース（分子量約300,000）５重量％
と、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース（分
子量約7000）５重量％とから成る。
駆動要素128は第２図の駆動要素と同様であり、高分
子量ナトリウム・カルボキシメチルセルロースと塩化ナ
トリウムとの混合物から成る浸透層である。NaCl含量を
適当に調節することによって、浸透層（駆動要素128）
の膨張も同様に調節することができる。第８図は種々の
NaCl含量（10,20,30重量％）組成物の膨張対時間データ
を示す。10％NaCl含量では直線的な膨張が得られる。第
８図が実証するように、NaCl含量を30％に高めることに
よって、成長は増大する。
第９図は第７図の投与デバイスによって得られる放出
速度プロフィルを説明する。薬物層116が投与される
と、ｔ＝０時に薬物パルスが最初に投与される。この次
に非薬物含有層122の緩慢な浸蝕（約２日間の期間）が
行われ、次に薬物層118が暴露され、第２薬物パルスが
ｔ＝48時に投与される。再び、この次に非薬物含有層12
4が徐々に浸蝕されると、「オフ」期間が続き、これに
よって薬物層120が暴露されると、これが新たな薬物パ
ルスをｔ＝96時間に投与し、投与デバイスから薬物含有
層と非薬物含有層が無くなるまで、このように続けられ
る。
第10図は薬物が投与されない「オフ」期間を有する投
与デバイスの他の実施態様を説明する。オン／オフサイ
クルを有する投与プログラムは通常、大きい投与デバイ
ス容積を必要とする。第10図の実施態様は薬物層130,13
2,134,136に単独でまたは浸透剤と組合せてガス発生剤
を混入することによって、この大容積要件の軽減を可能
にしている。
薬物層は二部式ハウジング単位に含まれ、非浸透活性
スペーサーまたはプラシーボ層138,140,142によって分
離されている。ハウジングは容積膨張室144と駆動要素1
46を備えても設計されている。ハウジングは低透過性
（K1π１）を有する第１硬質または半硬質部分148と、
高透過性（K2π２）を有する第２部分またはクロージャ
ー150とを有する、Ｋは液体cc/時−cm2として定義され
る透過性係数であり、πは浸透圧である。
薬物層中に浸透剤と共にまたは浸透剤なしにガス発生
剤が存在すると、作用時に、薬物層の流路の高透過性膜
の「窓」（クロージャー150）に層が接触すると薬物投
与パルスとして、ガス発生剤が放出される、前記流路は
容積膨張室144を貫通する。適当なガス発生剤は第５図
に関連して上述されている。
駆動要素146は第３図の駆動要素の浸透剤である。薬
物層の例えば130が容積膨張室144と接触すると、その中
に含まれるガス発生剤と浸透剤が層にK2π２＞＞K1π１
を与え、これによって薬物層は破裂し、薬物が出口152
から環境に放出される。
これに代る実施態様では、スペーサー138,140,142が
浸透的に活性である。駆動要素146とこれらのスペーサ
ーは両方とも低浸透活性の塩または糖から成り、共に作
用して、低流動駆動を行う。上述したように、薬物層13
0が高透過性クロージャー150と接触すると、薬物が流出
する。
第10図の投与デバイスによって与えられる薬物投与プ
ログラムは、遅延期間または「オフ」期間によって分離
された、一連の薬物パルスを含む。薬物パルスは高Kn容
積膨張室に接触する薬物／ガス発生剤／浸透剤層に依存
する。他方では、遅延は膜146による低流動駆動に依存
する。
本発明の投与デバイスの層に含まれる薬物量は特定の
薬物、望ましい治療効果、および薬物放出に要する時間
に依存する。種々な疾患の治療のために完全な投与計画
を与えるように、種々なサイズおよび組成が意図される
ので、投与デバイスの層に含まれる薬物量の重要な上限
はない。下限も薬物活性、層からの放出時間に依存す
る。
従って、個々の層または投与デバイス全体から放出さ
れる治療的に有効な薬物量の範囲を限定することは実質
的ではない。
本発明を特にその好ましい実施態様に関して詳細に説
明したが、発明の精神および範囲内で変更および改良が
行われることは理解されよう。
本発明の実施の態様は次の通りである。
1.（ａ） 薬物投与デバイスにおける薬物層の第１セッ
ト、 （ｂ） 前記第１セットの薬物層と交互の第２セット
の薬物層、両セットの層は該投与デバイス内に長軸方向
に整列して含まれる、 （ｃ） 第１及び第２セットの層を有している、流体
に不透過性のハウジング、 （ｄ） その投与デバイスから第１及び第２セットの
層を駆動する、流体によって活性化されるべき部材、 （ｅ） 流体によって活性化されるべき部材を有して
いる、流体に透過性のハウジング、及び （ｆ） その薬物層と連絡するその投与デバイスの外
層 を組合わせて含む、液体含有環境中で使用するための薬
物投与デバイス。
2. 前記第１セットの層が前記放出手段との接触時に破
裂することによって薬物を環境に投与する上記１記載の
投与デバイス。
3. 前記第１セットの層がビチオノール、スルホキシ
ド、オキシクロザニド、クリオキサニド、ニクロホラ
ン、ニトロキシニル、ラホキサニド、ベンズイミダゾー
およびジアムフェチネドから成る群から選択された薬物
を含む上記２記載の投与デバイス。
4. 前記第２セットの層の浸蝕によって薬物を環境に投
与する上記２記載の投与デバイス。
5. 前記第２セットの層がワックス中に懸濁したイベル
メクチンを含む上記４記載の投与デバイス。
6. 密度要素をさらに含む上記５記載の投与デバイス。
7. 前記第１セットの層が親水性薬物組成物から成る上
記１記載の投与デバイス。
8. 前記第２セットの層が疎水性組成物から成る上記７
記載の投与デバイス。
9. 前記親水性薬物組成物が薬物と浸透剤とから成る上
記７記載の投与デバイス。
10. 前記親水性組成物が薬物と感熱剤とから成る上記
７記載の投与デバイス。
11. 前記疎水性組成物がさらに薬物を含む上記８記載
の投与デバイス。
12. 容積膨張室をさらに含む上記１記載の投与デバイ
ス。
13. 前記第１セットの層が薬物とガス発生剤とから成
る上記12記載の投与デバイス。
14. 前記層が浸透剤をさらに含む上記13記載の投与デ
バイス。
15. 前記第２セットの層が非浸透的に活性である上記1
3記載の投与デバイス。
16.前記第２セットの層が浸透的に活性である上記13記
載の投与デバイス。
【図面の簡単な説明】
第１図は本発明の投与デバイスの部分断面図であり、分
配形態の１実施態様を説明する； 第２図は親水性の膨張可能な要素を用いた、本発明の投
与デバイスの駆動要素の１実施態様の部分断面図であ
り； 第３図は浸透的に有効な溶質を用いた、本発明の投与デ
バイスの駆動要素の第２実施態様の部分断面図であり； 第４図は要素的浸透ポンプを用いた、本発明の投与デバ
イスの駆動要素の他の実施態様の部分断面図であり； 第５図はガス発生組成物を用いた、本発明の投与デバイ
スの駆動要素の他の実施態様の部分断面図であり； 第６図は複数の不連続薬物層を薬物／ワックス組成物と
交互に投与することができる、ヒドロゲル駆動要素を有
する本発明の投与デバイスの断面図であり； 第７図は他の実施態様の分配形態を説明する、本発明の
投与デバイスの部分断面図であり； 第８図は駆動要素の膨張とNaCl含量との関係を示すグラ
フであり； 第９図は第７図の投与デバイスの薬物放出速度プロフィ
ルのグラフであり； 第10図は複数の薬物パルスを与えることのできる、本発
明の投与デバイスの他の実施態様の断面図である。 20,40,50,60,80,90……ハウジング 22……放出口 24,26,28,30,32……可動な不連続薬物層 34,38,46,76……駆動要素 48……溶液、54……フレキシブル膜 58,72……ピストン、78……ガス発生組成物 96,98,100……不連続薬物層 102,104,106……薬物／ワックス組成物
フロントページの続き (72)発明者 ジェームズ・ビー・エッケンホフ アメリカ合衆国カリフォルニア州94022, ロス・アルトス，オータム・レーン 1080 (56)参考文献 特開 昭62−283918（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 9/00

Claims (6)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】（ａ） 薬物投与デバイスにおける薬物層
    の第１セット、 （ｂ） 前記第１セットの薬物層と交互の第２セットの
    薬物層、両セットの層は該投与デバイス内に長軸方向に
    整列して含まれる、 （ｃ） 第１及び第２セットの層を有している、流体に
    不透過性のハウジング、 （ｄ） その投与デバイスから第１及び第２セットの層
    を駆動する、流体によって活性化されるべき部材、 （ｅ） 流体によって活性化されるべき部材を有してい
    る、流体に透過性ハウジング、及び （ｆ） その薬物層と連絡するその投与デバイスの外層 を組合わせて含む、液体含有環境中で使用するための薬
    物投与デバイス。
  2. 【請求項２】密度要素をさらに含む請求項１記載の投与
    デバイス。
  3. 【請求項３】容積膨張室をさらに含む請求項１又は２記
    載の投与デバイス。
  4. 【請求項４】前記層が浸透剤をさらに含む請求項１、２
    又は３記載の投与デバイス。
  5. 【請求項５】前記第１セットの層がビチオノール、スル
    ホキシド、オキシクロザニド、クリオキサニド、ニクロ
    ホラン、ニトロキシニル、ラホキサニド、ベンズイミダ
    ゾールおよびジアムフェチネドから成る群から選択され
    た薬物を含む請求項２記載の投与デバイス。
  6. 【請求項６】前記第２セットの層がイベルメクチンであ
    る請求項１記載の投与デバイス。
JP63157886A 1987-06-25 1988-06-25 多層投与系 Expired - Lifetime JP2925145B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US66906 1987-06-25
US07/066,906 US4874388A (en) 1987-06-25 1987-06-25 Multi-layer delivery system

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS6452458A JPS6452458A (en) 1989-02-28
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