NO177887B - Fremgangsmåte til fremstilling av et implantat - Google Patents

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av et implantat for kontrollert avgivelse av et virksomt medikament til et dyr, hvor implantatet omfatter en vegg som definerer et rom og veggen omfatter en utløpsinn-retning for avgivelse av medikamentet fra rommet.

Det er tidligere kjent anordninger for avgivelse av virksomme midler såsom et medikament til et væskeformig bruksområde (kroppsvæsker). F.eks. omtales det i US-patentskrift 3.845.770 (Theeuwes og Higuchi) og 3.916.899 (d.s.) en osmotisk anordning som omfatter en semipermeabel vegg som omslutter et hulrom som inneholder et virksomt medikament. Veggen er permeabel overfor passasje av en væske fra yttersiden, og det er utformet en passasje gjennom veggen for avgivelse av det virksomme medikament fra anordningen. Disse anordninger avgir det virksomme medikament via en væske som absorberes gjennom veggen og inn i hulrommet med en hastighet som avhenger av veggens permeabilitet og den osmotiske trykkgradient over veggen, slik at det dannes en vandig løsning av det virksomme medikament som deretter avgis fra anordningen gjennom den utformete passasje. Disse anordninger er særlig effektive til å avgi et virksomt medikament som er løselig i den vandige væske som oppviser en osmotisk trykkgradient over veggen mot væsken. Anordningene er også effektive til å avgi et virksomt medikament som er blandet med en osmotisk effektiv løsning som er løselig i væsken og oppviser en osmotisk trykkgradient over veggen mot en vandig væske.

En betydelig forbedring innen osmotiske anordninger er presentert for denne del av farmasien i US-patentskrifter 4.111.202, 4.111.203 og 4.203.439 av Theeuwes. Ifølge disse patentskrifter forsterkes anordningens avgivelseskinetikk for avgivelse av et virksomt medikament med ulike løseligheter i en vandig væske. Kinetikken forbedres ved å fremstille anordningen med et hulrom for et virksomt medikament og et osmotisk hulrom som er adskilt av en film. Anordningene avgir det virksomme medikament via et fluid som absorberes gjennom veggen og inn i avdelingen med osmotisk middel slik at det dannes en løsning som medfører at filmen forskyves og som virker med en skyvkraft. Denne drivkraft skyver det virksomme medikament ut av anordningen gjennom en kanal.

Grunnleggende utviklinger innen osmotiske implantater er omtalt i US-patentskrift 4.327.725 (Cortese og Theeuwes) og US-patentskrift 4.612.008 (Wong, Barclay, Deters og Theeuwes). De osmotiske anordninger som omtales i disse patentskrifter omfatter en semipermeabel vegg som danner et hulrom. Hulrommet inneholder en virksom medikamentformulering og en ekspanderbar hydrogel. Under anvendelsen absorberes væske inn i hulrommet hvor det kommer i kontakt med den virksomme medikamentformulering slik at det dannes en avgivbar formulering, og denne kommer i kontakt med hydrogelen slik at denne ekspanderer og skyver den avgivbare formulering ut av anordningen.

De avgivelsesanordninger som er beskrevet i de oven-nevnte patentskrifter fungerer tilfredsstillende for sitt formål og avgir mange nyttige medikamenter som er vanskelige å avgi slik at de får den tilsiktede virkning. Det har imidlertid vist seg at anvendelse av slike kan ha begrenset betydning som følge av at de virksomme og nyttige midler, som er ømfintlige overfor vandige biologiske væsker eller andre væsker rundt implantatet, kan påføres skader ved fluid som absorberes inn i hulrommet og kommer i kontakt med det virksomme medikament under bruken av anordningen. Proteiner og peptider er eksempler på slike ømfintlige forbindelser.

Det vil således ha en stor betydning og representere et stort fremskritt innen avgivelsesteknikken, dersom det kunne frembringes en avgivelsesanordning i form av et implantat for avgivelse av virksomme væskefølsomme medikamenter ved en kontrollert hastighet, og hvor implantatet oppviser en termo-dynamisk evne til å avgi det beskyttede virksomme medikament ved en kontrollert hastighet, vil det få en praktisk anvendelse innen human- og veterinærmedisinen.

Følgelig er det et umiddelbart formål med den foreliggende oppfinnelse å frembringe en fremgangsmåte til fremstilling av et implantat for avgivelse av et væskefølsomt virksomt medikament og hvor implantatet overvinner begrens-ningene ved den kjente teknikk.

Et formål med oppfinnelsen er å frembringe en avgivelsesanordning for avgivelse av en doserings-enhetsmengde av et medikament til et varmblodig dyr såsom en drøvtygger, griser og svinearter, idet avgivelsesanordningen kan utformes, dimensjoneres og tilpasses som et implantat for implantering i dyrets muskelvev.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved

1) at det dannes et legeme som avgrenser rommet ved:

a) at det fremstilles en foring for regulering av væske-strømmen inn i hulrommet, såsom ved ekstrudering av oppvarmet

polyetylen,

b) at det fremstilles en utvendig semipermeabel vegg på foringen, ved 1) påsprøyting av en blanding av celluloseacetat-butyrat og mykner (tributylcitrat) i et egnet løsningsmiddel eller 2) ved separat ekstrudering av en blanding av celluloseacetatbutyrat, mykner og polymetakrylat til et rør hvori veggforingen innsettes, c) at legemet lukkes i den ene ende, at det dannes en ut-løpsinnretning gjennom veggen/foringen,

2) at i legemets hulrom anordnes:

a) det virksomme medikament i en farmasøytisk akseptabel bærer, hvor bæreren kan omfatte en væskedel og et geleringsmiddel, og i et lagdelt arrangement med et drivmiddel såsom en svellbar hydrofil polymer til å utstøte det virksomme middel fra implantatet.

Ytterligere foretrukne utførelser av fremgangsmåten fremgår av krav 2-5.

Andre formål, utførelser og fordeler med oppfinnelsen vil fremstå tydeligere av den etterfølgende detaljerte beskrivelse i forbindelse med de medfølgende krav.

På tegningene er figurene ikke tegnet i nøyaktig måle-stokk, men er ment å skulle illustrere ulike utførelser av oppfinnelsen. Fig. la viser en avgivelsesanordning i form av et implantat som er fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse for avgivelse av et virksomt middel til et væske-bruks-mi1j ø. Fig. lb viser et implantat som er fremstilt for avgivelse av en virksom medikamentformulering, idet implantatet tilsvarer den som vises på fig. la med den tilføyelse at den omfatter et kuppelformet bunnparti. Fig. 2a viser et snitt, delvis i riss av implantatet ifølge fig. la, og illustrerer en annen konstruksjon. Fig. 2b viser et snitt av implantatet som tilsvarer anordningen ifølge fig. 2a med den tilføyelse at den omfatter et halvkuleformet eller hemisfærisk endeparti. Fig. 3 viser et snitt gjennom implantatet ifølge fig. la og illustrerer en annen konstruksjon av anordningen. Fig. 4 viser et åpent riss av implantatet som er utstyrt med et utvendig overtrekk i kontakt med en midtplassert vegg. Fig. 5 viser et snitt gjennom implantatet ifølge fig. 4, og illustrerer en utførelse hvor det omfatter et sjikt som er ugjennomtrengelig for væskepassasje og som er posisjonert

mellom en første og andre bestanddel.

Fig. 6 viser en kurve over avgivelsesforløpene for en rekke implantater som er fremstilt ifølge oppfinnelsen.

På tegningene og i beskrivelsen er like detaljer på relaterte figurer angitt med samme henvisningstall. De be-greper som opptrer tidligere i beskrivelsen og under for-klaringen av tegningene, såvel som utførelser av disse, er ytterligere forklart i detalj andre steder i beskrivelsen.

Figurene viser i detalj eksempler på ulike implantater som er fremstilt ifølge oppfinnelsen og som ikke skal betraktes som begrensende. Et eksempel på et implantat 10 er vist på fig. la og lb. Ifølge fig. la omfatter implantatet 10 et legeme 11 som dannes av en vegg 12 som omslutter og avgrenser et innvendig hulrom som ikke er vist på fig. la. Det terapeutiske implantat 10 omfatter minst én passasje 13, som er vist som et partielt hull, for avgivelse av en virksom medikamentformulering fra implantatet 10. På fig. lb omfatter implantatet 10 et legeme 11 som omfatter en vegg 12 som omslutter og danner et innvendig hulrom som ikke fremgår av fig. lb. Implantatet 10 omfatter minst én passasje 13 for avgivelse av en virksom medikamentformulering fra implantatet 10. Ifølge fig. lb omfatter implantatet 10 en kuppelformet ende 8 lik den fremre ende 9 for å lette implanteringen av implantatet 10 i en dyrevert. Ifølge en utførelse som ikke er vist, kan anordningen 10 fremstilles som et legeme med flate endepartier 8 og 9.

Fig. 2a og 2b viser et snitt gjennom implantatet 10 ifølge fig. la og lb langs linjen 2-2 gjennom implantatet 10. Det terapeutiske implantat 10 ifølge fig. 2a omfatter et legeme 11, en vegg 12, en fremre ende 9, en bakre ende 8 og passasjen 13. Veggen 12 omslutter og avgrenser et indre hulrom 14 også definert som en innvendig avdeling 14. I en for tiden foretrukket utførelse er veggen 12 utformet minst delvis av en semipermeabel veggdannende blanding som er permeabel overfor passasje av fluid samtidig som at den er stort sett ugjennomtrengelig overfor passasje av et virksomt medikament og andre ingredienser i implantatet 10. Veggen 12 omfatter eventuelt ytterligere veggdannende bestanddeler såsom en polymer for å øke eller nedsette veggens 12 permeabilitet overfor væskepassasje, og en mykner som gjør at veggen 12 blir fleksibel og bearbeidbar. Veggen 12 er ikke-toksisk og bevarer sin fysiske og kjemiske integritet, dvs. at veggen 12 ikke eroderes under avgivelsesperioden.

Hulrommet 14 inneholder en første bestanddel som omfatter et virksomt middel 15, angitt med prikker, og en farmasøytisk akseptabel bioforenlig bærer 16 som er angitt med bølgete streker. Hulrommet 14 omfatter videre en andre bestanddel som består av et ekspanderbart drivmiddel 17 som angis med vertikale streker, og eventuelt et osmotisk middel 18 som angis med prikker og som homogent eller heterogent er blandet med drivmiddelet 17. I den viste utførelse er den første bestanddel som omfatter det virksomme medikament 15 og den farmasøytisk akseptable bioforenlige bærer 16, og den andre bestanddel som omfatter det ekspanderbare drivmiddel 17, anordnet i lagvis kontakt med hverandre via en flate mellom de to bestanddeler. Den første bestanddel og den andre bestanddel har stort sett en form som innledningsvis sam-svarer med den innvendige fasong av hulrommet 14.

Hulrommet 14 omfatter også en innretning 19 for stort sett å beskytte et fluidømfintlig virksomt medikament 15 mot en ytre væske fra bruksmiljøet. Innretningen 19 omfatter et materiale som er stort sett ugjennomtrengelig for passasje av fluid, og det hindrer at fluid som passerer gjennom veggen 12, trenger inn i hulrommet i det område som avskjermes av innretningen 19. I den viste utførelse er innretningen 19 i kontakt med veggens 12 innerside. Ifølge en utførelse er innretningen 19 konstruert og tilpasset som en hylse eller en innvendig foring og den står i kontakt med og dekker det indre overflatearealet som innledningsvis opptas av den første bestanddel. Ifølge en annen utførelse omfatter innretningen 19 et belegg i form av en bestanddel som stort sett er ugjennomtrengelig overfor passasje av vandige og biologiske væsker. Påført som et belegg på den innerflaten av veggen 12, dekker innretningen 19 det indre overflatearealet som opptas av blandingen med det virksomme medikament.

Implantatet 10 omfatter minst én passasje, eller mere enn én passasje, for å knytte det innvendige hulrom 14 til implantatets 10 utside. Passasjen 13 forløper gjennom veggen 12 og innretningen 19 slik at den virksomme medikament-blanding 15 kan avgis fra det innvendige hulrom 14.

Fig. 2b viser implantatet 10 som et åpent lengdesnitt. Implantatet 10 ifølge fig. 2b omfatter et legeme 11, en vegg 12, hulrommet 14, passasjen 13, den fremre ende 9 og den bakre ende 8. Den fremre ende 9 og den bakre ende 8 kan danne to halvkuleformede, to koniske, eller liknende utformede endepartier. Eventuelt kan den fremre ende 9 og den bakre ende 8 være flate. Implantatets 10 endepartier kan dessuten være forskjellige, eksempelvis kan den fremre ende 9 være halvkuleformet mens den bakre ende 8 er flat. Implantatet 10 ifølge fig. 2b omfatter også en første bestanddel 15, en farmasøytisk akseptabel bærer 16, et ekspanderbart drivmiddel 17, eventuelt et osmotisk middel 18 og en innretning 19 til å hindre inntrengning av væske. Fig. 3 viser et åpent snitt av implantatet 10 og illustrerer en annen utførelse fremstilt ifølge oppfinnelsen. Ifølge fig. 3 omfatter implantatet 10 et legeme 11 omfattende en vegg 12 som omslutter et hulrom 14. Hulrommet 14 omfatter en første bestanddel og en andre bestanddel. Den første bestanddel omfatter et virksomt medikament 15 og en farma-søytisk akseptabel bærer 16 mens den andre bestanddel omfatter et drivmiddel 17 og eventuelt en osmotisk virksom løsning 18. Hulrommet 14 inneholder også en innretning som omslutter den første bestanddel idet innretningen forhindrer at fluid fra yttersiden kan passere inn til den første bestanddel. Innretningen 19 velges fra gruppen bestående av en væske-ugjennomtrengelig foring og et belegg som er ugjennomtrengelig for væsker. Minst én passasje 13 forbinder yttersiden av implantatet 10 med den første bestanddel for at det virksomme medikament 15 kan avgis til et biologisk reseptor-sted. Implantatet 10, slik den vises på fig. 3, omfatter dessuten et sjikt 20 som er plassert mellom de første og andre bestanddeler. Sjiktet 20 omfatter en bestanddel som er stort sett ugjennomtrengelig, for væskepassasje og hindrer at væsken som er tilstede i den andre bestanddel kan passere inn i den første bestanddel. Sjiktet 20 sikrer også at de ekspan-derende drivkrefter som settes opp av den andre bestanddel, påføres direkte mot den første bestanddel. I bruk vil den andre bestanddel, etter hvert som den ekspanderer, skyve mot sjiktet 20 som derved glir langs innretningen 19 mot passasjen 13 for å maksimere avgivelsen av de virksomme medikament 15 gjennom passasjen 13 til et biologisk bruksmiljø, såsom et husdyr. Fig. 4 viser et åpent sidesnitt av et implantat 10

ifølge en annen utførelse. Ifølge fig. 4 omfatter implantatet 10 et legeme 11 som omfatter en vegg 12 som omslutter et hulrom 14 inneholdende en første bestanddel og en andre bestanddel. Den første bestanddel omfatter et virksomt medikament 15 og en farmasøytisk bioforenlig, ikke-toksisk bærer 16 for det virksomme medikament 15. Den andre bestanddel omfatter et

hydrofilt drivmiddel 17 og eventuelt en osmotisk virksom forbindelse 18 som også er kjent som et osm-middel. Hulrommet 14 inneholder også en innretning 19 som er fremstilt av et materiale med dårlig gjennomtrengelighet eller som er ugjennomtrengelig overfor passasje av fluid, og innretningen 19 omslutter den første bestanddel. En passasje 13 forbinder implantatets 10 ytterside med hulrommet 14 slik at det virksomme medikament kan avgis til et biologisk bruksmiljø. Implantatet 10 slik det vises på fig. 4, omfatter dessuten et ytre overtrekk 21 som står i kontakt med veggens 12 ytterflate. Overtrekket 21 omfatter minst delvis en semipermeabel bestanddel som er gjennomtrengelig for passasje av fluid og overtrekket virker slik at det ytterligere regulerer passasjen av væske gjennom veggen 12. Overtrekket 20 gir også implantatet 10 en ekstra styrke slik at implantatets 10 strukturelle integritet kan opprettholdes over det tidsrom hvor medikamentet avgis.

Fig. 5 viser et åpent sidesnitt av implantatet 10 med en annen konstruksjon fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Ifølge fig. 5 omfatter implantatet 10, i kombina-sjon, de konstruksjonsmessige utførelser som angis på fig. 3 og 4. Implantatet 10 på fig. 5 omfatter et legeme 11, en midtre vegg 12, en passasje 13, et hulrom 14, et virksomt medikament 15, en farmasøytisk akseptabel bærer 16, et drivmiddel 17, eventuelt et osm-middel 18, en indre innretning 19 som er ugjennomtrengelig overfor fluid, et sjikt 20 som er ugjennomtrengelig både overfor fluid og medikament, og et ytre overtrekk 21.

Implantatet ifølge fig. 1-5 kan fremstilles for avgivelse av en rekke virksomme medikamenter, såsom legemidler, ved styrt hastighet til et aktuelt biologisk bruksmiljø såsom et varmblodig dyr, men også til mennesker. Med implantatet kan det frembringes høye doseringer av et virksomt medikament som kan avgis i terapeutisk virksomme mengder over et gitt tidsrom. Fig. 1-5 er illustrative for en rekke implantater som kan fremstilles ifølge oppfinnelsen. I en for tiden foretrukket utførelse fremstilles implantatet med en sylindrisk fasong med halvkuleformede endepartier. Ifølge en annen foretrukket utførelse fremstilles implantatet 10 med koniske ender slik at den lettvint kan implanteres under huden. Det skal imidlertid forstås at disse implantater ikke skal betraktes som begrensende, siden implantatene kan fremstilles med en rekke fasonger, størrelser og former, for avgivelse av virksomme medikamenter til et bruksmiljø. F.eks. kan implantatet anvendes i endetarmen, som kunstige kjertler, i munn-hulen, i halskanalen, som implantat, i livmoren, i muskler, kan anvendes oralt, ruminalt, under tungen, under huden, vaginalt og liknende. Anordningen kan anvendes på veterinær-klinikker, sykestuer, gårdsbruk, zoologiske hager og på andre bruksområder.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen.

Implantatet kan fremstilles med en vegg 12 som omslutter et hulrom 14 hvor det oppbevares en første bestanddel og en andre bestanddel. Veggen 12 omfatter materialer som ikke kan skade det virksomme medikament, det osmotiske middel, osmopolymeren, pasienten og liknende. Veggen 12 omfatter en semipermeabel bestanddel som styrer væskefluksen. Ifølge en annen foretrukket utførelse omfatter veggen 12 minst delvis et semipermeabelt materiale som styrer væskefluksen mens de øvrige deler er stort sett ugjennomtrengelige for væskepassasje. Ifølge en annen utførelse omfatter veggen 12 et semipermeabelt materiale og midler som kan påvirke reguleringen av væskefluksen gjennom veggen 12. Ifølge en alternativ ut-førelse omfatter veggen 12 en mykner for å lette fremstillingen av veggen 12. Det semipermeable materiale er gjennomtrengelig overfor passasje av eksterne væsker såsom vann og kroppsvæsker, og materialet er stort sett ugjennomtrengelig overfor passasje av virksomme medikamenter, osm-midler, osmo-polymerer og liknende. Typiske semipermeable materialer til fremstilling av veggen 12 omfatter ifølge den for tiden foretrukne utførelse et materiale som velges fra gruppen bestående av celluloseester, en celluloseeter og en celluloseester-eter. Disse cellulosepolymerer har en substitu-sjonsgrad, D.S. på anhydroglukoseenheten på fra over 0 og opp til og lik 3. Ved substitusjonsgraden menes det midlere an-tall hydroksylgrupper som opprinnelig er til stede på anhydroglukoseenheten som omfatter cellulosepolymeren som erstattes av en substituerende gruppe. Representative materialer omfatter, uten å være således begrenset, et materiale valgt fra gruppen bestående av celluloseacylat, cellulosediacylat, cellulosetriacylat, celluloseacetat, cellulosediacetat, cellulosetriacetat, mono-, di- og tri-cellulosealkanylater, mono-, di- og tricellulosearoylater, og liknende. Eksempler på cellulosepolymerer omfatter celluloseacetat med en D.S. på opp til 1 og et acetylinnhold på opp til 21%, celluloseacetat med et acetylinnhold på 32-39,8%, celluloseacetat med en D.S. på 1-2 og et acetylinnhold på 21-35%, celluloseacetat med en D.S. på 2-3 og et acetylinnhold på 35-44,8%, og liknende. Mer spesifikke cellulosepolymerer omfatter celluloseproprionat med en D.S. på 1,8 og et proprionylinnhold på 39,2-45% og et hydroksylinnhold på 2,8-5,4%, celluloseacetat-butyrat med en D.S. på 1,8, et acetylinnhold på 13-15% og et butyrylinnhold på 34-39%, celluloseacetatbutyrat med et acetylinnhold på 2-29%, et butyrylinnhold på 17-53% og et hydroksylinnhold på 0,5-0,7%, celluloseacetatbutyrat med en D.S. på 1,8, et midlere acetylinnhold på 4 vekt% og et butyrylinnhold på 51%, cellulosetriacylat med en D.S. på 2,9-3 såsom cellulosetrivalerat, cellulosetri-laurat, cellulosetripalmitat, cellulosetrisuccinat, cellu-losetrioctanoat, cellulosediacylater med en D.S. på 2,2-2,6 såsom cellulosedisuccinat, cellulosedipalmitat, cellulose-dioctanoat, cellulosedipentat, koestre av cellulose såsom celluloseacetatbutyrat og celluloseacetatpropionat og liknende. Det foretrekkes å anvende semipermeabelt materiale i veggen 12 i mengder på opp til ca. 40-90%.

Egnede materialer som anvendes for ytterligere å regulere væskefluksen gjennom veggen 12, omfatter materialer som nedsetter væskefluksen og materialer som øker væskefluksen gjennom veggen 12. Materialer som tilsettes til veggen 12 for å nedsette fluksen, velges fra gruppen bestående av poly-akrylat, polymetakrylat, polysulfon, polyakrylester, poly-akrylonitril, polykarbonat, polyakrylamid, polystyren, polyamid, polycaprolactam, polyhexametylenadipamid, polyhexa-metylensebacamid, polyepoksyd, polyformaldehyd og liknende. Materialer som øker veggens permeabilitet overfor passasje av ytre fluider omfatter polyvinylalkohol, poly(1,4-anhydro-beta-D-mannuronsyre), polyestre avledet fra kondensasjonen av en polyhydrisk alkohol og en polyfunksjonell syre hvor funk-sjonaliteten refererer til reaktive grupper såsom hydroksyl, karboksyl og liknende, polysakkarider, hydroksyalkylcellulose med en molekylvekt på 9.000-35.000, polyalkylenglycol og liknende. Konsentrasjonen av disse midler for å regulere fluksen gjennom veggen 12 er ca. 5-50%.

Væskefluksen gjennom et veggdannende polymert materiale kan måles ved velkjente teknikker. En metode som har vist seg å være velegnet, innbefatter at en film av materialet støpes eller varmpresses til en tykkelse i området 0,03-1,80 mm. Filmen anvendes som en barriære mellom en væskekilde og en beholder som innledningsvis er tom for fluid. Ved deretter å måle volumet av fluid som passerer gjennom en film med kjent overflate og tykkelse, kan fluksen lettvint beregnes ved standard teknikker som er kjent slik det fremgår av J. Pharm. Sei., Vol. 52, sider 1145-49 og ibid., Vol. 53, sider 798-802, (1964), ibid., Vol. 54, sider 1459-64, (1965), ibid., Vol. 55, sider 840-43 og sider 1224-39 (1966), Encyl. Polymer Sei. Technol., Vol. 5 & 9, sider 65-82 og 794-807

(1968), og de referanser som er angitt her, i US-patentskrift 3.845.480, 3.845,761 og 3.896.819. Vegger som oppviser en fluidpermeabilitet på o 1,64x10 —11 - l,64x —6 (mm 3/cm2 x timer x atmosfære) kan anvendes til utøvelse av den foreliggende oppfinnelse. Polymerer er kjent f.eks. fra Handbook of Common Polymers, av J.R. Scott og W.J. Roff, (1971) publisert av CRC Press, Cleveland, Ohio, U.S.A.

Veggen 12 omfatter eventuelt en ikke-toksisk mykner, representative myknere som egner seg under fremstillingen av veggen 12, omfatter myknere som senker temperaturen for veggens 12 andre ordens faseomvandling, eller veggens 12 elastisitetsmodul, dessuten øker mykneren veggens bearbeid-barhet samt fleksibiliteten. Myknere som kan anvendes for det foreliggende formål omfatter myknere med rette og forgrenede kjeder, sykliske myknere, akryliske myknere og heterocykliske myknere. Representative myknere fra gruppen bestående av ftalat, fosfat, citrat, adipat, tartrat, sebacat, succinat, glycolat, glycerolat, benzoat, myristat, sulfonamid og halogenerte myknere. Generelt omfatter veggen 12 1-35% myknere eller mer, idet totalkonsentrasjonen for alle ingredienser i veggen 12 er lik 100%.

Foretrukne myknere omfatter dialkylftalat, dicykloalky1-ftalat, diarylftalat, dimetylftalat, dipropylftalat, di (2-etylhexyl)-ftalat, di-isopropylftalat, alkylfosfat, aryl-fosfat, tributylfosfat, trioctylfosfat, tricresylfosfat og trifenylfosfat, alkylcitrat, citratestre, tributylcitrat, trietylcitrat, og acetyltrietylcitrat, alkyladipater såsom dioctyladipat, dietyladipat, og di(2-monooksyetyl)-adipat, dialkyltartrater såsom dietyltartrat, og butyltartrat, alkyl-sebacater såsom dietylsebacat, dipropylsebacat og dinonyl-sebacat, alkylsuccinat såsom dietylsuccinat og dimetyl-succinat, alkylglycolater, alkylglycerolater, glycolestre og glycerolestre såsom glyceroldiacetat, glyceroltriacetat, glycerolmonolactat diacetat, metylfytayl, etylglycolat og liknende.

Egnede myknere kan velges for iblanding med de veggdannende materialer ved å velge myknere som har en stor opp-løsningsevne for materialene, er forenlige med materialene over de temperaturområder som gjelder fremstillingen og anvendelsen, oppviser en bestandighet som gjenspeiler seg i en sterk tendens til å forbli i den myknede vegg, men som under lagring og i det biologiske bruksmiljø medvirker til at materialet er fleksibelt, og at det er ikke-toksisk overfor dyr, mennesker, fugler, fisker og reptiler. Prosedyrer for utvelgelse av en mykner med de beskrevne egenskaper er omtalt i Encyclopedia of Polymer Sciences and Technology, Vol. 10, sider 118-306, (1969), utgitt av John Wiley & Sons, Inc. En detaljert beskrivelse vedrørende målinger av myknernes egenskaper og som omfatter løselighetsparametre og forenelighet, såsom Hildebrands løselighetsperameter $ , Flory-Huggins interaksjonsparameter \ i, og den kohesive energidensitet, CED, og disse parametre er omtalt i "Plasticization and Plasticizer Processes," Advances i Chemistry Series 48, kap. 1, sider 1-26, (1965), utgitt av the American Chemical Society, og i US-patentskrift 4.077.407.

Den innvendige anordning 19 omfatter, når den fremstilles som en foring eller en hylse, en polymerisk bestanddel som stort sett begrenser eller totalt hindrer passasjen av en væske fra det utvendige bruksmiljø og inn til hulrommet 14. Polymere materialer som kan anvendes til å fremstille foringen 19 omfatter olefinpolymerer, vinylpolymerer, addi-sjonspolymerer, kondensasjonspolymerer, koaktiveringspoly-merer, koordineringspolymerer, og gummipolymerer. Representative polymerer omfatter fluidhindrende polyetylen, poly-tetrafluoretylen, polykarbonat, polystyren, polyamid, polyformaldehyd, polymelaminformaldehyd, polysulfon, styren-butadrengummi, fluidugjennomtrengelig polyuretan, poly-propylen, polyvinylklorid og liknende. De samme materialer kan eventuelt anvendes nå innretningen 19 påføres som et innvendig belegg. Belegget kan påføres under anvendelse av organiske løsningsmiddel som vakuumstrippes fra belegget slik at det dannes et tørt belegg. Vannpermeabiliteten gjennom en polymer som anvendes til fremstilling av innretningen 19 som utgjør en væskebarriære, kan fremskaffes ved å følge de teknikker som omtales i Handbook of Common Polymers, av J.R. Scott og W.J. Roff, seksjon 64, publisert i 1971 av CRC Press, Cleveland, Ohio, U.S.A.

Belegget 21 som er utformet lagdelt med veggens 12 ytterflate omfatter et selektivt semipermeabelt materiale som er uløselig i væsken i bruksmiljøet og som ikke er eroder-bart. Belegget 21 omfatter i en for tiden foretrukket ut-førelse en sammensetning som er forskjellig fra sammen-setningen i veggen 12. Belegget 21 omfatter semipermeable polymerer som er kjent som osmotiske og revers-osmotiske polymerer. De semipermeable polymerer som kan anvendes til å danne belegget 21, omfatter en polymer som velges fra gruppen bestående av celluloseacylat, cellulosediacylat, cellulosetriacylat, celluloseacetat, cellulosediacetat, cellulosetriacetat, celluloseacetatetylcarbamat, celluloseacetat-butyrat, semipermeabel polyamid, semipermeabelpolyuretan, ce-lluloseacetatsuccinat, celluloseacetat kloroacetat, cellu-loseacetatdipalmatat, cellulosedicaprytat, celluloseacetat-valerat, celluloseacetatpropionat, cellulosepropionat-succinat, og liknende. Semipermeable polymerer som kan anvendes til å danne belegget 21 er kjent fra US-patentskrifter 3.133.133, 3.845.770, 3.916.899, 4.160.020, 4.327.725 og 4.612.008.

Den første bestanddel i hulrommet 14 omfatter et virksomt medikament 15 og en for tiden foretrukken farmasøytisk akseptabel bærer 16. Ifølge en utførelse er det virksomme medikament 15 et legemiddel som kan anvendes for å frembringe en terapeutisk virkning. Typiske legemidler 15 som kan administreres ved hjelp av implantatet ifølge den foreliggende oppfinnelse, omfatter legemidler som virker som synap-tiske og nevroeffektorpunkter, legemidler som virker på sentralnervesystemet, autocoider, midler mot infeksjoner, analgesika, antipyretika, kardiovaskulære legemidler og liknende. I en for tiden foretrukken utførelse kan lege-midlene frembringe en terapeutisk virkning i dyr og mennesker, og omfatter således peptider og proteinlegemidler, veksthormoner, somatropin, somatotropin, gonadotropiske hormoner, follikelstimulerende hormoner, luteiniserende hormoner, gonadotropin, insulin, colcisin, korionisk gonadotropin, kosyntropin, lypressin, vasopressin, polypeptider såsom tyrotropinavgivende hormon, tyroidstimulerende hormon, oksytocin, secretin, pancreozymin, enkefalin og liknende. Medikamenter og doseringsmengdene av disse er kjent fra The Pharmacological Basis of Therapeutics, av Gilman, Goodman, Rall og Murad, 7. utgave, (1985), publisert av MacMillan Publishing Co., New York, U.S.A., og i Pharmaceutical Sciences, Remington, 17. utgave, (1985), publisert av Mack Publishing, Easton, PA.

Den farmasøytiske akseptable bærer omfatter en væskedel og et geleringsmiddel. I en for tiden foretrukken utførelse omfatter væskedelen en polyol såsom en diol, triol, poly-hydriske alkoholer og liknende. Mer spesifikke polyoler omfatter 1,5-pentylenglycol, 1,6-hexylenglycol, 1,7-heptylen-glycol, 1,9-nonylenglycol, 1,2-dimetyl-l,6-hexylenglycol, 1.2.3- propantriol, 1,2,5-pentantriol, 1,3,5-pentantriol, 1.2.4- butantriol, dipentaerytriol og liknende. Gelerings-middelet som blandes homogent med væskebæreren omfatter et middel som velges fra gruppen bestående av gelatin, såsom gelatin fremstilt fra svinehud, gummitragacont, gummiacasia, gummikaraya, polysuccrose, polyglucose, pectin, natriumalgi-nat, polyvinylalkohol, hydroksyetylcellulose og liknende. Generelt omfatter den farmasøytisk akseptable bærerblanding, i en foretrukken utførelse, 40-75% væske, 0,1-20% geldannende middel og 10-50% virksomt legemiddel, idet komponentene ut-gjør 100%, ifølge en annen foretrukken utførelse omfatter den farmasøytiske akseptable bærerblanding 40-75% væske, 0,1-20% geldannende middel, 15-50% virksomt medikament og 5-15% vann idet komponentene utgjør totalt 100%. Ifølge en annen foretrukken utførelse omfatter den farmasøytiske akseptable bærerblanding 40-75% væske, 20-40% av en fysiologisk akseptabel buffer/tynner og 10-50% virksomt.legemiddel idet komponentene totalt utgjør 100%. Eventuelt kan det tilsettes et middel for å beskytte legemiddelet, til den første blanding og vanligvis i en mengde på 0,1-5% idet de samlede ingredienser i blandingen utgjør 100%. Farmasøytiske akseptable bærere er kjent fra EP-patentpublikasjon 094.157, bg i Pharmaceutical Sciences, av Remington, 14. utgave (1970) publisert av Mack Publishing Company., Easton, PA.

Drivmiddelet 17 som bevirker at den første blanding skyves ut av implantatet 10, omfatter en svellbar hydrofil polymer. Hydrofile polymerer er kjent som osmopolymerer. Osmopolymerene påvirkes av vann og vandige biologiske kroppsvæsker og sveller eller ekspanderer til et likevektsstadium. Osmo-polymerene har en evne til å svelle i vann og vil be-holde en betydelig del av den oppsugde vannmengde inne i den polymere struktur. Osmopolymerene er sterkt svellbare eller ekspanderbare og kan øke sitt volum med 2-50 ganger. Osmo-polymerene kan være fornettede eller ufornettede. De svellbare og hydrofile polymerer er, ifølge en for tiden foretrukken utførelse, noe fornettede, såsom fornetninger som dannes ved kovalente bindinger eller ionebindinger. Osmopolymerene kan stamme fra planter, dyr eller fremstilles synte-tisk. Hydrofile polymerer som egner seg for det foreliggende formål omfatter poly(hydroksyalkylmetakrylat) som har en molekylvekt på 30.000-5.000.000, poly(vinylpyrrolidon) med molekylvekter på 10.000-3 60.000, anioniske og kationiske hydrogeler, polyelektrolyttkomplekser, poly(vinylalkohol) med mindre acetatrester, fornettet med flyoksal, formaldehyd eller glutaraldehyd og som har en polymeriseringsgrad på 200-30.000, en blanding av metylcellulose, fornettet agar og karboksymetylcellulose, en vannuløselig, vannsvellbar kopoly-mer som reduseres ved å danne en dispersjon av findelt ko-polymer og maleinanhydrid med styren, etylen, propylen, butylen eller isobutylen fornettet med fra 0,001-0,5 mol polyumettet fornettningsmiddel pr. mol maleinanhydrid i kopolymeren, vannsvellbare polymerer og N-vinyllactamer og liknende.

Andre kopolymerer omfatter polymerer som danner hydrogeler såsom Carbopoi^ sure karboksypolymerer som generelt har en molekylvekt på 450.000-4.000.000, natriumsaltet av Carbopolw sure karboksypolymerer og andre metallsalter, Cyanamer® polyakrylamider, fornettede vannsvellbare inden-maleinanhydridpolymerer, Goodrité® polyakrylsyre som har, uten begrensninger, en molekylvekt på 80.000-200.000 og natrium- og andre metallsalter, Polyox<®> p olyetylenoksid-polymerer med en molekylvekt på 100.000-4.000.000, stivelses-podede kopolymerer, Aqua-Keeps<®> akrylatpolymerer, diester-fornettet polyglucan og liknende. Representative polymerer som danner hydrogeler er kjent fra. US-patentskrift 3 .865.108 (Hartop), 4.002.173 (Manning), 4.207.893 (Michaels) og i Handbook of Common Polymers, av Scott og Roff, publisert av The Chemical Rubber, CRC Press, Cleveland, Ohio, U.S.A.

Den andre bestanddel som omfatter en drivende osmopolymer 17, kan omfatte et ytterligere osm-middel 18. Osm-midler er også kjent som osmotisk virkende løsninger og som osmotisk virkningsfulle forbindelser. De osmotiske virkningsfulle forbindelser som kan anvendes ved den foreliggende oppfinnelse, omfatter uorganiske og organiske forbindelser som oppviser en osmotisk trykkgradient over den semipermeable vegg 12. De osmotiske virksomme forbindelser, sammen med osmopolymerene, suger væske inn i anordningen slik at det blir tilgjengelig væske som kan suges opp av en osmopolymer slik at dennes ekspansjon kan forsterkes. De osmotiske virksomme forbindelser anvendes ved å blande disse homogent eller heterogent med osmopolymeren hvoretter de føres inn i anordningen. Osmotiske virksomme løsninger som anvendes for slike formål omfatter magnesiumsulfat, magnesiumklorid, natriumklorid, kaliumklorid, kaliumsulfat, natriumsulfat, lithiumsulfat, sur kaliumfosfat, d-mannito, urea, inositol, magnesiumsuccinat, vinsyre, karbohydrater såsom raffinos, sucrose, glukose, d-d-lactose monohydrat, mannitol og blandinger derav. Osmomidlets mengde i blandingen med osmopolymeren er vanligvis på 1-40%, eller høyere idet de samlede ingredienser omfattende den andre bestanddel er lik 100%. Det osmotiske trykk til et osm-middel eller en osmopolymer kan måles ved å anvende et osmometer. Et osmometer som anvendes for de foreliggende målinger betegnes med Modell 320B, damptrykk-osmometer og produseres av Hewlett Packard Co., Avondale, PA. Osm-midler og osmopolymerer er kjent fra US-patentskrif ter 4.327.725 og 4.612.008.

Implantatet 10 kan fremstilles ved standard frem-stillingsteknikker. Ifølge én prosess injeksjonsstøpes eller ekstruderes veggen 12 og foringen 19 separat og sammenføyes deretter slik at foringen 19 dekker innsiden av veggen 12. Deretter innføres den første bestanddel i den sammensatte gjenstand hvoretter den andre bestanddel innføres i et lagvis arrangement. Endepartiene varmeforsegles eller gjenplugges, eller forsegles med et materiale som er løst i et løsnings-middel, idet minst én passasje utformes under støpingen, utbores eller utformes i en lukket tilstand slik at når anordningen skal benyttes gjennombrytes veggen 12 slik at den første bestanddel kommer i kontakt med yttersiden av implantatet 10. Et ytre overtrekk 21 kan påføres ved støping, på-sprøyting eller ved at anordningen dyppes i en beleggdannende blanding. Andre teknikker som kan anvendes for påføring av belegget omfatter luftsuspensjonsprosedyren. Denne prosedyre innebærer at legemet suspenderes og rulles i en luftstrøm og en beleggdannende blanding inntil det ytre overtrekk er på-ført på yttersiden av veggen 12. Luftsuspensjonsprosedyren er beskrevet i US-patentskrifter 2.779.241, 4.327.725, i J. Am. Pharm. Assoc., vol. 48, sider 451-59, (1979), ibid., vol. 49, sider 83-4, (1960). Andre standard fremstillingsprose-dyrer er beskrevet i Modern Plastics Encyclopedia, vol. 46, sider 62-70, (1969), og i Pharmaceutical Sciences, av Remington, 14. utgave, sider 1626-78, supra.

Løsningsmidler som egner seg til fremstilling av veggen og overtrekket omfatter uorganiske og organiske løsnings-midler som ikke på skadelig måte påvirker det veggdannende materiale og implantatet. Løsningsmidlene omfatter hovedsake-lig de som velges fra gruppen bestående av vandige løsnings-midler, alkoholer, ketoner, estere, etere, alifatiske hydrokarboner, halogenerte løsningsmidler, sykloalifatiske aromater, heterocykliske løsningsmidler og blandinger derav. Typiske løsningsmidler omfatter aceton, diacetonalkohol, metanol, etanol, isopropylalkohol, butylalkohol, metylacetat, etylacetat, isopropylalkohol, butylalkohol, metylacetat, etylacetat, isopropylacetat, n-butylacetat, metylisobutyl-keton, metylpropylketon, n-hexan, n-heptan, etylenglykol monoetyleter, etylenglycolmonoetylacetat, metylendiklorid, etylendiklorid, propylendiklorid, karbontetraklorid, nitro-etan, nitropropan, tetrakloroetan, etyleter, isopropyleter, cyclohexan, cyclo-oktan, benzentoluen, nafta, 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, diglym, vann og blandinger derav såsom aceton og vann, aceton og metanol, aceton og etylalkohol, metylendiklorid og metanol, og etylendiklorid og metanol, og liknende.

Uttrykket "utløpskanal (passasje) 13" slik det anvendes her, omfatter anordninger og metoder som egner seg til en avmålt avgivelse av virksomt medikament 15 fra doserings-implantatets 10 hulrom 14. Anordningen 13 omfatter minst én passasje, kanal eller liknende gjennom veggen 12 for å danne forbindelse med hulrommet 14. Uttrykket "minst én passasje" innbefatter en åpning, kanal, utboring, pore, et porøst element hvor medikamentet kan migrere, hulfibre, kapillære rør, porøse overtrekk, porøse innsatser og liknende. Uttrykket omfatter også materialer som eroderes eller utlutes fra veggen 12 i et væske-bruksmiljø (kroppsvæsker) slik at det dannes minst én passasje i implantatet 10. Representative materialer som egner seg til å fremstille minst én passasje, eller en rekke passasjer, omfatter en eroderbar poly(glyko-lisk) syre eller polymelkesyrer i veggen, en gelatinøs fiber, polyvinylalkohol, utlutbare materialer såsom fluidfjernbare poredannende polysakkarider, salter eller oksider og liknende. Uttrykket omfatter strukturelle egenskaper som konsentrerer en påkjenning på et nøyaktig sted på veggen 12 slik at kun en liten kraft vil medføre at veggen 12 brytes opp slik at det gjennom veggen 12 dannes en passasje fra hulrommet 14 til yttersiden av anordningen. En passasje eller en rekke passasjer kan dannes ved å utlute et materiale såsom sorbitol fra veggen. Passasjen kan ha en vilkårlig fasong ved at den kan være rund, triangulær, kvadratisk, elliptisk og liknende for å medvirke til en avmålt avgivelse av det virksomme medikament fra implantatet 10. Implantatet 10 kan konstrueres med én eller flere passasjer som er innbyrdes adskilt eller anordnet på mer enn én enkelt overflate av implantatet. Passasjer og metoder for å danne slike omtales i US-patentskrifter 3.845.770, 3.916.899, 4.063.064 og 4.008.864. Passasjer som dannes ved utlutning er omtalt i US-patentskrifter 4.200.098 og 4.285.987.

Detaljert beskrivelse av eksempler

De følgende eksempler er kun ment å skulle illustrere

den foreliggende fremgangsmåte, og de skal ikke betraktes som begrensende for oppfinnelsens ramme siden eksemplene og andre detaljer ved disse vil være åpenbare for fagfolk i lys av den foreliggende beskrivelse, tegningene og de medfølgende krav.

Eksempel 1

Et frembrakt avgivelsessystem i form av et implantat for medikamentavgivelse og som omfatter en fremre ende med en utløpskanal og en andre lukket ende, fremstilles som følger: først fremstilles det en anordning som er utformet som en foring ved å oppvarme polyetylenpellets med lav densitet, hvoretter den varme polyetylen ekstruderes slik at det dannes et rør. Polyetylen ekstruderes i ren tilstand, dvs. at den er uten tilsatser. Deretter fremstilles det en vegg for styring av avgivelseshastigheten, og den er fremstilt som et rør av en veggdannende blanding bestående av 28 g celluloseacetat-butyrat, 10 g tributylcitrat og 12 g polymetylmetakrylat. Den hastighetsstyrende vegg fremstilles ved langsom tilsats av 12 g polymetylmetakrylat i et oppvarmet blandeapparat ved 17 0°C, og blandingen blandes i ca. 5 minutter slik at polymer-krystallene sammensmeltes. Deretter tilsettes flere dråper tributylcitratmykner til blandeapparatet. Deretter tilsettes 5 g tributylcitrat til 28 g celluloseacetatbutyrat og de to ingredienser blandes omhyggelig til en homogen blanding. Deretter tilsettes resten av tributylcitratet langsomt til polymetakrylatet, tributycitratet i blandeapparatet og temperaturen senkes til 135°C. Deretter tilsettes blandingen av celluloseacetatbutyrat, tributylcitrat til blandeapparatet og temperaturen heves til 190°C for å smelte celluloseacetat-butyratet. Etter 5 minutter ved denne temperatur senkes temperaturen i blandeapparatet til 100°C og omrøringen fortsetter i ytterligere 5 minutter. Blanderen ble avkjølt til romtemperatur og den veggdannende blanding skjæres i små stykker.

Deretter mates den oppkuttede veggdannende bestanddel inn i en roterende ekstruder med omdreining på 8 opm, og tvinges gjennom ekstruderens kjernepassasje. Blandingen smelter ved temperaturen til ekstruderen og formen, dvs. 140-150°C. Det resulterende hastighetsstyrende veggrør har en ytterdiameter på ca. 4,5 mm, en innerdiameter på 3,96 mm idet veggtykkelsen er ca. 0,256 mm.

Drivmiddelblandingen fremstilles fra et materiale omfattende 670 g natrium Carbomer<®>, natriumsaltet av polyakrylsyre, 290 g natriumklorid, 40 g polyvinylpyrrolidon og 10 g magnesiumstearat under våtgranulering med denaturert etanol i et 90:10-forhold med deionisert vann. Ca. 700 ml av granuler-ingsløsningen anvendes for våtgranuleringen. Deretter føres våtgranulatet gjennom en sikt på 10 mesh og anbringes i en ovn ved 50°C og tørkes over natten. Etter tørkingen fjernes granulatet fra ovnen og tillates å hydreres til et vanninn-hold på ca. 9,3%. Granulatet føres på nytt gjennom en sikt på 10 mesh. Etter granuleringen tilsettes 10,1 g magnesiumstearat og alle ingredienser blandes i ca. 5 minutter. Det resulterende granulat er nå klart til å anvendes i implantatet .

Polyetylenforingen med lav densitet og den hastighetsstyrende rørformige vegg kuttes opp i gitte lengder som svarer til anordningens former. Den hastighetsstyrende rørformige vegg oppkuttes i en lengde på 3 9 + 0,13 mm, mens den beskyttende foring oppkuttes til lengder på 21,5 + mm.

Deretter utveies 96 mg av drivmiddelmaterialet og presses i en Carver® laboratoriepresse. Drivmiddelet presses med en rund form på ca 4 mm hvor den ene ende er flat mens den andre ende er konkav. Det sammenpressede drivmiddel innsettes i den ene ende av en hastighetsstyrende rørformig vegg idet den runde ende flukter med enden av veggen.

Ca. 100 g av en mikrokrystallinsk voks som danner grenseflatesjiktet mellom drivmiddelbestanddelen og medikamentet med den farmasøytisk virksomme bestanddel, smeltes i en tvungen luftstrøm ved 72°C for å gå over til smeltet tilstand. Deretter fylles en 10 ml glass-sprøyte med den smeltede voks og et sjikt på 1,25 cm avsettes på grenseflaten mot drivmiddelmaterialet. Voksen får avkjøle og stampes slik at man oppnår en flat, jevn overflate for opptagelse av det virksomme medikament med en farmasøytisk akseptable bærerblanding .

Deretter innsettes den beskyttende foring i den hastighetsstyrende rørformige vegg slik at én ende av foringen innsettes delvis i vokssjiktet for å oppnå en vanntett for-segling, og den andre enden flukter med toppen av den ytre hastighetsstyrende rørformige vegg i et tettpakket arrangement .

Deretter avtettes bunnen av implantatet, dvs. det område som omfatter drivmiddelmaterialet, med en fortynnet suspen-sjon av celluloseacetatbutyrat og metylenklorid. Bunnen av implantatet dyppes ned i vellingen og får deretter tørke over natten. Denne prosess avslutter kontinuiteten til den semipermeable vegg. Deretter lukkes toppen av implantatet med en hette, f.eks. en polykarbonathette med en ytterdiameter som er lik implantatets innerdiameter. Hetten løsningsmiddel-sveises til implantatet ved at hetten dyppes i metylenklorid hvoretter den anbringes på implantatet. Løsningsmidlet av-dampes over natten.

Deretter prepareres den farmasøytiske akseptable bærer som følger: først føres gelatin fra svinehud med tilnærmet 300 bloom gjennom en luftjet mikropulverisator og deretter føres gelatinen gjennom en sikt på 200 mesh. Deretter fylles 20,58 g glycerol i et begerglass og 0,42 g gelatin anbringes oppå glycerolen. De to ingredienser omrøres ca. en halv time ved romtemperatur. Deretter tilsettes 1,05 g L-histidin til blandingen som så oppvarmes ved 60--70°C med konstant omrøring slik at det dannes en jevn blanding. Oppvarmingen og om-røringen fortsetter i ca. en halv time. Deretter får blandingen avkjøle til romtemperatur slik at det dannes en gel.

Deretter tilsettes 13,3 g nylaget gel til 5,7 g svine-somatotropinhormon og blandes med en spatel. Hormonet tilsettes til gelen i små mengder idet hver mindre tilsats blandes inn slik at det dannes en hormonformulering. Hormon-formuleringen injiseres gjennom hetten og inn i implantatet på grenseflatesjiktet av voks. Åpningen gjennom hetten forsegles ved dråpevis påføring av celluloseacetatbutyrat i metylenklorid for å danne et væsketett implantat. Deretter utbores det en utløpskanal gjennom hetten slik at det dannes en åpning med mindre diameter enn hettens opprinnelige åpning som ble brukt for ifyllingen under fremstillingen av implantatet for avgivelse av det virksomme medikament til et dyr.

Eksempel 2

Fremstillingsprosedyren ifølge eksempel 1 anvendes også i dette eksempel hvor implantatet 10 overtrekkes med et semipermeabelt overtrekk. Det semipermeable overtrekk fremstilles av en overtrekksdannende blanding som omfatter et 90:10-forhold av et løsningsmiddel av metylenklorid og metanol og 3% tørrstoffer omfattende 90% celluloseacetatbutyrat og 10% tributylcitrat. Løsningsmidlene blandes og deretter tilsettes langsomt celluloseacetatbutyrat etterfulgt av tributylcitratmykner. Den overtrekkdannende blanding påføres med en aero-matisk påfører ved en pumpehastighet på 15-20 ml/min., ved en innløpstemperatur på 37°C for å påføre et belegg med en tykkelse på 0,204-0,206 mm. Deretter avkjøles det overtrukne implantat i en luftstrøm ved 37°C i 2-3 dager for å avdampe løsningsmidlene. Til slutt utbores en utløpskanal gjennom hetten for avgivelse av det virksomme medikament til den biologiske reseptor. Den medfølgende figur 6 viser den midlere avgivelseshastighet i milligram pr. dag for fire implantater som er fremstilt ifølge oppfinnelsen. Implantatet ble fremstilt med innretningen 19 for å beskytte den virksomme medikamentbestanddel mot unødig eksponering mot vandige væsker. Utløsningshastigheten for de fire ulike implantater er antydet med et pluss, kvadrat, trekant og et krysstegn. Den medfølgende figur 7 viser den midlere ut-løsningshastighet i milligram pr. dag for implantater fremstilt uten innretningen 19. Avgivelseskurvene for implantatet identifiseres med plusstegn, firkanter, trekanter og krysstegn.

Eksempel 3

Ved et forsøk avgis det et virksomt medikament til et dyr ved at det implanteres en anordning utformet, dimen-sjonert og tilpasset for et dyr, såsom i en dyremuskel. Dett gjennomføres de følgende trinn: (A) det innføres i et dyr et implantat omfattende (1) en yttervegg omfattende en semipermeabel bestanddel som er gjennomtrengelig overfor passasje av fluid og stort sett ugjennomtrengelig overfor passasje av legemiddel, idet veggen omslutter og danner: (2) et indre hulrom, (3) en foring i hulrommet og som er i kontakt med veggen som medvirker til å styre passasjen av en indre væske inn i hulrommet, (4) et sjikt av en bestanddel som omfatter et virksomt medikament og en farmasøytisk akseptabel bærer i hulrommet i kontakt med foringen, et sjikt av en bestanddel som omfatter midler for avgivelse av det virksomme medikament i hulrommet, (5) et sjikt omfattende en bestanddel som stort sett er ugjennomtrengelig overfor passasje av væske, og som er anordnet mellom sjiktet som inneholder det virksomme medikament og sjiktet som omfatter drivmiddelet, (6) et overtrekk omfattende en bestanddel som er gjennomtrengelig overfor passasje av væske i kontakt med veggens ytterflate, og (7) minst én åpning i anordningen som kommuniserer med hulrommet, (B) det oppsuges fluid gjennom veggen og overtrekket for å medvirke til at drivmiddelet ekspanderer og skyver på bestanddelen som omfatter medikamentet, og (C) det virksomme medikament avgis fra hulrommet ved at det ekspanderbare middel ekspanderer kontinuerlig med en

styrt hastighet slik at bestanddelen som omfatter det virksomme medikament over et lengre tidsrom kan avgis i en terapeutisk virksom mengde gjennom åpningen til dyret.

Ved det nye implantat fremstilt ved fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse anvendes det midler for å oppnå nøyaktige avgivelseshastigheter i bruksmiljøet samtidig som anordningen bevarer sin integritet.

Claims (5)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av et implantat (10) for kontrollert avgivelse av et virksomt medikament til et dyr, hvor implantatet (10) omfatter en vegg (12) som definerer et rom (14) og veggen omfatter en utløpsinnretning for avgivelse av medikamentet fra rommet (14), karakterisert ved 1) at det dannes et legeme (11) som avgrenser rommet ved: a) at det fremstilles en foring (19) for regulering av væskestrømmen inn i hulrommet, såsom ved ekstrudering av oppvarmet polyetylen, b) at det fremstilles en utvendig semipermeabel vegg (12) på foringen (19), ved 1) påsprøyting av en blanding av celluloseacetatbutyrat og mykner (tributylcitrat) i et egnet løsningsmiddel eller 2) ved separat ekstrudering av en blanding av celluloseacetatbutyrat, mykner og polymetakrylat til et rør hvori veggforingen (19) innsettes, c) at legemet lukkes i den ene ende, at det dannes en utløpsinnretning (13) gjennom veggen/foringen, 2) at i legemets (11) hulrom (14) anordnes: a) det virksomme medikament i en farmasøytisk akseptabel bærer, hvor bæreren kan omfatte en væskedel og et geleringsmiddel, og i et lagdelt arrangement med et drivmiddel såsom en svellbar hydrofil polymer til å utstøte det virksomme middel fra implantatet.

2. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at drivmiddelet presses til en form som motsvarer legemets (11) innvendige form, og anordnes i legemet (11) i tettende anlegg mot den ene åpne ende av foringen (19) via et væsketett vokssjikt, som anordnes på drivmiddel-formen, hvoretter en væskeformig blanding av medikamentet anordnes i legemets lukkede hulrom.

3. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at foringsdannende materiale i et løsningsmiddel sprøytes på innersiden av veggen (12) for å danne et sjikt av væskestrømregulerende foring (19).

4. Fremgangsmåte i samsvar med et av de foregående krav, karakterisert ved at det anvendes et foringsdannende materiale som begrenser væskepassasjen inn i anordningen.

5. Fremgangsmåte i samsvar med et av de foregående krav, karakterisert ved at det virksomme medikament formuleres med en diol, triol, polyol eller polyhydrisk alkohol.