PT95262B

PT95262B - Distribuidor de libertacao implantavel

Info

Publication number: PT95262B
Application number: PT95262A
Authority: PT
Inventors: James B Eckenhoff; Jeremy C Wright; Judy A Magruder
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 1989-09-14
Filing date: 1990-09-10
Publication date: 1998-06-30
Also published as: EP0491803B1; AU6411290A; ATE108648T1; GR900100674A; DE69010914T2; EP0491803A1; PT95262A; US5112614A; WO1991004016A1; AU642668B2; IE62824B1; KR0153429B1; DE69010914D1; NO302397B1; ES2056487T3; CA2024942A1; NO920839L; NO920839D0; IE903271A1; ZA907180B

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

Descrição do Campo Técnico

Esta invenção diz respeito a um distribuidor novo e único , implantável. Mais particularmente, a invenção relaciona-se com um aperfeiçoamento num distribuidor implantável, compreendendo um veiculo farmacêutico aceitável, para armazenar e administar um agente benéfico, a uma velocidade substancialmente controlada, para um meio de utilização animal.

Descrição dos Antecedentes Técnicos

São já conhecidos implantes para administração de um agente benéfico, como um fármaco e as suas descrições antecedem a presente técnica em Remington's Pharmaceutical Sciences, 14a Ed., pp 1714 - 17, (1970) publicado pela Mack Publishing Company. Geralmente, os implantes referidos na técnica anterior compreendem uma matriz não corrosivel, uma matriz corrosivel, ou uma cápsula. Mais especificamente, o implante de matriz não corrosivel compreende o fármaco disperso num polimero. 0 fármaco é libertado, quando o implante de matriz está num ambiente biológico aquoso, por difusão a partir do implante, ou por extracção do fármaco a partir dele. Este implante inicialmente 'Ή liberta um fármaco a uma velocidade constante, seguida velocidade que decresce com o tempo. Um implante em que a matriz é corrosivel geralmente compreende um fármaco disperso num polimero que se dissolve ou que sofre erosão nos fluidos corporais. A medida que o implante perde a sua integridade fisica e quimica, exibe simultâneamente um decréscimo na velocidade de libertação do fármaco com o tempo. Os implantes de cápsula possuem tuna parede erodivel ou não erodivel, e na primeira formulação o fármaco é libertado instantaneamente, enquanto na segunda o fármaco é libertado a uma velocidade que decresce com o tempo.

Em vista da apresentação acima, será evidente para os versados nas técnicas de implante que existe uma necessidade premente de um implante que seja biocompativel e que liberte o agente benéfico a uma velocidade constante e prédeterminada, ao longo do tempo. Existe a necessidade de um implante fabricado como um distribuidor implantável, útil para a administração, por exemplo, de esteroides péptidos e outros agentes que beneficiariam terapêuticamente o hospedeiro, de uma implantação de longa duração. Será tido em consideração que se surgir um novo distribuidor de libertação implantável que possua a capacidade cinética de administrar um agente benéfico a uma velocidade controlada com o decorrer do tempo, este distribuidor implantável terá uma aplicação prática nos campos da medicina humana e veterinária.

de uma

Divulgação dos Objectivos da Invenção

Consequentemente, em vista da apresentação supra, é um objectivo imediato desta invenção fornecer um distribuidor de libertação implantável para administração de um agente benéfico, e que ultrapasse as limitações associadas com a técnica precedente.

Outro objectivo da invenção é fornecer um distribuidor de libertação implantável, que seja biocompativel e que liberte o agente benéfico a uma velocidade constante e prédeterminada, ao longo do tempo.

Outro objectivo da invenção é fornecer um sistema de administração implantável, para administração do agente benéfico ao hospedeiro, homem ou animal, com o distribuidor implantável libertando o agente benéfico a uma velocidade controlada pelo distribuidor e, quando a libertação fôr abruptamente terminada, o distribuidor implantável deixa um minimo de residuo do agente no distribuidor e no hospedeiro.

Outro objectivo da invenção é fornecer um distribuidor implantável, que pode obter-se por técnicas de fabricação standardizadas, para administração in vivo de um agente benéfico, como um fármaco de dificil administração, que agora possa ser administrado ao longo do tempo pelo distribuidor implantável desta invenção, em quantidades terapeuticamente eficazes.

Outro objectivo da invenção é fornecer um distribuidor implantável, que seja implantável através de técnicas simples de injecção, que não requerem extensa cirurgia para a sua colocação num tecido biológico.

Outro objectivo da invenção é fornecer um distribuidor implantável compreendendo um veiculo farmaceuticamente aceitável, veiculo este que é constituído, pelo menos, por um dos seguintes conjuntos: um fármaco e um óleo; um fármaco, um óleo e um cosolvente; ou um fármaco, um óleo, um cosolvente e um polímero que confere propriedades de gel ao óleo e ao cosolvente, fornecendo assim um veiculo que efectua um padrão de libertação constante do fármaco, durante um prolongado periodo de tempo.

Outro objectivo da invenção é fornecer um distribuidor implantável, compreendendo um veiculo farmaceuticamente aceitável, tendo em conta a biocompatibilidade dos óleos e dos gelificantes dos óleos.

Outro objectivo da invenção é fornecer um distribuidor implantável, que possa ser colocado sob a pele, ou no músculo de um animal ruminante, para libertação de uma quantidade eficaz de um agente benéfico, provocando o aumento de peso do animal a uma velocidade superior à normal.

Outro objectivo da invenção é fornecer um distribuidor implantável para sincronizar o estrus num animal fêmea.

Outro objectivo da invenção é fornecer um distribuidor implantável, para a distribuidor de um esteroide para a supressão do estrus, acompanhada de um aumento de peso do animal.

Outro objectivo da invenção é fornecer um distribuidor implantável para administração de um fármaco a um animal, incluindo o gado bovino e suíno, ao longo do tempo, e no qual o distribuidor implantável está adaptado, na sua forma e tamanho, à implantação nos tecidos musculares de um animal, para administar o fármaco através de um largo espectro de velocidades de

-4administração, de acordo com padrões de libertação de tempos préestabelecidos.

Outro objectivo da invenção é fornecer um implante que seja compacto em dimensões e cuja forma permita uma fácil colocação no lúmen de um trocarte, ou dentro de instrumentos de implante semelhantes que são limitados em dimensões e, consequentemente, reduzem o trauma e o desconforto para o animal que os recebe.

Outro objectivo da invenção é fornecer um implante com uma extremidade de uma forma cónica ou esférica, para reduzir a força necessária para empurrar o implante para o seu local de recepção, reduzindo assim a incidência de danos tecidulares e de danos para o implante, facilitando o processo da implantação.

Outros objectivos, caracteristicas e vantagens da invenção, tornarar-se-âo mais evidentes aos indivíduos versados nestas técnicas de distribuição, após a seguinte especificação detalhada, em conjunto com as reivindicações que a acompanham.

Breve Explicação das Figuras

As figuras, que não estão desenhadas à escala, mas que são usadas para ilustrar várias incorporações da invenção, são, como se segue:

A Figura 1 é uma prespectiva do distribuidor implantável, a que se refere a invenção, para a administração de um agente benéfico a um animal;

A Figura 2 é a perspectiva em corte do distribuidor implantável da Figura 1, através da linha 2-2 da Figura 1, para ilustrar uma incorporação estrutural do implante fornecido pela invenção;

A	Figura 3 é	uma perspectiva	em corte	do
distribuidor	implantável,	que ilustra outra modalidade	do
distribuidor,	adaptado para a administração	a animais de	um
esteroide, péptido ou outro	fármaco;
A	Figura 4 é uma	perspectiva em corte do distribuidor
implantável,	ilustrando	o distribuidor	compreendendo	um

revestimento exterior;

A Figura 4a é uma perspectiva em corte do	distribuidor
implantável, ilustrando o distribuidor compreendendo um
revestimento externo que envolve toda a superfície	exterior do
distribuidor; e,
A Figura 5 é uma perspectiva em corte do	distribuidor
implantável fornecido pela invenção, que revela um	distribuidor

compreendendo os componentes internos, num arranjo em bicamada, no inicio do periodo de administração.

Nos desenhos e nas especificações, as mesmas peças em figuras relacionadas são identificadas pelos mesmos números. Os termos utilizados anteriormente nas especificações e na descrição dos desenhos, assim como incorporações do distribuidor, são mais detalhadamente referidas infra no presente texto.

Descrição Detalhada das Figuras

Voltando agora, mais em detalhe, às Figuras, que são exemplo de vários distribuidores de libertação implantáveis, fornecidos pela invenção, e cujos exemplos não devem ser considerados como limitantes para a invenção. Pode observar-se na Figura 1 um exemplo de um distribuidor de libertação implantável,

identificado pelo número 10. Nessa mesma Figura, o distribuidor implantável, compreende um corpo 11, de que faz parte uma parede 12. Esta parede delimita um compartimento interno, não observável na Figura 1. 0 distribuidor implantável 10 compreende, pelo menos, uma passagem 13 para administração da formulação do agente benéfico do distribuidor implantável 10. Na Figura 1, na modalidade ilustrada, o distribuidor implantável 10 compreende uma extremidade dianteira guia 9 de forma arredondada, e uma extremidade traseira oposta 8, de forma similar, para facilitar a colocação do distribuidor implantável 10, no animal hospedeiro. Numa incorporação opcional, não visivel, o distribuidor implantável 10, pode apresentar-se com as extremidades 8 e 9 achatadas, ou com outras formas.

distribuidor implantável 10, como se apresenta na Figura 1, pode ser usado em diversas aplicações para administração de um agente benéfico, incluindo um fármaco. Por exemplo o distribuidor implantável 10 pode ser usado para (1) administração de um agente benéfico, directamente nos tecidos corporais, quando um agente, administrado oralmente, não mostra actividade suficiente no tracto gastrointestinal, e o implante 16 apresenta resultados inesperados, quando se administra o agente benéfico, directamente nos tecidos, para (2) administração de um agente benéfico, durante um prolongado periodo de tempo, até 210 dias ou mais, para (3) administração do agente benéfico, a uma velocidade substancialmente constante, para melhor controle da administração do agente, para (4) administração do agente benéfico do distribuidor implantável que é implantado usando técnicas simples de injecção, que não requerem cirurgia, para (5) administração de um agente benéfico, por um distribuidor implantável, que apresenta uma terminação abrupta da libertação do agente, remediando a necessidade de remover o distribuidor, para (6) administração de menor quantidade de agente benéfico, para conseguir resultados melhorados, tais como, aumento de peso, supressão do estrus, ou algo semelhante, para (7) adminstraçâo de diferentes agentes benéficos para produção de diferentes resultados, tais como, um inesperado e superior aumento de peso dos animais, para supressão do estrus em vacas, sendo a supressão acompanhada de aumento de peso ou algo semelhante, para (8) implantação de um distribuidor implantável, que não requer medidas protectoras e para (9) administração de um agente benéfico do distribuidor implantado quando o agente benéfico é sensivel a meios ácidos e alcalinos.

A Figura 2 apresenta o implante 10, em secção transversal através da linha 2-2, do distribuidor implantável 10, como se observa na Figura 1. o distribuidor implantável 10 da Figura 2 compreende o corpo 11, a parede 12, a extremidade dianteira 9, a extremidade trazeira 8 e a zona de saida 13. A parede 12 envolve e define um compartimento interno 14. A mesma parede, numa incorporação actualmente preferida, compreende uma composição formadora da parede que é permeável à passagem de fluidos aquosos e biológicos e é substancialmente impermeável à passagem de um agente benéfico 15 e a outros ingredientes, contidos no distribuidor implantável 10. A parede 12 , noutra incorporação, compreende, pelo menos em parte, uma composição formadora de parede permeável à passagem de fluidos do tipo aquoso. A parede é total ou parcialmente permeável para tornar o

fluido aquoso externo disponível, numa composição expansível, alojada no compartimento 14. As extremidades dianteira 9 e trazeira 8 podem ser continuas com a parede 12 ou, noutro processo de fabrico, elas podem produzir-se separadamente, tendo a mesma composição ou uma composição diferente, sendo fixas ou ligadas à parede 12, de uma forma liberta. Num processo de fabrico preferido actualmente, a extremidade trazeira 8 compreende uma composição permeável à passagem de um fluido exterior, tornando-a disponível para uma composição condutora expansível 19, no compartimento 14. A parede 12 e as extremidades 9 e 8 compreendem, opcionalmente, uma composição formadora da parede que constitui um meio para aumentar ou diminuir a permeabilidade da parede 12 e extremidades 9 e 8, à passagem de um fluido externo. A parede 12 compreende, opcionalmente, um plastificante não tóxico, que confere flexibilidade e funcionalidade à parede 12. A parede e as extremidades 9 e 8 são, essencialmente, não tóxicas e mantêm a sua integridade fisica e química, durante o periodo da administração do agente benéfico.

compartimento interno 14, do implante 10, compreende uma formulação do agente benéfico. A formulação do agente benéfico compreende (a) um agente beneficamente activo 15, identificado por pontos, (b) um óleo farmaceuticamente aceitável 16, identificado por traços horizontais, (c) um polímero farmaceuticamente aceitável 17, identificado por linhas verticais, que é um gelificante do óleo 16 e (d) um cosolvente 18, identificado por meios circulos. Os três componentes, o óleo 16, o cosolvente 18 e o polímero 17 são usados separadamente ou em conjunto, para fornecer um transportador ou veiculo

e farmaeeuticamente aceitável, para o agente benéfico 15. 0 óleo e o cosolvente 18 são usados pela presente invenção, para aumentar significativamente a solubilidade e conseguir uma elevada concentração do agente benéfico 15, num veiculo não aquoso, farmaeeuticamente aceitável. O cosolvente é também um intensificador da permeabilidade, o que ajuda na absorção e penetração do agente benéfico 15, num tecido biológico. Uma vez que o polímero gelificante confere ao veiculo farmacêutico a propriedade de poder ser distribuído, aumenta a solubilidade de um agente benéfico, que apresenta baixa solubilidade num meio aquoso; ajuda no enchimento e no fabrico do implante; permite um aumento da concentração do agente benéfico, no implante 10, e age como gelificante, tendo assim o veiculo uma elevada viscosidade.

implante 10, como se observa na Figura 2, compreende uma camada 21, posicionada entre a composição do agente benéfico 15 e uma composição condutora e propulsora 19. A camada 21 compreende uma composição substancialmente impermeável à passagem dos fluidos, óleos e agentes, cuja utilidade é uma substancial prevenção da passagem do agente benéfico 15 para a composição propulsora 19. A camada 21 assegura que a força de compressão, gerada pela composição 19, é aplicada contra o agente benéfico 15. A composição de propulsora 19 compreende um hidrogel, que embebe, absorve e expande, quando contacta com o fluido que entra no implante, exercendo uma força de compressão contra a composição 15 e deslocando-a do implante 10. Noutro processo de fabrico, a composição de compressão 19 compreende um agente osmótico 20, que imbebe o fluido e forma uma solução que aumenta em volume e empurra a composição 15 para o exterior do implante

10. Também, numa incorporação opcional, a composição de propulsora 19 compreende um hidrogel e um agente osmótico 20, que agem juntos, para deslocar o agente benéfico 15, a partir do implante 10.

O desenho da Figura 3 ilustra um corte de outra incorporação do distribuidor implantável 10. Nesta Figura, o implante 10 compreende um corpo 11, uma parede 12, uma passagem de saida 13, um compartimento 14, o agente benéfico 15, o óleo 16, o gelificante 17, o cosolvente 18, a composição propulsora 19, o agente osmótico 20 e a camada fluida e impermeável ao fluido propulsora compressão e de transferência 21. Na Figura 3, o implante 10 compreende uma guia ou tampa de topo 9, que fecha esta extremidade dianteira de parede 12. O implante 10 compreende uma tampa de extremidade 8 adaptada para fechar a extremidade da parede 12. As tampas 9 e 8 podem ser moldadas por injecçâo, pressionando ou por qualquer outro processo semelhante, para uma forma que encaixa e fecha a guia e a extremidade final da parede 12. A tampa da extremidade 8, num processo de fabrico preferido actualmente, é permeável à passagem de água e fluidos biológicos.

O desenho da Figura 4 ilustra outro implante 10, fornecido pela invenção. Nesta Figura, o implante 10 compreende uma extremidade dianteira 9, uma extremidade traseira 8, corpo

11, parede 12, orificio de saida 13, compartimento 14, agente benéfico 15, óleo 16, polimero gelificante 17, cosolvente 18, camada de transmissão propulsora 21, composição propulsora 19 e agente osmótico 20. Na Figura 4 , o implante 10 compreende um invólucro externo 22 , que cobre a maior área da parede 12, particularmente a área da parede que envolve a composição benéfica 15. 0 invólucro 22, na incorporação ilustrada, está em contacto com a totalidade da superfície exterior da parede 12, excepto no que se refere à extremidade traseira 8, que permite a passagem de fluidos aquosos para a composição propulsora 19. A Figura 4a, numa outra incorporação, ilustra o distribuidor 10, no qual o invólucro 22 envolve completamente a superfície exterior da parede 12, com a condição de este invólucro ser semipermeável, pelo menos, na área adjacente à tampa da extremidade 8, e permitir a passagem de fluido exterior para o interior dessa extremidade. Noutro processo de fabrico, não apresentado, o invólucro 22 está em contacto com a superfície exterior da parede 12, que corresponde à área interior, ocupada pela composição do agente benéfico. Nesta incorporação, o invólucro 22 compreende uma composição impermeável à passagem de fluido aquoso externo, e também, nesta incorporação, a superfície externa da parede 12, que corresponde à área interna ocupada pela composição propulsora 19, pode ser (a) revestida com uma composição de revestimento permeável ao fluido, tornando-o disponível para a parede 12, ou a superfície exterior correspondendo ao membro propulsora 19, pode (b) permanecer livre do invólucro externo 22, deixando assim o fluido disponível para a superfície exterior da parede 12.

A Figura 5 ilustra outro distribuidor implantável 10 visto em corte. Nesta Figura, o distribuidor implantável 10, é fabricado como nas Figuras 1 a 4, excepto no que se refere à ausência da camada 21. Na Figura 5, o distribuidor implantável é fabricado sem a camada 21, quando a camada 15, com o agente benéfico e a composição propulsora 19, compreendem, independentemente, materiais que são incompatíveis e apresentam

uma tendência minima para se misturarem um com o outro.

distribuidor implantável 10, das Figuras 1 a 5, pode fabricar-se para administrar numerosos agentes benéficos, incluindo os fármacos, a uma velocidade controlada, para um ambiente biológico, tal como um animal de sangue quente, incluindo o Homem e os animais. O implante permite o alto carregamento de agente benéfico e a sua administração em quantidades terapêuticas eficazes, ao longo do tempo. As Figuras de 1 a 5 ilustram vários tipos de implantes que podem ser fabricados de acordo com esta invenção. Numa produção actualmente preferida, o implante é fabricado tendo uma forma cilíndrica com extremidades hemisféricas. Noutra forma de fabrico também preferida, o implante é feito com extremidades cónicas para facilitar a implantação num espaço subcutâneo. 0 implante em determinada produção, pode, por exemplo, compreender um implante cilíndrico tendo um comprimento de cerca de 0,5 a 8 cm. Preferencialmente, o implante tem 2 a 4 cm de comprimento e, mais actualmente, prefere-se uma incorporação de cerca de 2,5 a 3,5 cm de comprimento. O diâmetro do implante é de cerca de 2 a 20 mm, sendo preferido actualmente o diâmetro de 3 a 5 mm. A espessura da camada externa 22, aplicada à superfície exterior do implante 10, é geralmente 0,01 a 8 mm, e numa incorporação actualmente preferida, a espessura é de 0,05 a 0,5 mm, 0,25 a 2 mm, ou algo semelhante. Adicionalmente, deve compreender-se que os implantes, aqui descritos, não são limitantes, uma vez que o implante pode tomar uma grande variedade de formas, tamanhos e utilizações adaptadas para libertar agentes benéficos para um ambiente de utilização. Por exemplo, os implantes podem ser produzidos para administrar um agente benéfico no tecido bocal, muscular, subcutâneo e outras áreas próprias para recepção de implantes.

Estes dispositivos podem ser implantados em tecidos receptores de implantes, utilizando um implantador. Geralmente, um implantador compreende um membro tubular, com um determinado calibre axial longitudinal central, uma extremidade do implante aguçada e alongada, anular, côncava e biselada, e uma extremidade de implante carregada. As extremidades de implante e de carga comunicam através de uma perfuração. Um êmbolo, adaptado para ser de inserção removível no tubo, é desenhado para ter um movimento deslizante, aplicando a força necessária para implantar um implante. Implantadores para introduzir um implante terapêutico no corpo de um animal, permitindo uma libertação uniforme de um fármaco, durante um longo periodo de tempo, são conhecidos nas Patentes Norte Americanas Nos 3.921.632 e 4.451.254, e nos documentos ai citados.

Resumo dos Modos de Realização da Invenção De acordo com a prática desta invenção, foi agora descoberto que o distribuidor implantável 10 pode ser fabricado com uma parede 12 que envolve o compartimento 14. A parede 12 compreende materiais que não afectam adversamente o agente benéfico, o óleo e o polimero farmaeeuticamente aceitáveis, o membro propulsor expansível, o cosolvente e outro ingredientes no compartimento 14, o hospedeiro, e semelhantes. A parede 12, num processo de fabrico preferido, compreende uma composição semipermeável, que controla o fluxo do fluido para o implante 10.

Noutra incorporação preferida, a parede 12 compreende, pelo menos em parte, uma composição semi-permeável, que controla o fluxo do fluido com a parte restante, substancialmente impermeável à passagem do fluido. A parede 12, noutra incorporação, compreende uma composição semi-permeável e meios para ajudar a regular o fluxo do fluido, através dessa mesma parede. Numa incorporação opcional, a parede 12 compreende um plastificante não tóxico, para conferir propriedades de fabrico à referida parede.

A composição semi-permeável da parede 12 é permeável à passagem dos fluidos externos, como a água e fluidos biológicos e é substancialmente impermeável à passagem de agentes benéficos, agentes osmóticos, osmopolimeros e outros semelhantes. Materiais semi-permeáveis tipicos para formação da parede 12 são, numa incorporação actualmente preferida, um membro seleccionado do grupo constituído por um éster de celulose, um éter de celulose ou um éster-éter de celulose. Os polímeros de celulose têm um certo grau de substituição, D.S., na unidade anidroglucose, maior do que 0 e até 3 inclusive. Por grau de substituição, entendese o número médio de grupos hidroxilo, presentes originalmente na unidade anidroglucose, compreendendo os polímeros de celulose que são substituídos por um grupo substituinte. Materiais representativos incluem, mas não estão limitados a eles, um membro seleccionado do grupo constituído por acilato de celulose, diacilato de celulose, triacilato de celulose, acetato de celulose, diacetato de celulose, triacetato de celulose, alcalinatos de mono, di e tri celulose, arilatos de tricelulose e outros semelhantes. Polimeros celulósicos exemplares incluem o acetato de celulose, tendo um D.S. até 1 e um conteúdo em acetil até 21% ; ο acetato de celulose, tendo um conteúdo em acetil de 32 a 39,8% ; acetato de celulose, tendo um D.S. de um a dois, e um conteúdo em acetil de 21 a 35% ; acetato de celulose, tendo um D.S. de 2 a3eum conteúdo em acetil de 35 a 44,8% ou algo semelhante. Polímeros celulósicos mais específicos incluem o propionato de celulose, tendo um D.S. de 1,8, eum conteúdo em propionil de 39,2 a 45% e um conteúdo em hidroxilos de 2,8 a 5,4% ; butirato de acetato de celulose, tendo um D.S. de 1,8, um conteúdo em acetil de 13 a 15% e um conteúdo em butiril de 34 a

39% ; butirato de acetato de celulose, tendo um conteúdo em acetil de 2 a 29% , um conteúdo em butiril de 17 a 53% e um conteúdo em hidroxilo de 0,5 a 1,7% ; butirato de acetato de celulose, tendo um D.S. de 1,8, um conteúdo em acetil de 4% e um conteúdo em butiril de 51% ; triacilato de celulose, tendo um D.S. de 2,9 a 3, como o trivalerato de celulose, trilaurato de celulose, tripalmitato de celulose, trisuccinato de celulose e trioctanoato de celulose; diacilato de celulose, tendo um D.S. de 2,2 a 2,6, como o disuccinato de celulose, dipalmitato de celulose, dioctanoato de celulose e dipentato de celulose; coésteres de celulose, como o butirato de acetato de celulose, o propionato de acetato de celulose, e outros semelhantes. A quantidade de um polimero celulósico semi-permeável, actualmente preferido na parede 12, é cerca de 35 a 100% em peso (p%).

A parede 12, noutro processo de fabrico, compreende a composição constituída por um polimero de celulose e um polimero de acrilato. 0 polimero celulósico compreende, pelo menos, um polimero celulósico seleccionado de entre os polímeros celulósicos referidos acima. 0 polimero de acrilato compreende, _r pelo menos, um membro seleccionado do grupo constituído por polimetacrilato, polimetilmetacrilato, polihidroxietil metacrilato, polisulfoxi-metiletilmetacrilato, poli(dimetilaminoetilmetacrilato), poli(hidroxipropil-metacrilato), poliacrilatos, compreendendo um monoéster de ácido acrilico ou metacrilico, com um álcool bifuncional, compreendendo um grupo hidroxil esterificável e um grupo funcional hidrofilico, poli(etiltio)etilmetacrilato, poli(etilsulfinil)etilmetacrilato, e outros semelhantes. A parede 12, nesta incorporação, compreende entre 15 e 80% de um polimero de celulose, de 15 a 80% de um polímero de acrilato e de 0 a 35% de um plastificante, com a quantidade de todos os ingredientes formadores da parede, igual a 100 p%. Os polímeros aqui mencionados são já conhecidos de uma técnica anterior, mencionada no Handbook of Common Polymers, por Scott e Roff, publicado por CRC Press, Cleveland, OH, nas Patentes Norte Americanas Nos. 3.553.174 e 4.085.264, nas Patentes Britânicas Nos. 1, 205, 764; 1, 205, 765 e 1, 205, 769; e em J. Pharm. Sei., vol.68, No. 7, pp 860-62 (1979).

A parede 12 compreende opcionalmente um plastificante não tóxico. Plastificantes representativos para formação da parede 12, compreendem plastificantes que baixam a temperatura da fase de transição de segunda ordem da parede 12, ou os módulos elásticos da parede 12, também são representativos os plastificantes que aumentam a rentabilidade da parede 12 e a sua flexibilidade. Os plastificantes operáveis para a presente invenção compreendem plastificantes de cadeia linear e ramificada, plastificantes de cadeias ciclicas, acrílicos e heterociclicos. Plastificantes representativos compreendem um membro seleccionado do grupo constituído por ftalatos, fosfatos, citratos, adipato, tartarato, sebacato, succinato, glicolato, glicerolato, benzoato, miristato, sulfonamidas e plastificantes halogenados.

Plastificantes específicos representativos compreendem o dialquil ftalato,dicicloalquil ftalato, diaril ftalato, dimetil ftalato, dipropil ftalato, di(2-etilhexil)ftalato, di-isopropil ftalato, alquil fosfato, aril fosfato, tributil fosfato, trioctil fosfato, tricresil fosfato, trifenil fosfato, alquil citrato, ésteres de citrato, tributil citrato, trimetil citrato, trietil citrato e acetil trietil citrato, alquil adipatos, como o dioctil adipato, dietil adipato e di(2-metoxietil)-adipato, dialquil tartarato, como o dietil tartarato e o butil tartarato, alquil sebacatos, como o dietil sebacato, dipropil sebacato e dionil sebacato, alquil succinatos, como o dietil succinato e dimetil succinato, alquilglicolatos, alquilglicerolatos, ésteres do glicol, ésteres de glicerol, como o glicerol diacetato, glicerol triacetato, glicerol monolactato diacetato, metil ftalil etil glicolato e outros semelhantes.

Os plastificantes podem ser seleccionados por se misturarem com os materiais formadores da parede, seleccionandose os plastificantes que têm um elevado grau de poder solvente para esses materiais; os que são compatíveis com os materiais, tanto durante o processamento como com o uso do intervalo de temperaturas; os que apresentam permanência, como se vê pela sua elevada tendência para permanecer na parede plastificada, tanto em armazém como em ambientes biológicos de utilização; os que conferem flexibilidade ao material e não são tóxicos para os

--r

Processes, animais, mamiferos, Homem, aves, peixes e répteis. Os procedimentos para seleccionar um plastificante, tendo as caracteristicas descritas, são apresentados na

Encyclopedia of Polymer Sciences and Technology, vol 10, pp 228306 (1969), publicada por John Wiley & Sons, Inc.. E apresentada também uma descrição detalhada referindo-se à medição das propriedades do plastificante, incluindo parâmetros de solventes e compatibilidades, como o parâmetro de solubilidade de Hildebrand, o parâmetro de interacçâo Flory-Huggins e a densidade de energia de coesão, CED, parâmetros que são referidos em

Plasticization and Plasticizer

Advances in Chemistry, séries 48, capitulo 1, pp 1-26, (1965), publicado pela American Chemical Society e na Patente Norte Americana No. 4.077.407.

O fluxo fluido através de uma parede de composição polimérica, pode ser medido por técnicas conhecidas pelos peritos nestes assuntos. Uma técnica, que parece ser particularmente adequada a estes trabalhos é moldar, ou pressionar, a quente uma pelicula do material até uma espessura de 0,0254 mm a 1,524 mm. A pelicula é usada como barreira entre a fonte do fluido e um contentor inicialmente livre de fluido. Depois, por medição do volume do fluido que passou através da pelicula de área e espessura conhecidas, o fluxo é fácilmente calculado por técnicas Standard conhecidas dos peritos e mencionadas em J. Pharm. Sei., vol. 52, No. 12, (1963) pp 1145-49 e ibidem, vol. 53, No. 7, (1964) pp 798-802; ibidem, vol. 54, No. 10, (1965) pp 1459-64; ibidem, vol. 55, No. 8, (1966) pp 840-43 e vol. 55, No. 11, (1966) pp 1224-39 (II, III, IV); Encyl. Polymer Sei. Technol.,

vol. 5, (1966) pp 65-82 e ibidem, vol. 9, (1968) pp 794- 807 e as referências ai citadas; nas Patente Norte Americana Nos. 3.845.480; 3.845.761 e 3.896.819. As paredes que apresentam uma permeabilidade aos fluidos de 10” a 10” (cc. mil/cm .hr atm) podem ser usadas com a finalidade desta invenção. Os polímeros utilizados nestas técnicas são mencionados no Handbook of Common Polymers, por J.R. Scott e W. J. Roff, (1971), publicado pela CRC Press, Cleveland, OH.

invólucro 22, no dispositivo em que se encontra em contacto com a superficie exterior da parede 12, cobre uma área essencialmente igual à área ocupada pela composição do agente benéfico no compartimento e compreende, neste fabrico, uma composição polimérica que restringe substancialmente, ou previne totalraente, a passagem de um fluido presente no ambiente externo para o compartimento 14. A composição polimérica útil para formação do invólucro 22 compreende polímeros de olefina, polímeros vinilicos, polimeros de adição, polímeros de condensação, polimeros de coactivação, polimeros de coordenação e polimeros de borrachas. Os polimeros representativos incluem o polietileno restringente do fluido, politetrafluoroetileno, policarbonato, poliestireno, poliamida, poliformaldeido, polimelamina, formaldeido, polisulfona, borracha de estirenobutadieno, poliuretano impermeável ao fluido, poli-isobutileno de elevada densidade, polipropileno de elevada densidade, cloreto de polivinil e outros semelhantes. 0 invólucro 22, num processo de fabrico actualmente preferido, è uma composição formadora do invólucro, compreendendo butirato de acetato de celulose, polimetil metacrilato e tributil citrato, butirato de acetato de

celulose, polimetil metacrilato e dioctil adipato, propionato de acetato de celulose, polimetil metacrilato, trioctil fosfato e outros semelhantes. 0 invólucro 22 pode ser aplicado, usando solventes orgânicos, solventes que são retirados do invólucro por vácuo, deixando o invólucro seco. Os polímeros podem ser usados adicionalmente, para formação da tampa da extremidade 9 do implante 10. A permeabilidade da água, através do polímero usado para o fabrico do invólucro 22, que constitui uma barreira à

passagem	do	fluido, pode ser medida,	seguindo	as técnicas
descritas	em	Handbook of Common Polymers,	por J.R.	Scott e	W. J.
Roff, secção	64 (1971), publicado pela CRC	Press, Cleveland,	OH.
	Os	óleos farmaceuticamente aceitáveis,	usados	para

formular o transportador, compreendem óleos de origem natural e óleos sintéticos. Os óleos compreendem um membro seleccionado do grupo constituído, essencialmente, por óleos orgânicos e inorgânicos, como os óleos animais, óleos de frutos, óleos marinhos, óleos minerais, óleos de nozes, óleos de plantas, óleos silvestres e óleos vegetais. Exemplos de óleos específicos compreendem um membro seleccionado do grupo constituído por arenque, baleia, babasau, amêndoa, amendoim, sésamo, castor, sementes de algodão, azeitona, palma , sementes de rape, cereais, sôja, eucalipto e óleo de tung. Noutra incorporação, o óleo compreende um silicone fluido. Os silicones fluidos estão disponíveis, comercialmente, numa amplitude de viscosidades desde 1 até 100.000 centistokes, ou mais elevadas. Slicones fluidos representativos compreendem um membro seleccionado do grupo constituído por dimetilsilicone fluido, metilfenilsiloxilsilicone fluido, difenilsiloxilsilicone fluido, metilvinilsiloxilsilicone fluido, metiltrifluoropropil silicone fluido, polidimetilsiloxano fluido, polidietilsiloxano, polimetilisopropilsiloxano e outros semelhantes. A quantidade de fluido, farmaceuticamente aceitável, presente no compartimento 14 do implante 10, é cerca de 35 a 90p% e, preferencialmente, cerca de 40 a 70 p%.

cosolvente, farmaceuticamente aceitável, que se mistura homogeneamente com o óleo, para formar o veiculo, também farmaceuticamente aceitável, compreende um membro seleccionado do grupo constituído por ésteres de ácidos monocarboxilicos saturados, ácidos dicarboxilicos saturados e ácidos alifáticos insaturados, onde o éster do ácido compreende um grupo alquil de 1 a 20 carbonos, ou um grupo aril de 6 átomos de carbono, substituídos com um grupo alquil de 1 a 6 carbonos. Os cosolventes representativos compreendem um membro seleccionado do grupo constituído por butil esterato, estearil esterato, propil esterato, isopropil esterato, 2-etilhexil esterato, miristil esterato, decil esterato, benzil esterato, butil palmitato, cetil palmitato, 2-etilhexil palmitato, isopropil palmitato, butil laurato, isopropil laurato, hexil laurato, cetil laurato, isopropil miristato, butil miristato, miristil miristato, lauril miristato, isoamil miristato, decil oleato, di-isopropil adipato, di-2-etilhexil adipato, di-n-butil sebacato, di-2-etilhexil sebacato, di-isopropil sebacato, isopropil linoleato, cetil lactato, lauril lactato, miristil lactato, decil oleato, isodecil oleato e outros semelhantes. A concentração do cosolvente, quando usada no distribuidor implantável 10, é de 0 a 40 p%, mais frequentemente de 5 a 35 p%.

polímero, farmaceuticamente aceitável 17, que confere propriedades de gel ao veiculo farmaceuticamente aceitável, para reter substancialmente o agente benéfico 15, homogénea ou heterogeneamente misturado, ou suspenso no óleo farmacêutico ou cosolvente, compreende um membro seleccionado do grupo constituído por polímeros de olefina, polimeros vinilicos, polímeros de condensação, polimeros de adição, polimeros celulósicos, polimeros sacaridicos, polimeros de organo-silicone, e outros semelhantes. Numa incorporação actualmente preferida, o polimero farmaceuticamente aceitável 17, compreende um copolimero de etileno-vinil éster, como o copolimero de etileno-vinil formato, copolimero de etileno-vinil acetato, copolimero de etileno-vinil hexanoato, copolimero de etileno-vinil propionato, copolimero de etileno-vinil pentanoato, copolimero de etilenovinil isopropilato, copolimero de etileno-vinil diacetato, copolimero de etileno-vinil terbutilacetato, copolimero de etileno-vinil fenilacetato, copolimero de etileno-vinil benzoato e outros semelhantes. Num aspecto mais amplo, a presente invenção contempla a utilização de copolimeros de etileno-vinil ésteres, compreendendo um conteúdo de vinil éster de cerca de 4 a 80%, um ponto de fusão de cerca de 0,1 a 1000 g, por 10 minutos, e uma densidade de 0,120 a 1,25. Também, uma porção dos grupos aciloxi do copolimero podem ser hidrolizados a grupos álcool. A precentagem de unidades hidrolizadas a vinil álcool é de cerca de 10 a 60%. Os polimeros, farmaceuticamente aceitáveis, podem encontrar-se no implante, em formas farmaceuticamente aceitáveis, como na forma sólida, cristalina, microcristalina, partículas, grânulos, pó e outras semelhantes. A quantidade de polimero, farmaceuticamente aceitável no implante, é geralmente de cerca de

0,5 a 40 p%. Os polimeros estão comercialmente disponíveis. Técnicas exemplares para a sua preparação são descritas nas Patentes Norte Americanas Nos. 2.200.429; 2.396.785; 2.947.735 e 4.188.951; nas Patentes Britânicas Nos. 569.927 e 582.093; e em Crystalline Olefin Polymers, parte II, Editores Raff e Doak (1964), pp 261-66, publicado por Interscience Publishers, N.Y.; e processos de hidrólise exemplares são apresentados na Patente Norte Americana Nos. 2.386.347; 2.399.653; 3.386.978 e 3.494.908.

agente benéfico, presente no implante 10, compreende fármacos apropriadas à produção de determinado efeito benéfico. Por exemplo, o agente benéfico, que pode ser administrado pelo distribuidor implantável, compreende fármacos que actuam nas sinapses e em locais neuroefectores, fármacos que actuam no sistema nervoso central, autocoides, anti-inflamatórios, analgésicos, antipiréticos, antibióticos, germicidas e outros semelhantes. Numa incorporação actualmente preferida, o agente benéfico compreende um esteróide, que efectivamente suprime o estrus, pode ser usado para produzir um aumento de peso no animal, especialmente em novilhas, e para sincronizar o estrus. Esteróides benéficos, que podem ser usados para produzir estes resultados em animais, compreendem dromostanolona, propionato de dromostanolona, clormadinona, acetato de clormadinona, dimetisterona, etisterona, hidroxiprogesterona, norgestomet e outros noresteróides, como a noretindrona, nortilodrel, norgestrel, norgestrienona e norgestoniel; acetato de melangestrol, estradiol, 17a-acetoxi-lip-metil-19-norpregn-4eno-3, 20-diona, 3(3-οχο-11β , 13β-άΐ3ΐςηί1-17β -hidroxigon-4eno-17a -il)-lactona ácida propiónica, 3-(3-οχο-11β metil-17Bnorgesterona, hidroxiéster-4-ene-17a -il)-lactona ácida propiónica, 11, 13βdialquil-17-alquil inferior-17-alquil inferior-gon-4-eno-3 ona, 19-norpregn-4-eno-3, 20-diona, e outros semelhantes.

Noutra incorporação actualmente preferida o agente benéfico, presente no implante, compreende um polipéptido farmacologicamente activo. Polipétidos representativos compreendem a oxitocina, a adrenocorticotrópica, factor de vasopressina, hormona crescimento epidérmico, libertador da hormona prolactina, luliberina, factor luteinizante, hormona do crescimento, factor libertador da hormona do crescimento, somatostatina, glucagon, interferon, gastrina, tetragastrina, pentagastrina, urogestrona, secretina, calcitonina, encefalina, endorfina, angiotensina, renina, bradicinina, bacitracina, polimixina, colistina, tirocidina, gramicidinas, análogos sintéticos, modificações e fragmentos farmaceuticamente activos, anticorpos monoclonais, vacinas solúveis, somatropina, somatotropina, cosintropina, gonadotropina, gonadotropina coriónica, hormona libertadora da tirotropina, hormona estimulante da tiroide, pancreozimina, encefalina, e outros semelhantes. Os fármacos e suas quantidades de unidade de dosagem são conhecidos e referidos na técnica precedente em The Pharmacological Basis of Therapeutics, por Gilman, Goodman, Rall e Murad, 7a Ed. (1985), publicado pela MacMilan Publishing Co., N.Y.; e em Pharmaceutical Sciences, Remington, 17a Ed. (1985), publicada por Mack Publishing Co., Easton, P.A.. Geralmente, o implante vai compreender entre 0,01 a 40 p% de um agente benéfico.

A expressão meios de saida 13, como é utilizada no

presente texto, compreende meios e métodos adequados à libertação controlada do agente benéfico do compartimento 14 do sistema implantável 10. Os meios de saida 13 incluem, pelo menos, uma passagem, um orificio, ou algo semelhante, através da parede 12, para comunicar com o compartimento 14. A expressão pelo menos uma passagem, inclui abertura, orificio, perfuração, poro, elemento poroso, através do qual o agente pode migrar; fibra oca, tubo capilar, camada porosa, inserção porosa e outras semelhantes. A expressão também inclui material susceptivel de sofrer erosão ou que é lixiviado no ambiente de utilização de utilização fluido, usado para produzir, pelo menos, uma passagem para a dosagem do implante 10. Material representativo adequado para formar, pelo menos, uma passagem ou uma multiplicidade de passagens, inclui um membro dos ácidos poli(glicólico) ou poli(láctico) erosivel na parede, um filamento gelatinoso; poli(vinil álcool); materiais lixiviáveis, como os polisacáridos formadores do poro, removíveis pelo fluido, sais ou óxidos ou outros semelhantes. A expressão inclui caracteristicas estruturais, que concentram o stress num ponto preciso na parede, de modo a que apenas uma pequena força seja capaz de induzir a uma quebra na parede, gerando-se assim uma passagem através da parede do compartimento 14, para o exterior do implante 10. Uma passagem ou uma pluralidade de passagens pode formar-se por lexiviaçâo de material, como o sorbitol, lactose e outros sólidos semelhantes, constituintes da parede, solúveis na água. A passagem pode ter qualquer forma, redonda, triangular, quadrada, eliptica e outras semelhantes, para ajudar na libertação controlada do agente benéfico a partir da forma de dosagem do implante 10. A forma de dosagem do implante 10 pode ser construída com uma ou mais passagens, estando, neste último caso, separadas numa ou mais superfícies de uma forma de dosagem. Passagens e equipamento para formação das passagens são referidas nas Patentes Norte Americanas Nos. 3.845.770; 3.916.899; 4.063.064 e 4.008.864. Passagens formadas por dissolução são referidas nas Patentes Norte Americanas Nos. 4.200.098 e

4.285.987.

O implante de libertação 10 pode ser fabricado por técnicas standardizadas. Num processo, a parede 12 é moldada por injecção, ou a forma desejada é obtida por extrusâo. O enchimento da secção da parede é efectuado por diferentes processos, como encher inicialmente o compartimento com a composição do agente benéfico, farmaceuticamente aceitável, a camada de interface 21 e a composição de expansão 19, ou o compartimento é cheio com o membro propulsor expansível 19, sendo-lhe depois adicionada a camada de divisão 21, num arranjo de camadas, após o que o compartimento é cheio com a composição do agente benéfico, farmaceuticamente aceitável. Opcionalmente, a divisão de interface 21 pode ser adicionada primeiro, seguida da adição da formulação farmaceuticamente aceitável e do membro expansível de compressão, de ambos os lados da camada de interface; as extremidades são então fechadas com tampas. Pelo menos uma passagem é perfurada na extremidade dianteira do dispositivo fabricado. Opcionalmente, uma passagem é perfurada ou aberta na parede ou está selada com uma ponta descartável que se quebra ou corta para abrir, ou algo semelhante, na altura da utilização, para ligar a composição do agente benéfico, através da passagem, com o exterior do implante de libertação 10.

Descrição de Exemplos da Invenção

Os seguintes exemplos são meramente ilustrativos da presente invenção e não devem ser encarados como limitantes do alcançe da invenção em qualquer sentido, uma vez que, estes exemplos e outros seus equivalentes tornar-se-ão mais aparentes aos peritos nestas técnicas, à luz das presentes revelações, desenhos e reivindicações anexas.

Exemplo 1

Uma composição para formar a parede é preparada a partir dos seguintes materiais: 59,5% de butirato de acetato de celulose, 25,5% de polimetil-metacrilato e 15% de tributil citrato, é extrudida como a forma de um tubo com as seguintes dimensões: comprimento de 2,48 cm, diâmetro externo de 0,341 cm, diâmetro interno de 0,290 cm, e uma espessura de parede de 10 mils (0,254 mm).

A seguir, uma composição de compressão expansivel é preparada por mistura de 66,33% de um polimero de carboxi vinil sódio, 28,71% de cloreto de sódio, 3,96% de polivinilpirrolidona e 1% de esterato de magnésio, numa mistura homogénea. A mistura é pressionada para uma pastilha, sob uma força de compressão de 5 lbs (2,26 Kg), para produzir uma pastilha redonda de 0,190 polegadas (4,82 mm) de altura, 0,110 polegadas (2,79 mm) de diâmetro e pesando 47 mg.

Uma camada de interface é preparada a partir de cera

microcristalina, por corte da camada, compreendendo uma altura de 0,096 cm (0,038 polegadas) e 0,290 cm (0,114 polegadas) de diâmetro.

Um veiculo, farmaceuticamente aceitável, é preparado por mistura de 62,61% de óleo de sésamo, 9,39% de copolimero de etileno vinil acetato, compreendendo um conteúdo de 40% em acetil e 28% em norgestomet micronizado.

A tampa da extremidade , para fechar o compartimento tubular, é preparada por compressão de butirato de acetato de celulose, de forma a obter uma tampa da extremidade de 0,5 mil (0,02 mm) de espessura e pressionando, separadamente, o butirato de acetato de celulose, obtém-se uma tampa dianteira de 0, 22 cm de espessura, pesando cada tampa 3,6 mg.

Em seguida, o distribuidor é montado inserindo, primeiramente a composição de compressão expansível numa das extremidades do compartimento tubular, seguindo-se a inserção da tampa dessa extremidade no compartimento tubular, ficando a extremidade trazeira fechada. Depois, a camada de interface cerosa é inserida na extremidade anterior aberta, oposta à extremidade trazeira fechada e a camada de cera é posicionada, num arranjo laminar, com a pastilha de compressão expansível. Depois, o veiculo, farmaceuticamente aceitável, compreendendo o norgestomet, é carregado, através da abertura dianteira para o lúmen, para o encher desde a camada cerosa até à extremidade aberta. A extremidade dianteira aberta é fechada com a tampa e faz-se uma perfuração, que constitui um orificio de saida de 0,127 cm (50 mil), através da tampa da extremidade dianteira, para produzir o distribuidor implantável.

Exemplo 2 procedimento do exemplo 1 é seguido, neste exemplo, para produzir o distribuidor implantável 10. Neste exemplo, a superfície exterior do distribuidor é revestida por um spray, cuja composição compreende 54 p% de butirato de acetato de celulose, 36 p% de polimetilacrilato e 10 p% de tributil citrato. A camada externa é de 13,3 mils (0,52 mm) de espessura e, após secagem, pesa 115 mg. Um orifício de salda de 50 mil (1,97 mm) foi perfurado, através da membrana revestida e da parede do distribuidor implantável. 0 implante administra o agente benéfico por 180 dias.

Exemplo 3

Um distribuidor implantável é fabricado seguindo os procedimentos dos exemplos 1 e 2. Neste exemplo, a parede do distribuidor compreende 56 p% de butirato de acetato de celulose, 24 p% de polimetil metacrilato e 20 p% de tributil citrato; A composição expansível de compressão compreende 66,33 p% de polimero carboxivinil sódio, 28,71 p% de cloreto de sódio, 3,96 p% de polivinilpirrolidona, e 1 p% de estearato de magnésio; a formulação, farmaceuticamente aceitável, compreende 54 p% de óleo de sésamo, 28 p% de norgestomet e 18 p% de copolimero de etileno vinil acetato, compreendendo um conteúdo de 40% em vinil acetato; e uma camada de interface posicionada entre a formulação farmaceuticamente aceitável e a composição da camada expansível, compreendendo 100 p% de cera microcristalina. 0 implante compreende um comprimento de 2,54 cm, uma espessura de parede de

0,025 çm, um diâmetro externo de 0,318 cm e um diâmetro interno de 0,267 cm. A camada de compresão expansível pesa 45,1 mg e tem a forma de uma pastilha redonda de 0,470 cm de altura e 0,274 cm de diâmetro. A formulação farmaceuticamente aceitável pesa 114,4 mg. O dispositivo compreende um orificio de saida de 0,127 cm.

Exemplo 4 distribuidor implantável do exemplo 3 é utilizado neste exemplo e fabricado seguindo os procedimentos descritos mas, neste exemplo, a formulação farmaceuticamente aceitável, compreende 44,6 p% de óleo de sésamo, 28 p% de norgestomet, 20,2 p% de copolimero de etileno vinil acetato, compreendendo 40% de conteúdo em acetil e 7,2 p% de isopropil miristato. A formulação, farmaceuticamente aceitável, pesa 115,3 mg.

Exemplo 5

O distribuidor implantável do exemplo 3 é utilizado neste exemplo, seguindo todos os procedimentos como estão descritos, mas, neste exemplo, a formulação farmaceuticamente aceitável compreende 60 p% de cera microcristalina, 28 p% de norgestomet e 12 p% de celulose microcristalina. 0 distribuidor implantável compreende uma extremidade trazeira tapada, compreendendo 100 p% de policarbonato, e uma extremidade dianteira tapada compreendendo 100 p% de policarbonato com um orificio de saida. 0 distribuidor implantável pode opcionalmente ser revestido com um spray, com uma composição de membrana, compreendendo 54 p% de butirato de acetato de celulose, 36 p% de polimetilmetacrilato e 10 p% de tributil citrato. A camada de interface, posicionada entre a formulação farmaceuticamente aceitável e a camada de compressão expansível, compreende 100 p% de cera.

Exemplo 6

Um distribuidor implantável, para administração de um agente benéfico ao gado, é preparado de acordo com este exemplo. Primeiro, uma composição expansível e de compressão, de forma semelhante à de uma lâmina, è preparada de acordo com o procedimento referido. Utilizando um tamiz de 12 mesh reduzem-se 6,466 g de cloreto de sódio, a uma granulação de dimensões correspondentes. De seguida, pesam-se 13 Kg de Carbomer de Sódic^ um caboxivinil polimero, 5,627 Kg do cloreto de sódio de dimensões acima de 0,776 Kg de PovidonJ^ USP, e uma polivinilpirrolidona, para dentro de um recipiente misturador limpo. Misturam-se os três ingredientes num misturador Hobar4^, durante 4 minutos, à velocidade 1. Para um recipiente separado, pesam-se os seguintes ingredientes: 7 1 de etanol (95% USP) e 370 1 de água purificada. A solução de etanol/água é lentamente adicionada à mistura do pó, mencionado acima, e misturada durante 14 minutos, à velocidade 2, para atingir uma consistência uniforme. Esta granulação húmida é passada através de um tamiz de 1 mesh, de aço inoxidável, utilizando um granulador convencional. Os grânulos são então espalhados até uma altura de aproximadamente 1/2 polegada em papel, alinhados em tabuleiros na estufa, e secos a 50°C, durante 15 h. Os grânulos secos são então passados por um tamiz de 12 mesh de aço inoxidável. 0 material

resultante pesa 20,400 g. De seguida, são passados 206 g de lubrificante por um tamiz 40 mesh, e adicionados à granulação seca, sendo depois misturados, durante 2 minutos, a baixa velocidade. A humidade contida na granulação completa de 20,302 g é de 6,8%. As pastilhas das formulações referidas acima são comprimidas num compressor laboratorial Carvej® com escala, utilizando um equipamento de faces lisas, com 0,107 (0,27 cm) de redondo. Aproximadamente 45 mg da granulação são colocados na cavidade do molde e comprimidos, para produzir pastilhas com alturas médias de 0,185 polegadas (0,46 cm) e pesos de 0,045 +/0,002 g.

Em seguida, um membro incorporando a parede é preparado de acordo com o seguinte procedimento. Inicialmente, a um recipiente de mistura Brabender de 50cc, aquecido a 150°C, adicionam-se 12 g de polimetil metacrilato (PMMA), e mistura-se a

RPM, para fundir o material. Depois, são adicionados 5 g de tributil citrato para amaciar o polimetil metacrilato (PMMA). Enquanto o PMMA está a amaciar, baixa-se a temperatura para 110°C. Noutro recipiente de mistura, adicionam-se 5 g de tributil citrato a 28 g de butirato de acetato de celulose, e misturam-se usando uma espátula, adicionando-se esta mistura à mistura contida no recipiente Brabender. A temperatura no misturador Brabender sobe então para 180 - 190°C, para completar a fusão do butirato de acetato de celulose. A temperatura é mantida durante minutos à temperatura mais elevada, e, no decorrer dos 20 minutos seguintes temperatura baixa para 110°C. O material é então removido do recipiente e preparado para alimentar o instrumento de extrusão, sendo cortando em pequenas porções. Em

seguida, o material referido acima, é colocado no instrumento de extrusão Brabender 3/4, equipado com um molde de extrusâo com as seguintes dimensões : O.D. do molde : 0,160 (0,4 cm); O.D. do Mandril: 0,140(0,35 cm). Os tubos são fabricados sob as seguintes condições de extrusão: seleccionador da temperatura do tambor: 210°F (97,2°C); seleccionador da temperatura do molde: 225°F (105,5°C), Biela: 135-140°C; Pressão (PSI): 2000 PSI;

velocidade da máquina: 1,6 ft/min.; e RPM do parafuso: 4.

veiculo/ tranportador, farmaceuticamente aceitável, é uma mistura de copolimero de etileno vinil acetato (40% de conteúdo em vinil acetato) e óleo de sésamo. Pesam-se 6,0015 g do copolimero 40 e adicionam-se a 40 ml de óleo de sésamo, numa proveta de 100 ml. Cobre-se a proveta com folha de aluminio e coloca-se num banho de água, colocado sobre uma placa de aquecimento com agitador. 0 banho de água é mantido a 80°C e o mecanismo de agitação é ligado. Adiciona-se um agitador de movimentos rotativos à proveta, para assegurar uma mistura adequada dos componentes. A mistura é aquecida e homogeneizada, sob estas condições, durante apoximadamente 6 a 7 horas. A mistura é depois homogeneizada sob a acção de um homogeneizador fi) de tecidos Politrorr^ (misturador de elevado grau de divisão), durante 3 minutos, e deixa-se arrefecer até à temperatura ambiente.

Um fármaco é adiccionado ao veiculo/transportador, farmaceuticamente aceitável, pesando 10,8 g de gel de copolimero de etileno vinil acetato, previamente preparado numa proveta de 30 ml tarada. Adiciona-se 4,2 g de Norgestomet (fármaco micronizado), a pouco e pouco ao gel, agitando com uma espátula, até que todo o fármaco em pó esteja homogeneamente misturada. Deixa-se repousar o fármaco em gel, durante aproximadamente 1 hora, antes de encher os sub-componentes.

Em seguida, o distribuidor implantável é montado de acordo com as revelações feitas neste texto. 0 membro que aloja a tubagem, cuja preparação foi referida acima, é cortado em porções de 1 polegada (2,54 cm) de comprimento, com uma lâmina de barba. As pastilhas lâminas produzidas acima são inseridas no fundo da tubagem, de tal modo que a base das pastilhas se encontra ao mesmo nivel que o fundo do tubo cortado. Depois, uma interface de cera é colocada em posição do seguinte modo: enche-se uma seringa com cera fundida e deixa-se assentar, durante vários minutos, ou até estar derretida. Bombeia-se a cera quente para fora da seringa sem agulha. A massa de cera resultante tem a amplitude necessária em diâmetro, ajustando-se exactamente ao tubo, desde o topo, sem que entre cera para o interior do tubo. 0 comprimento da massa de extrusâo, que pesa aproximadamente 0,002 g, é cortada usando uma lâmina de barba. Este pedaço de cera é então comprimido, no topo da lâmina osmótica, onde adere às paredes do tubo, evitando assim transferências de material, entre o reservatório do fármaco em gel e o mecanismo osmótico de compressão expansível.

A extremidade do tubo, que aloja o mecanismo de compressão expansível, é então, revestido por imersão, numa solução de butirato de acetato de celulose, em cloreto de metileno. Deixa-se secar o revestimento durante a noite. Aplicase um revestimento de apoximadamente 0,005 polegadas (5 mils). Este revestimento por imersão é feito para assegurar a β

inexistência de fugas do sistema e também para assegurar um bom contacto do material de revestimento, por todo o sistema.

Os subcomponentes secos são cheios com o fármaco em gel, referido acima. Para encher, usa-se uma seringa de 2 cc e uma agulha de calibre 18, com uma ponta plana. A seringa enche-se por detrás, com o fármaco em gel, e é desgaseifiçada, para libertar bolhas de ar. A agulha é encaixada e os sistemas enchemse a partir do fundo (a partir da interface cerosa) para a superfície, tendo o cuidado de manter a ponta da agulha submersa no gel, de modo a prevenir a formação de bolhas de ar no tubo, o peso do enchimento é de aproximadamente 127 mg (com um carregamento de fármaco de 28% desse peso). Deixam-se os sistemas em repouso, durante uma hora, antes de os fechar.

tamponamento, por imersão, da extremidade aberta do alojamento, assegura a existência de um sistema fechado, antes da utilização de um revestimento de spray. Prepara-se uma pasta de butirato de acetato de celulose, usando, como solvente, o cloreto de metileno. A extremidade aberta dos subcomponentes é imersa na pasta, para selar o topo do sistema. Permite-se a secajem do alojamento durante, pelo menos, 24 horas, anteriormente à aplicação do revestimento de spray.

A solução do revestimento de spray prepara-se como se segue: Medem-se 3472 ml de cloreto de metileno, para um vaso de mistura que se coloca sob uma peça, equipada com um misturador de solução. Lentamente, adicionam-se 59,5 g de polimetil metacrilato ao cloreto de metileno, enquanto se mistura continuamente. Esta mistura é exercida continuamente, durante 1 h e 30 minutos. Depois, adicionam-se, lentamente, 89,25 g de butirato de acetato de celulose e 16,53 g de tributil citrato (plastificante). Mistura-se durante aproximadamente 1/2 hora. Adicionam-se, de seguida, 305 ml de metanol e misturam-se durante mais 1 h.

O revestimento exterior é obtido com um revestidor Aeromati<@, equipado com uma bomba Zenith, operando a uma velocidade de bombagem de 22 ml/minuto, com uma pressão de ar atomizante de 1,8-2,4 bars, uma temperatura de secagem de admissão de 39°C, uma temperatura de saida de 19°C, e uma carga para 110 alojamentos. E formado um orifico de saida, usando uma broca de prefuração de 50 mil (1,27 mm), sendo perfurado um orifício no topo do sistema (o topo do sistema é a extremidade cheia com o fármaco), até que a tampa e o revestimento de spray sejam penetrados. Os implantes estão agora prontos a ser usados.

Divulgação da Utilização da Invenção

Uma incorporação da invenção refere-se a um método para administração de um agente benéfico, como um fármaco, a um animal. O método compreende a implantação de um sistema de administraçaõ, de forma e tamanho adaptados à implantação num animal, como, por exemplo, a uma implantaçaõ no tecido muscular. O método compreende os seguintes passos: (A) admissão, num animal, de um sistema de administração, constituído por: (1) um alojamento que possui um lúmen interno, que compreende: (2) uma formulação de fármaco farmaceuticamente aceitável; (3) uma composição de compressão expansível; (4) uma camada de interface, compreendendo uma composição, substancialmente impermeável à passagem de fluido, colocada entre a formulação do fármaco, farmaeeuticamente aceitável, e a composição de expansão; (5) pelo menos um orificio no dispositivo, comunicando com o lúmen; (B) imbibiçâo do fluido, que passa através da parede, para causar a expansão e impelimento, do dispositivo expansivel, contra a formulação do agente benéfico; (C) libertação da formulação do agente benéfico, a partir do implante de libertação, através da expansão continua do dispositivo expansivel, a uma velocidade controlada, provocando, dessa forma, a libertação do agente benéfico, numa quantidade eficaz, através do orificio, para o animal, durante um prolongado periodo de tempo.

Os novos dispositivos desta invenção utilizam meios para a obtenção de uma velocidade de libertação precisa no ambiente de utilização, enquanto, simultaneamente, mantêm a integridade do dispositivo. Enquanto foram aqui descritas e apontadas caracteristicas da invenção, quando aplicada a incorporações, actualmente preferidas, os peritos nestas técnicas apreciarão que, várias modificações, alterações, adições e omissões nos dispositivos, ilustrados e descritos, podem ser realizadas, sem se afastarem do espirito da invenção.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1- Um aperfeiçoamento num distribuidor implantável, para a administração de um agente benéfico a um animal, caracterizado pelo facto de o distribuidor compreender:

(a) uma parede em que, pelo menos, uma porção apresenta uma composição permeável à passagem do fluido, parede essa que envolve;

(b) um lúmen interno; e, (c) um orificio de saida na parede, que liga o exterior do distribuidor implantável ao lúmen, e em que o aperfeiçoamento compreende:

(d) uma formulação farmaceuticamente aceitável do agente benéfico no lúmen, cuja formulação compreende: (1) um agente benéfico; (2) um óleo que é um veiculo para o agente; e (3) um polimero que confere propriedades de gel ao óleo.
2- Um aperfeiçoamento num distribuidor implantável para a administração de um agente benéfico, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o óleo ser um membro seleccionado do grupo constituído por óleos de animais, frutos, plantas, nozes, madeira, vegetais, minerais e marinhos.
3- Um aperfeiçoamento num distribuidor implantável para administração de um agente benéfico, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o polimero responsável pela gelificação compreender um membro seleccionado do grupo constituído por polímeros de condensação e adição de alcenos e vinilos.
4- Um aperfeiçoamento num distribuidor implantável para a administração de um agente benéfico, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o polimero responsável pela gelificação compreender um membro seleccionado do grupo constituído pelo copolimero do etileno-vinilo éster, cujo conteúdo em vinilo é de 4% a 80%.
5- Um aperfeiçoamento num distribuidor implantável para administração de um agente benéfico, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o agente benéfico ser um membro seleccionado do grupo constituído por dromostanolona, propionato de drornostanolona, clormadinona, acetato de clormadinona, acetato de melengestrol, norgestomet, dimetisterona, etisterona, hidroxiprogesterona, estradiol, 17 aacetoxi-ll£-metil-19-norpregn -4-eno-3, 20-diona, 3 (3-οχο-11β, 13P-dialquil-17£-hidroxigon-4-eno-17a “il) lactona-ácida propiónica, 3 (3-οχο-11β πιβ111-17β -hidroxiéster-4-eno-17a -il) lactona-ácida propiónica, 11,13β -dialquil-17-baixo alquil-gon-4eno-3-ona e 19-norpregn-4-eno-3,20-diona.
6- Um distribuidor implantável para administração do agente benéfico a um animal, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o agente benéfico compreender um membro seleccionado do grupo constituído por oxitocina, vasopressina, adrenocorticotrópica, prolactina, luliberin, hormona luteinizante, insulina, somatostatina, glucagon, interferon, gastrina, tetragastrina, pentagastrina, urogastona, secretina, calcitonina, encefalin, endorfina, angiotensina, renina, bradiquinina, bacitracina, polimixina, colistina, tirocidina e gramicidinas.
7- Um distribuidor implantável para administração do agente benéfico a um animal, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o agente benéfico ser um membro seleccionado do grupo constituído por anticorpos monoclonais, vacinas, somatropina, somatotropina, cosintropina, gonadotropina, hormona libertadora da tirotropina, hormona estimulante da tiroide, polipéptidos e pancreozimina.
8- Um distribuidor implantável para administração de um agente benéfico a um animal, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de existir, na superfície exterior da parede, um revestimento que controla o volume do fluido externo que entra no distribuidor implantável.
9- Um distribuidor implantável para administração de um agente benéfico a um animal, caracterizado pelo facto de compreender:

(a) uma parede que, em pelo menos uma parte, apresenta uma composição semi-permeável;

(b) um lúmen interno;

(c) uma composição que aumenta em volume, quando entra em contacto com o fluido no lúmen;

(d) um orificio de saida, na parede, que estabelece a comunicação entre o exterior do distribuidor implantável e o lúmen; sendo o distribuidor implantável caracterizado por:

(e) presença no lúmen de uma formulação farmacêuticamente aceitável que compreende: (1) um agente benéfico para administração a um animal; (2) um óleo transportador, não tóxico, para o agente benéfico; (3) um cosolvente, não tóxico, para aumentar a quantidade de agente benéfico, presente no óleo veiculo; e (4) um polímero gelificante, não tóxico, para o óleo.
10- Um distribuidor implantável para administração de um agente benéfico a um animal, conforme reivindicado na reivindicação 9, caracterizado pelo facto de uma composição que compreende meios para manter a integridade, quer da composição, que aumenta em volume, quer da formulação farmacêutica aceitável, ser posicionada entre elas.

oxitocina* luliberina*
11- Um distribuidor implantável para administração de um agente benéfico a um animal* conforme reivindicado na reivindicação 9* caracterizado pelo facto de a composição* que aumenta de volume* compreender um hidrogel.
12- Um distribuidor implantável para administração de um agente benéfico a um animal* conforme reivindicado na reivindicação 9* caracterizado pelo facto de a composição* que aumenta de volume* compreender um agente osmõtico.
13- Um distribuidor implantado para administração de um agente benéfico a um animal* conforme reivindicado na reivindicação 9, caracterizado pelo facto de existir um revestimento na superfície externa da parede* sendo este revestimento um meio de controlar o volume do fluido externo, que entra no distribuidor implantável.
14- Um distribuidor implantável para administração do agente benéfico a um animal, conforme reivindicado na reivindicação 9* caracterizado pelo facto de o agente benéfico compreender um membro seleccionado do grupo constituído por vasopressina* adrenocorticotrópica* prolactina* hormona luteinizante* insulina* somatostatina, glucagon* interferon* gastrina* tetragastrina* pentagastrina* urogastrona* secretina* calcitonina, encefalina* endorfina* angiotensina* renina* bradiquinina* bacitracina* polimixina* colistina* tirocidina e gramicidinas.
15- Um distribuidor implantável para administração de um agente benéfico a um animal* conforme reivindicado na reivindicação 9* caracterizado pelo facto de o agente benéfico ser um membro seleccionado do grupo constituído por anticorpos monoclonais, vacinas, somatropina, sornatotropina, cosintropina, gonadotropina, hormona libertadora de tirotropina, hormona estimulante da tiroide, polipéptidos e pancreozimina.
16- Um distribuidor implantável para administração do agente benéfico a um animal, conforme reivindicado na reivindicação 9, caracterizado pelo facto de o orificio de saída ser formado pela remoção fluida de uma composição formadora do orificio, a partir do distribuidor.
17- Um distribuidor implantável para administração do agente benéfico a um animal, conforme reivindicado na reivindicação 9, caracterizado pelo facto de o distribuidor implantável compreender mais do que um orificio de saida.
18- Um distribuidor implantável para administração do agente benéfico a um animal, conforme reivindicado na reivindicação 9, caracterizado pelo facto de o polimero gelificante compreender um membro seleccionado do grupo constituído por copolimero de etileno-vinil formato, copolimero de etileno-vinil acetato, copolimero de etileno-vinil hexanoato, copolimero de etileno-vinil propionato, copolimero de etilenovinil pentanoato, copolimero de etileno-vinil isopropilato, copolimero de etileno-vinil diacetato, copolimero de etilenovinil terbutilacetato, copolimero de etileno-vinil fenilacetato e copolimero de etileno-vinil benzoato.
19- Um distribuidor implantável para administração do agente benéfico a um animal, conforme reivindicado na reivindicação 9, caracterizado pelo facto de o co-solvente compreender um membro seleccionado do grupo constituído por ésteres de ácidos monocarboxilicos saturados, ácidos dicarboxilicos saturados e ácidos alifáticos insaturados, onde o éster do ácido compreende um grupo alquil de 1 a 20 carbonos ou um grupo aril de 6 átomos de carbono, substituído com um grupo alquilo de 1 a 6 carbonos.
20- Um distribuidor implantável para administração do agente benéfico a um animal, conforme reivindicado na reivindicação 9, caracterizado pelo facto de o co-solvente compreender um membro seleccionado do grupo constituído por butil estearato, estearil estearato, propil estearato, isopropil estearato, 2-etilhexil estearato, miristil estearato, decil estearato, benzil estearato, butil palmitato, cetil palmitato, 2etilhexil palmitato, isopropil palmitato, butil laurato, isopropil laurato, hexil laurato, cetil laurato, isopropil miristato, butil miristato, miristil miristato, lauril miristato, isoamil miristato, decil oleato, di-isopropil adipato, di-2etilhexil adipato, di-n-butil sebacato, di-2-etilhexil sebacato, di-isopropil sebacato, isopropil linoleato, cetil lactato, lauril lactato, miristil lactato, decil oleato e isodecil oleato.
21- Um distribuidor implantável para administração do agente benéfico a um animal, conforme reivindicado na reivindicação 9, caracterizado pelo facto de o polimero gelificante compreender um membro seleccionado do grupo constituído por polimeros de olefina, polimeros de vinil, polimeros de condensação, polimeros de adição, polimeros celulósicos, polimeros de sacarideos e polimeros de organosilicone.
22- Um distribuidor implantável para administração do agente benéfico a um animal, conforme reivindicado na reivindicação 9, caracterizado pelo facto de o polímero gelificante compreender um membro seleeeionado do grupo consistindo num copolimero de etileno-vinil éster, como o copolimero de etileno-vinil formato, copolimero de etileno-vinil acetato, copolimero de etileno-vinil hexanoato, copolimero de etileno-vinil propionato, copolimero de etileno-vinil pentanoato, copolimero de etileno-vinil isopropilato, copolimero de etilenovinil diacetato, copolimero de etileno-vinil terbutilacetato, copolimero de etileno-vinil fenilacetato e copolimero de etilenovinil benzoato.