NO302397B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av implanterbar avgivelsesdispenser - Google Patents

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av en implanterbar dispenser for avgivelse av et nyttig middel til et dyr, hvor dispenseren omfatter: (a) en vegg som i det minste delvis omfatter et semipermeabelt materiale,

(b) et innvendig hulrom,

(c) et materiale som øker i volum når det kommer i kontakt med fluid i hulrommet, (d) en utløpsåpning i veggen som forbinder den implanterbare dispenserens ytterside med hulrommet.

Implantater for avgivelse av et nyttig middel såsom et medikament er kjent tidligere fra Remington's Pharmaceutical Sciences, 14. utgave, sider 1714-17, (1970) publisert av Mack Publishing Company. Generelt omfatter de kjente implantater en ikke-eroderbar masse, en eroderbar masse eller en kapsel. Nærmere bestemt så omfatter en ikke-eroderbar masse et medikament som er dispergert i en polymer. Når den implanterte masse befinner seg i et vandig biologisk miljø frigis det et medikament ved diffusjon fra implantatet, eller så utlutes medikamentet fra implantatet. Dette implantat frigir initielt et medikament ved en konstant hastighet etterfulgt av en hastighet som avtar over tid. Et eroderbart implantat omfatter generelt et medikament som er dispergert i en polymer som løses opp eller eroderes i kroppsfluider. Siden dette implantat mister sin fysiske og kjemiske integritet oppviser det en medfølgende senkning av medikamentavgivelseshastigheten over tid. Kapselformete implantater fremstilles med en eroderbar eller en ikke-eroderbar vegg, og i det førstnevnte tilfelle avgis medikamentet øyeblikkelig, mens i det sistnevnte tilfelle frigis medikamentet med en avtagende hastighet over tid. I lys av den ovenstående presentasjon er det selvsagt for den fagkyndige innen implanteringsteknikken at det er et stort behov for et implantat som er biokompatibelt og som kan frigi et nyttig middel med en konstant og forutbestemt hastighet over tid. Det er følgelig et behov for et implantat som er fremstilt som en implanterbar dispenser som egner seg for avgivelse av f.eks. steroider, peptider og andre midler som en vert kan dra terapeutisk nytte av under implantasjon med lang varighet. Det skal forstås at dersom det kan fremskaffes en ny implanterbar avgivelsesdispenser som oppviser kinetisk egenskaper til avgivelse av et nyttig middel ved en kontrollert hastighet over tid, vil en slik implanterbar avgivelsesdispenser komme til praktisk nytte innen områdene som gjelder human-og veterinærmedisinen.

I lys av den ovenstående presentasjon er det følge-lig et umiddelbart formål med den foreliggende oppfinnelse å frembringe en implanterbar avgivelsesdispenser for administrering av et nyttig middel, og hvor den implanterbare avgivelsesdispenser overvinner de begrensninger som medfølger med den tidligere kjente teknikk.

Den foreliggende oppfinnelse som vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av en implanterbar dispenser er kjennetegnet ved at det i dispenseren anbringes en farma-søytisk akseptabel formulering i hulrommet hvilken formulering omfatter (1) et nyttig middel, (2) en ikke-toksisk animalsk olje, fruktolje, marin olje, mineralolje, planteolje, silikonolje, nøtteolje, treolje eller vegetabilsk, olje som bærer for det nyttige midlet, og (3) en geldanner i form av en olefin-, en kondensasjons- eller silikonpolymer som gir oljen gelegenskaper.

Ytterligere trekk ved foreliggende oppfinnelse frem-går av kravene 2-11.

Det er et annet formål med oppfinnelsen å frembringe en fremgangsmåte til fremstilling av en implanterbar avgivelsesdispenser som er biokompatibel og som frigjør et nyttig middel med en forutbestemt konstant hastighet over tid.

Det er et annet formål med oppfinnelsen å frembringe en fremgangsmåte til fremstilling av en implanterbare dispenser som frigir det nyttige middel ved en hastighet som kontrolleres ved hjelp av dispenseren og slik at når frigivelsen avsluttes brått etterlater den implanterbare dispenser en minimal medikamentrest i dispenseren og i verten.

Det er et annet formål med oppfinnelsen å frembringe en fremgangsmåte til fremstilling av en implanterbar dispenser som kan fremstilles ved standard fremstillingsteknikker for avgivelse av et nyttig middel in vivo, såsom et medikament som er vanskelig å avgi, slik at det nå kan avgis ved hjelp av den implanterbare dispenser ifølge den foreliggende oppfinnelse i form av terapeutiske virknings-fulle mengder over tid.

Det er et annet formål med oppfinnelsen å fremstille en implanterbar avgivelsesdispenser som kan implanteres under anvendelse av enkle injiseringsteknikker og som ikke krever omfattende kirurgi for å plasseres i et biologisk vev.

Det er et ytterligere formål med oppfinnelsen å fremstille en implanterbar dispenser innbefattende en farmasøytisk akseptabel vehikkel, hvilken vehikkel omfatter i det minste et medikament eller en olje, et medikament, en olje og et kosolvent, et medikament, en olje, et kosolvent og en polymer som bibringer oljen og kosolventet gel-egenskaper for således å frembringe en vehikkel som innebæræer et konstant medikamentavgivelses-mønster over et forlenget tidsrom.

Det er et ytterligere formål med oppfinnelsen å frembringe en fremgangsmåte til fremstilling av en implanterbar dispenser omfattende en farmasøytisk akseptabel vehikkel innbefattende biokompatible oljer og midler som gir oljen gelegenskaper.

Det er et annet formål ved oppfinnelsen å fremstille en implanterbar dispenser som kan plasseres under huden, eller i muskelen til et drøvtyggende dyr, for i avgivelse av en virkningsfull mengde av et nyttig middel slik at dyret kan øke vekten med en høyere hastighet enn det normale.

Det er et annet formål med oppfinnelsen å fremstille en implanterbar dispenser for synkronisert østrus i et hunndyr.

Det er et annet formål med oppfinnelsen å fremstille en implanterbar dispenser for avgivelse av et steroid for å undertrykke østrus med en medfølgende vektøkning i dyret.

Det er et annet formål ved oppfinnelsen å fremstille en implanterbar dispenser for avgivelse av et medikament til husdyr, omfattende kveg, svin og griser over tid, og hvor den implanterbare dispenser er formet, dimensjonert og tilpasset for implantering i muskelvev til et dyr for avgivelse av medikamentet over et stort område av dose-avgivelseshastigheter ifølge forutbestemte tidsavgivelses-mønstre.

Det er et annet formål ved oppfinnelsen å fremstille et implantat som har kompakt størrelse og som er dimensjonert for enkel plassering inne i hulrommet til en trokar, eller inne i tilsvarende implanteringsinstrumenter som har begrensede dimensjoner, og som følgelig reduserer trauma og ubehaget for et mottakende dyr.

Det er et annet formål med oppfinnelsen å fremstille et implantat som i sin ene ende er formet med en konisk eller kuleformet fasong for å redusere den kraft som er nødvendig for å skyve implantatet inn i et implantatmottakende område, for således å redusere omfanget av vevsskader og skadeomfanget på selve implantatet slik at implanteringsprosessen lettes.

Andre formål, trekk og fordeler med oppfinnelsen vil fremstå tydeligere for den fagkyndige innen avgivelsestek-nikken utifrå den etterfølgende detaljerte beskrivelse i forbindelse med de etterfølgende patentkrav.

Det skal nå vises til tegningenes figurer som ikke er tegnet i full skala, men er ment å skulle illustrere ulike utførelser av oppfinnelsen, idet tegningsfigurene er som følger: Fig. 1 viser et riss av en implanterbar avgivelsesdispenser fremstilt som ifølge oppfinnelsen for avgivelse av et nyttig middel til et dyr. Fig. 2 viser et åpent riss av den implanterbare dispenser ifølge fig. 1 langs linjen 2-2 ifølge fig. 1, for å illustrere en konstruksjonsmessig utførelse av implantatet fremstilt ifølge oppfinnelsen. Fig. 3 viser et åpent riss av den implanterbare dispenser og illustrerer en annen utførelse av dispenseren som er tilpasset for avgivelse av et steroid, peptid eller annet medikament til husdyr. Fig. 4 viser et åpent riss av den implanterbare dispenser for å illustrere dispenseren omfattende et utvendig overtrekk. Fig. 5 viser et åpent riss av den implanterbare dispenser for å illustrere dispenseren innbefattende et utvendig overtrekk rundt hele dispenserens ytteroverflate. Fig. 6 viser et åpent riss av den implanterbare dispenser fremstilt ifølge oppfinnelsen idet det åpne riss viser dispenseren innbefattende de indre bestanddeler i et tosjikts arrangement ved starten på avgivelsesperioden.

På tegningenes figurer og i beskrivelsen er like deler på relaterte tegninger identifisert med samme henvisningstall. Betegnelser som er anvendt tidligere i beskrivelsen og i beskrivelsen av tegningene, såvel som av utførelse derav, er omtalt ytterligere i detalj andre steder i beskrivelsen.

Det skal nå henvises til detaljene på tegningenes figurer hvilke tegninger er eksempler på ulike implanterbare avgivelsesdispensere som er fremstilt ifølge oppfinnelsen, og eksemplene skal ikke betraktes som begrensende på oppfinnelsen. Et eksempel på en implanterbar avgivelsesdispenser er vist på fig. 1 og angitt med henvis-ningstallet 10. Ifølge fig. 1 omfatter den implanterbare dispenser et legeme 11 hvilket legeme 11 omfatter en vegg 12. Veggen 12 omslutter et indre rom som ikke vises på fig. 1. Den implanterbare dispenser 10 omfatter i det minste én passasje 13 for avgivelse av en nyttig middelformulering fra den implanterbare dispenser 10. I den ut-førelse som er illustrert på fig. 1 omfatter den implanterbare dispenser 10 en kuppelformet fremre ende 9 og en tilsvarende kuppelformet bakre ende 9 for å lette plasseringen av den implanterbare dispenser 10 i en dyrevert. Ifølge en eventuell utførelse som ikke er vist kan den implanterbare dispenser 10 fremstilles med flate ender 8 og 9, eller med endepartier som har andre utforminger.

Den implanterbare dispenser 10 som vises på tegningenes fig. 1 kan anvendes for administrering av et nyttig middel omfattende et medikament ved mange anvend-elsesområder. F.eks. kan den implanterbare dispenser 10anvendes for (1) administrering av et nyttig middel direkte til kroppsvev når et oralt administrert middel ikke oppviser tilstrekkelig aktivitet i mage-tarmkanalen og implantatet 16 oppviser uventede resultater når det nyttige middel administreres direkte til vevet, for (2) administrering av et nyttig middel over et lengre tidsrom på opptil 210 dager eller lengre, for (3) administrering av et nyttig middel ved en stort sett konstant hastighet for å bedre kontrollen med administreringen av det nyttige midde-1, for (4) administrering av et nyttig middel fra den implanterbare dispenser som er implantert under anvendelse av enkle injeksjonsteknikker som ikke krever kirurgi, for (5) administrering av et nyttig middel ved hjelp av en implanterbar dispenser som oppviser en brå avbrytelse av middelfrigivelsen slik at det blir unødvendig å fjerne dispenseren, for (6) administrering av mindre nyttige midler for å oppnå forbedrede resultater såsom vektøkning, østrusundertrykkelse eller lignende, for (7) administrering av forskjellige nyttige midler for å frembringe forskjellige virkninger såsom uventet forbedret vektøkning i dyr, for østrusundertrykkelse i kviger sammen med vekt-økning og lignende, for (8) implantering av en implanterbar dispenser som ikke krever beskyttelsestiltak, og for (9) administrering av et nyttig middel fra den implanterte dispenser når det nyttige middel er følsomt overfor sure og alkaliske miljøer.

Tegningenes fig. 2 viser implantatet 10 i et åpent riss langs 2-2 gjennom den implanterbare dispenser 10 slik den vises på fig. 1. Den implanterbare dispenser 10 ifølge fig. 2 omfatter et legeme 11, en vegg 12, en fremre ende 9, en bakre ende 8 og en utløpspassasje 13. Veggen 12 omslutter og definerer et indre rom 14. Veggen 12 omfatter ifølge en for tiden foretrukket utførelse, et veggdannende materiale som er permeabelt for passasje av vandige og biologiske fluider og er stort sett upermeabelt for passasje av et nyttig middel 15 og andre ingredienser som rommes i den implanterbare dispenser 10. Ifølge en annen utførelse omfatter veggen 12 i det minste delvis ett veggdannende materiale som er permeabelt for passasje av fluider av den vandige type. Veggen 12 er helt eller delvis permeabel for å skaffe et utvendig vannformet fluid tilgang til et ekspanderbart materiale som er anordnet i rommet 14. Den fremre ende 9 og den bakre ende 8 kan være fremstilt i sammenheng med veggen 12 eller ifølge en annen fremstilling kan den fremre ende 9 og den bakre ende 8 fremstilles separat av det samme eller av et annet materiale som er fast til eller frigjørbart sammenføyet til veggen 12. Ifølge en for tiden foretrukket frem stilling omfatter den bakre ende 8 et materiale som er permeabelt for passasje av et utvendig fluid for å gjøre dette tilgjengelig for et ekspanderbart drivmateriale 19 i rommet 14. Veggen 12 og endene 9 og 8 omfatter eventuelt et vegg-dannende materiale som utgjør et middel for å øke eller for å nedsette permeabiliteten i veggen 12 og endene 9 og 8 for passasje av et utvendig fluid. Veggen 12 omfatter eventuelt en ikke-toksisk mykner som gjør at veggen 12 blir fleksibel og kan bearbeides. Veggen 12, endene 9 og 8 er stort sett ikke-toksiske og de bevarer sin fysiske og kjemiske integritet under avgivelsesperioden til det nyttige middel.

Det innvendige rom 14 i implantatet 10 omfatter en formulering av et nyttig middel. Den nyttige middelformulering omfatter (a) et nyttig aktivt middel 15 som er angitt med prikker, (b) en farmasøytisk akseptabel olje 16 angitt med horisontale streker, (c) en farmasøytisk akseptabel polymer 17 angitt med vertikale linjer, hvilken polymer er en geldanner for oljen 16, og (d) et kosolvent 18 som er angitt med halvsirkler. De tre komponentene oljen 16, kosolventet 18 og polymeren 17 anvendes separat eller i kombinasjon for å frembringe en farmasøytisk akseptabel bærer eller vehikkel for det nyttige middel 15. Oljen og kosolventet 18 anvendes ifølge den foreliggende oppfinnelse for å øke sterkt løseligheten og en høy-konsentrasjon av det nyttige middel 15 i en farmasøytisk akseptabel ikke-vandig vehikkel. Kosolventet er også en permeasjonsforbedrer som fremmer absorpsjonen og inn-tregningen av det nyttige middel 15 i et biologisk vev. Siden den geldannende polymer gir den farmasøytiske vehikkel dispensérbare egenskaper øker den løseligheten til et nyttig middel som oppviser lav løselighet i et vandig medium, den letter fyllingen og fremstillingen av implantatet, den medvirker til å øke konsentrasjonen av et nyttig middel i implantatet 10, og den virker som en geldanner slik at vehikkelen får en høy viskositet.

Implantatet 10 slik det vises på fig. 2, omfatter et sjikt 21 som er plassert mellom det nyttige middelmateriale 15 og et skyv- eller drivmateriale 19. Sjiktet 21 omfatter et materiale som er stort sett upermeabel for passasje for fluider, oljer og medikamenter, og det tjener til stort sett å hindre passasjen av nyttig middel 15 inn i skyvmaterialet 19. Sjiktet 21 sikrer at en skyvkraft som genereres av materialet 19 innrettes mot det nyttige middel 15. Skyvmaterialet 19 omfatter en hydrogel som suger inn, absorberer og ekspanderer i kontakt med fluid som trenger inn i implantatet slik at det skyver mot materialet 15 og fortrenger dette fra implantatet 10. Ifølge en annen fremstilling omfatter skyvmaterialet 19 et osmmiddel 2 0 som suger inn fluid og danner en løsning som øker i volum og således skyver materialet 15 ut fra implantatet 10. Dessuten, ifølge en annen eventuell utfør-else omfatter fortregningsmaterialet 19 en hydrogel og et osmmiddel 2 0 som virker sammen for å skyve det nyttige middel 15 ut fra implantatet 10.

Tegningenes fig. 3 illustrerer et åpent snitt av en annen utførelse av den implanterbare dispenser 10. Ifølge tegningenes fig. 3 omfatter implantatet 10 legemet 11, veggen 12, utløpspassasjen 13, rommet 14, det nyttige middel 15, oljen 16, geldanneren 17, kosolventet 18, fortregningsmaterialet 19, osmmiddelet 20, og det fluid-ugjennomtrengelige skyvoverførende sjikt 21. Ifølge tegningenes fig. 3 omfatter implantatet 10 en fremre eller topp-hette 9 som lukker veggens 12 fremre ende 9. Implantatet 10 omfatter en endehette 8 som er innrettet til å lukke ende 9 av veggen 12. Hettene 9 og 8 kan være fremstilt ved sprøytestøpning, pressing eller liknende til en form som danner anlegg mot og lukker veggens 12 fremre og bakre ende. Ifølge en for tiden foretrukket fremstilling er endehetten 8 permeabel for passasje av vann og biologiske fluider.

- Tegningenes fig. 4 illustrerer et annet implantat 10 fremstilt ifølge oppfinnelsen. På tegningsfiguren 4 om-

fatter implantatet 10 en fremre ende 9, bakre ende 8, legemet 11, veggen 12, utløpsåpningen 13, rommet 14, det nyttige middel 15, oljen 16, den geldannende polymer 17, kosolventet 18, det skyvoverførende sjikt 21, skyvmaterialet 19 og osmmidlet 20. Ifølge tegningenes fig. 4 omfatter implantatet 10 et ytre overtrekk som dekker en hoveddel av veggen 12, og særlig det veggareale som omslutter det nyttige materiale 15. I den illustrerte utførelse er overtrekket 22 i kontakt med hele veggens 12 ytterflate bortsett fra den bakre ende 8, hvilken bakre ende 8 muliggjør passasje av vandige fluider inn til skyvmaterialet 19. Ifølge en annen utførelse (ikke nærmere vist) en dispenser 10 hvor overtrekket 22 omslutter hele veggens 12 ytterflate under den forutsetning at overtrekket 2 0 er semipermeabelt i det minste i området ved endehetten 8 og muliggjør passasje av utvendig fluid inn i hetten 8. Ifølge en annen fremstilling som ikke er vist, er overtrekket i kontakt med den veggens 12 ytterflate som motsvarer det innvendige området som inneholder det nyttige middelmateriale. I denne utførelse omfatter overtrekket 22 et materiale som er upermeabelt for passasje av et utvendig vandig fluid, og også i denne utførelse kan den utvendige overflate av veggen 12 som motsvarer det innvendige området som inneholder skyvmaterialet 19, være (a) overtrukket med et overtrekksmateriale som er permeabelt for fluid slik at fluid gjøres tilgjengelig for veggen 12, eller den utvendige overflate som motsvarer skyvlegemet 19 kan (b) være helt uten det utvendige overtrekk 22 slik at fluid kan gjøres tilgjengelig for veggens 12 ytteroverflate.

Tegningenes fig. 6 illustrerer en annen implanterbar dispenser 10 og vises i et åpent snitt. På tegningenes fig. 5 er den implanterbare dispenser 10 fremstilt som på fig. 1-4 bortsett fra at sjiktet 21 er utelatt. På tegningenes fig. 5 er den implanterbare dispenser 10 fremstilt- uten sjiktet 21 når det nyttige middelmaterialet 15 og skyvmaterialet 19 uavhengig omfatter materialer som er uforenelige og som oppviser en minimumstendens til å blandes med hverandre.

Den implanterbare dispenser 10 ifølge fig. 1-6 kan fremstilles for avgivelse av et stort antall nyttige midler, omfattende medikamenter, med en kontrollert hastighet til et biologisk miljø, såsom et varmblodig dyr, omfattende mennesker og husdyr. I implantatet kan det anordnes en stor mengde av et nyttig middel, samt at middelet kan frembringes for avgivelse av terapeutisk effektive mengder over tid. Figurene 1-6 er illustrative for et stort antall implantater som kan fremstilles ifølge den foreliggende oppfinnelse. Ifølge en for tiden foretrukket fremstilling er implantatet fremstilt med en sylinderform med halvkuleformede endepartier. Ifølge en annen foretrukket fremstilling er implantatet fremstilt med koniske endepartier for å lette implanteringen i et subkutant rom. Ifølge en fremstilling kan implantatet f.eks. omfatte et sylindrisk implantat med en lengde på fra 0,5-8 cm. Implantatet har fortrinnsvis en lengde på 2-4 cm, og har ifølge en for tiden mere foretrukket utfør-else en lengde på 2,5-3,5 cm. Diameteren til implantatet er ca. 2-20 mm, idet en for tiden mere foretrukket diameter er ca. 3-5 mm. Tykkelsen på overtrekket 22 som er anordnet på implantatets 10 utvendige overflate er generelt 0,01-8 mm og har, ifølge en for tiden foretrukket utførelse, en tykkelse på ca. 0,05-0,5 mm, 0,25-2 mm og liknende. Det skal dessuten forstås at de heri beskrevne implantater ikke skal oppfattes som begrensende siden implantatet kan ha et stort antall variasjoner i former, størrelser og fasonger tilpasset for avgivelse av nyttige midler til et bruksmiljø. F.eks. kan implantatene fremstilles for avgivelse av et nyttig middel til mottakende områder i form av bukkale-, muskel-, subkutane- og liknende vev.

Implantatene kan implanteres i implantatmottakende vev ved å anvende et implanteringsapparat. Generelt omfatter et implanteringsapparat et rørformig legeme med en sentral langstrakt aksial utboring, en spiss langstrakt rund og konkavt skråskåret implanteringsende og en ende for innsetting av implantatet. Implanterings- og innsett-ingsendene kommuniserer via utboringen. Et stempel som er innrettet for fjernbart å kunne innsettes i utboringen er konstruert til å kunne glidebeveges i denne for å kunne påføre den nødvendige kraft for å plassere et implantat. Implanteringsapparater for å introdusere et terapeutisk implantat i kroppen til et dyr for å frembringe en jevn frigivelse av et medikament over et lengre tidsrom er kjent fra US-patentskrifter 3.921.632 og 4.451.254 og fra de dokumenter som det der er henvist til.

I forbindelse med gjennomføringen av den foreliggende oppfinnelse har det nå vist seg at den implanterbare dispenser 10 kan fremstilles med en vegg som omslutter rommet 14. Veggen 12 omfatter materialer som ikke på skadelig måte har innvirkning på det nyttige middel, den farmasøytisk akseptable olje, den farmasøytisk akseptable polymer, det ekspanderbare drivlegeme, kosolventet og andre ingredienser i rommet 14, en vert og liknende. Ifølge en foretrukket fremstilling omfatter veggen 12 et semipermeabelt materiale som kan styre fluidfluksen inn i implantatet 10. Ifølge en annen foretrukket utførelse omfatter veggen 12 minst delvis et semipermeabelt materiale som kan styre fluidfluksen mens restdelen er stort sett ugjennomtrengelig for passasje av fluid. Ifølge en annen utførelse omfatter veggen 12 et semipermeabelt materiale og midler for å lette reguleringen av fluidfluksen gjennom veggen 12. Ifølge en eventuell utførelse omfatter veggen 12 en ikke-toksisk mykner for å bedre veggens 12 frem-stil 1ingsegenskaper.

Det semipermeable materiale i veggen 12 er permeabelt for passasje av utvendige fluider såsom vann og biologiske fluider, og det er stort sett upermeabelt for passasje av nyttige midler, osmmidler, osmopolymerer og liknende. Typiske semipermeable materialer for å fremstille veggen 12 er ifølge en fortiden foretrukket utfør- else et materiale valgt fra gruppen bestående av en cellulose-ester, en celluloseeter eller en cellulose-estereter. Cellulosepolymerene har en substitusjonsgrad, D.S., på anhydroglukoseenheten fra høyere enn 0 og opptil og lik 3. Med "substitusjonsgrad" menes det midlere antall hydroksylgrupper som opprinnelig er tilstede på anhydroglukoseenheten omfattende cellulosepolymerene som er-stattes av en substituerende gruppe. Representative materialer omfatter, men skal ikke være begrenset til, et materiale valgt fra gruppen bestående av en cellulose-acylat, cellulosediacylat, cellulosetriacylat, celluloseacetat, cellulosediacetat, cellulosetriacetat, mono-, di-, og tricellulosealkanylater, mono-, di-, og tricellulose-aroylater og liknende. Eksempler på cellulosepolymerer omfatter celluloseacetat med en D.S. på opptil 10 og et acetylinnhold på opptil 21%, cellu-loseacetat med et acetylinnhold på 32-39,8%, celluloseacetat med en D.S. på 1-2 og et acetylinnhold på 21-35%, celluloseacetat med D.S. på 2-3 og et acetylinnhold på 35-44,8% og liknende. Mere spesifikke cellulosepolymerer omfatter cellulose-propionat med en D.S. på 1,8 og et propionylinnhold på 39,2-45% og et hydroksylinnhold på 2,8-5,4%, celluloseacetatbutyrat med en D.S. 1,8, et acetylinnhold på 13-15% og et butyrylinnhold på 34-39%, celluloseacetatbutyrat med et acetylinnhold på 2-29%, et butyrylinnhold på 17-53% og et hydroksylinnhold på 0,5-1,7%, celluloseacetatbutyrat med en D.S. på 1,8, et acetylinnhold på 4% og et butyrylinnhold på 51%, cellulosetriacylat med en D.S. på 2,9-3 såsom cellulosetrivalerat, cellulosetrilaurat, cellulose-tripalmetat, cellulosetrisukinat og cellulosetrioktanoat, cellulosediacylat med en D.S. på 2,2-2,6 såsom cellulose-disukinat, cellulosedipalmetat, cellulosedioktanoat og cellulosedipentat, koestere av cellulose såsom celluloseacetatbutyrat og celluloseacetatpropionat og liknende. Mengden av en for tiden foretrukket semipermeabel cellulosepolymer i veggen 12 utgjør ca. 35-100 vekt%.

Ifølge en annen fremstilling omfatter veggen 12 et materiale som innbefatter en cellulosepolymer og en akrylatpolymer. Cellulosepolymeren omfatter minst en cellulosepolymer valgt fra de ovenfor omtalte cellulosepolymerer, akrylatpolymeren omfatter i det minste et materiale valgt blant gruppen bestående av polymetakrylat, polymetylmetakrylat, polyhydroksyetylmetakrylat, poly-sulfoksymetyletylmetakrylat, poly(dimetylaminoetylmeta-krylat), poly(hydroksypropylmetakrylat, polyakrylater omfattende en monoester av akrylisk eller metakrylisk syre med en bifunksjonell alkohol omfattende en forestringsbar hydroksylgruppe og en hydrofil funksjonell gruppe, poly-etyltioetylmetakrylat, polyetylsulfenyletylmetakrylat og liknende. Ifølge denne utførelse omfatter veggen 12 fra 12-80% av en cellulosepolymer, fra 15-80% av en akrylatpolymer, og fra 0-35% av en mykner, idet mengden av samt-lige veggdannende ingredienser er lik 100 vekt%. De heri omtalte polymerer er kjent tidligere fra Handbook of Common Polymers, av Scott og Roff, publisert av CRC Press, Cleveland, OH, i US- patentskrifter nr. 3.553.174 og 4.085.264, i GB-patentskrifter nr. 1.205.764, 1.205,765 og 1.205,769 og i J.Pharm. Sei., volum 68, nr. 7, sider 860-62, (1979).

Veggen 12 omfatter eventuelt en ikke-toksisk mykner. Representative myknere for å danne veggen 12 omfatter myknere som senker temperaturen for den 2. ordens fase-overgang for veggen 12, eller veggens 12 elastisitets-modul, og også myknere som øker veggens 12 bearbeidbarhet og dens fleksibilitet. Myknere som kan anvendes for det foreliggende formål omfatter rettkjedete og forgrenete myknere, cykliske myknere, akryliske myknere, og hetero-cykliske myknere. Representative myknere omfatter et materiale valgt fra gruppen bestående av ftalat, fosfat, citrat, adipat, tartrat, sebakat, sukkinat, glykolat, glycerolat, benzoat, myristat, sulfonamide og halogenerte myknere.

Representative spesifikke myknere omfatter dialkyl-ftalat, dicykloalkyl74ftalat, diarylftalat, dimetylftalat, dipropylftalat, di(2-etylheksyl)ftalat, diisopropylftalat, alkylfosfat, arylfosfat, tributylfosfat, trioktylfosfat, tricresylfosfat, og trifenylfosfat, alkylcitrat, citrat-estere, tributylcitrat, trimetylcitrat, trietylcitrat, og acetyltrietylcitrat, alkyladipater såsom dioctyladipat, dietyladipat og di(2-metoksyetyl)-adipat, dialkyltartrater såsom dietyltartrat, og butyltartrat, alkylsebacater såsom dietylsebacat, dipropylsebacat og dionylsebacat, alkyl-sukkinater såsom dietylsukkinat og dimetylsukkinat, alkyl-glykolater, alkylglycerolater, glykolester, glycerolester såsom glyceroldiacetat, glyceroltriacetat, glycerol-monoacetatdiacetat, metylftalyletylglykolat og liknende.

Myknere som kan velges for blanding med de vegg-dannende materialer utvelges blant myknere som har en høy grad av oppløsningsevne for materialene, er forenelige med materialene over temperaturområdene både for fremstillingen og anvendelsen, oppviser egenskaper som vises ved dets sterke tendens til å forbli i den myknede vegg både under lagring og i det biologiske bruksmiljø, gjør materialet fleksibelt og er ikke-toksisk for dyr, patte-dyr, mennesker, fugler, fisker og reptiler. Prosedyrer for utvelgelse av en mykner som har de beskrevne egenskaper er omtalt i Encyclopedia of Polymer Sciences and Technology, volum 10, sider 228-306, (1969), publisert av John Wiley and Sons, Inc. Dessuten er en detaljert beskrivelse som vedrører målingen av mykneregenskapene omfattende løsningsparametre og forenelighet, såsom løselighets-parameteren benevnt Hildebrand, Flory-Huggins inter-aksjonsparametre, og den kohesive energidensitet, CED-parametre, er omtalt i Plasticization and Plasticizer Processes, Advances in Chemistry, serie 48, kapittel 1, sider 1-26, (1965), publisert av American Chemical Society, og i US-patentskrift 4.077.407.

- Fluidfluksen gjennom en veggs polymere materiale kan måles ved hjelp av kjente teknikker. En teknikk som har

vist seg å være .svært velegnet innen dette området er å støpe eller varmepresse en film av materialet til en tykkelse i området 0,0254-1,524 mm. Filmen anvendes som en barriere mellom en fluidkilde og et rom som i utgangs-punktet er fritt for fluid. Ved deretter å måle fluid-volumet som passerer gjennom en film med kjent overflate og tykkelse, kan fluksen lettvint beregnes ved hjelp av standard teknikker som er kjent innen dette området, og som omtales i J. Pharm. Sei., volum 52, nr. 12, (1963), sider 1145-49 og ibid., volum 53, nr. 7, (1964) sider 798-802, ibid. volum 54, nr. 10, (1965) sider 1459-64, ibid., volum 55, nr. 8, (1966) sider 840-43 og volum 55, nr. 11,

(1966) sider 1224-39 (II, III, IV), Encyl. Polymer Sei. Technol., volum 5, (1966) sider 65-82 og ibid. volum 9,

(1968) sider 794-807, i de deri angitte referanser, og i US-patentskrifter nr. 3.845.480, 3.845.761 og 3.896.819. Vegger som oppviser en fluidpermeabilitet på 10"<1>til 10"<1>(cc.mil/cm<2>x timer x atmosfærer) kan anvendes for den foreliggende oppfinnelses formål. Polymerene er kjente innen denne teknikk fra Handbook of Common Polymers, av J.R. Scott og W.J. Roff, (1971), publisert av CRC Press, Cleveland, OH.

Ifølge den fremstilling hvor overtrekket 22 er i kontakt med den utvendige veggoverflate 12, dekker det et areal som er stort sett lik det arealet som okkuperes av det nyttige middelmateriale i rommet og det omfatter ifølge denne fremstilling et polymermateriale som stort sett begrenser eller helt forhindrer passasjen av et utvendig fluid som er tilstede i miljøet, fra å komme inn i rommet 14. Polymere materialer som egner seg for å fremstille overtrekket 22 omfatter olefinpolymerer, vinylpolymerer, addisjonspolymerer, kondensasjonspolymerer, koaktiveringspolymerer, koordinasjonspolymerer og gummi-polymerer. Representative polymerer omfatter fluidavstøt-ende polyetylen, polytetrafluoretylen, polykarbonat, poly-styren, polyamid, polyformaldehyd, polymelaminformaldehyd, polysulfon, styren-butadiengummi, fluid-impermeabel poly- uretan, høydensitets polyisobutylen, høydensitets poly-propylen, polyvinylklorid og liknende. Ifølge en for tiden foretrukket fremstilling omfatter overtrekket 22 et over-trekkdannende materiale omfattende celluloseacetatbutyrat, polymetylmetakrylat og tributylcitrat, celluloseacetatbutyrat, polymetylmetakrylat og dioktyladipat, celluloseacetatpropionat, polymetylmetakrylat og trioktylfosfat, og liknende. Overtrekket 22 kan påføres under anvendelse av organiske løsningsmidler hvilke løsningsmidler vakuum-strippes fra overtrekket for å etterlate et tørt overtrekk. Polymerene kan dessuten anvendes for å danne implantatets 10 endehette 9. Vannpermeabiliteten gjennom en polymer som anvendes for å fremstille overtrekket 22 som utgjør en fluidbarriere, kan måles ved å følge de teknikker som omtales i Handbook of Common Polymers, av J.R. Scott og W.J. Roff, Section 64, (1971) publisert av CRC Press, Clevelandd, OH.

De farmasøytisk akseptable oljer som anvendes for formulering av bæreren omfatter naturlig forkommende og syntetiske oljer. Oljene omfatter et materiale valgt fra gruppen bestående av organiske og uorganiske oljer såsom animalsk olje, fruktolje, marine oljer, mineraloljer, nøtteolje, planteolje, sylvane oljer og vegetabilske oljer. Eksempler på spesifikke oljer omfatter et materiale valgt fra gruppen bestående av sildolje, hvalolje, babasauolje, mandelolje, peanøttolje, sesamolje, laksér-olje, bomullsfrøolje, olivenolje, palmeolje, rapsfrøolje, olje av korn, sojabønner, eukaluptus samt treolje. Ifølge en annen utførelse omfatter oljen et silikonfluid. Silikonfluider er kommersielt tilgjengelige i et viskositetsområde fra en til 1-100 000 centistokes eller høyere. Representative silikonfluider omfatter et materiale valgt fra gruppen bestående av dimetyl-silikonfluid, metylfenylsiloksylsilikonfluid, difenyl-siloksylsilikonfluid, metylvinylsiloksylsilikonfluid, metyl-trifluorpropylsilikonfluid, polydimetylsiloksanfluid, polydietylsiloksan, polymetylisopropylsikoksan og likn ende. Mengden av farmasøytisk akseptabel fluid tilstede i rommet 14 i implantatet 10 er ca. 35-90 vekt%, og mere foretrukket ca. 40-70 vekt%.

Den farmasøytisk akseptable kosolvent som homogent blandes med oljen for å formulere den farmasøytisk akseptable vehikkel, omfatter et materiale valgt fra gruppen bestående av estere av mettede monokarboksylsyrer, mettede dikarboksylsyrer og umettede alifatiske syrer hvor esteren av syren omfatter en alkylgruppe med 1-2 0 karboner eller en arylgruppe med 6 karbonatomer substituert med en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer. Representative kosol-venter omfatter et materiale valgt fra gruppen bestående av butylstearat, stearylstearat, propylstearat, isopropyl-stearat, 2-etylheksylstearat, myristylstearat, decyl-stearat, benzylstearat, butylpalmitat, cetylpalmitat, 2-etylheksylpalmitat, isopropylpalmitat, butyllaurat, iso-propyllaurat, heksyllaurat, cetyllaurat, isopropylmyristat, butylmyristat, myristylmyristat, laurylmyristat, isoamylmyristat, decyloleat, di-isopropyladipat, di-2-etylheksyladipat, di-n-butylsebacat, di-2-etylheksyl-sebacat, di-isopropylsebacat, isopropyllinoleat, cetyl-laktat, lauryllaktat, myristyllaktat, decyloleat, iso-decyloleat og liknende.

Konsentrasjonen av kosolventen, når dette anvendes i den implanterbare dispenser 10, er fra 0-40 vekt%, og mere vanlig fra 5-35 vekt%.

Den farmasøytisk akseptable polymer 17 som gir den farmasøytisk akseptable vehikkel gelegenskaper for hoved-sakelig å holde et nyttig middel 15 homogent eller hetero-gent blandet eller suspendert i den farmasøytiske olje eller kosolventet, omfatter et materialer valgt fra gruppen bestående av olefinpolymerer, vinylpolymerer, kondensasjonspolymerer, addisjonspolymerer, cellulosepolymerer, sakkaridpolymerer, organosilisium-kopolymerer og liknende. Ifølge en for tiden foretrukket utførelse omfatter den farmasøytisk akseptable polymer 17 en etylen-vinylesterkopolymer, såsom etylen-vinylformatkopolymer, etylen-vinylacetatkopolymer, etylen-vinylheksanoat-kopolymer, etylen-vinylpropionatkopolymer, etylen-vinylpentanoatkopolymer, etylen-vinylisopropylatkopolymer, etylen-vinyldiacetatkopolymer, etylen-vinyltertbutyl-acetatkopolymer, etylen-vinylfenylacetatkopolymer, etylen-vinylbenzoatkopolymer, og liknende. I sitt bredeste aspekt gjør den foreliggende oppfinnelse seg nytte av etylen-vinylesterkopolymerer omfattende et vinylesterinnhold på ca. 4-80%, en smelteindeks på ca. 0,1-1000 gr. pr. 10 minutter, og en densitet på 0,120-1,25. Dessuten kan en andel av acyloksygruppene i kopolymeren hydrolyseres til alkoholgrupper. Prosentandelen av enheter som hydrolyseres til vinylalkoholenheter ca. 10-60%. De farmasøytisk akseptable polymerer kan innarbeides i implantatet i farmasøytisk akseptable former såsom i form av et faststoff, i en krystallinsk form, i en mikrokrystallinsk form, som partikler, granuler, pulver og liknende. Mengden av farmasøytisk akseptabel polymer i implantatet er vanligvis 0,5-40 vekt%. Polymerene er kommersielt tilgjengelige. Eksempler på teknikker for fremstilling av slike er beskrevet i US-patentskrifter 2.200.429, 2.396.785, 2.947.735 og 4.188.951 i GB-patentskrifter nr. 569.927 og 582.093, og i Crystalline Olefin Polymers, Part II, utgivere Raff og Doak, (1964) sider 261-66, publisert av Intersciense Publishers, NY, og eksempler på hydro-lyseprosedyrer er omtalt i US-patentskrifter 2.386.347, 2.399.653, 3.386.978 og 3.494.908.

Det nyttige middel som er innarbeidet i implantatet 10 omfatter nyttige medikamenter for å frembringe en til-tenkt nyttig virkning. F.eks. kan det nyttige middel som kan administreres ved hjelp av den implanterbare dispenser, omfatte medikamenter som virker på synaptiske-og nevroeffektorseter, medikamenter som virker på sentral-nervesystemet, autokoider, antiinflammasjonsmidler, analgesika, antipyretika, antibiotika, germicider og liknende. Ifølge en for tiden mere foretrukket utførelse omfatter det nyttige middel et steroid som effektivt undertrykker østrus, som kan anvendes for å frembringe en vektøkning for dyr, og særlig kviger, og for synkroni-sering av østrus. Nyttige steroider som kan anvendes for å frembringe slike resultater i dyr, omfatter dromostanolon, dromostanolonpropionat, klormadinon, klormadinonacetat, dimetisteron, etisteron, hydroksyprogeseron, norgestomet og andre steroider såsom noretindron, norgesteron, noretylodrel, norgestrel, noregestrienon og norgestoniel, melengestrolacetat, østradiol, 17a-acetoksy-ll/3-metyl-19-norpregn-4-ene-3 , 20-dion, 3 (3-okso-ll/S, 13/8-dialkyl-17/3-hydroksygon-4-en-17o!-yl) -propionsyrelakton, 3- (3-okso-ll/3metyl-17/?-hydroksyester-4-en-17a-yl) -propionsyrelakton, 11,13/S-dialkyl-17 lavere alkyl-17 lavere alkyl-gon-4-en-3-on, 19-norpregn-4-ene-3,20-dion, og liknende.

Ifølge en annen og for tiden foretrukket utførelse omfatter det nyttige middel som er tilstede i implantatet, et farmakologisk aktivt polypeptid. Representative polypeptider omfatter oksytocin, vasopressin, adrenocortiko-tropisk hormon, epidermisk vekstfaktor, prolaktin, luliberin, luteineserende hormonfrigjørende faktor, veksthormon, veksthormonfrigjørende faktor, insulin, somatostatin, glukagon, interferon, gastrin, tetragastrin, pentagastrin, urogestron, sekretin, kalsitonin, enkefaliner, endorfiner, angiotensiner, renin, bradykinin, bacitraciner, polymyksiner, kolestiner, tyrocidin, gramicidiner, syntetiske analoger, modifikasjoner og farmasøytisk aktive fragmenter av polypeptider, monoklonale antistoffer, løselige vaksiner, somatropin, somatotropin, kosyntropin, gonadotropiner, korionisk gonadotropin, tyrotropinfrigjørende hormon, tyroid-stimulerende hormon, pankreozymin, enkefaliner og liknende.

Medikamentene og mengdene av disse i doserings-enheten er tidligere kjent fra The Pharmacological Basis of Therapeutics, av Gilman, Goodman, Rall and Murad, 7. utgave, (1985) publisert av MacMillan Publishing Co., NY, og i Pharmaceutical Sciences, Remington 17. utgave.

(1985), publisert av Mack Publishing Co., Easton PA. Generelt omfatter implantatet fra 0,01-40 vekt% av et nyttig middel.

Betegnelsen "utløpsinnretning 13" slik det anvendes her omfatter midler og metoder som egner seg for den tilmålte avgivelse av det nyttige middel fra rommet 14 i det implanterbare system 10. Utløpsinnretningen 13 omfatter i det minste én passasje, en åpning eller liknende veggen 12 for å danne forbindelse med rommet 14. Betegnelsen "i det minste én passasje" omfatter en åpning, kanal, utboring, pore, porøst element som middelet kan migrere gjennom, hulfibre, et kapilærrør, et porøst overtrekk, en porøs innsats og liknende. Uttrykket innbefatter også materialer som eroderes eller utlutes fra veggen i fluidet i bruksmiljøet for å frembringe i det minste én passasje i den implanterbare doseringsform 10. Representative materialer som egnet seg for å danne i det minste én passasje, eller et antall passasjer, omfatter et element av en eroderbar polyglykolisk syre eller polylaktisk syre i veggen, en gelatinøs fiber, polyvinylalkohol, utlutbare materialer såsom fluidfjernbare poredannende polysakkarider, salter eller oksider og liknende. Uttrykket innbefatter også konstruksjonsmessige kjennetegn som konsentrerer en belastning i et nøyaktig punkt i veggen slik at kun en liten kraftmengde vil medføre at det oppstår en brekkasje i veggen slik at det opprettes en passasje gjennom veggen fra rommet 14 og til implantatets 10 ytterside. En passasje eller et antall passasjer kan også dannes ved utlutning av et materiale såsom sorbitol, laktose og liknende vannløselige faststoffer fra veggen. Passasjen kan ha enhver mulig form idet den kan være rund, triangulær, firkantet, elliptisk og liknende for å medvirke til den tilmålte frigivelse av nyttig middel fra den implanterbare doseringsform 10. Den implanterbare doseringsform 10 kan konstrueres med én passasje eller flere-enn én passasjer i en avstand fra hverandre på én eller flere enn én overflate på doseringsformen. Passasjer og utstyr for å danne passasjer er omtalt i US-patentskrifter 3.845.770, 3.916.899, 4.063.064 og 4.008.864. Passasjer som dannes ved utlutninger omtalt i US-patentskrif t 4.200.089 og 4.285.987.

Avgivelsesimplantatet 10 kan fremstilles ved hjelp av standard fremstillingsteknikker. Ifølge en frem-stillingsmetode sprøytestøpes eller ekstruderes veggen 12 til ønsket fasong. Veggseksjonen fylles ved hjelp av forskjellige prosedyrer, såsom ved først å fylle rommet med materialet som innbefatter det farmasøytisk akseptable nyttige middel, grenseflatesjiktet 21 og det ekspanderbare materiale 19, eller at rommet fylles med det ekspanderbare drivlegemet 19, hvoretter sjikt-skilleveggen 21 tilføyes til dette for dannelse av et lagdelt arrangement, og deretter fylles rommet med materialet inneholdende det farmasøytisk akseptable nyttige materiale. Eventuelt kan den grenseflatedannende skillevegg 21 monteres først hvoretter den farmasøytisk akseptable formulering og det ekspanderbare skyvlegemet monteres på hver sin side av veggen. Deretter forsegles endene med en endehette. I det minste én passasje utbores i den fremre ende av den fremstilte enhet. Eventuelt er det på forhånd utboret eller dannet en passasje i veggen, eller så kan en passasje være forseglet med en fjernbar tapp som kan brytes opp, eller skjæres opp eller liknende når anordningen skal anvendes for via passasjen å kontakte materialet med det nyttige middel med avgivelsesimplantat-ets 10 ytterside.

De etterfølgende eksempler skal kun illustrere den foreliggende oppfinnelse og skal ikke på noen måte betraktes som begrensende på oppfinnelsens omfang, idet disse eksempler og andre ekvivalenter derav vil bli mere forståelig for den fagkyndige innen denne teknikk, i lys av den foreliggende beskrivelse, tegningene og medfølgende patentkrav.

Eksempel 1.

Et materiale for å danne en vegg ble fremstilt utifrå de følgende materialer: 59,5% celluloseacetatbutyrat, 25,5% polymetylmetakrylat og 15% tributylcitrat ekstruderes til en hylse med de følgende dimensjoner: en lengde på 2,48 cm, en ytterdiameter på 0,341 cm, en innvendig diameter på 0,290 cm og en veggtykkelse på 0,254 mm (10 mils).

Deretter ble et ekspanderbart skyvmateriale fremstilt ved å blande 66,33% natriumkarboksyvinylpolymer, 28,71% natriumklorid, 3,96% polyvinylpyrrolidon og 1% magnesiumstearat til en homogen blanding. Blandingen ble presset til en tablett med en trykkkraft på 2,3 kg 5 (Ibs.) for å frembringe en rund tablett med en høyde på 4,82 mm (0,190 inch), med en diameter på 2,79 mm (0,110 inch), og med en vekt på 47 mg.

Det ble fremstilt et grenseflatesjikt utifrå mikrokrystallinsk voks ved å tilskjære sjikt med en høyde på 0,096 cm (0,038 inch) og en diameter på 0,290 cm (0,114 inch).

En farmasøytisk akseptabel vehikkel ble fremstilt ved å blande 62,61% sesamolje, 9,3 9% etylenvinylacetatkopolymer med et acetylinnhold på 40%, og 28% mikronisert norgestomet.

En endehette til å lukke det rørformige hus ble fremstilt ved å presse celluloseacetatbutyrat til en endehette med tykkelse 0,02 mm (0,5 mil) og separat presse celluloseacetatbutyratet til dannelse av en fremre hette, hver med en tykkelse på 0,22 cm og en vekt på 3,6 mg.

Deretter ble dispenseren montert ved først å innsette det ekspanderbare skyvmateriale i den ene ende av det rørformige hus hvoretter endehetten ble montert på det rørformige hus for å danne den lukkede bakre ende. Deretter ble grenseflatesjiktet av voks innsatt i den åpne fremre ende som vendte bort fra den lukkede bakre ende, og vokssjiktet ble plassert i et lagdelt arrangement med den ekspanderbare skyvtablett. Deretter ble den farmasøytisk akseptable vehikkel innbefattende norgestomet innsatt gjennom den åpne fremre ende og inn i hulrommet for å fylle dette fra vokssjiktet og frem til den åpne ende. Den åpne fremre ende ble deretter forseglet ved hjelp av den fremre hette og det ble utboret en utløpsåpning på 0,127 cm (50 mil) for således å frembringe den implanterbare dispenser.

Eksempel 2.

Prosedyren fra eksempel 1 ble fulgt i dette eksempel for å frembringe en implanterbar dispenser 10. Ifølge dette eksempel ble dispenserens ytre overflate sprøyte-belagt med et materiale som omfattet 54 vekt% celluloseacetatbutyrat, 36 vekt% polymetylmetakrylat og 10 vekt% tributylcitrat. Det utvendige overtrekk hadde en tykkelse på 0,52 mm (13,3 mil) og veide 115 mg etter tørking. En utløpsåpning på 1,97 mm (50 mil) ble utboret gjennom overtrekksmembranen og den implanterbare dispenserens vegg. Implantatet avga et nyttig middel over 180 dager.

Eksempel 3.

En implanterbar dispenser ble fremstilt ved å følge prosedyrene ifølge eksempel 1 og 2. Ifølge dette eksempel omfattet dispenserens vegg 56 vekt% celluloseacetatbutyrat, 24 vekt% polymetylmetakrylat, og 2 0 vekt% tributylcitrat; det ekspanderbare skyvmaterialet omfattet 66,33 vekt% natriumkarboksyvinylpolymer, 28,71 vekt% natriumklorid, 3,96 vekt% polyvinylpyrrolidon og 1 vekt% magnesiumstearat; den farmasøytisk akseptable formulering omfattet 54 vekt% sesamolje, 28 vekt% norgestomet og 18 vekt% etylenvinylacetatkopolymer med et vinylacetatinnhold på 4 0%; og et grensesjikt posisjonert mellom den farma-søytisk akseptable formulering og det ekspanderbare sjikt omfattet 100 vekt% mikrokrystallinsk voks. Implantatet hadde en lengde på 2,54 cm, en veggtykkelse på 0,025 cm, en ytterdiameter på 0,318 cm og en innvendig diameter på 0,267 cm. Det ekspanderbare skyvsjikt veide 45,1 mg, og ble fremstilt som en rund tablett med en høyde på 0,470 cm og en diameter på 0,274 cm. Den farmasøytisk akseptable formulering veide 114,4 mg. Anordningen omfattet en utløpsåpning på 0,12 7 cm.

Eksempel 4.

Den implanterbare dispenser ifølge eksempel 3 ble fremstilt også i dette eksempel, under anvendelse av alle beskrevne prosedyrer med unntak av at i dette eksempel omfattet den farmasøytisk akseptable formulering 44,6 vekt% sesamolje, 28 vekt% norgestomet, 20,2 vekt% etylen-vinylacetatkopolymer med et acetylinnhold på 40% og 7,2 vekt% isopropylmyristat. Den farmasøytisk akseptable formulering veide 115,3 mg.

Eksempel 5.

Den implanterbare dispenser ifølge eksempel 3 ble også fremstilt i dette eksempel under anvendelse av alle de beskrevne prosedyrer med unntak av at dette eksempel omfattet den farmasøytisk akseptable formulering 60 vekt% mikrokrystallinsk voks, 28 vekt% norgestomet, og 12 vekt% mikrokrystallinsk cellulose. Den implanterbare dispenser omfatter en bakre forsegling innbefattende 100 vekt% polykarbonat og en fremre forsegling omfattende 100 vekt% polykarbonat med én utløpsåpning. Den implanterbare dispenser ble eventuelt sprøyeovertrukket med et membran-materiale omfattende 54 vekt% celluloseacetatbutyrat, 3 6 vekt% polymetylmetakrylat og 10 vekt% tributylcitrat. Grenseflatesjiktet plassert mellom den farmasøytisk akseptable formulering og det ekspanderbare skyvsjikt omfattet 100 vekt% voks.

Eksempel 6.

Ifølge dette eksempel ble det fremstilt en implanterbar dispenser for avgivelse av et nyttig middel til husdyr. Først ble det fremstilt et ekspanderbart skyvmateriale formet som en tablett ifølge den medfølgende prosedyre. Under anvendelse av en 12 mesh sikt ble det siktet 6,466 gram natriumklorid for anvendelse i granuleringen. Deretter ble det utveid 13 kilo Sodium Karbomer<®>, som er en karboksyvinylpolymer, 5,627 kilo natriumklorid siktet som nevnt ovenfor og 0,776 kilo Povi- done<®>, USP, en polyvinylpyrrolidon, anordnet i en ren blandebeholder. De tre ingredienser ble blandet i et Hobarts<®>blandeapparat i 4 minutter med hastigheten satt på stillingen 1. I en separat beholder ble det utmålt de følgende ingredienser: 7 liter etanol (95% USP) og 370 liter renset vann. Løsningen av etanol og vann ble langsomt tilsatt til pulverblandingen som nevnt ovenfor og mikset i 14 minutter på hastighetstrinnet 2 for å oppnå en jevn konsistens. Denne våtgranulering ble ført gjennom en 1 mesh ikt av rustfritt stål under anvendelse av en konvensjonell granuleringsmaskin. Granulene ble deretter fordelt utover til en tykkelse på ca. 1,27 cm på papir-forete ovnstrau og tørket ved 50°C i 15 timer. De tørkede granuler ble deretter passert gjennom en 12 mesh sikt av rustfritt stål. Det resulterende materiale veide 20,400 g. Deretter ble 206 gram lubrikant ført gjennom en 4 0 mesh sikt og blandet med de tørre granuler fremstilt ovenfor, og blandet i to minutter med langsom hastighet. Fuktig-hetsinnholdet i de ferdige granuler på 20,302 g var 6,8%. Det ble presset ut tabletter av den ovennevnte formulering i en laboratoriepresse av typen Carver<®>under anvendelse av et rundt flathodet verktøy på 0,27 cm (0,107"). Ca. 45 mg av granulene ble plassert i formhulrommet presset for å fremstille tabletter med høyde på 0,47 cm (0,185 inch)

(gjennomsnitt) og med vekter på 0,045 +/- 0.002 gram.

Deretter ble et veggomsluttende legeme fremstilt ifølge den følgende prosedyre: Først ble det, under anvendelse av en blandekolbe (bowl mixer) på 50 ml med betegnelsen Brabender oppvarmet til 150°C, tilsatt 12 g polymetylmetakrylat (PMMA) , og blandet ved 4 0 opm for å smelte materialet. Deretter ble det tilsatt 5 g tributylcitrat for å mykne polymetylmetakrylatet (PMMA) . Under mykningen av PMMA ble temperaturen senket til 110°C. I en annen blandekolbe ble det tilsatt 5 g tributylcitrat til 28 g celluloseacetatbutyrat idet blandingen ble fore-tatt med en spatel, hvoretter denne blanding ble tilsatt til miksturen i Brabender-kolben. Temperaturen i Brabender-mikseren ble deretter hevet til 180-190°C for å fullføre smeltingen av celluloseacetatbutyratet. Temperaturen ble opprettholdt i 5 minutter ved den høyere temperatur hvoretter temperaturen over et tidsrom på 2 0 minutter ble senket tilbake til 110°C. Deretter ble materialet fjernet fra kolben og preparert for mating til ekstruderen ved at det ble oppdelt i små biter. Deretter ble det ovennevnte materiale matet inn i en 3/4 tommers Brabender-ekstruder utstyrt med en ekstruderingsdyse med de følgende dimensjoner: dysediameter (O.D.) 0,41 cm (0,160"), dordiameter 0,35 cm (0,140"). Det ble fremstilt hylselegemer under de følgende ekstruderingsbetingelser: innstilling av sylindertemperatur: 99°C, innstilling av dysetemperatur: 107°C, stangtemperatur: 135-140°C, trykk (PSI) 2000 PSI, opptakshastighet (take-up): 48,8 cm/min.

(1,6 ft/min), og skrueomdreining: 4 opm.

Den farmasøytisk akseptable vehikkel/bærer er en blanding av etylenvinylacetatkopolymer (40% vinylacetatinnhold) og sesamolje. Det ble utveid 6,0015 g kopolymer 40 og tilsatt til 40 ml sesamolje i en kolbe på 100 ml. Kolben ble dekket med aluminiumfolie og plassert i et vannbad som var plassert på en varme/røreplate. Vannbadet ble opprettholdt ved 80°C og røremekanismen ble startet. En rørestav ble plassert i kolben for å frembringe en tilfredsstillende blanding av komponentene. Blandingen ble oppvarmet og mikset under disse betingelser i ca. 6-7 timer. Deretter ble blandingen homogenisert med en Polytron<®->vevshomogenisator (en mikser med høy skjærkraft) i 3 minutter og fikk deretter avkjøle til romtemperatur.

Et medikament ble tilsatt til den farmasøytisk akseptable vehikkel/bærer ved å veie ut 10,8 g av en på forhånd preparert etylenvinylacetatkopolymergel i en tarert 3 0 ml's kolbe. Deretter ble det tilsatt 4,2 g norgestomet (mikronisert medikament) litt om gangen til gelen, under omrøring med en spatel inntil alt medikament-pulveret var homogent innblandet. Medikamentgelen fikk mulighet til å herde i ca. 1 time før den ble ifylt i de delvis ferdig fremstilte hylseemner.

Deretter ble den implanterbare dispenser montert ifølge den følgende beskrivelse. Det rørformige hylse-legeme fremstilt som angitt ovenfor ble skåret opp til lengder på 2,5 cm med et barberblad. De ovenfor fremstilte tabletter ble innsatt i bunnen av røret slik at bunnen av tabletten fluktet med bunnen av det avskårete rør. Deretter ble en grenseflate av voks satt på plass på følgende måte: en sprøyte ble fylt med smeltet voks og voksen fikk herde i flere minutter eller inntil den var smeltet. Varm voks ble pumpet ut av sprøyten uten å anvende en nål. Den resulterende voksdråpe (wax noodle) var akkurat bred nok i diameter til at den passet tilstrekkelig nøyaktig inn i røret fra oversiden uten at det kom voks på innsiden av røret. En lengde av den ekstruderte dråpe som veide ca. 0,002 g ble skåret opp med et barberblad. Denne voksbit ble så presset nedad på toppen av den osmotiske tablett hvor den klebest til rørets vegger for således å forhindre at materialet kunne overføres mellom det medikamentholdige gelreservoar og det osmotisk ekspanderbare drivorgan.

Enden av hylsen som rommet det ekspanderbare drivorgan ble deretter overtrukket ved neddykking i en løsning av celluloseacetatbutyrat i metylenklorid. Overtrekket fikk deretter tørke over natten. Det ble påført et overtrekk på ca. 0,127 mm (0,005 inch). Denne overtrekking ved neddykking ble gjennomført for å sikre at det ikke oppstod lekkasje fra systemet og også for å sikre en god kontakt med overtrekksmaterialet over hele systemet.

De tørkede halvfabrikat ble fylt med medikamentgel fra oversiden. En 2 ml sprøyte og en nål (18 gauge) med en flat ende ble anvendt for fyllingen. Medikamentgelen ble trukket inn i sprøyten og luftet for å frigjøre luftbobler. Nålen ble satt på og systemet ble fylt fra bunnen (fra voks-grenseflaten) og opp idet man sørget for at nålens ende forble neddykket i gelen for således å hindre at det ble dannet luftbobler i røret. Fyllvektene er ca. 12 7 mg (idet medikamentmengden utgjør 2 8% av denne vekt). Halvfabrikatene fikk herde i 1 time før hetten ble anordnet.

Anordning av en hette på husets åpne ende under neddykking sikrer et lukket system før sprøytebelegningen. Det ble fremstilt en pasta av celluloseacetatbutyrat under anvendelse av etylenklorid som løsningsmiddel. Den åpne ende av delmontasjen ble neddykket i pastaen for å for-segle toppen av systemet. Huset fikk tørke i minst 24 timer før det ble sprøytebelagt.

Overtrekksløsningen ble fremstilt som følger: Det ble utmålt 3472 ml metylenklorid i en blandekolbe og plassert i et avtrekk utstyrt med en løsningsmikser. Det ble langsomt tilsatt 59,5 g polymetylmetakrylat til metylenkloridet under kontinuerlig omrøring. Omrøringen holdt fram i en og en halv time. Deretter ble det langsomt tilsatt 89,25 g celluloseacetatbutyrat, og 16,53 g tributylcitrat (mykner). Dette ble blandet i ca. en halv time. Deretter ble det tilsatt 305 ml metanol og blandingen ble omrørt i ytterligere en time.

Det utvendige overtrekk ble påført under anvendelse av et overtrekksapparat av typen Aeromatic<®>utstyrt med en pumpe av typen Zenith, som opererte med en pumpehastighet på 22 ml/min. med et atomiseringslufttrykk på 1,8-2,4 bar, en innløps tørketemperatur på 39°C, en utløpstemperatur på 19°C og en ladning svarende til 110 hus. Det ble utformet en utløpsåpning ved å anvende et borehode på 1,27 mm (50 mils), idet en åpning ble utboret i toppen av emnet (toppen av emnet tilsvarer den ende hvor medikamentet er ifylt) inntil hetten og sprøytebelegget er gjennomboret. Implantatene var nå klar til å anvendes.

Det beskrives også en fremgangsmåte for avgivelse av et nyttig middel såsom et medikament, til et dyr. Fremgangsmåten omfattet at et avgivelsessystem som er til-formet dimensjonert og tilpasset som et implantat, implanteres, i et dyr såsom i en muskel i dette. Fremgangsmåten omfatter trinnene: (A) at et dyr gis et avgivelsessystem omfattende: (1) et hus med et innvendig hulrom hvilket hulrom omfatter: (2) en farmasøytisk akseptabel medikament formulering, (3) en ekspanderbar skyvkompositt, (4) et grenseflatesjikt omfattende et materiale som er stort sett upermeabelt for passasje av fluid, og som er anordnet mellom den farmasøytisk akseptable medikamentformulering og det ekspanderbare materiale, og (5) at i det minste én åpning i anordningen kommuniserer med hulrommet, (B) at det innsuges fluid gjennom veggen for å bringe det ekspanderbare organ til å ekspandere og skyve mot den nyttige middelformulering, og (C) at den nyttige middelformulering avgis fra avgivelsesimplantatet ved at det ekspanderbare organ kontinuerlig ekspanderes ved en kontrollert hastighet slik at den nyttige middelformulering kan avgis i en effektiv mengde gjennom åpningen til dyret over et lengre tidsrom.

Claims (11)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av en implanterbar dispenser for avgivelse av et nyttig middel til et dyr, hvor dispenseren omfatter: (a) en vegg som i det minste delvis omfatter et semipermeabelt materiale, (b) et innvendig hulrom, (c) et materiale som øker i volum når det kommer i kontakt med fluid i hulrommet, (d) en utløpsåpning i veggen som forbinder den implanterbare dispenserens ytterside med hulrommet,karakterisert vedat det i dispenseren ytterligere anbringes: (e) en farmasøytisk akseptabel formulering i hulrommet hvilken formulering omfatter (1) et nyttig middel, (2) en ikke-toksisk animalsk olje, fruktolje, marin olje, mineralolje, planteolje, silikonolje, nøtteolje, treolje eller vegetabilsk olje som bærer for det nyttige midlet, og (3) en geldanner i form av en olefin-, en kondensasjons- eller silikonpolymer som gir oljen gelegenskaper.

2. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1,karakterisert vedat det nyttige middel omfatter et materiale valgt fra gruppen bestående av dromostanolon, dromostanolonpropionat, klormadinon, klormadinonacetat, melengestrolacetat, norgestomet, dimetisteron, etisteron, hydroksyprogesteron, østradiol, 17a-acetoksy-ll/3-metyl-19-norpregn-4-en-3 , 2 0-dion, 3 (3-okso-ll/3, 13j8-dialkyl-17/3-hydroksygon-4-en-17a-yl) propionsyrelakton, 3(3-okso-ll/3metyl-17/3-hydroksyester-4-en-17o!-yl) propionsyrelakton, 11,13/3-dialkyl-17-lavere alkyl-gon-4-en-3-on, og 19-norpregn-4-ene-3,2 0-dion.

3 . Fremgangsmåte i samsvar med krav 1,karakterisert vedat det nyttige middel omfatter et materiale valgt fra gruppen bestående av oksytocin, vasopressin, adrenokortikotropik, prolaktin, luliberin, luteiniserende hormon, insulin, somatostatin, glukagon, interferon, gastrin, tetragastrin, pentagastrin, urogaston, sekretin, kalsitonin, enkefalin, endorfin, angiotensin, renin, bradykinin, bacitracin, polymiksin, kolestin, tryocidin og gramicidiner.

4. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1,karakterisert vedat det nyttige middel omfatter et materiale valgt fra gruppen bestående av monoklonale antistoffer, vaksiner, somatropin, somatotropin, kosyntropin, gonadotropin, tyrotropinfrigivende hormon, tyroid-stimulerende hormon, polypeptid og pankreozymin.

5. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1,karakterisert vedat et overtrekk anbringes på veggens ytterside idet overtrekket utgjør et middel for å styre volumet av utvendig fluid som trenger inn i den implanterbare dispenser.

6. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1,karakterisert vedat et sjikt som omfatter midler for å bevare integriteten både til materiale som øker i volum og den farmasøytisk akseptable formulering, posisjo-neres mellom disse.

7. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1,karakterisert vedat materialet som øker i volum omfatter en hydrogel.

8. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1,karakterisert vedat materialet som øker i volum omfatter et osmmiddel.

9. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1,karakterisert vedat utløpsåpningen dannes ved at fluid kan fjerne et åpningsdannende materiale fra dispenseren.

10. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1,karakterisert vedat det dannes i den implanterbare dispenser mer enn én utløpsåpning.

11. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1,karakterisert vedat det polymere geldannende materiale omfatter et materiale valgt fra gruppen bestående av etylen-vinylesterkopolymer, såsom etylen-vinylformatkopolymer, etylen-vinylacetatkopolymer, etylen-vinylheksanoatkopolymer, etylen-vinylpropionatkopolymer, etylen-vinylpentanoatkopolymer, etylen-vinylisopropylatkopolymer, etylen-vinyldiacetatkopolymer, etylen-vinyl-tertbutylacetatkopolymer, etylen-vinylfenylacetatkopolymer, og etylen-vinylbenzoatkopolymer.