KR0153429B1 - 이식가능한 전달 투약체 - Google Patents

이식가능한 전달 투약체

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KR0153429B1
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제임스 비 엑켄그로프
제레미 씨 라이트
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에드워드 엘. 맨델
앨자 코포레이션
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Abstract

본 발명은 약물, 오일, 공용매 및 중합체 겔화제로 이루어진 제1조성물, 제2팽창성 조성물, 제1 및 제2조성물 사이에 있는 제3경계유지 조성물 및 배출구를 포함하고 있는 격실을 둘러싸는 벽으로 이루어진 이식용 투약체에 관한 것이다.

Description

[발명의 명칭]
이식가능한 전달 투약체
[기술 분야의 설명]
본 발명은 신규의 독특한 이식가능한 전달 투약체에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 약제를 실제적으로 조절된 속도로 사용하는 동물 환경에 저장 및 전달하기 위한 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 개선된 이식가능한 전달 투약체에 관한 것이다.
[배경 기술의 설명]
약물 등의 유효 약제 전달에 사용되는 이식체는 문헌 [맥(Mack) 출판사에 의하여 출판된 Remington's Pharmaceutical Sciences, 제14판, 제1714-1717페이지(1970)년]에서 선행 기술에 공지되어 있다. 일반적으로, 선행 기술에 공지된 이식체는 비부식성 매트릭스, 부식성 매트릭스 또는 캡슐로 이루어진다. 더욱 특별히, 비부식성 매트릭스 이식체는 중합체 중에 분산된 약물을 포함한다. 약물은 매트릭스 이식체가 수성의 생물학적 환경 중에 있는 경우에, 이식체로부터 분산됨으로서 방출되거나 또는 약물은 이식체로부터 스며나오게 된다. 이러한 이식체는 처음에는 약물을 균일한 속도로 방출하고, 이어서 시간의 경과에 따라 감소된 속도로 방출한다. 부식성 이식체는 일반적으로 체액 중에서 용해되거나 또는 부식되는 중합체에 분산된 약물을 포함한다. 이 이식체가 그의 물리적 및 화학적 원상을 손실함에 따라, 그것은 시간의 경과에 따른 약제 전달 속도에서의 감소가 수반되는 것을 나타낸다. 캡슐 이식체는 부식성 또는 비부식성 벽으로 만들어지고, 부식성 벽으로 된 제품에 있어서, 캡슐 이식체는 약물을 즉시 방출하고, 비부식성 벽의 제품에 있어서, 캡슐 이식체는 약물을 시간의 경과에 따라 감소된 속도로 방출한다.
상기 설명에 의하면, 생물학적 상용성이 있고, 약제를 시간의 경과에 따라 균일하고 규정된 속도로 방출하는 이식체에 대하여 강력한 요구가 대두되고 있다는 것은 이식체 업계의 숙련된 당업자에게는 자명할 것이다. 이러한 요구는, 예를 들면 오랜 기간의 이식으로부터 숙주에 치료 효과를 나타내는 스테로이드, 펩타이드 및 다른 제제를 전달하는데 사용되는 이식가능한 투약제로서 제조되는 이식체에 대하여 존재한다. 시간의 경과에 따라 약물을 조절된 속도로 운반하기 위한 동적 능력을 소유하는 신규의 이식가능한 전달 투약체가 제조 가능한 경우에, 이러한 이식가능한 전달 투약체는 인체 및 수의용 의약 분야에서 실제로 사용될 것이다.
[발명의 목적에 대한 설명]
따라서, 상기 설명에 의하면, 본 발명의 제1의 목적은 선행 기술과 관련된 단점을 극복한 약제를 투여하기 위한 이식가능한 전달 투약체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 생물학적 상용성이 있고, 약제를 시간의 경과에 따라 규정된 균일한 속도로 방출하는 이식가능한 전달 투약체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 투약체에 의하여 조절된 속도로 약제를 방출하는 이식가능한 투약체를 사용하여 약제를 인체 또는 가축 숙주에 전달하기 위한 이식 가능한 전달 시스템을 제공하는 것으로, 방출이 갑자기 종결되는 경우에 이 이식가능한 투약체는 투약체 및 숙주 내에 최소량의 잔여 물질을 남긴다.
본 발명의 또 다른 목적은 생체 내로 전달하기 어려운 약물 등의 약제의 전달하기 위한 표준 제조 기법에 의하여 제조될 수 있는 이식가능한 투약체를 제공하는 것으로, 이제 본 발명의 이식가능한 투약체에 의하면 시간의 경과에 따라 치료적 유효량으로 약제를 전달할 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 간단한 주입 기술을 이용하여 이식할 수 있고, 그것을 생물학적 조직 내에 위치시키는데 광범위한 수술을 요하지 않는 이식가능한 전달 투약체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 약물 및 오일; 약물, 오일 및 공용매; 및 약물, 오일, 공용매 및 오일과 공용매에 겔 성질을 부여하는 중합체 중 1종 이상을 포함하여, 연장된 기간의 시간 경과에 따라 균일힌 약물 전달 패턴을 수행하는 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 이식가능한 전달 투약체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 생물학적 상용성 오일 및 오일 겔화제(gellant)를 포함하는 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 이식가능한 투약체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 유효량의 약제를 방출시켜 동물이 정상적인 속도보다 향상된 속도로 체중이 증가되도록 하는, 반추 동물의 피하 또는 근육 내에 위치될 수 있는 이식가능한 투약체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 암컷 동물에서 발정 주기를 조정하는데 사용하는 이식가능한 투약체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 동물에서 체중 증가가 수반되는 발정 억제용 스테로이드를 투약하기 위한 이식가능한 투약체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 시간의 경과에 따라 소, 돼지 및 돼지 새끼를 포함하는 가축에 약제를 전달하기 위한 이식가능한 투약체를 제공하는 것으로, 여기에서 이식가능한 투약체는 규정된 시간의 방출 패턴에 따라 광범위한 약물 전달 속도로 약물을 전달하기 위하여 동물의 근육 조직 내에 이식하기에 적합하도록 성형 및 크기 조정된다.
본 발명의 또 다른 목적은 투관침 또는 치수가 제한된 유사한 이식 기구 내의 관강 내에 용이하게 위치하도록 작은 크기와 모양을 갖고 있어 수용 동물에 정신적 외상 및 불안증을 경감시키는 이식체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 이식체를 이식체 수용 부위 내에 밀어 넣는데 필요한 힘을 감소시킴으로써 조직 손상 및 이식체 손상을 감소시켜서, 이식 과정을 증진시키기 위한 한쪽 말단부가 원추형 또는 구형으로 성형된 개선된 이식체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적들, 특징 및 장점들은 첨부된 청구 범위와 관련하여 다음의 상세한 설명으로부터 투약체 기술에 숙련된 당업자에게 더욱 자명할 것이다.
[도면의 간단한 설명]
본 명세서의 도면은 축적된 것은 아니며, 본 발명의 다양한 실시 태양을 예시하기 위하여 나타낸 것으로 다음과 같다.
제1도는 동물에게 약제를 전달하기 위한 본 발명에 의하여 제공된 이식가능한 전달 투약체의 도면이고,
제2도는 본 발명에 의하여 제공된 이식체의 한 구조 실시 태양을 예시하는, 제1도의 선 2-2를 따라 절취한 단면도이고,
제3도는 스테로이드, 펩타이드 또는 다른 종류의 약제를 가축에게 전달하는데 사용되는 투약체의 또 다른 실시 태양을 예시하는 이식가능한 투약체의 단면도이고,
제4도는 외부 피복물을 포함하는 투약체를 예시하는 이식가능한 투약체의 단면도이고,
제5도는 투약체의 전체 외표면 둘레에 외부 피복물을 포함하는 투약체를 예시하는 이식가능한 투약체의 단면도이고,
제6도는 전달 기간의 개시시에 2층 배열로 된 내부 성분을 포함하는 투약체를 나타내는 본 발명에 의하여 제공되는 이식가능한 투약체의 단면도이다.
도면 및 명세서에서, 관련 도면의 동일 부분은 동일한 번호들로 표시된다. 명세서 및 도면의 설명 뿐만 아니라 그 실시 태양에서 상기한 용어들은 그 밖의 설명 부분에서 더욱 상세하게 설명된다.
[도면의 상세한 설명]
도면을 더욱 상세히 설명하면, 도면은 본 발명에 의하여 제공되는 다양한 이식가능한 전달 투약체의 예를 나타내고, 이 예들은 본 발명을 제한하는 것으로서 의도되지 않으며, 이러한 이식가능한 전달 투약체의 일례는 제1도에 나타내며, 번호(10)으로 표시된다. 제1도에 있어서, 이식가능한 투약체는 벽(12)로 이루어진 몸체(11)을 포함하고 있다. 벽(12)는 제1도에 나타나지 않은 내부 격실을 둘러싸고 있다. 이식 투약체(10)은 이식 투약체(10)으로부터 약제 제제를 전달하기 위한 1개 이상의 통로(13)을 포함하고 있다. 제1도에 예시된 실시 태양에 있어서, 이식가능한 투약체(10)은 동물 숙주 내에 이식가능한 투약체(10)을 위치시키는 것을 보조하기 위한 돔형(domed-shaped)의 전단부(9) 및 유사한 돔형의 후단부(8)을 포함한다. 도면에 나타나지 않는 임의의 실시태양에 있어서, 이식가능한 투약체(10)은 평단부(8 및 9) 또는 다른 형상의 단부로 제조될 수 있다.
제1도에 나타낸 것과 같은 이식가능한 투약체(10)은 여러 용도의 약제를 포함하는 약제를 투여하기 위하여 사용될 수 있다. 예를 들면, 이식가능한 투약체(10)은 (1) 경구 투여된 제제가 위장관 내에서 충분한 활성을 나타내지 않고, 약제를 조직에 직접 투여하는 경우에 이식체(16)에 예상치 않은 결과를 나타낼 때, 약제를 체조직에 직접 투여하고, (2) 약제를 210일 또는 그 이상의 지연된 기간 동안 투여하고, (3) 약제 투여를 더 잘 조절하기 위하여 약제를 실제로 균일한 속도로 투여하고, (4) 수술을 요하지 않는 단순한 주입 기술을 사용하여 이식되는 이식가능한 투약체로부터 약제를 투여하고, (5) 투약체를 제거할 필요없이 제제방출을 돌연히 종결시키는 이식 투약체에 의하여 약제를 투여하고, (6) 체중 증가, 발정 억제 또는 유사 현상 등의 개선된 결과를 얻기 위해 소량의 약제를 투여하고, (7) 동물에서 예상치 않은 월등한 체중 증가 등의 다른 종류의 결과를 얻기 위하여, 그리고 체중 증가가 수반되는 암소에 있어서의 발정 억제 등을 위하여 다른 종류의 약제를 투여하고, (8) 보호 방법이 필요하지 않은 이식가능한 투약체를 이식하고, (9) 약제가 산 및 알칼리성 환경에 민감한 경우에, 이식된 투약체로부터 약제를 투여하기 위하여 사용될 수 있다.
제2도는 제1도에 나타낸 것과 같은 이식가능한 투약체(10)의 선 2-2를 따라 절취한 단면도로서의 이식체(10)을 나타낸다. 제2도의 이식가능한 투약체(10)은 몸체(11), 벽(12), 전단부(9), 후단부(8) 및 배출 통로(13)을 포함한다. 벽(12)는 내부 격실(14)를 둘러싸고 한정한다. 본 발명의 바람직한 실시 태양에 있어서 벽(12)는 수용성 생물학적 유체의 통과에 대해서는 투과성이나 실제적으로 이식가능한 투약체(10)에 함유된 약제(15) 및 다른 성분들의 통과에 대해서는 불투과성인 벽 형성 조성물로 이루어진다. 또 다른 실시 태양에 있어서 벽(12)는 적어도 부분적으로 수용성 유체의 통과에 투과성인 벽 형성 조성물로 이루어진다. 벽(12)는 외부의 수용성 유체를 격실(14)에 수용된 팽창성 조성물로 이용할 수 있도록 전체 또는 부분적으로 투과성이다. 전단부(9) 및 후단부(8)은 벽(12)와 연속적으로 연결되거나 또는 또 다른 제품에서 전단부(9) 및 후단부(8)은 벽(12)에 고정되거나 또는 탈착 가능하게 접합되어 있는 동일 또는 상이한 조성물로 분리성으로 만들 수 있다. 본 발명의 바람직한 일 제품에 있어서, 후단부(8)은 격실(14)내의 팽창성 구동 조성물(19)에 이용될 수 있도록 외부 유체의 통과에 투과성인 조성물을 포함한다. 벽(12) 및 단부(9 및 8)은 임의로 외부 유체의 통과에 대한 벽(12) 및 단부(9 및 8)의 투과성을 증가시키거나 또는 감소시키기 위한 수단인 벽 형성 조성물을 포함한다. 벽(12)는 임의로 벽(12)에 탄력성 및 가공성을 부여하는 비독성 가소제를 포함한다. 벽(12) 및 단부(9 및 8)은 필수적으로 비독성이고, 약제 전달 기간 동안에 그들의 물리적 및 화학적 원상을 유지한다.
이식체(10)의 내부 격실(14)는 약제 제제를 포함한다. 약제 제제는 (a) 점으로 표시된 유효 활성 제제(15), (b) 수평선으로 표시된 제약상 허용되는 오일(16), (c) 오일(16)에 대한 겔화제인, 수직선으로 표시된 제약상 허용되는 중합체(17) 및 반원으로 표시된 공용매(18)을 포함한다. 제제, 오일(16), 공용매(18) 및 중합체(17)은 개별적으로 또는 함께 사용되어 약제(15)에 대해 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 제공한다. 본 발명에서 오일 및 공용매(18)은 제약상 허용되는 비수성 부형제 중의 약제(15)의 용해도 및 고농도를 뚜렷하게 증진시키기 위하여 사용된다. 공용매는 또한 약제(15)를 생물 조직 내로 흡수 및 침투시키는 것을 보조하는 투과 증진제이다. 겔화제 중합체는 제약 부형제에 투약성을 부여하므로, 이것을 수용성 매질 중에서 낮은 용해도를 나타내는 약제의 용해도를 증가시키고, 이식체의 충진 및 제조를 도우며, 이식체(10) 내의 약제의 농도를 증가시키는 것을 보조하고, 부형제가 고점도를 갖도록 겔화제로서 작용한다.
제2도에 나타낸 것과 같은 이식체(10)은 약제 조성물(15) 및 추진 구동 조성물(19) 사이에 위치된 층(21)을 포함한다. 층(21)은 유체, 오일 및 약제의 통과에 실제적으로 불투과성인 조성물을 포함하고, 실제적으로 추진 조성물(19) 내로 약제(15)의 통과를 방지하는 역할을 한다. 층(21)은 조성물(19)에 의하여 생성되는 추진력이 약제(15)에 대하여 적용되도록 한다. 추진 조성물(19)는 이식체에 들어가는 유체에 의하여 접촉되는 경우에 흡입, 흡수 및 팽창함으로써 조성물(15)에 대하여 추진하여, 그것을 이식체(10)으로부터 밀어내는 히드로겔(hydrogel)을 포함한다. 또 다른 제품에 있어서, 추진 조성물(19)는 조성물(15)를 유체를 흡수하여 이식체(10)으로부터 밀어내는, 부피가 증가된 용액을 형성하는 삼투제(20)을 포함한다. 또한, 또 다른 임의의 실시 태양에 있어서, 추진 조성물(19)는 약제(15)를 이식체(10)으로부터 밀어내기 위하여 함께 작용하는 히드로겔 및 삼투제(20)을 포함한다.
제3도는 이식가능한 투약체(10)의 또 다른 실시 태양의 단면도이다. 제3도에 있어서, 이식체(10)은 몸체(11), 벽(12), 배출 통로(13), 격실(14), 약제(15), 오일(16), 겔화제(17), 공용매(18), 추진 조성물(19), 삼투제(20) 및 유체 불투과성 추진 전달층(21)로 이루어진다. 제3도에 있어서, 이식체(10)은 벽(12)의 전단부(9)를 폐쇄하는 상부 또는 두부 캡(9)을 포함한다. 이식체(10)은 벽(12)의 단부를 폐쇄하는데 사용되는 후단부 캡(8)을 포함한다. 캡(9 및 8)은 사출 성형, 압착 또는 유사 기술에 의하여 벽(12)의 전단부 및 후단부를 맞물리게 하고 폐쇄시키는 형상으로 제조될 수 있다. 본 발명의 바람직한 제품에 있어서 후단부 캡(8)은 물 및 생물학적 유체의 통과에 투과성이다.
제4도는 본 발명에 의하여 제공되는 또 다른 이식체(10)을 예시한다. 제4도에 있어서, 이식체(10)은 전단부(9), 후단부(8), 몸체(11), 벽(12), 배출구(13), 격실(14), 약제(15), 오일(16), 겔화제 중합체(17), 공용매(18), 추진 전달층(21), 추진 조성물(19) 및 삼투제(20)으로 이루어진다. 제4도에 있어서, 이식체(10)은 벽(12)의 주요 영역, 특히 약제 조성물(15)를 둘러싸고 있는 벽 영역을 덮고 있는 외피복물(22)을 포함한다. 예시된 실시태양에 있어서의 피복물(22)는 추진 조성물(19) 내로 수성 유체의 통과를 가능하게 하는 후단부(8)을 제외하고는, 벽(12)의 완전한 외표면과 접촉되어 있다. 또 다른 실시 태양에 있어서, 첨부된 도면 4a는 피복물(22)가 벽(12)의 완전한 외표면을 둘러싸고 있으나, 단 피복물(22)가 적어도 후단부 캡(8)에 근접된 영역에서는 반투과성이고, 후단부 캡(8) 내로 외부 유체의 통과를 허용하는 투약체(10)을 예시한다. 도면으로 나타내지 않는 또 다른 제품에 있어서, 피복물(22)는 약제 조성물에 의하여 점유되는 내부 영역에 대응하는 벽(12)의 외표면과 접촉되어 있다. 이러한 실시 태양에 있어서, 피복물(22)는 외부 수용성 유체의 통과에 불투과성인 조성물로 이루어지고, 또한 이 실시 태양에 있어서 (a) 추진 조성물(19)에 의하여 점유되는 내부 영역에 대응하는 벽(12)의 외표면은 유체를 벽(12)에 이용할 수 있도록 유체에 투과성인 피복 조성물로 피복될 수 있거나 또는 (b) 추진 부재(19)에 대응하는 외표면은 외부 피복물(22)이 없어서 유체를 벽(12)의 외부 표면으로 이용할 수 있도록 한다.
제6도는 또 다른 이식가능한 투약체(10)의 단면도를 나타낸다. 제5도에 있어서, 이식가능한 투약체(10)은 층(21)이 없는 것을 제외하고는 제1도 내지 제4도에서와 같이 제조된다. 제5도에 있어서, 이식가능한 투약체(10)은 약제 조성물(15) 및 추진 조성물(19)가 상용하기 어렵고, 서로 혼합하는 성향이 최소인 물질로 독립적으로 이루어지는 경우에, 층(21)이 없이 제조된다.
제1도 내지 제6도의 이식가능한 투약체(10)은 인체 및 가축을 포함하는 온혈 동물의 생물학적 환경에 조절된 속도로 약제를 포함한 다양한 약제를 전달하기 위하여 제조될 수 있다. 이식체는 약제를 많이 포함하고, 시간의 경과에 따라 약제를 치료적 유효량으로 전달한다. 제1도 내지 제6도는 본 발명에 의하여 제조될 수 있는 다양한 이식체를 예시한다. 하나의 바람직한 제품에 있어서, 반원 단부를 갖는 원통형으로 된 이식체가 제조된다. 또 다른 바람직한 제품에 있어서, 이식체는 피하 공간내로 이식을 용이하게 하기 위하여 원추형 단부를 갖도록 제조된다. 예를 들면 한 제품에 있어서, 이식체는 약 0.5 내지 8㎝의 길이를 갖는 원통형 이식체로 이루어질 수 있다. 바람직하게는, 이식체는 길이가 2 내지 4㎝이고, 더욱 바람직한 실시 태양에 있어서는 길이가 약 2.5 내지 3.5㎝이다. 이식체의 직경은 약 2 내지 20㎜이고, 더욱 바람직한 이식체의 직경은 약 3 내지 5㎜이다. 이식체(10)의 외표면에 도포되는 피복물(22)의 두께는 일반적으로 0.01 내지 8㎜이고, 바람직한 실시 태양에 있어서는, 약 0.05 내지 0.5㎜, 0.25 내지 2㎜ 등이다. 또한, 여기에 기재된 이식체는 약제를 사용 환경에 전달하는데 적합한 광범위하게 다양한 형상, 크기 및 형태를 가질 수 있기 때문에, 제한되지 않는다는 것이 이해될 것이다. 예를 들면, 이식체는 약제를 구강, 근육, 피하 및 유사 조직 수용 영역에 전달하기 위하여 제조될 수 있다.
이식체는 이식기를 사용하여 이식체 수용 조직 내로 이식될 수 있다. 일반적으로, 이식기는 중심 종축 보어(bore), 뾰족하게 신장된 환상의 오목 경사진 이식 단부 및 이식체 차아징(charging) 단부로 된 관상 부재로 이루어진다. 이식단부 및 차아징 단부는 보어를 통하여 관통된다. 보어 내로 제거 가능하게 주입하기에 적합한 플런저(plunger)는 이식체를 이식하기 위하여 필요한 힘을 인가하기 위한 내부의 활주 이동을 위하여 설계된다. 장시간의 경과에 따른 약제의 균일한 방출을 제공하기 위하여 치료용 이식체를 동물의 체내로 도입시키는 이식기는 미합중국 특허 제3,921,632호 및 제4,451,254호 및 본 명세서에서 인용된 문헌에 공지되어 있다.
[발명을 수행하는 방식에 대한 설명]
본 발명을 실시함에 있어서, 이식가능한 투약체(10)은 격실(14)를 둘러싸고 있는 벽(12)를 갖도록 만들어질 수 있다는 것이 발견되었다. 벽(12)는 격실(14) 내의 약제, 제약상 허용되는 오일, 제약상 허용되는 중합체, 팽창성 구동 부재, 공용매 및 다른 성분 및 숙주 등에 역영향을 미치지 않는 물질로 이루어진다. 하나의 바람직한 제품에 있어서, 벽(12)는 이식체(10) 내의 유체 흐름을 조절하는 반투과성 조성물로 이루어진다. 또 다른 바람직한 실시 태양에 있어서, 벽(12)의 적어도 일부는 유체 흐름을 조절하는 반투과성 조성물과 나머지는 유체의 통과에 실제적으로 불투과성인 조성물로 이루어진다. 또 다른 실시 태양에 있어서의 벽(12)는 반투과성 조성물 및 벽(12)의 유체 흐름을 조절하는 보조 수단으로 이루어진다. 임의의 실시 태양에 있어서, 벽(12)는 벽(12)에 제조성을 부여하기 위한 비독성 가소제로 이루어진다.
벽(12)의 반투과성 조성물은 물 및 생물학적 유체 등의 외부 유체의 통과에 투과성이 있고, 실제적으로 약제, 삼투제 및 삼투성 중합체 등의 통과에 불투과성이다. 하나의 바람직한 실시 태양에 있어서, 벽(12)를 형성하기 위한 대표적인 반투과성 물질은 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르 또는 셀룰로오스 에스테르-에테르로 이루어진 군 중에서 선택된 부재이다. 셀룰로오스 중합체는 0 초과 최대 3까지의 무수 글루코오스 단위 상의 치환도(D.S.)를 갖는다. 치환도란 치환기에 의하여 치환되는 셀룰로오스 중합체로 이루어진 무수 글루코오스 단위상에 원래 존재하는 히드록실기의 평균수를 의미한다. 대표적인 물질에는 셀룰로오스 아실레이트; 셀룰로오스 디아실레이트; 셀룰로오스 트리아실레이트; 셀룰로오스 아세테이트; 셀룰로오스 디아세테이트; 셀룰로오스 트리아세테이트; 모노, 디- 및 트리셀룰로오스 알카닐레이트; 모노-, 디- 및 트리셀룰로오스 아로일레이트 등이 포함되나, 이들에 제한되지는 않는다. 대표적인 셀룰로오스 중합체에는 최대 1의 D.S. 및 최대 21%의 아세틸 함량을 갖는 셀룰로오스 아세테이트; 32 내지 39.8%의 아세틸 함량을 갖는 셀룰로오스 아세테이트; 1 내지 2의 D.S. 및 21 내지 35%의 아세틸 함량을 갖는 셀룰로오스 아세테이트; 및 2 내지 3의 D.S. 및 35 내지 44.8%의 아세틸 함량을 갖는 셀룰로오스 아세테이트가 포함된다. 보다 구체적인 셀룰로오스 중합체에는 1.8의 D.S., 39.2 내지 45%의 프로피오닐 함량 및 2.8 내지 5.4%의 히드록실 함량을 갖는 셀룰로오스 프로피오네이트; 1.8의 D.S., 13 내지 15%의 아세틸 함량 및 34 내지 39%의 부티릴 함량을 갖는 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트; 2 내지 29%의 아세틸 함량, 17 내지 53%의 부티릴 함량 및 0.5 내지 1.7%의 히드록실 함량을 갖는 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트; 1.8의 D.S., 4%의 아세틸 함량 및 51%의 부티릴 함량을 갖는 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트; 셀룰로오스 트리발레레이트, 셀룰로오스 트리라우레이트, 셀룰로오스 트리팔미테이트, 셀룰로오스 트리숙시네이트 및 셀룰로오스 트리옥타노에이트 등의 2.9 내지 3의 D.S.를 갖는 셀룰로오스 트리아실레이트; 셀룰로오스 디숙시네이트, 셀룰로오스 디팔미테이트, 셀룰로오스 디옥타노에이트 및 셀룰로오스 디펜테이트 등의 2.2 내지 2.6의 D.S.를 갖는 셀룰로오스 디아실레이트; 및 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트 및 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트 등의 셀룰로오스 코에스테르 등이 포함된다. 벽(12)에 바람직한 반투과성 셀룰로오스 중합체의 양은 약 35 내지 100 중량 퍼센트(wt%)이다.
또 다른 제품에 있어서, 벽(12)는 셀룰로오스 중합체 및 아크릴레이트 중합체를 포함하는 조성물로 이루어진다. 셀룰로오스 중합체는 상기한 셀룰로오스 중합체 중에서 선택된 1종 이상의 셀룰로오스 중합체로 이루어진다. 아크릴레이트 중합체는 폴리메타크릴레이트; 폴리메틸메타크릴레이트; 폴리히드록시에틸메타크릴레이트; 폴리술폭시메틸에틸메타크릴레이트; 폴리(디메틸아미노에틸 메타크릴레이트); 폴리(히드록시프로필메타크릴레이트); 에스테르화 가능한 히드록실기 및 친수성 관능기로 이루어진 이관능성 알코올과 아크릴산 또는 메타크릴산의 모노에스테르로 이루어진 폴리아크릴레이트, 폴리(에틸티오)에틸메타크릴레이트 및 폴리(에틸설피닐)에틸 메타크릴레이트 등으로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 것이다. 이러한 실시 태양에 있어서의 벽(12)는 15 내지 80%의 셀룰로오스 중합체, 15 내지 80%의 아크릴레이트 중합체 및 0 내지 35%의 가소제로 이루어지고, 벽 형성 성분들의 전체 양은 100 중량%이다. 본 명세서에 기재된 중합체는 스코트(scott) 및 로프(Roff)에 의한 문헌(Handbook of Common Polymers(오하이오주 클리브랜드에 소재하는 CRC Press 출판)]: 미합중국 특허 제3,553,174호 및 제4,085,264호; 영국 특허 제1,205,764호, 동 제1,205,765호 및 동 제1,205,769호; 및 문헌[J. pharm. Sci. 제68호, 제7페이지, 제860-862페이지, (1979년)]에 선행 기술로 공지되어 있다.
벽(12)는 임의로 비독성 가소제를 포함할 수 있다. 벽(12)를 형성하는 대표적인 가소제는 벽(12)의 제2차 상전이 온도 또는 벽(12)의 탄성율을 저하시키는 가소제 또는 벽(12)의 가공성 및 그의 탄력성을 증가시키는 가소제이다. 본 발명의 구매자를 위하여 사용 가능한 가소제는 직쇄 및 분지쇄 가소제, 시클릭 가소제, 아크릴 가소제 및 헤테로시클릭 가소제를 포함한다. 대표적인 가소제는 프탈레이트, 포스페이트, 시트레이트, 아디페이트, 타르트레이트, 세바세이트, 숙시네이트, 글리콜레이트, 글리세롤레이트, 벤조에이트, 미리스테이트, 설폰아미드 및 할로겐화 가소제로 이루어진 군 중에서 선택된 부재이다.
대표적인 특정 가소제는 디알킬 프탈레이트, 디시클로알킬 프탈레이트, 디아릴 프탈레이트, 디메틸 프탈레이트, 디프로필 프탈레이트, 디(2-에틸헥실)프탈레이트, 디이소프로필 프탈레이트; 알킬 포스페이트, 아릴 포스페이트, 트리부틸 포스페이트, 트리옥틸 포스페이트, 트리크레실 포스페이트, 및 트리페닐 포스페이트; 알킬 시트레이트; 시트레이트 에스테르, 트리부틸 시트레이트, 트리메틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트 및 아세틸 트리에틸 시트레이트; 디옥틸 아디페이트, 디에틸 아디페이트 및 디(2-메톡시에틸)-아디페이트 등의 알킬 아디페이트; 디에틸 타르트레이트 및 부틸 타르트레이트 등의 디알킬 타르트레이트; 디에틸 세바세이트, 디프로필 세바세이트 및 디오닐 세바세이트 등의 알킬 세바세이트; 디에틸 숙시네이트 및 디메틸 숙시네이트 등의 알킬 숙시네이트; 알킬 글리콜레이트; 알킬 글리세롤레이트; 글리콜 에스테르; 글리세롤 디아세테이트, 글리세롤 트리아세테이트, 글리세롤 모노락테이트 디아세테이트 및 메틸 프탈릴 에틸 글리콜레이트 등의 글리세롤 에스테르로 이루어진다.
가소제는 물질에 대한 고도의 용매력을 갖는 가소제를 선택함으로써 벽 형성물질과 혼합하기 위하여 선택될 수 있고; 공정 및 사용 온도 범위에 걸쳐서 물질과 상용되고; 저장 및 사용하는 생물학적 환경 중에서 가소화된 벽에 남아있는 강력한 성향에 의하여 나타나는 것과 같은 영구성을 나타내고; 물질에 가요성을 부여하고, 동물, 포유류, 인체, 조류, 어류 및 파충류에 비독성이다. 상기한 특성을 갖는 가소제를 선택하기 위한 방법은 문헌 [Encyclopedia of Polymer Sciences and Technology, 제10권, 제228-306페이지, (1969년)(John Wiley Sons, Inc에 의하여 출판)]에 기술되어 있다. 또한, 힐더브랜드(Hildebrand) 용해도 피라미터, 플로리-허긴스(Flory-Huggins) 상호 작용 파라미터 및 응집 에너지 밀도(CED) 파라미터 등의 용매 파라미터 및 상용성을 포함한 가소제 성질의 측정과 관련된 상세한 설명은 문헌 [Plasticization and Plasticizer Processes, Advances in Chemistry, 제48 연속물, 제1장, 제1-26페이지, (1965년). (American Chemical Society에 의하여 출판)] 및 미합중국 특허 제4,077,407호에 기술되어 있다.
벽 중합체 조성물을 통한 유체 흐름은 선행 기술에 공지된 기법에 의하여 측정될 수 있다. 선행 기술에 탁월하게 적합한 것으로 알려진 하나의 기술은 물질의 필름을 0.0254 내지 1.524㎜의 두께로 주조 또는 고온 압착시키는 것이다. 필름은 유체원 및 원래 유체가 없는 용기 사이의 장벽으로서 사용된다. 이어서, 공지된 면적 및 두께의 필름을 통하여 통과되는 유체의 부피를 측정함으로써, 유체의 흐름은 문헌 [J. Pharm. Sci, 제52권, 제12호, (1963년) 제1145-1149페이지; 동 제53권, 제7호, (1964년) 제798-802페이지; 동 제54권, 제10호, (1965년) 제1459-1464페이지; 동 제55권, 제8호, (1966년) 제840-843페이지 및 제55권, 제11호, (1966년) 제1224-1239페이지(Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ); Encyl. Polymer Sci. Technol., 제5권, (1966년) 제62-82페이지 및 동 제9권, (1968년) 제794-807페이지] 및 그에 인용된 참고 문헌; 미합중국 특허 제3,845,480호; 제3,845,761호 및 제3,896,819호에 기술된 선행 기술에 공지된 표준 기법에 의하여 용이하게 확인된다. 10-6내지 10-1(cc. mil/㎠. hr atm)의 유체 투과도를 나타내는 벽은 본 발명의 목적을 위하여 사용될 수 있다. 중합체는 스코트 및 로프에 의한 문헌 [Handbook of Common Polymers, (1971년)(오하이오주 클리브랜드에 소재하는 CRC Press에 의하여 출판)]에 기재되어 있는 기술에 공지되어 있다.
제품에 있어서 벽(12)의 외표면과 접촉하고 있는 피복물(22)는 격실 내의 약제 조성물에 의하여 점유되는 영역과 필수적으로 동일한 영역을 덮고 있고, 이 제품에 있어서 피복물은 환경 중에 존재하는 외부 유체가 격실(14)에 들어가는 것을 실제적으로 제한하거나 또는 완전히 방지하는 중합체 조성물로 이루어진다. 피복물(22)를 형성하기 위하여 유용한 중합체 조성물은 올레핀 중합체, 비닐 중합체, 부가 중합체, 축합 중합체, 공활성화 중합체, 배위 중합체 및 고무 중합체로 이루어진다. 대표적인 중합체에는 유체를 제한하는 폴리에틸렌, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리카르보네이트, 폴리스티렌, 폴리아미드, 폴리포름알데히드, 폴리멜라민 포름알데히드, 폴리설폰, 스티렌-부타디엔 고무, 유체 불투과성 폴리우레탄, 고밀도 폴리이소부티렌, 고밀도 폴리프로필렌 및 폴리비닐 클로라이드 등이 포함된다. 바람직한 제품에 있어서의 피복물(22)는 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 폴리메틸 메타크릴레이트 및 트리부틸 시트레이트; 셀룰로오스 아세테이트, 부티레이트, 폴리메틸 메타크릴레이트 및 디옥틸 아디페이트; 및 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트, 폴리메틸 메타크릴레이트 및 트리옥틸 포스페이트 등으로 이루어진 피복 형성 조성물이다. 피복물(22)는 피복물로부터 진공 스트립(strip)되어 건조 피복물을 남기는 유기 용매를 사용하여 도포될 수 있다. 중합체는 이식체(10)의 단부 캡(9)를 형성하기 위하여 추가로 사용될 수 있다. 유체장벽인 피복물(22)를 제조하기 위하여 사용되는 중합체를 통한 물의 투과도는 스코트 및 로프에 의한 문헌 [Handbook of Common Polymers 제64 섹션, (1971년)(오하이오주 클리브랜드에 소재하는 CRC Press에 의하여 출판)]에 기재되어 있는 기법에 의하여 측정될 수 있다.
담체를 제제하기 위하여 사용되는 제약상 허용되는 오일은 천연 및 합성 오일로 이루어진다. 오일은 필수적으로 동물, 과일, 해산물, 광물, 견과, 식물, 수목 및 야채유 등의 유기 및 무기 오일로 이루어진 군 중에서 선택된 것이다. 특정 오일의 예는 청어유, 고래유, 바바사우(babasau)유, 아몬드유, 땅콩유, 참깨유, 피마자유, 면실유, 올리브유, 팜유, 평지씨유, 옥수수유, 대두유, 유칼립투스유 및 동유로 이루어진 군 중에서 선택된 것이다. 또 다른 실시 태양에 있어서, 오일은 실리콘 유체로 이루어진다. 실리콘 유체는 1 내지 100,000 센티스토크(centistoke) 또는 그 이상의 범위의 점도로 상업적으로 구입 가능하다. 대표적인 실리콘 유체는 디메틸실리콘 유체, 메틸페닐실록실실리콘 유체, 디페닐실록실실리콘 유체, 메틸비닐실록실실리콘 유체, 메틸트리플루오로프로필실리콘 유체, 폴리디메틸실록산 유체, 폴리디에틸실록산 및 폴리메틸이소프로필실록산 등으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다. 이식체(10)의 격실(14)에 존재하는 제약상 허용되는 유체의 양은 약 35 내지 90 중량%, 더욱 바람직하게는 약 40 내지 70 중량%이다.
제약상 허용되는 부형제를 제제하기 위해 오일과 균일하게 혼합되는 제약상 허용되는 공용매는 산의 에스테르가 1 내지 20 탄소의 알킬기 또는 1 내지 6 탄소의 알킬기로 치환된 6 탄소 원자의 아릴기로 이루어진 모노카르복실산, 포화 디카르복실산 및 불포화 지방족 산의 에스테르로 이루어진 군 중에서 선택된 것이다. 대표적인 공용매는 부틸 스테아레이트, 스테아릴 스테아레이트, 프로필 스테아레이트, 이소프로필 스테아레이트, 2-에틸헥실 스테아레이트, 미리스틸 스테아레이트, 데실 스테아레이트, 벤질 스테아레이트, 부틸 팔미테이트, 세틸 팔미테이트, 2-에틸헥실 팔미테이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 라우레이트, 이소프로필 라우레이트, 헥실 라우레이트, 세틸 라우레이트, 이소프로필 미리스테이트, 부틸 미리스테이트, 미리스틸 미리스테이트, 라우릴 미리스테이트, 이소아밀 미리스테이트, 데실 올레에이트, 디-이소프로필 아디페이트, 디-2-에틸헥실 아디페이트, 디-n-부틸 세바세이트, 디-2-에틸헥실 세바세이트, 디-이소프로필 세바세이트, 이소프로필 리놀레에이트, 세틸 락테이트, 라우릴 락테이트, 미리스틸 락테이트, 데실올레에이트 및 이소데실 올레에이트로 이루어진 군 중에서 선택된 것이다. 이식 투약체(10)에 사용되는 공용매의 농도는 0 내지 40 중량%, 더욱 흔하게는 5 내지 35 중량%이다.
약제(15)가 실제적으로 제약 오일 또는 공용매에 균일하게 또는 불균일하게 혼합 또는 현탁되도록 하기 위해 제약상 허용되는 부형제에 겔 성질을 부여하는 제약상 허용되는 중합체(17)은 올레핀 중합체, 비닐 중합체, 축합 중합체, 부가 중합체, 셀룰로오스 중합체 및 오르가노-실리콘 중합체 등으로 이루어진 군 중에서 선택된 것이다. 바람직한 하나의 실시 태양에 있어서, 제약상 허용되는 중합체(17)은 에틸렌-비닐 포르메이트 공중합체, 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체, 에틸렌-비닐 헥사노에이트 공중합체, 에틸렌-비닐 프로피오네이트 공중합체, 에틸렌-비닐 펜타노에이트 공중합체, 에틸렌-비닐 이소프로필레이트 공중합체, 에틸렌-비닐 디아세테이트 공중합체, 에틸렌-비닐 t-부틸아세테이트 공중합체, 에틸렌-비닐 페닐아세테이트 공중합체 및 에틸렌-비닐 벤조에이트 공중합체 등의 에틸렌-비닐 에스테르 공중합체로 이루어진다. 가장 광범위한 면에 있어서, 본 발명은 약 4 내지 80%의 비닐 에스테르 함량, 10분 당 약 0.1 내지 1000g의 용융 지수 및 0.120 내지 1.25의 밀도를 갖는 에틸렌-비닐 에스테르 공중합체를 사용하는 것을 포함한다. 또한, 공중합체의 아실옥시기의 일부는 알코올기로 가수분해될 수 있다. 비닐 알코올 단위로 가수 분해되는 단위의 비율은 약 10 내지 60%이다. 제약상 허용되는 중합체는 고체, 결정, 미세결정, 입자, 과립 및 분말 등의 제약상 허용되는 형태로 이식체 내에 포함될 수 있다. 이식체 내의 제약상 허용되는 중합체의 양은 약 0.5 내지 40 중량%이다. 중합체는 상업적으로 구입 가능하다. 이들의 제조 방법에 대한 대표적인 기법은 미합중국 특허 제2,200,429호; 동 제2,396,785호; 동 제2,947,735호 및 동 제4,188,951호; 영국 특허 제569,927호 및 제582,093호 및 문헌 [Crystalline Olefin Polymers, 제Ⅱ부, 라프(Raff) 및 도크(Doak)에 의하여 편집, (1964년) 제261-266페이지(뉴욕주 소재 Interscience Publishers에 의하여 출판)]에 기재되어 있고, 대표적인 가수분해 방법은 미합중국 특허 제2,386,347호; 제2,399,653호; 제3,386,978호 및 제3,494,908호에 나타나 있다.
이식체(10) 중에 존재하는 약제는 목적하는 유익한 효과를 제공하기 위한 약물을 포함한다. 예를 들면, 이식 투약체에 의하여 투여될 수 있는 약제는 시냅스 및 신경 효과가 접합부에 작용하는 약제, 중추 신경계에 작용하는 약제, 오토코이드(autocoid), 항염증제, 진통제, 해열제, 항생제, 및 살균제 등을 포함한다. 최근의 더욱 바람직한 실시 태양에 있어서, 발정을 효과적으로 억제하는 스테로이드를 포함하는 약제는 동물, 특히 암소에 있어서 체중 증가를 제공하고, 발정기를 조절하는데 사용할 수 있다. 동물에서 이러한 결과를 제공하기 위하여 사용될 수 있는 유익한 스테로이드는 드로모스타놀론, 드로모스타놀론 프로피오 네이트, 클로르마디논, 클로르마디논 아세테이트, 디메티스테론, 에티스테론, 히드록시프로게스테론, 노르게스토메트 및 노르에틴드론, 노르게스테론, 노르에틸로드렐, 노르게스트렐, 노레게스트리에논 및 노르게스토니엘 등의 다른 노르스테로이드; 멜렌게스트롤 아세테이트, 에스트라디올, 17α-아세톡시11β-메틸-19-노르프레근-4-엔-3, 20-디온, 3-(3-옥소-11β, 13β-디알킬-17β-히드록시곤-4-엔-17α-일)-프로피온산락톤, 3-(3-옥소-11β-메틸-17β-히드록시에스트르-4-엔-17α-일)-프로피온산 락톤, 11, 13β-디알킬-17 저급 알킬-17 저급 알킬-곤-4-엔-3 온 및 19-노르프레근-4-엔-3, 20-디온 등을 포함한다.
또 다른 바람직한 실시 태양에 있어서, 이식체 내에 존재하는 액제는 약리학상 활성 폴리펩티드를 포함한다. 대표적인 폴리 펩티드는 옥시토신, 바소프레신, 아드레노코르티코트로픽 호르몬, 표피 성장 인자, 프로락틴, 룰리베린, 황체 호르몬 분비 인자, 성장 호르몬, 성장 호르몬 분비 인자, 인슐린, 소마토스타틴, 글루카곤, 인터페론, 가스트린, 테트라가스트린, 펜타가스트린, 유로게스트론, 세크레틴, 칼시토닌, 엔케팔린, 엔도르핀, 안기오텐신, 레닌, 브래디키닌, 박시트라신, 폴리믹신, 콜리스틴, 타이로시딘, 그라미시딘, 폴리펩티드의 합성 유사체, 변형체 및 제약상 활성 단편, 단일 클론 항체, 용해성 백신, 소마트로핀, 소마토트로핀, 코신트로핀, 고나도트로핀, 융모막 고나도트로핀, 타이로트로핀 분비 호르몬, 갑상선 자극 호르몬, 판크레오지민 및 엔케팔린 등을 포함한다. 약제 및 그들의 투여 단위량은 문헌 [길맨(Gilman), 굳맨(Goodman), 랄(Rall) 및 무라드(Murad)에 의한 The Pharmacological Basis of Therapeutics, 제7판, (1985년)(뉴욕주 소재 MacMillan Publishing Co.에 의하여 출판); 및 Pharmaceutical Sciences, 레밍톤(Remington), 제17판(1985년)(펜실바니아주 이스톤 소재 Mack Publishing Co.에 의하여 출판)]에 기재된 선행 기술에 공지되어 있다. 일반적으로, 이식체는 0.01 내지 40 중량%의 약제로 이루어질 것이다.
여기에서 사용되는 배출 수단(13)이란 용어는 이식가능한 시스템(10)의 격실(14)로부터 약제의 계량된 방출에 적합한 수단 및 방법으로 이루어진다. 배출 수단(13)은 격실(14)와 연통하는 벽(12)를 통하는 1개 이상의 통로 등을 포함한다. 1개 이상의 통로란 표현은 약제가 이동할 수 있는 구멍(apeture), 오리피스, 보어(bore), 소공(pore) 등을 포함한다.
제제 이식체(10)은 표준 제조 기법에 의하여 제조될 수 있다. 한 방법에 있어서, 벽(12)는 목적하는 형상으로 사출 성형되거나 또는 압출된다. 벽 부위는 우선 제약상 허용되는 약제 조성물, 중간층(21) 및 팽창성 조성물(19)로 격실을 채우거나 또는 격실을 팽창성 구동 부재(19)로 충전하고, 다음에 층으로 된 격벽(21)을 층으로 된 배열로 첨가한 후에, 격실을 제약상 허용되는 약제 조성물로 충전하는 것과 같은 다른 방법으로 충전한다. 임의로, 중간 격벽(21)을 먼저 첨가하고, 이어서 그의 한쪽 편에 제약상 허용되는 제제 및 팽창성 추진 부재를 첨가시킨다. 이어서, 단부를 단부 캡으로 밀봉시킨다. 1개 이상의 통로는 제조된 조립체의 전단부에서 드릴(drill)한다. 임의로 통로는 벽에 구멍을 뚫거나 미리 형성되어 있거나, 또는 약제 조성물을 통로를 통하여 전달 이식체(10)의 외부와 연결시키기 위하여 사용하는 때에 파열 또는 절단되는 파괴성 탭(break-off tab)으로 통로를 밀봉한다.
[방법의 실시예에 대한 설명]
다음의 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 어떤 방식으로든지 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지는 않는다. 따라서, 이러한 실시예 및 다른 종류의 균등물은 본 발명의 상세한 설명, 도면 및 첨부된 청구 범위에 비추어 당업자에게 더욱 자명하게 될 것이다.
[실시예 1]
벽을 형성하는 조성물을 다음과 같이 제조하였다. 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트 59.5%, 폴리메틸메타크릴레이트 25.5% 및 트리부틸 시트레이트 15%로 이루어진 물질을, 2.48㎝의 외부 직경, 0.290㎝의 내부 직경 및 0.254㎜(10mil)의 벽 두께 치수를 갖는 관 모양으로서 압출하였다.
다음에 팽창성 추진 조성물은 소듐 카르복시 비닐 중합체 66.33%, 염화나트륨 28.71%, 폴리비닐피롤리돈 3.96% 및 스테아르산 마그네슘 1%를 균질한 혼합물로 혼합시켜 제조하였다. 혼합물을 약 2.3㎏(5 lbs)의 압축력으로 타정하여, 4.82㎜(0.190 인치)의 높이, 2.79㎜(0.110 인치)의 직경 및 47㎎의 중량을 갖는 원형 정제를 제조하였다.
중간층은 0.096㎝(0.038 인치)의 높이 및 0.290㎝(0.114 인치)의 직경으로 된 층을 절단함으로써 미세결정성 왁스로부터 제조하였다.
제약상 허용되는 부형제는 참깨유 62.61%, 40% 아세틸 함량으로 이루어진 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체 9.39% 및 미분화된 노르게스토메트 28%를 혼합함으로써 제조하였다.
관상 하우징(housing)을 밀폐시키기 위한 단부 캡은 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트를 0.02㎜(0.5mil) 두께의 캡으로 압착시키고, 별도로 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트를 0.22㎝ 두께 및 3.6㎎의 중량을 갖는 전단부 캡으로 분리하여 압착시킴으로써 제조하였다.
다음으로, 투약체는 우선 팽창성 추진 조성물을 관상 하우징의 한 단부에 주입하고, 이어서 단부 캡을 관상 하우징에 삽입하여 밀폐된 후단부를 형성함으로써 조립하였다. 이어서, 왁스 중간층을 밀폐된 후단부와 구별되는 개방된 전단부 내에 주입하고, 왁스 층은 팽창성 추진 정제와의 적층 배열로 위치시켰다. 이어서, 노르게스토메트로 이루어진 제약상 허용되는 부형제를 개방된 전단부를 통하여 관강에 채우고, 관강을 왁스 층으로부터 개방된 단부로 충진하였다. 개방된 전단부를 전단부 캡으로 밀봉하고, 0.127㎝(50mil)의 배출구를 전단부 캡을 통하여 드릴하여 이식가능한 투약체를 제조하였다.
[실시예 2]
실시예 1의 방법에 의하여 이식 투약체(10)을 제조하였다. 이 실시예에 있어서, 투약체의 외표면을 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트 54 중량%, 폴리메틸 메타크릴레이트 36 중량% 및 트리부틸 시트레이트 10 중량%로 이루어진 조성물로 분사 피복하였다. 외부 피복물은 두께가 0.52㎜(13.3mil)이고, 건조 후의 중량이 115㎎이었다. 1.97㎜(50mil)의 배출구를 이식 투약체의 피복된 막 및 벽을 통하여 구멍을 뚫었다. 이식체는 약제를 180일 동안 전달하였다.
[실시예 3]
이식 투약체를 실시예 1 및 2의 방법에 따라서 제조하였다. 이 실시예에서, 투약체의 벽은 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트 56 중량%, 폴리메틸 메타크릴레이트 24 중량% 및 트리부틸 시트레이트 20 중량%로 이루어지고; 팽창성 추진 조성물은 소듐 카르복시비닐 중합체 66.33 중량% 염화나트륨 28.71 중량%, 폴리비닐피롤리돈 3.96 중량% 및 스테아르산 마그네슘 1 중량%로 이루어지고; 제약상 허용되는 제제는 참깨유 54 중량%, 노르게스토메트 28 중량% 및 40%의 비닐 아세테이트 함량을 포함하는 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체 18 중량%로 이루어지고; 중간층은 제약상 허용되는 제제와 100 중량%의 미세결정 왁스로 이루어진 팽창성 층 사이에 위치하였다. 이식체는 길이가 2.54㎝이고, 벽 두께가 0.025㎝이고, 외경이 0.318㎝이고, 내경이 0.267㎝이었다. 확장성 추진층은 무게가 45.1㎎이고, 높이가 0.470㎝이고 직경이 0.274㎝인 원형 정제로 제조하였다. 제약상 허용되는 제제는 114.4㎎이었다. 장치는 0.127㎝의 배출구를 포함한다.
[실시예 4]
이 실시예에서는 제약상 허용되는 제제가 참깨유 44.6 중량%, 노르게스토메트 28 중량%, 40% 아세틸 함량으로 이루어진 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체 20.2 중량% 및 이소프로필 미리스테이트 7.2 중량%로 이루어진 것을 제외하고는, 실시예 3의 이식 투약체의 제조 방법과 같은 방법을 사용하여 제조하였다. 제약상 허용되는 제제의 중량은 115.3㎎이었다.
[실시예 5]
이 실시예에서는 제약상 허용되는 제제가 미세결정 왁스 60 중량%, 노르게스토메트 28 중량% 및 미세결정 셀룰로오스 12 중량%로 이루어진 것을 제외하고는, 실시예 3의 이식 투약체의 제조 방법과 같은 방법으로 제조하였다. 이식 투약체는 100 중량%의 폴리카르보 네이트로 이루어진 후단부 봉인(seal) 및 배출구가 있는 100 중량%의 폴리카르보네이트로 이루어진 전단부 봉인을 포함한다. 이식 투약체를 임의로 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트 54 중량%, 폴리메틸메타크릴레이트 36 중량% 및 트리부틸 시트레이트 10 중량%로 이루어진 막 조성물로 분사 피복하였다. 제약상 허용되는 제제와 팽창성 추진층 사이에 위치한 중간층은 100 중량%의 왁스로 이루어진다.
[실시예 6]
약제를 가축에 전달하기 위한 이식 투약체를 이 실시예에 의하여 제조하였다. 우선, 정제와 유사한 형상의 팽창성 추진 조성물을 다음과 같은 방법에 의하여 제조하였다. 12메쉬 스크린을 사용하여, 과립화에 사용하기 위한 염화나트륨 6.466g을 스크리닝하였다. 다음에는,카르복시비닐 중합체 13㎏, 상기에서 스크리닝된 염화나트륨 5.627㎏ 및USP, 폴리비닐피롤리돈 0.776㎏을 청결한 혼합 용기 내에서 무게를 달았다. 3개의 성분들을혼합기 중에서 1로 고정된 속도로 4분 동안 혼합하였다. 별개 용기 내에서 에탄올(95% USP) 7 리터 및 정제수 370 리터의 무게를 측정하였다. 에탄올/물의 용액을 상기 분말 혼합물에 천천히 첨가하고, 14분 동안 2로 고정된 속도로 혼합하여 균질화하였다. 이러한 습윤성 과립을 통상적인 조립기를 사용하여 1 메쉬 스테인레스 강 스크린을 통과하여 통과시켰다. 이어서, 과립을 종이가 깔린 오븐 트레이 상에서 대략 1.27㎝(1/2인치)의 깊이로 펼치고, 50℃에서 15시간 동안 건조하였다. 이어서, 건조된 과립을 12 메쉬 스테인레스 강 스크린을 통하여 통과시켰다. 생성되는 물질의 중량은 20,400g이었다. 다음에는, 윤활제 206g을 40 메쉬 스크린을 통하여 통과시키고, 상기 건조된 과립에 첨가하고, 2분 동안 느린 속도로 혼합하였다. 완성된 과립 20,302g의 수분 함량은 6.8%이었다. 상기 제제의 정제는 0.107 원형의 편평면으로 된 공구를 사용하여 실험실 스케일의압착기 상에서 타정하였다. 대략 45㎎의 과립을 다이 공동 내에 놓고 타정하여, 평균 0.47㎝(0.185 인치)의 높이 및 0.045 +/- 0.002g의 중량을 갖는 정제를 제조하였다.
다음에는, 벽 하우징 부재를 다음과 같은 방법에 의하여 제조하였다. 우선, 150℃로 가열된 브라벤더(Brabender) 50cc 보울 믹서(bowl mixer)를 사용하여 폴리메틸 메타크릴레이트(PMMA) 12g을 첨가하고, 40 RPM에서 혼합하여 물질을 융합하였다. 이어서, 트리부틸 시트레이트 5g을 첨가하여 폴리메틸 메타크릴레이트(PMMA)를 연화시켰다. PMMA가 연화하는 동안에, 온도를 110℃로 저하시켰다. 또 다른 혼합 용기 내에, 트리부틸 시트레이트 5g을 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트 28g에 첨가하고, 약 숟가락을 사용하여 혼합시키고; 이어서 이 혼합물을 브라벤더 보울 내의 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 브라벤더 믹서 내의 온도를 180 내지 190℃로 상승시켜 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트의 용융을 완료하였다. 온도를 더 높은 온도에서 5분 동안 유지시킨 후에, 20분에 걸쳐서 온도를 다시 110℃로 저하시켰다. 이어서 이 물질을 보울로부터 제거하고, 그것을 압출기에 공급하기 위하여 작은 조각으로 잘라서 제조하였다. 이어서, 상기 물질을 다이 O.D.:0.160:맨드렐 O.D.:0.140의 치수를 갖는 압출 다이가 장치된 3/4 브라벤더 압출기 내에 제공하였다. 튜빙(Tubing)은 다음의 압출 조건인 바렐(Barrel) 온도 세팅(setting): 약 98.9℃(210。F); 다이 온도 세팅: 약 107.2℃(225。F), 로드(Rod): 135-140℃; 압력 (㎏/㎠)(PSI): 약 140㎏/㎠(2000 PSI); 테이크-업(take-up) 속도: 48.8㎝/분(1.6 ft/분); 및 스크류(Screw) RPM: 4의 압출 조건 하에서 제조하였다.
제약상 허용되는 부형제/담체는 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체(40%의 비닐 아세테이트 함량) 및 참깨유의 혼합물이다. 공중합체 40 6.0015g을 칭량하고, 100㎖ 비이커 내에 참깨유 40㎖를 첨가하였다. 비이커를 알루미늄 호일로 덮고, 가열/교반 플레이트 상에 위치한 수조 중에 넣었다. 수조를 80℃로 유지시키고, 교반시켰다. 이 비이커에 교반 막대를 첨가하여 성분들을 적절히 혼합시켰다. 이 혼합물을 이러한 조건 하에서 대략 6 내지 7시간 동안 가열 및 혼합하였다. 이어서, 혼합물을조직 균질기(고전단 혼합기)를 사용하여 균질화시키고, 이어서 실온으로 냉각시켜 방치하였다.
약제를 용량 30㎖의 비이커 내에서 미리 제조된 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체 겔 10.8g을 칭량하므로써 제약상 허용되는 부형제/단체에 첨가하였다. 노르게스토메트(미분화 약제) 4.2g을 모든 약제 분말이 균질하게 혼합될 때까지 약 숟가락을 사용하여 교반시키면서 한번에 약간씩 겔에 첨가하였다. 약제 겔을 서브 어셈블리를 채우기 전에 대략 1시간 동안 고정시켜 두었다.
이어서, 이식 투약체를 다음과 같은 방법으로 제조하였다. 상기 제조한 바와 같은 튜빙 하우징 부재를 면도칼을 사용하여 약 2.54㎝(1 인치)의 길이로 절단하였다. 상기 제조된 정제를 튜빙의 바닥에 주입하여 정제의 바닥을 절단 튜브의 바닥으로 플러쉬(flush)시켰다. 이어서, 왁스 중간층을 주사기에 용융된 왁스를 채우고, 왁스를 수분 또는 그것이 용융될 때까지 방치시키는 방식으로 적절히 형성시켰다. 주사기로부터 가온된 왁스를 누들없이 펌핑하였다. 이것으로부터 생성되는 왁스의 누들(Noodle)은 왁스를 튜브의 내부에 두지 않고 정부로부터 튜브 내에 거의 맞도록 직경이 충분히 넓었다. 대략 0.002g의 중량인 압출된 누들의 길이를 면도칼을 사용하여 절단하였다. 이러한 왁스의 조각을 튜브의 벽에 접착하는 삼투성 정제의 정부에서 아래로 팩(pack)하여, 약제 보유고 겔 및 삼투 팽창성 추진 엔진 사이의 물질 이동을 방지하였다.
이어서, 팽창성 추진 엔진을 하우징하는 튜브의 단부를 염화메틸렌 중의 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트 용액 중에서 침지 피복시켰다. 피복물을 일야 건조시켰다. 대략 0.013㎝(0.005 인치, 5mil)의 피복물이 피복되었다. 이러한 침지 피복은 시스템으로부터 누출되지 않게하고, 또한 전체 시스템을 통하여 피복물질의 양호한 접촉을 보증하기 위하여 수행하였다.
건조된 서브어셈블리를 상기로부터의 약제 겔로 충진하였다. 편평한 단부를 갖는 2cc의 주사기 및 18 게이지의 주사 바늘을 충진용으로 사용하였다. 약제 겔을 주사기 내로 역충진시키고 탈기시켜서, 공기 버블(bubble)을 방출시켰다. 주사 바늘을 부착시키고, 시스템을 저부(왁스 중간층)으로부터 위로 충진시켜서, 주사 바늘 단부가 겔 내에 침지되어 공기 버블이 튜브 내에서 형성되지 않도록 하였다. 충진 중량은 대략 127㎎ 중량[그 중량의 28%로 약제가 로우딩(loading)됨]이었다. 시스템을 캡핑(capping)하기 전에 1시간 동안 방치시켰다.
하우징의 개방 단부의 딥 캡핑(Dip Capping)은 분사 피복 전에 밀폐된 시스템을 보증한다. 용매로서 염화메틸렌을 사용하여 페이스트상(paste)의 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트를 제조하였다. 서브어셈블리의 개방 단부를 페이스트에 침지시켜 시스템의 정부를 밀봉하였다. 하우징을 분사 피복 전에 24시간 이상 건조시켰다.
피복 용액을 다음과 같이 제조하였다. 염화메틸렌 3472㎖를 혼합 용기 속으로 측정하고, 용액 혼합기가 장착된 후드(hood) 내에 놓았다. 폴리메틸 메타크릴레이트 59.5g을 연속적으로 혼합하는 동안에 염화메틸렌에 천천히 첨가하였다. 1.5시간 동안 계속하여 혼합하였다. 이어서, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트 89.25g 및 트리부틸 시트레이트(가소제) 16.53g을 천천히 첨가하였다. 이를 대략 0.5시간 동안 혼합하였다. 다음에, 메탄올 305㎖를 첨가하고, 추가로 1시간 동안 혼합하였다.
외부 코우팅을 1.8-2.4bar의 공기압, 39℃의 유입 건조 온도, 19℃의 배출 온도 및 110 하우징의 차아지(charge)를 갖고, 분당 22㎖의 펌프 속도로 작동되는 제니트(Zenith) 펌프가 장착된코우터를 사용하여 수행하였다. 배출구를 1.27㎜(50mil)의 드릴 비트(drill bit)를 사용하여 형성시키고, 오리피스를 캡 및 분무 피복물이 관통될 때까지 시스템의 정부(시스템의 정부는 약제가 충진된 단부임)에 드릴하였다.
[발명의 사용에 대한 설명]
본 발명의 실시 태양은 약제 등의 약제를 동물에 전달하기 위한 방법에 관한 것이다. 이 방법은 이식체로서 적합한 형상 및 크기를 갖는 전달 시스템을 동물, 예컨대 동물의 근육 등에 이식하는 것으로 이루어진다. 이 방법은 (A)(1) 내부 관강으로 이루어진 하우징 및 (2) 제약상 허용되는 약제; (3) 팽창성 추진 복합체; (4) 제약상 허용되는 약제와 팽창성 조성물 사이에 위치하는 유체의 통과에 실제적으로 불투과성인 조성물을 포함하는 중간층; 및 (5) 관강과 교통하는 장치 내의 1개 이상의 오리피스를 포함하는 전달 시스템을 동물 내에 투여하는 단계; (B) 팽창성 수단이 팽창되어 액제에 대하여 추진하도록 벽을 통하여 유체를 흡수하는 단계; 및 (C) 조절된 속도에서 연속적으로 팽창하는 팽창성 수단에 의하여 전달 이식체로부터 약제를 전달하여, 약제가 연장된 기간의 시간 동안 동물에게 오리피스를 통하여 유효량으로 전달되도록 하는 단계로 이루어진다.

Claims (1)

  1. (a) 적어도 일부분이 반투과성 조성물로 이루어진 벽; (b) 내부 관강(管腔); (c) 상기 관강 내에서 유체와 접촉했을 때 부피가 증가하는 조성물; 및 (d) 이식가능한 투약체의 외부를 상기 관강과 연결하는 벽 내의 배출구를 포함하고, (e) 상기 관강 내의 (1) 유효 약제; (2) 이 유효 약제에 대한 비독성의 동물, 과일, 해산물, 광묵, 식물, 실리콘, 견과, 수목 또는 식물 오일 담체; 및 (3) 상기 오일 담체에 겔 성질을 부여하는 올레핀, 축합 또는 실리콘 중합체 겔화제를 포함하는 제약상 허용되는 비수성 제제인 것이 특징인, 동물에 유효 약제를 전달하기 위한 이식가능한 투약제.
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