JP2909208B2 - 埋込み可能な放出ディスペンサー - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野の説明 本発明は、新規で独特な埋込み可能なディスペンサー
に関するものである。更に詳しくは、本発明は、使用す
る動物環境に対して実質的に制御された速度で有益な薬
品を蓄えるため、および放出するための薬学的に許容し
得るビヒクルから成る埋込み可能な放出ディスペンサー
における改善に関する。

背景技術の説明 薬剤のように有益な薬品を放出するインプラントはRe
mington′ｓ Pharmaceutical Sciences,第14版、1714
-17頁，（1970年）マック出版社出版の先行技術で知ら
れている。一般的に、先行技術で知られているインプラ
ントは、非腐食性マトリックス、腐食性マトリックス、
またはカプセルから成る。より詳しくは、非腐食性マト
リックスインプラントは、重合体内に分散された薬剤を
含む。マトリックスインプラントが水性の生体環境内に
あるとき、薬剤はインプラントから拡散することにより
放出されたり、または薬剤がインプラントから浸出す
る。このインプラントは、初めは一定の速度で、続いて
時間とともに減少する速度で薬剤を放出する。腐食性イ
ンプラントは一般に体液中で溶解するかまたは腐食する
重合体内に分散された薬剤を含む。このインプラントが
その物理的および化学的完全性を失うとき、それは時間
に伴う薬剤放出の速度の附随して起る減少を示す。カプ
セルインプラントは、腐食性または非腐食性の壁で作ら
れており、前者の製品においてはそれは即座に薬剤を放
出し、そして後者においてはそれは時間とともに速度を
減少させながら薬剤を放出する。

上記の提示を考慮すると、差し迫った必要性が、生物
学的適合性があり、そして一定のかつ時間とともに予め
定められた速度で有益な薬品を放出するインプラントに
対して存在するということは、埋込み技術に詳しい者に
とって自明なことであろう。その必要性は、例えばステ
ロイド、ペプチド、および長期の埋込みにより治療的に
宿主のためになる他の薬品を放出することに対して有用
な、埋込み可能なディスペンサーとして製造されたイン
プラントに対して存在する。もし時間によって制御され
た速度で有益な薬品を放出する速度論的能力を有する新
規な埋込み可能な放出ディスペンサーが入手できるな
ら、そのような埋込み可能な放出ディスペンサーは、人
の医学及び獣医学の分野において実用性を有することが
認識されるであろう。

発明の目的の開示 従って、上記の提示を考慮すると、有益な薬品を投与
するための埋込み可能な放出ディスペンサーを提供する
ことが本発明の直接の目的であり、その埋込み可能な放
出ディスペンサーは先行技術に伴う限界を克服する。

本発明の別の目的は、生物学的適合性があって時間に
伴う予め定められた一定の速度で有益な薬品を放出する
埋込み可能な放出ディスペンサーを提供することであ
る。

本発明の別の目的は、そのディスペンサーによって制
御された速度で有益な薬品を放出する埋込み可能なディ
スペンサーで、人または家畜の宿主に有益な薬品を放出
するための放出系を提供することであり、放出を急に停
止したときに、この埋込み可能なディスペンサーはディ
スペンサーおよび宿主中に最小限の薬品残留物を残す。

本発明の別の目的は、放出することが困難であるが、
今や本発明の埋込み可能なディスペンサーにより、時間
に伴う治療的に効果のある量で放出することのできる薬
剤のような有益な薬品を生体内で放出するための標準的
な製造技術によって製造することができる埋込み可能な
ディスペンサーを提供することである。

本発明の別の目的は、単純な注入技術を用いて埋込み
可能であり、そして生物組織内にそれを置くために広範
囲に渡る手術を必要としない埋込み可能な放出ディスペ
ンサーを提供することである。

本発明の別の目的は、薬学的に許容し得るビヒクルを
含む埋込み可能なディスペンサーを提供することであ
り、そのビヒクルは薬剤および油；薬剤、油、および助
溶剤；並びに薬剤、油、助溶剤、およびそれによって長
期間に渡る一定の薬剤放出パターンをもたらすビヒクル
を提供する、その油および助溶剤にゲルの特性を与える
重合体、の少なくとも一つを含有する。

本発明の別の目的は、生物学的適合性がある油および
油ゲル化剤を含有する薬学的に許容し得るビヒクルを含
む埋込み可能なディスペンサーを提供することである。

本発明の別の目的は、反芻動物に標準よりも速い速度
で体重を増やすことをもたらすための有益な薬品の効果
的な量を放出するために、その動物の皮下、または筋肉
中に据えることの出来る埋込みディスペンサーを提供す
ることである。

本発明の別の目的は、雌の動物における同時発情のた
めの埋込みディスペンサーを提供することである。

本発明の別の目的は、その動物における体重の増加と
共に発情抑制のためにステロイドを投与する埋込みディ
スペンサーを提供することである。

本発明の別の目的は、畜牛、豚、および子豚を含む家
畜に、時間に伴い薬剤を投与するための埋込みディスペ
ンサーを提供することであり、そしてその中で、予め定
められた時間放出パターンに従って広い範囲に渡る投薬
速度で薬剤を放出するために、動物の筋肉組織中に埋込
むため、埋込みディスペンサーが形作られ、大きさに合
わせて作られ、そして適合させられる。

本発明の別の目的は、套管針ルーメンの内部、または
大きさに制限のある類似した埋込み器具の内部に、簡単
に配置するための形状と小さなサイズを有し、その結果
として、施される動物への外傷および不快さを減少させ
るインプラントを提供することである。

本発明の別の目的は、インプラントの埋込まれる位置
へインプラントを押し込むために必要な力を減少させる
ために、その端の一つが円錐状または球状の形をしたイ
ンプラントを提供することであり、それによりインプラ
ントに対する組織損傷の招来および損傷の招来を減少さ
せ、埋込みの進行を速める。

本発明の他の目的、特徴および利点は、添付の請求の
範囲とともに、考慮に入れる次の詳細な明細書によっ
て、投薬技術に詳しい人々にとってさらに明白になるで
あろう。

図面の簡単な開示 図の中で、それらは比例拡大して描かれたものではな
いが、本発明の様々な実施態様を説明するために示され
ており、図は次のようである： 図１は動物に有益な薬品を放出するための、本発明に
より提供される埋込み可能なディスペンサーの図であ
る； 図２は、本発明によって提供されたインプラントの一
つの構造上の実施態様を説明するための、図１の線２−
２についての図１の埋込み可能なディスペンサーの断面
図である； 図３は、家畜にステロイド、ペプチドまたは他の薬剤
を放出するために適合させられたディスペンサーの別の
実施態様を説明する埋込みディスペンサーの断面図であ
る； 図４は、外層を有するディスペンサーを説明する埋込
みディスペンサーの断面図である； 図５は、ディスペンサーの全外部表面の周りに外層を
有するディスペンサーを説明する埋込みディスペンサー
の断面図である；そして 図６は、本発明によって提供された埋込みディスペン
サーの断面図であり、その断面図は、放出期間の初めに
二層配列において内部成分を含有するディスペンサーを
描写している。

図および明細書において、関連のある図中の同様な部
分は同じ番号で同定される。明細書および図の説明中の
初めの方に出てくる用語は、それの実施態様と同様に、
開示中のどこかにさらに詳述されている。

図面の詳細な開示 図について詳細に説明すると、それらの図は本発明に
より提供された様々な埋込み可能な放出ディスペンサー
の例であり、それらの例は、本発明を限定するものと解
釈されるべきものではなく、埋込み可能な放出ディスペ
ンサーの一例は、図１に見られ、そして符号10により同
定される。図１において、埋込み可能なディスペンサー
は胴体11から成り、その胴体11は壁12から成る。壁12
は、図１には見られない内部区画を取り囲んでいる。埋
込みディスペンサー10は、埋込みディスペンサー10から
有益な薬品調剤を放出するために、少なくとも１つの通
路13を含有している。図１において示された実施態様に
おいて、動物宿主中に埋込みディスペンサー10を配置す
るのを助けるために、埋込みディスペンサー10は半球形
の先導端部９および類似した半球形の後端部８を含有す
る。図示されない任意の実施態様において、埋込みディ
スペンサー10は平坦な端部８および９、または別の形を
した端部を持って製造され得る。

埋込みディスペンサー10は、図１に見られるように、
多くの適用において薬剤を含む有益な薬品を投与するた
めに使用することができる。例えば、埋込みディスペン
サー10は、（１）経口的投与された薬品が胃腸管におい
て十分な活動を示さず、有益な薬品を組織に直接投与す
るとインプラント16が予期しない結果を示すとき、身体
組織に直接有益な薬品を投与すること、（２）210日ま
たはさらに長期間に渡って有益な薬品を投与すること、
（３）有益な薬品投与のより良い制御のため有益な薬品
を実質的に一定の速度で投与すること、（４）手術を必
要としない簡単な注入技術を用いて埋込まれる埋込み可
能なディスペンサーから有益な薬品を投与すること
（５）ディスペンサーを除去することを必要としない、
薬品放出の急な終了を示す埋込みディスペンサーによっ
て有益な薬品を投与すること、（６）体重の増加、発情
の抑制、または同様なことのような改善された結果を達
成する有益な薬品を、より少なく投与すること、（７）
体重の増加などに伴う若い雌牛における発情の抑制のた
めに、動物の予期せぬ著しい体重の増加のような、いろ
いろな結果を生み出すためにいろいろな薬品を投与する
こと、（８）保護基準を必要としない埋込み可能なディ
スペンサーを埋込むこと、および（９）有益な薬品が酸
性およびアルカリ性環境に敏感であるとき、その埋込み
ディスペンサーから有益な薬品を投与することのため
に、使用することができる。

図２は、図１にみられるような埋込みディスペンサー
10の、線２−２についての断面図でインプラント10を描
写したものである。図２の埋込みディスペンサー10は、
胴体11、壁12、先導端部９、後端部８、および出口への
通路13から成る。壁12は、内部区画14を取り囲み、かつ
限定している。目下好ましい実施態様において、壁12
は、水性および生物学的流体が透過できる壁形成組成物
から成り、それは、埋込みディスペンサー10中に含有さ
れる有益な薬品15および他の成分の通過に対し実質的に
非透過性である。別の実施態様において壁12は、少なく
とも一部分が、水性型流体の通過に対し透過可能な壁形
成組成物から成る。壁12は、区画14に収容された膨脹可
能な組成物が、外部の水性型流体を手に入れられるよう
にするために、全体的にまたは部分的に透過性になって
いる。先導端部９および後端部８は、壁12によって連続
的にされており、または、別の製品においては、先導端
部９および後端部８は、壁12に固定されるかまたははず
すことが可能なように連結させられる、同じあるいは異
なった組成物で別々に作ることができる。目下好ましい
一つの製品において、後端部８は、区画14中の膨脹可能
な推進組成物が手に入れられるようにするために、外部
流体の通過に対し透過可能な組成物から成る。場合によ
っては、壁12、および端部９および８は、外部の流体の
通過に対し壁12および端部９および８の透過性を増加し
たりまたは減少させたりするための手段である壁形成組
成物から成る。場合によっては、壁12は、壁12に屈曲性
および加工性を付与する無毒の可塑剤から成る。壁12、
端部９および８は本質的無毒であり、そしてそれらは、
有益な薬品の放出期間中は、それらの物理的および化学
的完全性を維持する。

インプラント10の内部区画14は、有益な薬品の調剤を
含む。その有益な薬品の調剤は、（ａ）点で同定される
有益な活性薬品15、（ｂ）横のダッシュ（−）で同定さ
れた薬学的に許容し得る油16、（ｃ）縦の線で同定され
た薬学的に許容し得る重合体17、その重合体は油16に対
するゲル化剤であり、および（ｄ）半円で同定された助
溶剤18から成る。三つの成分、油16、助溶剤18および重
合体17は、有益な薬品15に対して薬学的に許容し得る担
体またはビヒクルを提供するために、別別にまたは組み
合わせて使用される。その油および助溶剤18は、薬学的
に許容し得る非水性のビヒクル中の有益な薬品15の溶解
性および高い濃度を有意に高めるために、本発明によっ
て使用される。助溶剤はまた、有益な薬品15の生物組織
への吸着および浸透を助ける浸透増強剤でもある。ゲル
化剤の重合体が、薬学的ビヒクルに可欠性を与えると
き、それは水性の媒質中で低い溶解性を示す有益な薬品
の溶解度を増加する；それはインプラントを満たした
り、製造したりすることを助ける；それは、インプラン
ト10中の有益な薬品の濃度を増加させることを助ける；
そしてそれは、高い粘性を有するビヒクルと同様にゲル
化剤として作用する。

図２に見られるようなカプセル10は、有益な薬品組成
物15および押し出し推進組成物19の間に位置する層21を
含有する。層21は、流体、油、および薬品の通過に対し
実質的には透過不可能な組成物から成り、有益な薬品15
の押し出し組成物19への透過を実質的に妨げるのに役立
つ。層21は、組成物19によって生じる押し出し力が、有
益な薬品15に対して適用されるということを保証する。
押し出し組成物19は、インプラントに入り、それによっ
て組成物15に対して押し出したり、インプラント10から
それを動かしたりする流体によって接触されるとき、吸
収し、吸着し、そして膨脹するヒドロゲルから成る。別
の製品において、押し出し組成物19は、流体を吸収しそ
して容を増加する溶液を形成したりするオスマジェント
（osmagent）20から成り、それはインプラント10から組
成物15を押し出す。また、別の任意の実施態様におい
て、押し出し組成物19は、インプラント10から有益な薬
品15を移動するために一緒に作用するヒドロゲルおよび
オスマジェント20から成る。

図３は、埋込み可能なディスペンサー10の別の、実施
態様の断面図を示している。図３において、インプラン
ト10は、胴体11、壁12、出口への通路13、区画14、有益
な薬品15、油16、ゲル化剤17、助溶剤18、押し出し組成
物19、オスマジェント20、および流体不浸透の押し出し
移動層21から成る。図３において、インプラント10は、
壁12の先導端部９を閉じる頭部または上部キャップ９を
含有する。インプラント10は、壁12の後端部を閉じるた
めに適合させられた後端部キャップ８を含有する。キャ
ップ９および８は、壁12の先導部および後端部を束縛し
たり閉じたりする形に射出成形、圧縮成形などによって
作ることができる。後端部キャップ８は、目下好ましい
製品においては、水および生物学的流体の通過に対し透
過可能である。

図４は、本発明によって提供された別のインプラント
10を示している。図４において、インプラント10は、先
導端部９、後端部８、胴体11、壁12、出口13、区画14、
有益な薬品15、油16、ゲル化剤の重合体17、助溶剤18、
押し出し移動層21、押し出し組成物19、およびオスマジ
ェント20から成る。図４において、インプラント10は、
壁12の主領域、特に有益な組成物15を取り囲む壁の領域
を覆う外側の被膜22からなる。被膜22は、示された実施
態様において、押し出し組成物19へ水性の流体を透過さ
せる後端部８を除く壁12の全外部表面と接触している。
添付の図4aは、別の実施態様において、被膜22が少なく
とも後端部キャップ８に隣接した領域で半透性であり、
そして後端部キャップ８を外部流体が透過できるように
させておくという条件付きで、被膜22が壁12の全外部表
面を取り囲むディスペンサー10を示している。示されて
いない別の製品において、被膜22は、有益な薬品組成物
で占められた内部領域に相当する壁12の外部表面と接触
している。この実施態様において、被膜22は、外部の水
性流体を透過させない組成物から成り、またこの実施態
様においては、押し出し組成物19で占められた内部領域
に対応する壁12の外部表面は、（ａ）流体を壁12に利用
できるようにするために流体が透過できる被覆組成物で
被覆することができ、または押し出し部材19に対応する
外部表面は、（ｂ）流体を壁12の外部表面が利用できる
ように、外部被膜22をなしにしておくことができる。

図６は、別の埋込みディスペンサー10を示しており、
そして断面で観察されている。図５において、埋込みデ
ィスペンサー10は、層21がないことを除いては、図１〜
図４と同様に製造されている。図５において、埋込みデ
ィスペンサー10は、有益な試薬組成物15および押し出し
組成物19が独立的に、相容し難くそして互いに混合する
ことに対して最小の傾向を示す材料から成るとき、層21
なしで製造される。

図１〜図６までの埋込みディスペンサー10は、人間お
よび家畜を含む温血動物のような生物環境に対して制御
された速度で、薬剤を含む多数の有益な薬品を放出する
ために製造することができる。インプラントは、有益な
薬品の高い充填、および時間の経過の間治療的に有効量
でそれを放出を提供する。図１〜６は、本発明によって
作ることができる様々なインプラントの実例である。目
下好ましい製品の一つにおいて、インプラントは、半球
体端部を有する円柱形に作られる。別の好ましい製品に
おいては、インプラントは、皮下の隙間に埋込みやすく
するための円錐形端部を有して作られる。インプラント
は、例えばある製品において、約0.5cm〜8cmの長さを有
する円柱形インプラントから成り得る。好ましくは、イ
ンプラントは長さ2cm〜4cmであり、そしてさらに目下好
ましい実施態様においては、長さ約2.5cm〜3.5cmであ
る。インプラントの直径は、約2mm〜20mmであり、さら
に目下好ましい直径は、約3mm〜5mmである。インプラン
ト10の外部表面に使用されている被膜22の厚さは、通常
0.01mm〜8mmであり、目下好ましい実施態様において
は、約0.05mm〜0.5mm、0.25mm〜2mm、などの厚さから成
る。そのうえ、ここで記述されているインプラントは、
制限されるものではないと言うこと、つまりインプラン
トは、使用する環境に有益な薬品を放出するために適合
させられた広く変化に富んだ形、大きさ、および型を取
ることができるということを理解すべきである。例え
ば、インプラントは、口内、筋肉、皮下、および同様な
組織収容領域へ有益な薬品を放出するために作ることが
できる。

インプラントは、埋込み器を使用することによって、
インプラント収容組織へ埋込むことができる。通常、埋
込み器は、中心の縦軸穴、鋭く細長い環状の凹面形に斜
めに切られた埋込み端部、およびインプラント充填端部
を有する管状部材から成る。埋込みおよび充填端部は、
穴を通って通じている。除くことができるように穴に挿
入されるために適合されたプランジャーは、インプラン
トを埋込むのに必要な力を加えるために、その中へすべ
り込ませるように設計されている。長期間に渡っての薬
剤の一定放出を提供するための、動物の体に治療インプ
ラントを導入するための埋込み器は、米国特許第3,921,
632号および第4,451,254号、およびそこに引用されてい
る文書において知られている。

本発明を実施する態様の開示 本発明の実施に従うと、埋込みディスペンサー10は、
区画14を取り囲む壁12を有して作られるということが、
今や発見された。壁12は、有益な薬品、薬学的に許容し
得る油、薬学的に許容し得る重合体、膨脹可能な推進部
材、区画14中の助溶剤および他の成分、宿主などに、不
都合に影響を及ぼさない材料から成る。壁12は、好まし
い製品の一つにおいて、インプラント10への流体の流れ
を調節する半透性組成物から成る。別の好ましい実施態
様において、壁12は、残りの部分は流体の通過に対して
実質的には非透過性であっても、少なくとも部分的に
は、流体の流れを調節する半透性組成物から成る。壁12
は、別の実施態様において、半透性組成物と、壁12の流
体の流れを調節するのを助けるための手段からなる。任
意実施態様においては、壁12は、壁12に製造上の特性を
付与する無毒の可塑剤を含有する。

壁12の半透性組成物は、水および生物学的流体のよう
な外部の流体の通過に対し透過可能であり、およびそれ
は、有益な薬剤、オスマジェント、オスモポリマー（os
mopolymer）などの通過に対しては実質的に透過不可能
である。壁12を形成するための典型的な半透性材料は、
目下好ましい実施態様の一つにおいては、セルロースエ
ステル、セルロースエーテル、またはセルロースエステ
ル−エーテルより成る群から選ばれる一員である。セル
ロースポリマーは、０より大きく３以下の無水グルコー
ス単位における置換度、D.S.を有する。“置換度”で、
本発明者等は、置換基で置き換えられるセルロースポリ
マーを構成する無水グルコース単位において、初めから
存在するヒドロキシル基の平均の数を意味する。これら
に限定されるものではないが、代表的な材料としては、
アシル化セルロース；ジアシル化セルロース；トリアシ
ル化セルロース；酢酸セルロース；二酢酸セルロース；
三酢酸セルロース：アルカニル酸モノ−、ジ−、および
トリセルロース；アロイル化モノ−、ジ−およびトリセ
ルロースなどより成る群から選ばれる一員が挙げられ
る。典型的セルロースポリマーとしては、１までのD.S.
および21％までのアセチル含有量を有する酢酸セルロー
ス;32％〜39.8％のアセチル含有量を有する酢酸セルロ
ース;1〜２のD.S.および21％〜35％のアセチル含有量を
有する酢酸セルロース;2〜３のD.S.および35％〜44.8％
のアセチル含有量を有する酢酸セルロースなどが挙げら
れる。さらに具体的なセルロースポリマーとしては、1.
8のD.S.および39.2％〜45％のプロピオニル含有量およ
び2.8％〜5.4％のヒドロキシル含有量を有するプロピオ
ン酸セルロース;1.8のD.S.、13％〜15％のアセチル含有
量および34％〜39％のブチリル含有量を有するセルロー
スアセテートブチレート;2〜29％のアセチル含有量、17
％〜53％のブチリル含有量および0.5％〜1.7％のヒドロ
キシル含有量を有するセルロースアセテートブチレー
ト;1.8のD.S.、４％のアセチル含有量および51％のブチ
リル含有量を有するセルロースアセテートブチレート；
三吉草酸セルロース、三ラウリン酸セルロース、三パル
ミチン酸セルロース、三コハク酸セルロース、および三
オクタン酸セルロースのような2,9〜３のD.S.を有する
セルローストリアシレート；二コハク酸セルロース、二
パルミチン酸セルロース、二オクタン酸セルロース、お
よび二ペンチル酸セルロースのような2,2〜2.6のD.S.を
有するジアシル化セルロース；セルロースアセテートブ
チレートおよびセルロースアセテートプロピオネートの
ようなセルロースのコエステルなどが挙げられる。壁12
において目下好ましい半透性セルロースポリマーの量
は、約35〜100重量パーセント（wt％）である。

壁12は、別の製品において、セルロースポリマーおよ
びアクリル酸重合体から成る組成物を含有する。そのセ
ルロースポリマーは、上記のセルロースポリマー類から
選ばれるセルロースポリマーを少なくとも一つ含有す
る。アクリル酸重合体は、ポリメタクリル酸塩；ポリメ
タクリル酸メチル；ポリメタクリル酸ヒドロキシエチ
ル；ポリメタクリル酸スルホキシメチルエチル；ポリ
（メタクリル酸ジメチルアミノエチル）；ポリ（メタク
リル酸ヒドロキシプロピル）；エステル化可能なヒドロ
キシル基および親水性官能基を含有する二官能性アルコ
ールとアクリル酸またはメタクリル酸とのモノエステル
から成るポリアクリル酸エステル、ポリメタクリル酸
（エチルチオ）エチル、ポリメタクリル酸（エチルスル
フィニル）エチル、などから成る群より選ばれる少なく
とも一員を含有する。壁12は、この実施態様において、
全壁形成成分の合計が100wt％に等しいとして、15％〜8
0％のセルロースポリマー、15％〜80％のアクリル酸重
合体、および０％〜35％の可塑剤を含有する。ここに開
示された重合体類は、Handbook of Common Polymers,Sc
ottおよびRoff,CRC Press,クリーブランド、OH.出版；
米国特許第3,553,174号および第4,085,264号；英国特許
第1,205,764号；第1,205,765号および第1,205,769号；
およびJ.Pharm.Sci.68巻、第７号、pp860〜62、（197
9）の先行技術で知られている。

壁12は、場合によっては、無毒の可塑剤を含む。壁12
を形成するための代表的可塑剤は、壁12の二次相転移温
度、または壁12の弾性率を低くする可塑剤、また壁12の
加工性および屈曲性を増加させる可塑剤を含む。現在、
獲得可能な可塑剤には、直鎖および枝分かれ可塑剤、環
状可塑剤、アクリル系可塑剤、およびヘテロ環式可塑剤
が含まれる。代表的な可塑剤は、フタル酸エステル、リ
ン酸エステル、クエン酸エステル、アジピン酸エステ
ル、酒石酸エステル、セバシン酸エステル、コハク酸エ
ステル、グリコール酸エステル、グリセロール酸エステ
ル、安息香酸エステル、ミリスチン酸エステル、スルホ
ンアミド、およびハロゲン化可塑剤より成る群から選ば
れる一員を含む。

代表的な具体的な可塑剤には、フタル酸ジアルキル、
フタル酸ジシクロアルキル、フタル酸ジアリール、フタ
ル酸ジメチル、フタル酸ジプロピル、フタル酸ジ（２−
エチルヘキシル）、フタル酸ジイソプロピル；リン酸ア
ルキル、リン酸アリール、リン酸トリブチル；リン酸ト
リオクチル、リン酸トリクレシル、およびリン酸トリフ
ェニル、クエン酸アルキル、クエン酸エステル、クエン
酸トリブチル、クエン酸トリメチル、クエン酸トリエチ
ル、クエン酸アセチルトリエチル；アジピン酸ジオクチ
ル、アジピン酸ジエチルおよびアジピン酸ジ（２−メト
キシエチル）のようなアジピン酸アルキル；酒石酸ジエ
チル、および酒石酸ブチルのような酒石酸ジアルキル；
セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジプロピルおよびセバ
シン酸ジオニールのようなセバシン酸アルキル；コハク
酸ジエチルおよびコハク酸ジメチルのようなコハク酸ア
ルキル；グリコール酸アルキル；グリセロール酸アルキ
ル；グリコールエステル；二酢酸グリセロール、三酢酸
グリセロール、乳酸二酢酸ブリセロール、グリコール酸
メチルフタリルエチルのようなグリセロールエステル、
などが含まれる。

可塑剤は、その材料に対して高い溶媒力を有し；加工
および使用温度範囲の両方に渡って材料と相容でき；貯
蔵および使用する生物環境の両方において、可塑化され
た壁の中に残ろうとする強い傾向によってみられるよう
な耐久度を示し；材料に屈曲性を与え、そして動物、哺
乳類、人間、鳥類、魚類、および爬虫類に対して無毒で
ある可塑剤を選択することによって、壁形成材料と混合
するために選ぶことができる。記述された特性を有する
可塑剤を選択する手順は、Encyclopedia of Polymer Sc
iences and Technology、10巻、228-306頁、（1969
年）、John Wiley ＆ Sons,Inc.出版、の中で開示され
てれいる。また、ヒルデブランド溶解パラメーター、フ
ローリー−ハギンス相互作用パラメーター、および凝集
エネルギー密度、CED、パラメーターのような溶媒パラ
メーターおよび相容性を含む可塑剤の特性の測定に関し
ての詳しい記述は、“Plasticization and Plasticizer
Processes"、Advance in Chemistry，第48集、１章、1
-26頁、（1965年）、American Chemical Society出
版、および米国特許第4,077,407号の中で開示されてい
る。

壁高分子組成物を通り抜ける流体の流れは、その技術
分野に知られている技術によって測定することができ
る。その技術分野に非常によく適応することが発見され
た技術の一つは、0.0254mm〜1.524mmの範囲の厚さに、
材料のフィルムを鋳造するかまたは熱圧することであ
る。そのフィルムは、流体源と、初めは流体のない容器
との間の障壁として使用される。それから、既知の面積
および厚さのフィルムを透過する流体の体積を測定する
ことによって、その流れは、次の文献中に記録されてい
るようなその技術分野に知られている標準的技術によっ
て、簡単に確かめられる。J.Pharm. Sci.,52巻、第12
号、（1963）1145-49頁および同書、53巻、第７号、（1
964）798-802頁；同書、54巻、第10号、（1965）1459-6
4頁；同書、55巻、第８号、（1966）840-43頁および55
巻、第11号、（1966）1224-39頁（II、III、IV）；Ency
l. Polymer Sci. Technol.、５巻、（1966）65-82頁お
よび同書、９巻、（1968）794-807頁、およびその中で
引用されている参考文献；米国特許第3,845,480号；第
3,845,761号および第3,896,819号。

10^-6〜10^-1（cc.mil/cm².hr.atm）の流体透過性を示
す壁は、本発明の目的のために使用することができる。
そのポリマーは、Handbook of Common Polymers,J.R.Sc
ottおよびW.J.Roffにより、（1971）、CRC Press、クリ
ーブランド、OH出版、の中の技術分野で知られている。

被膜22は、壁12の外部表面と接触している製品におい
て、その区画中の有益な薬品組成物により占められてい
る領域に本質的に等しい領域を覆い、そしてそれは、こ
の製品において、環境中に存在する外部流体の通過に対
して、区画14に入ることを実質的に制限したり、まては
全く妨げたりする高分子組成物から成る。被膜22を形成
するために有効な高分子組成物には、オレフィン重合
体、ビニル重合体、付加重合体、縮合重合体、共活性化
重合体、配位重合体およびゴムポリマーが含まれる。代
表的重合体としては、流動体を制限するポリエチレン、
ポリテトラフルオロエチレン、ポリカーボネート、ポリ
スチレン、ポリアミド、ポリホルムアルデヒド、ポリメ
ラミンホルムアルデヒド、ポリスルホン、スチレン−ブ
タジエンゴム、流動体が透過できないポリウレタン、高
密度ポリイソブチレン、高密度ポリプロピレン、ポリ塩
化ビニルなどが挙げられる。目下好ましい製品における
被膜22は、セルロースアセテートブチレート、ポリメタ
クリル酸メチルおよびクエン酸トリブチル；セルロース
アセテートブチレート、ポリメタクリル酸メチルおよび
アジピン酸ジオクチル；セルロースアセテートプロピオ
ネート、メタクリル酸ポリメチルおよびリン酸トリオク
チル；などから成る被膜形成組成物である。被膜22は、
有機溶媒を使用して適用することができ、その溶媒は、
乾燥被膜を残すために、被膜から真空除去される。重合
体は、インプラント10の端部キャップ９を形成するため
に、付加的に使用することができる。流体障壁である、
被膜22を製造するために使用された重合体を通る水の透
過率は、Handbook of Common Polymers,J.R.Scottおよ
びW.J.Roff、64節、（1971）、CRC Press、クリーブラ
ンド、OH出版、の中で開示されている技術に従って測定
することができる。

担体を調剤するために使用される薬学的に許容し得る
油は、天然および合成油を含む。その油は、動物、果
物、海産物、鉱物、木の実、植物、樹木および野菜油の
ような、有機および無機油より本質的に成る群から選ば
れる一員から成る。具体的な油の例としては、ニシン、
鯨、ババソー（babasau）、アーモンド、ピーナッツ、
ごま、海狸香、綿の実、オリーブ、ヤシ、菜種、とうも
ろこし、大豆、ユーカリ、および桐油より成る群から選
ばれる一員を包含する。別の実施態様において、その油
はシリコーン流体を含む。シリコーン流体は、１〜100,
000センチストークス、またはさらに高い粘度の範囲に
渡って市販されている。代表的なシリコーン流体は、ジ
メチルシリコーン流体、メチルフェニルシロキシルシリ
コーン流体、ジフェニルシロキシルシリコーン流体、メ
チルビニルシロキシルシリコーン流体、メチルトリフル
オロプロピルシリコーン流体、ポリジメチルシロキサン
流体、ポリジエチルシロキサン、ポリメチルイソプロピ
ルシロキサンなどより成る群から選ばれる一員を含む。
インプラント10の区画14中に存在する、薬学的に許容し
得る流体の量は、約35〜90wt％、さらに好ましくは約40
〜70wt％である。

薬学的に許容し得るビヒクルを調剤するために油と均
一に混合する、薬学的に許容し得る助溶剤は、酸のエス
テルが炭素原子数１〜20のアルキル基または炭素原子数
１〜６のアルキル基で置換された炭素原子数６のアリー
ルを含む飽和モノカルボン酸、飽和ジカルボン酸、およ
び不飽和脂肪酸のエステルより成る群から選ばれる一員
を含む。代表的助溶剤は以下のものより成る群から選ば
れる一員を包含する。ステアリン酸ブチル、ステアリン
酸ステアリル、ステアリン酸プロピル、ステアリン酸イ
ソプロピル、ステアリン酸２−エチルヘキシル、ステア
リン酸ミリスチル、ステアリン酸デシル、ステアリン酸
ベンジル、パルミチン酸ブチル、パルミチン酸セチル、
パルミチン酸２−エチルヘキシル、パルミチン酸イソプ
ロピル、ラウリン酸ブチル、ラウリン酸イソプロピル、
ラウリン酸ヘキシル、ラウリン酸セチル、ミリスチン酸
イソプロピル、ミリスチン酸ブチル、ミリスチン酸ミリ
スチル、ミリスチン酸ラウリル、ミリスチン酸イソアミ
ル、オレイン酸デシル、アジピン酸ジ−イソプロピル、
アジピン酸ジ−２−エチルヘキシル、セバシン酸ジ−ｎ
−ブチル、セバシン酸ジ−２−エチルヘキシル、セバシ
ン酸ジ−イソプロピル、リノール酸イソプロピル、乳酸
セチル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、オレイン酸デ
シル、オレイン酸イソデシル、など。埋込みディスペン
サー10に使用される際の助溶剤の濃度は、０〜40wt.
％、しばしば５〜35wt％である。

薬学的油または助溶剤中において、有益な薬品15を、
実質的に均一にまたは不均一に、混合または懸濁させて
おくために、薬学的に許容し得るビヒクルにゲル性を付
与する薬学的に許容し得る重合体17は、オレフィン重合
体、ビニル重合体、縮合重合体、付加重合体、セルロー
スポリマー、有機ケイ素重合体などより成る群から選ば
れる一員からなる。目下好ましい実施態様の一つにおい
て、薬学的に許容し得る重合体17としては、以下のもの
のようなエチレン−ビニルエステル共重合体が挙げられ
る。エチレン−ギ酸ビニル共重合体、エチレン−酢酸ビ
ニル共重合体、エチレン−ヘキサン酸ビニル共重合体、
エチレン−プロピオン酸ビニル共重合体、エチレンーペ
ンタン酸ビニル共重合体、エチレン−イソプロピル酸ビ
ニル共重合体、エチレン−二酢酸ビニル共重合体、エチ
レン−ｔ−ブチル酢酸ビニル共重合体、エチレン−フェ
ニル酢酸ビニル共重合体、エチレン−安息香酸ビニル共
重合体、など。広い見地から、本発明は、約４％〜80％
のビニルエステル含有量、10分につき約0.1〜1000グラ
ムのメルトインデックス、および0.120〜1.25の密度か
らなるエチレン−ビニルエステル共重合体の使用を意図
する。また、共重合体のアシロキシ基の一部は、アルコ
ール基に加水分解することができる。ビニルアルコール
単位に加水分解される単位のパーセンテージは、約10％
〜60％である。薬学的に許容し得る重合体は、固体、結
晶質、微結晶、粒子、顆粒、粉末などのような、薬学的
に許容し得る形態で、インプラント中に存在し得る。イ
ンプラント中の薬学的に許容し得る重合体の量は、通
常、約0.5〜40wt％である。その重合体は市販されてい
る。それらの調製のための典型的な技術は、米国特許第
2,200,429号；第2,396,785号、第2,947,735号および第
4,188,951号；英国特許第569,927号および第582,093
号；およびCrystalline Olefin Polymers,Part II、編
集者RaffおよびDoak,（1964年）261〜266頁、発行所Int
erscience Publishers,NY;の中に記述されており、そし
て典型的な加水分解の手順は、米国特許第2,386,347
号；第2,399,653号；第3,386,978号および第3,494,908
号の中に示されている。

インプラント10中に存在する有益な薬品は、意図され
た有益な効果を生み出すための有益な薬剤を含む。例え
ば、埋込みディスペンサーによって投与され得る有益な
薬品は、シナプスおよび神経作用体部位に作用する薬
剤、および中枢神経系に作用する薬剤、生理活性体、抗
炎症剤、鎮痛剤、解熱剤、抗生剤、殺菌剤、などを含
む。さらに目下好ましい実施態様において、有益な薬品
は、動物、特に若い雌牛の体重増加を生み出すために、
および発情を同時にさせるために使用され得る、効果的
に発情を抑制するステロイドを含む。動物にこれらの結
果を生み出すために使用され得る有益なステロイドは、
以下のものを包含する。ドロモスタノロン、プロピオン
酸ドロモスタノロン、クロルマディノン、酢酸クロルマ
ディノン、ジメチステロン、エチステロン、ヒドロキシ
プロゲステロン、ノルゲストメットおよびノルエチンド
ロン、ノルゲステロン、ノルエチロドレル、ノルゲスト
レル、ノレゲストリエノン、およびノルゲストニエルの
ような他のノルステロイド；酢酸メレンゲストロール、
エストラジオール、17α−アセトキシ−11β−メチル−
19−ノルプレン−４−エン−3,20−ジオン、３（３−オ
キソ−11β,13β−ジアルキル−17β−ヒドロキシゴン
−４−エン−17α−イル）−プロピロン酸−ラクトン、
３−（３−オキソ−11βメチル−17β−ヒドロキシエス
トル−４−エン−17α−イル）−プロピオン酸ラクト
ン、11,13β−ジアルキル−17低級アルキル−17低級ア
ルキル−ゴン−４−エン−３オン、19−ノルプレン−４
−エン−3,20−ジオン、など。

目下好ましい別の実施態様において、インプラント中
に存在する有益な薬品は、薬学的に活性なポリペプチド
を含む。代表的ポリペプチドは以下のものを包含する。
オキシトシン、バソプレッシン、向副腎皮質性ホルモ
ン、皮膚成長因子、プロラクチン、ルリベリン、黄体刺
激ホルモン放出因子、成長ホルモン、成長ホルモン放出
因子、インシュリン、ソマトスタチン、グルカゴン、イ
ンターフェロン、ガストリン、テトラガストリン、ペン
タガストリン、ウロゲストロン、セクレチン、カルシト
ニン、エンケファリン、エンドルフィン、アンギオテン
シン、レニン、ブラディキニン、バシトラシン、ポリミ
キシン、コリスチン、タイロシジン、グラミシジン、ポ
リペプチドの合成類似体、変性体および薬学的に活性な
断片、モノクローナル抗体、可溶性ワクチン、ソマトロ
ピン、ソマトトロピン、コシントロピン、ゴナドトロピ
ン、絨毛膜ゴナドトロピン、チロトロピン放出ホルモ
ン、甲状腺刺激ホルモン、パンクレオザイミン、エンケ
ファリン、など。その薬剤およびそれらの投薬単位量
は、The Pharmacological Basis of Therapeutics、Gil
man、Goodman、RallおよびMuradによる、第７版、（198
5年）MacMillan Publishing Co.NY出版；およびPharm
aceutical Sciences、Remington、第17版、（1985
年）、Mack Publishing Co.Easton、PA出版、の中の
先行技術で知られている。通常、インプラントは、0.01
％〜40wt％の有益な薬品を含有するものである。

本明細書で使用される「出口手段13」という語句は、
埋込み可能な系10の区画14からの有益な薬品の定量放出
に適した手段および方法を包含する。出口手段13として
は、区画14と接触するため壁12を通り抜ける、少なくと
も一つの通路が挙げられる。「少なくとも一つの出口手
段」という語句は、開口、穴、孔、細孔を包含する。投
薬形インプラント10は次のように構成することができ
る。投薬形の一つのまたは一つ以上の表面上に、一つの
出口手段または一つ以上の出口手段が、一定の間隔で離
れた位置関係にある。出口手段および出口手段を形成す
るための装置は、米国特許第3,845,770号；第3,916,899
号；第4,063,064号；および第4,008,864号に開示されて
いる。浸出させることによって形成される通路は、米国
特許第4,200,098号および第4,285,987号に開示されてい
る。

放出インプラント10は、標準製造技術によって製造す
ることができる。一つの方法において、壁12は所望の形
に射出成形または押し出し成形される。壁の切断された
部分は、最初、区画を薬学的に許容し得る有益な薬品組
成物、界面層21および膨張可能な組成物19で満たすか、
または、区画を膨張可能な推進部材19で満たし、層状の
仕切り21を、次に、積層された配置でそこに付け加え、
それからその区画を薬学的に許容し得る有益な薬品組成
物で満たすというようないろいろな手順で充填される。
場合によっては、界面仕切り21が最初に付け加えられ、
続いて薬学的に許容し得る組成物および膨張可能な推進
部材のどちらかが、それのどちらかの側に添加され得
る。それから、その端部は端部キャップで密閉される。
少なくとも一つの通路が、製造された組立て品の先頭端
部に穴開けされる。場合によっては、通路が、壁に穴を
開けられたり、または前もって形成され、すなわち有益
な薬品組成物を、放出インプラント10の外面と、通路を
通して接触させるために、使用する時に、通路がこじ開
けられたり切開されたりする裂けるタブなどで密閉され
る。

本発明の例の開示 以下の例は、単に、本発明を説明するだけのものであ
ってそれらは、どの面でも、本発明の範囲を限定すると
解釈されるべきではない。なぜならば、これらの例およ
び他の同等物は、本発明の開示、図面および添付の請求
の範囲に照らして、その技術分野に精通している者にと
って、さらに明白になるものであるからである。

例１ 壁を形成するための組成物を次の物質から調製し
た。：セルロースアセテートブチレート59.5％、ポリメ
タクリル酸メチル25.5％およびクエン酸トリブチル15％
を次の寸法の管として押し出した。すなわち、長さ2.48
cm、外径0.341cm、内径0.290cm、そして壁の厚さ10ミル
（0.254mm）。

次に、膨張性押出組成物をカルボキシビニルナトリウ
ム重合体66.33％、塩化ナトリウム28.71％、ポリビニル
ピロリドン3.96％およびステアリン酸マグネシウム１％
を均質な混合物に混合することにより調製した。混合物
を圧縮力5 lbsでタブレットに加圧成形し、高さ0.190イ
ンチ（4.82mm）、直径0.10インチ（2.79mm）、および重
さ47mgの円形タブレットを生成した。

界面層を高さ0.096cm（0.038インチ）および直径0.29
0cm（0.114インチ）から成る層を切断することにより微
結晶ワックスから調製した。

薬学的に許容しうるビヒクルをごま油62.61％、アセ
チル含量40％を含むエチレン酢酸ビニル共重合体9.39
％、および微小化したnorgestomet28％を混合すること
により調製した。

管形ハウジングを閉じるための末端キャップをセルロ
ースアセテートブチレートを厚さ0.5ミル（0.02mm）の
末端キャップに圧縮し、そして別にセルロースアセテー
トブチレートを厚さ0.22cmの先頭キャップに圧縮しそれ
ぞれを3.6mgの重量にすることにより調製した。

次に、ディスペンサーを膨張性押出組成物を管形ハウ
ジングの一方の末端に最初挿入し、続いて末端キャップ
を管形ハウジングに挿入し閉鎖された後部末端を形成す
ることにより組立てた。次いで、ワックス界面層を閉鎖
された後部末端から離れた、開放された先頭末端に挿入
し、ワックス層を膨張性押出タブレットで積層配列に配
置した。次いで、norgestometを含む薬学的に許容しう
るビヒクルを管腔に開放された先頭末端を通じて装填し
てワックス層から開放された末端まで管腔を満たした。
開放された先頭末端を先頭キャップで密封し、出入り口
0.127cm（50ミル）を先頭キャップに穴をあけ埋込み可
能なディスペンサーを製造した。

例２ 例１の手順を本例で続け埋込みディスペンサー10を製
造した。本例で、ディスペンサーの外表面をセルロース
アセテートブチレート54重量％、ポリメタクリル酸メチ
ル36重量％およびクエン酸トリブチル10重量％から成る
組成物でスプレーコートした。外面被膜は厚さが13.3ミ
ル（0.52mm）で乾燥後の重量115mgであった。50ミル
（1.97mm）出入り口を被覆した膜およびインプラントデ
ィスペンサーの壁に穿孔した。インプラントは180日間
有効な作用剤を放出した。

例３ 埋込みディスペンサーを例１および２の手順に従って
製造した。本例で、ディスペンサーの壁はセルロースア
セテートブチレート56重量％、ポリメタクリル酸メチル
24重量％、およびクエン酸トリブチル20重量％から成
り：膨張性押出組成物はカルボキシビニルナトリウム重
合体66.33重量％、塩化ナトリウム28.71重量％、ポリビ
ニルピロリドン3.96重量％およびステアリン酸マグネシ
ウム１重量％から成り、：薬学的に許容しうる調剤はご
ま油54重量％、norgestomet 28重量％および酢酸ビニル
含量40％を含むエチレン酢酸ビニル共重合体18重量％か
ら成る。：そして薬学的に許容しうる調剤と膨張性層の
間に位置する界面層は微結晶ワックス100重量％から成
る。インプラントは長さ2.54cm、壁の厚さ0.025cm、外
径0.318cmおよび内径0.267cmから成る。膨張性押出層は
重量45.1mgであり、高さ0.470cmおよび直径0.274cmの円
形タブレットとして形成した。薬学的に許容しうる調剤
は重量114.4mgであった。考案物は0.127cmの出入り口を
包含する。

例４ 例３の埋込みディスペンサーを、本例において薬学的
に許容しうる調剤がごま油44.6重量％、norgestomet 28
重量％、アセチル含量40％を含むエチレン酢酸ビニル共
重合体20.2重量％、およびミリスチン酸イソプロピル7.
2重量％から成ることを除いて、明らかにしたようなす
べての手順を使用して、本例において作成した。薬学的
に許容しうる調剤は重量115.3mgであった。

例５ 例３の埋込みディスペンサーを、本例において、薬学
的に許容しうる調剤が微結晶ワックス60重量％、norges
tomet 28重量％、および微結晶セルロース12重量％から
成ることを除いて、明らかにしたようなすべての手順を
使用して、本例において作成した。埋込みディスペンサ
ーはポリカーボネート100重量％から成る後部末端シー
ルと出入り口を持つポリカーボネート100重量％から成
る先頭末端シールから成る。埋込みディスペンサーは場
合によってはセルロースアセテートブチレート54重量
％、ポリメタクリル酸メチル36重量％およびクエン酸ト
リブチル10重量％から成る膜組成物でスプレー被覆し
た。薬学的に許容しうる調剤と膨張性押出層の間に位置
する界面層はワックス100重量％から成る。

例６ 有効な薬剤を家畜に放出するための埋込みディスペン
サーを本例によって調製した。まず、タブレットのよう
に形づくられた膨張性押出組成物を添付の手順で調製し
た。12メッシュふるいを使用し、造粒に使用するために
塩化ナトリウム6.466gの大きさをそろえた。次に、Sodi
um Carbomer 、カルボキシビニル重合体13kg、上記の
大きさにそろえた塩化ナトリウム5.627kgおよびPovidon
e 、USP、ポリビニルピロリドン0.776kgを清浄な混合
容器に計り分けた。３成分をHobart ミキサー中で４分
間速度を１に設定して混合した。別の容器に、次の成分
を計り分けた。すなわちエタノール（95％USP）７リッ
トルおよび精製水370リットル。エタノール／水の溶液
を上記の粉末混合物にゆっくり添加し、14分間速度２に
設定して混合し一様な稠度に達した。この湿潤造粒を従
来の造粒機械を使用して１メッシュのステンレス鋼ふる
いを通過させた。粒剤を次に紙の裏打ちをしたオーブン
皿上でおおよそ1/2インチの深さまで広げ、50℃で15時
間乾燥した。乾燥粒剤はその後12メッシュのステンレス
ふるいを通過させた。その結果生じる物質は重量20,400
gであった。次に、潤滑剤206gを40メッシュふるいを通
過させ、上記の乾燥された造粒に添加し２分間ゆっくり
とした速度で混合した。完了した造粒20,302gの水分含
有量は6.8％だった。上記組成物のタブレットを0.107″
丸円、平たん表面ツーリングを使用する実験室規模のCa
rver プレスで圧縮成形した。おおよそ45mgの造粒をダ
イキャビティーに入れ圧縮成形して高さ0.185インチ
（平均）および重さ0.045＋／−0.002gのタブレットを
生成した。

次に、壁のハウジング膜を添付の手順により調製し
た。まず、ブラベンダー50ccボールミキサーを使用して
150℃に加熱し、ポリメタクリル酸メチル、（PMMA）12g
を添加し、40RPMで混合し物質を融合した。次に、クエ
ン酸トリブチル5gを添加しポリメタクリル酸メチル（PM
MA）を軟化した。PMMAを軟化しながら、温度を110℃に
低下した。別の混合容器中で、クエン酸トリブチル5gを
セルロースアセテートブチレート28gに添加し、へらを
使用して混合した；次にこの混合物をブラベンダーボー
ル中の混合物に添加した。ブラベンダーミキサーの温度
を次に180〜190℃に上昇し、セルロースアセテートブチ
レートの溶融物を完成した。温度を５分間より高い温度
で維持し、次に20分間の過程にわたって、110℃まで温
度を戻した。材料を次にボールから取り出し小片に細か
く切ることにより押出機に供給するために調製した。次
に上記材料を、次の寸法：ダイ外径:0.160″；マンドレ
ル外径:0.140″の押出しダイを備え付けた3/4″ブラベ
ンダー押出機に供給した。管材料を次の押出し条件下で
作り上げた。：バレル温度設定:210゜F；ダイ温度設定:2
25゜F、ロッド:135〜140℃；圧力（PSI）:2000PSI;引取
り速度:1.6ft/分；および、軸回転数（RPM）:4。

薬学的に許容しうるビヒクル／担体はエチレン酢酸ビ
ニル共重合体（酢酸ビニル含量40％）とごま油の混合物
である。共重合体40を6.0015g計り分け、100mlビーカー
中のごま油40mlに添加した。ビーカーをアルミニウム箔
でおおい、加熱／撹拌板上に置かれた水浴中に入れた。
水浴を80℃に維持し、撹拌機構を回転させた。撹拌ロッ
ドをビーカーに添加して成分の十分な混合を確保した。
混合物を加熱しこれらの条件下でおおよそ６〜７時間混
合した。混合物を次にPolytron 組織ホモジナイザー
（高せん断ミキサー）で３分間均質化し、次いで室温ま
で冷却させた。

薬剤を風袋の重量を控除した30mlビーカー中に前もっ
て調製されたエチレン酢酸ビニル共重合体ゲルを10.8g
秤量することにより薬学的に許容しうるビヒクル／担体
に添加した。Norgestomet（微小化した薬剤）4.2gを少
しの間に一度にゲルに添加し、すべての薬剤粉末が均質
に混合されるまでへらで撹拌した。薬剤ゲルをおおよそ
１時間サブアセンブリーを満たすのに先立って硬化させ
た。

次に埋込みディスペンサーを添付の開示によって組み
立てた。上記で調製されたような管形ハウジング膜をか
みそりの刃で１インチの長さに切断した。上記で生成さ
れたタブレットをタブレットの底が切断管の底と同一平
面であるように管の底に挿入した。次に、ワックス界面
を次のやり方で決まった場所に据えた。溶融されたワッ
クスで注入器を満たしそしてワックスを数分間すなわち
それが溶融されるまで配置した。暖めたワックスを針な
しで注入器から放出した。これから生じるワックスのヌ
ードルは管の内側にワックスをつけずに上部から管の中
にきちんと適合させるためにちょうど充分な直径の幅で
あった。おおよそ0.002gの重量である長さの押出された
ヌードルを、かみそりの刃を用いて切断した。ワックス
のこの小片を次に浸透性タブレットの頭頂に詰め込み、
そこで管の壁に粘着しそれによって薬剤貯蔵ゲルと浸透
性の膨張性押出エンジンの間の物質移動を防止した。

膨張性押出エンジンを収容しながら管の末端を次に塩
化メチレン中のセルロースアセテートブチレートの溶液
中に“浸漬コート”した。コーテイングを一晩乾燥させ
た。おおよそ0.005インチ（５ミル）のコーテイングを
つけた。この浸漬コーテイングは系からの漏出の全くな
いことを保証するためになされ、そしてまた系全体にわ
たってコーテイング材料の良好な接触を保証するために
行なった。

乾燥されたサブアセンブリーを上記から薬剤ゲルで充
填した。2cc注入器および平たん末端を持つ18ゲージ針
を充填のために使用した。薬剤ゲルを注入器中に逆充填
し、空気泡を放出するために脱気した。針を付着し、空
気泡が管の中に形成することを防止するようにゲル中に
針末端を浸水して残すように注意しながら系を底から
（ワックス界面から）充填した。充填重量はおおよそ12
7mg重量だった（その重量の28％の薬剤充填を持つ）。
系をキャッピングに先立って１時間調整させた。

ハウジングの開放端の浸漬キャッピングはスプレーコ
テイングに先立って閉鎖された系を確立した。セルロー
スアセテートブチレートのペーストを溶媒として塩化メ
チレンを使用して調製した。サブアセンブリーの開放端
をペーストに浸漬し系の頂上を密封した。ハウジングを
スプレーコーテイングに先立って少なくとも24時間乾燥
させた。

コーテイング溶液を次のように調製した。混合容器中
に塩化メチレン3472mlを計り分け、溶液混合機を備え付
けたフード中に入れた。ポリメタクリル酸メチル59.5g
を連続的に撹拌しながら塩化メチレンにゆっくり添加し
た。混合を1 1/2時間連続した。次に、セルロースアセ
テートブチレート89.25g、およびクエン酸トリブチル
（可塑剤）16.53gをゆっくり添加した。おおよそ1/2時
間混合した。次にメタノール305mlを添加しさらに１時
間混合した。

外部コーテイングをZenithポンプを備え付けたAeroma
tic 塗工機を使用して行ない、ポンプ速度22ml/分、噴
霧空気圧1.8〜2.4バール、入口乾燥温度39℃、出口温度
19℃および仕込み110ハウジングで操作した。出入口を5
0ミル（1.27mm）ドリル刃を使用することにより形成
し、穴をキャップまで系の頭頂（系の頭頂は薬剤が充満
した末端である）に穴をあけ、スプレーコートを浸透さ
せた。これでインプラントは使用できる。

本発明の使用の開示 本発明の実施態様は動物への薬剤のような有益な薬品
を放出するための方法に関する。その方法は、形作り、
寸法を合わせ、筋肉内のような、動物体内へのインプラ
ントとして適合させた放出系を埋込むことから成る。そ
の方法は次の段階を含んでなる：（Ａ）以下から成る放
出系を動物内へ入れること：（１）内部管腔を含むハウ
ジング、その管腔は以下を含む：（２）薬学的に許容し
うる薬剤の調剤；（３）膨張性押出し組成物；（４）薬
学的に許容し得る薬剤の調剤と膨張性組成物の間に挿入
された流体の通過に実質的に不透過性の組成物から成る
界面層；および（５）管腔と通じている考案物中の少な
くとも１つの穴；（Ｂ）有益な薬品の調剤に対して膨張
し押出すために膨張可能な手段を生じるために壁を通し
て流体を吸収し；そして（Ｃ）制御された速度で連続的
に膨張する膨張可能な手段により放出インプラントから
有益な薬品の調剤を放出し、それによって有益な薬品の
調剤に長期間にわたって動物に穴を通して有効量を放出
することをもたらすこと。

フロントページの続き (72)発明者 ライト，ジェレミィ，シー. アメリカ合衆国94027 カリフォルニア 州ロス アルトス，クエスタ ドライブ 631 (56)参考文献 特開 平１−299568（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−34576（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) A61K 9/00

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】動物に対し有益な薬品を放出するための埋
   込み可能なディスペンサーにおいて、その埋込み可能な
   ディスペンサーが （ａ） 少なくとも一部が半透組成物から成る壁； （ｂ） 内部の管腔； （ｃ） 管腔中の流体により接触されたとき体積が増加
   する組成物； （ｄ） 管腔と埋込み可能なディスペンサーの外部を接
   続する壁の出入口 からなり、その埋込み可能なディスペンサーが （ｅ） 管腔中の薬学的に許容しうる非水性調剤を特徴
   とし、その調剤が（１）有益な薬品；（２）その有益な
   薬品のための無毒性の動物、果物、海産物、鉱物、植
   物、シリコーン、木の実、樹木または野菜油担体；およ
   び（３）その油担体にゲル特性を付与するオレフィン、
   縮合またはシリコン高分子ゲル化剤を含むディスペンサ
   ー。