DE68907769T2

DE68907769T2 - Vorrichtung zum schutz und zur verabreichung von fluessigkeitsempfindlichen arzneimitteln.

Info

Publication number: DE68907769T2
Application number: DE89302699T
Authority: DE
Inventors: Richard Cortese; James B Eckenhoff; Judy A Magruder; John R Peery; Jeremy C Wright
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1988-03-25
Filing date: 1989-03-20
Publication date: 1993-11-04
Anticipated expiration: 2009-03-21
Also published as: US4855141A; ATE91912T1; PT90074B; DK139589D0; BR8901408A; EP0337613A1; DK139589A; AR240398A1; AU3012189A; NO177887C; DE68907769D1; FI891430A; FI891430A0; EP0337613B1; NO177887B; NO891224L; JPH01299568A; ZA891892B; AU621588B2; NO891224D0

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue und einzigartige Abgabevorrichtung. Insbesondere betrifft die Erfindung eine Abgabevorrichtung, die eine Wandung umfaßt, die für den Durchtritt von Flüssigkeit permeabel ist, wobei die Wandung einen inneren Hohlraum umgibt. Der Hohlraum enthält (1) eine bioverfügbare und biokompatible nützliche Arzneimittelformulierung; (2) eine Einrichtung zum Schutz des Arzneimittels vor biologischen Flüssigkeiten; und (3) eine Einrichtung zur Abgabe des Arzneimittels aus dem Hohlraum. Eine Durchtrittsöffnung durch die Wandung verbindet die Außenumgebung der Vorrichtung mit dem Hohlraum zur Freigabe der Arzneimittelformulierung aus der Abgabevorrichtung.
Vorrichtungen zur Abgabe eines nützlichen Mittels wie beispielsweise eines Arzneimittels an eine flüssige Anwendungsumgebung sind aus dem Stand der Technik bekannt. Beispielsweise wird dem US-Patent Nr. 3,845,770 (Theeuwes und Higuchi) und in dem US- Patent Nr. 3,916,899 (dieselben Patentinhaber) eine osmotische Vorrichtung offenbart, die eine semipermeable Wandung umfaßt, die eine Kammer umgibt, welche ein nützliches Mittel enthält. Die Wandung ist für den Durchtritt einer äußeren Flüssigkeit durchlässig, und es gibt eine Durchtrittsöffnung durch die Wandung zur Abgabe des nützlichen Mittels aus der Vorrichtung. Diese Vorrichtungen setzen das nützliche Mittel dadurch frei, daß Flüssigkeit durch die Wandung in die Kammer mit einer Geschwindigkeit eingesaugt wird, die durch die Durchlässigkeit der Wandung und den osmotischen Druckgradienten im Bereich der Wandung bestimmt ist, um eine wäßrige Lösung des nützlichen Mittels herzustellen, die durch die Durchtrittsöffnung aus der Vorrichtung abgegeben wird. Diese Vorrichtungen sind außerordentlich wirksam zur Abgabe eines nützlichen Mittels, das in der wäßrigen Flüssigkeit löslich ist, die einen osmotischen Druckgradienten im Bereich der Wandung gegenüber der Flüssigkeit zeigt. Die Vorrichtungen sind wirksam auch zur Abgabe eines nützlichen Mittels, das mit einem osmotisch wirksamen gelösten Stoff vermischt ist, der in der Flüssigkeit löslich ist und einen osmotischen Druckgradienten im Bereich der Wandung gegenüber einer wäßrigen Flüssigkeit zeigt.
Eine Mengenverbesserung im Bereich osmotischer Vorrichtungen wurde auf dem technischen Gebiet der Abgabe pharmazeutischer Stoffe durch die Erfindung von Theeuwes in den US- Patenten Nr. 4,111,202, 4,111,203 und 4,203,439 präsentiert. In diesen Patenten wurde die Abgabekinetik der Vorrichtung zur Abgabe eines nützlichen Mittels mit Graden von Löslichkeit in einer wäßrigen Flüssigkeit verbessert. Die Kinetik wurde dadurch verbessert, daß man die Vorrichtung mit einer Kammer für das nützliche Mittel und einer Osmosekammer herstellte, die durch einen Film abgetrennt war. Die Vorrichtungen geben das nützliche Mittel dadurch ab, daß Flüssigkeit durch die Wandung in die Kammer mit dem osmotisch wirksamen Mittel gesaugt wird, wodurch eine Lösung hergestellt wird, die dazu führt, daß sich der Film bewegt und als eine austreibende Kraft wirkt. Diese austreibende Kraft drückt das nützliche Mittel durch eine Durchtrittsöffnung aus der Vorrichtung.
Eine pioniermäßige Verbesserung im Bereich osmotischer Abgabevorrichtungen erfolgte durch Cortese und Theeuwes in dem US-Patent Nr. 4,327,725 und durch Wong, Barclay, Deters und Theeuwes in dem US-Patent Nr. 4,612,008. Die in diesen Patenten offenbarten osmotischen Vorrichtungen umfassen eine semipermeable Wandung, die eine Kammer umgibt. Die Kammer enthält eine Formulierung eines nützlichen Mittels und ein ausdehnungsfähiges Hydrogel. Bei Betrieb wird Flüssigkeit in die Kammer eingesaugt, worin diese mit der Formulierung des nützlichen Mittels in Kontakt tritt und dabei eine abgebbare Formulierung bildet. Die Flüssigkeit tritt auch mit dem Hydrogel in Kontakt und veranlaßt, daß dieses sich ausdehnt und die abgebbare Formulierung aus der Vorrichtung herausdrückt.
Die Beschreibung des britischen Patents Nr. 2,179,252 offenbart eine eine Wandung umfassende Abgabevorrichtung, die so aufgebaut ist, daß sie eine innere Kammer definiert, die ein nützliches Mittel und ein ausdehnungsfähiges flüssigkeitsabsorbierendes Teil enthält. Die Wandung ist wenigstens zum Teil aus einer Zubereitung gebildet, die für eine wäßrige Flüssigkeit durchlässig ist. Flüssigkeit, die durch die Wandung in die Kammer eintritt, tritt mit dem nützlichen Mittel sowie mit dem ausdehnungsfähigen Teil in Kontakt.
Die in den oben angegebenen Patenten beschriebenen Abgabevorrichtungen arbeiten erfolgreich im Bereich der beabsichtigten Verwendung, und sie geben viele nützliche Mittel, die schwierig abzugeben sind, für die jeweilige beabsichtigte Wirkung ab. Es wurde nun beobachtet, daß ihre Verwendung beschränkt werden kann, da nützliche Mittel, die gegenüber wäßrigen Flüssigkeiten oder anderen Flüssigkeiten, die sich außerhalb der Abgabevorrichtung befinden, empfindlich sind, nachteilig durch Flüssigkeit beeinträchtigt werden können, die in die Kammer aufgesaugt wird und die während des Betriebs der Vorrichtung mit dem nützlichen Mittel in Kontakt kommt. Beispiele derartiger empfindlicher Mittel schließen Proteine und Peptide ein.
Fachleute die im technischen Bereich der Abgabevorrichtungen versiert sind, erkennen leicht, daß dann, wenn eine Abgabevorrichtung zur Abgabe eine nützlichen Mittels, das gegenüber wäßrigen Flüssigkeiten empfindlich ist, mit einer geregelten Geschwindigkeit bereitgestellt wird, eine derartige Vorrichtung von positivem Wert wäre und einen Fortschritt im technischen Bereich der Abgabevorrichtungen darstellte. In gleicher Weise erkennen Fachleute auf dem technischen Gebiet der Abgabevorrichtungen schnell, daß dann, wenn eine Abgabevorrichtung verfügbar gemacht würde, die ein Einrichtung zum Schutz eines wasserempfindlichen nützlichen Mittels umfaßt, wobei die Vorrichtung die thermodynamische Fähigkeit besitzt, das geschützte nützliche Mittel mit einer geregelten Geschwindigkeit abzugeben, eine derartige Vorrichtung praktische Anwendung in den Bereichen Humanmedizin und Veterinärmedizin hätte.
Demgemäß ist es eine unmittelbare Aufgabe der vorliegende Erfindung, eine Abgabevorrichtung zur Abgabe eines nützlichen Mittels bereitzustellen, wobei die Abgabevorrichtung die mit dem Stand der Technik verbundenen Beschränkungen überwindet.
Eine weitere Aufgabe der vorliegende Erfindung ist, eine Abgabevorrichtung bereitzustellen, die mit Standard-Herstellungsverfahren in verschiedenen Größen, Gestalten und Formen hergestellt werden kann, die eine weitere Verbesserung und einen Fortschritt im technischen Bereich der Arzneimittelabgabe darstellt.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist, eine Abgabevorrichtung zur in vivo-Abgabe eines nützlichen Mittels wie beispielsweise eines Arzneimittels bereitzustellen, das schwierig zu verabreichen ist und nun durch die Vorrichtung in therapeutisch wirksamen Mengen verabreicht werden kann.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist, eine Abgabevorrichtung bereitzustellen, die eine Einrichtung zum Schutz eines nützlichen Mittels wie beispielsweise eines Arzneimittels gegenüber wäßrigen Flüssigkeiten umfaßt.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist, eine Abgabevorrichtung bereitzustellen, die eine Einrichtung zum Schutz eines gegenüber Wasser empfindlichen nützlichen Mittels vor einer wäßrigen Flüssigkeit und eine Einrichtung zur Abgabe des nützlichen Mittels an eine Anwendungsumgebung umfaßt, wobei die Anwendungsumgebung eine wäßrige sein kann.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist, eine Abgabevorrichtung bereitzustellen, die eine Einrichtung zum Speichern und Schützen eines bioaktiven nützlichen Mittels, das in einer biokompatiblen Zubereitung formuliert ist, während deren Aufenthaltszeit in der Abgabevorrichtung umfaßt.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist, eine Abgabevorrichtung bereitzustellen, die eine Einrichtung zum Schutz der Formulierung eines nützlichen Mittels vor einer in der Anwendungsumgebung vorhandenen Flüssigkeit und eine Einrichtung zur Abgabe der Formulierung des nützlichen Mittels aus der Vorrichtung umfaßt.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist, eine Abgabevorrichtung bereitzustellen, die eine Einrichtung zur hohen Beladung mit einem nützlichen Mittel, das im wesentlichen frei von Inaktivierung ist, während es in der Vorrichtung vorliegt, und eine Einrichtung zur Abgabe des nützlichen Mittels mit geregelter Geschwindigkeit und in kontinuierlicher Weise über die Zeit an einen Empfänger des nützlichen Mittels umfaßt.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist, eine Abgabevorrichtung bereitzustellen, die als osmotische therapeutische Vorrichtung hergestellt ist, die einen vollständigen pharmazeutischen Dosierungsplan, der ein nützliches Mittel umfaßt, mit geregelter Geschwindigkeit und in kontinuierlicher Weise für eine bestimmte Zeitdauer verabreichen kann, wobei dessen Anwendung einen Eingriff nur für die Initiierung und möglicherweise für die Beendigung des Dosierungsplans umfaßt.
Darüber hinaus ist eine weitere Aufgabe, eine Abgabevorrichtung bereitzustellen, die als osmotische Vorrichtung hergestellt ist, die die Fähigkeit besitzt, ein nützliches Mittel über einen breiten Bereich von Dosierungsabgabegeschwindigkeiten gemäß einem vorbestimmten, auf das Arzneimittel zeitlich abgestimmten Freisetzungsplan an einen biologischen Empfänger über die Zeit abzugeben.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist, eine osmotische Vorrichtung bereitzustellen, die zur Abgabe eines Arzneimittels nützlich ist, das schwierig zu verabreichen ist und das durch die angesprochene Vorrichtung in bedeutsamen therapeutischen Geschwindigkeiten über die Zeit abgegeben werden kann.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist, eine Vorrichtung zur Abgabe eines Arzneimittels an ein Tier, einschließlich Rinder, Schweine und Ferkel, über die Zeit bereitzustellen.
Darüber hinaus ist eine weitere Aufgabe der Erfindung, eine osmotische Vorrichtung bereitzustellen, die eine Kammer, die ein Arzneimittel enthält, das von einer flüssigen Anwendungsumgebung abgeschirmt ist, und ein ausdehnungsfähiges Austreibteil umfaßt, das in der Weise arbeitet, daß das Volumen, das für die Einnahme durch das Arzneimittel verfügbar ist, vermindert wird und dadurch das Arzneimittel aus der Vorrichtung mit geregelter Geschwindigkeit über die Zeit abgegeben wird.
Schließlich ist es eine weitere Aufgabe der Erfindung, eine osmotische Vorrichtung bereitzustellen, die eine Kammer, die ein flüssigkeitsempfindliches Arzneimittel beinhaltet, das von einer flüssigen Anwendungsumgebung abgeschirmt ist, und ein ausdehnungsfähiges Austreibteil aus einem Hydrogel aufweist, wobei das Hydrogel kontinuierlich an Volumen zunehmen kann und eine Kraft ausüben kann, die in der Weise entsprechend wirkt, daß sie das Volumen vermindert, das durch das Arzneimittel eingenommen wird, um das Arzneimittel aus der Vorrichtung abzugeben.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist, eine Abgabevorrichtung zur Abgabe einer Dosiseinheitsmenge eines Arzneimittels an ein warmblütiges Tier wie beispielsweise einen Wiederkäuer, ein Schwein und Ferkel bereitzustellen, wobei die Abgabevorrichtung als Implantat zur Implantation im Muskelgewebe des Tieres geformt, größenmäßig ausgerichtet und angepaßt sein kann.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist, eine Arzneimittelabgabevorrichtung bereitzustellen, die implantierbar ist, hinsichtlich Größe und Form kompakt ist, um eine leichte Unterbringung innerhalb des Hohlraums von Trokars und ähnlichen Implantations- oder Injektionsinstrumenten zu erlauben, die eine begrenzte Größe aufweisen und konsequenterweise für ein aufnehmendes Tier im wesenflichen frei sind von übermäßigem Trauma und Beschwerden.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist, eine Abgabevorrichtung bereitzustellen, die an den Enden konisch oder sphärisch geformt ist, um die Kraft zu reduzieren, die erforderlich ist, um die Vorrichtung in die Implantat-Aufnahmestelle zu drücken und dadurch das Risiko eines Auftretens einer Gewebeschädigung und des Auftretens einer Beschädigung der Abgabevorrichtung zu verringern und das Implantationsverfahren zu verbessern.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist, eine Abgabevorrichtung bereitzustellen, die konische oder sphärische Enden umfaßt, um eine Vorrichtung herzustellen, die besser dafür geschaffen ist, erhöhten inneren Drucken zu widerstehen, wie sie innerhalb der Vorrichtung während des Pumpens auftreten, wobei die Form von Wert ist, wenn die Vorrichtung Zubereitungen hoher Viskosität abgibt, die während des Pumpens bei gegebenen Fließgeschwindigkeiten und als Austrittsöffnung geformten Durchtritten einen höheren Druck erzeugen.
Andere Aufgaben, Merkmale und Vorteile der Erfindung werden Fachleuten im Bereich der Technik der Abgabevorrichtungen aus der folgenden detaillierten Beschreibung im Zusammenhang mit den beigefügten Ansprüchen offensichtlich.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Vorrichtung zur Abgabe eines nützlichen Mittels an eine wäßrige Anwendungsumgebung bereitgestellt, wobei die Vorrichtung umfaßt:
- eine Wandung, die einen Hohlraum umgibt und ausbildet, wobei die Wandung wenigstens teilweise für eine wäßrige Flüssigkeit durchlässig oder halbdurchlässig ist;
- ein nützliches Mittel, das in einem ersten Teil des Hohlraums enthalten ist;
- ein ausdehnungsfähiges Austreibteil, das in einem zweiten Teil des Hohlraums enthalten ist, wobei das Teil Mittel zum Entwickeln eines osmotischen Potentials im Bereich der Wandung einschließt, wenn die Vorrichtung in einer wäßrigen Anwendungsumgebung vorliegt; und
- eine Austrittseinrichtung;
wobei die Anordnung derart ist, daß in einer wäßrigen Anwendungsumgebung veranlaßt oder ermöglicht wird, daß Flüssigkeit in den Hohlraum durch Osmose eintritt, wobei die Flüssigkeit veranlaßt, daß sich das Teil ausdehnt und dabei das nützliche Mittel in Richtung auf die Austrittseinrichtung treibt, um das Mittel durch diese an die Anwendungsumgebung abzugeben, gekennzeichnet durch eine undurchlässige Schutzeinrichtung, die angrenzend an den ersten Teil des Hohlraums angeordnet ist und dadurch den Durchtritt von wäßriger Flüssigkeit in der Anwendungsumgebung durch die Wandung direkt in den ersten Teil des Hohlraums verhindert.
In den Figuren, die nicht maßstabsgerecht gezeichnet sind, jedoch angegeben werden, um verschiedene Ausführungsformen der Erfindung zu veranschaulichen, zeigen:
- Figur 1a eine Abgabevorrichtung, wie sie durch die Erfindung bereitgestellt wird, zur Abgabe eines nützlichen Mittels an eine flüssige Anwendungsumgebung;
- Figur 1b eine Abgabevorrichtung, wie sie erfindungsgemäß zur Abgabe der Formulierung eines nützlichen Mittels bereitgestellt wird, wobei die Abgabevorrichtung ähnlich der Abgabevorrichtung von Figur 1a ist, jedoch die Ausführungsform zugefügt ist, daß die Abgabevorrichtung ein Unterteil in Haubenform umfaßt;
- Figur 2a eine geöffnete Ansicht der Abgabevorrichtung nach Figur 1a, die eine strukturelle Ausführungsform der Erfindung veranschaulicht;
- Figur 2b eine geöffnete Ansicht der Abgabevorrichtung, wobei die Abgabevorrichtung ähnlich der Abgabevorrichtung von Figur 2a ist und der eine ein haubenartiges Ende umfassende Struktur zugefügt ist;
- Figur 3 eine geöffnete Ansicht der Abgabevorrichtung von Figur 1a, die eine weitere strukturelle Ausführungsform gemäß der Erfindung veranschaulicht;
- Figur 4 eine geöffnete Ansicht der Abgabevorrichtung, die die Vorrichtung mit einer Außenhülle zeigt, die in Kontakt mit einer in der Mitte angeordneten Wandung ist;
- Figur 5 eine geöffnete Ansicht der Abgabevorrichtung nach Figur 4, worin die Vorrichtung eine Schicht umfaßt, die für den Durchtritt einer Flüssigkeit undurchlässig ist, die zwischen einer ersten und einer zweiten Zubereitung angeordnet ist; und
- Figur 6 eine Graphik, die das Freisetzungsmuster einer Reihe von Abgabevorrichtungen veranschaulicht, wie sie durch die Erfindung bereitgestellt werden.
- Figur 7 zeigt eine Graphik, die die Freisetzungsmuster einer unterschiedlichen Reihe von Abgabevorrichtungen zeigt.
In den Zeichnungen und in der Beschreibung werden gleiche Teile in verwandten Figuren mit gleichen Bezeichnungen identifiziert. Die in der Beschreibung und in der Beschreibung der Zeichnungen früher auftretenden Begriffe sowie deren Ausführungsformen sind in der nachfolgenden Beschreibung an anderer Stelle weiter erläutert. Es wird nun auf die Zeichnungen im einzelnen Bezug genommen, die Beispiele verschiedener Abgabevorrichtungen sind, wie sie durch die Erfindung bereitgestellt werden. Diese Beispiele sind nicht als beschränkend anzusehen.
Ein Beispiel einer Abgabevorrichtung ist in Figur 1a und in Figur 1b zu sehen und ist durch die Bezugsziffer 10 bezeichnet. In Figur 1a umfaßt die Abgabevorrichtung 10 einen Körper 11, der von einer Wandung 12 gebildet wird. Die Wandung 12 umgibt und definiert einen inneren Hohlraum, der in Figur 1a nicht zu sehen ist. Die therapeutische Abgabevorrichtung 10 umfaßt wenigstens eine Durchtrittsöffnung 13, die als eine Teilöffnung angezeigt ist, zur Abgabe einer Formulierung eines nützlichen Mittels aus der Abgabevorrichtung 10.
In Figur 1b umfaßt die Abgabevorrichtung 10 einen Körper 11, der eine Wandung 12 umfaßt. Diese Wandung umgibt und bildet einen inneren Hohlraum, der in Figur 1b nicht zu sehen ist. Die Abgabevorrichtung 10 umfaßt wenigstens eine Durchtrittsöffnung 13 zur Abgabe einer Formulierung eines nützlichen Mittels aus der Abgabevorrichtung 10. In Figur 1b umfaßt die Abgabevorrichtung ein in Form einer Haube geformtes Ende 8, das ähnlich dem führenden Ende 9 ist, zur Unterstützung der Anordnung der Abgabevorrichtung 10 in einem Wirtstier. In einer nicht gezeigten Ausführungsform kann die Vorrichtung 10 mit einem Paar flacher Enden 8 und 9 hergestellt werden.
Figur 2a und Figur 2b zeigen eine geöffnete Ansicht der Abgabevorrichtung 10 von Figur 1a und Figur 1b entlang der Linie 2-2 der Vorrichtung 10. Die therapeutische Abgabevorrichtung 10 von Figur 2a umfaßt einen Körper 11, eine Wandung 12, ein Führungsende 9, ein hinteres Ende 8 und eine Durchtrittsöffnung 13. Die Wandung 12 umgibt und definiert einen inneren Hohlraum 14, der auch als innere Kammer 14 definiert ist. In einer gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform ist die Wandung 12 wenigstens teilweise aus einer eine semipermeable Wandung bildenden Zubereitung gebildet, die für den Durchtritt von Flüssigkeit durchlässig ist und die im wesentlichen undurchlässig ist für den Durchtritt eines nützlichen Mittels oder anderer Bestandteile, die in der Abgabevorrichtung 10 enthalten sind. Die Wandung 12 umfaßt gegebenenfalls zusätzlich wandungsbildende Zubereitungen wie beispielsweise eine Polymereinrichtung zur Erhöhung oder Erniedrigung der Durchlässigkeit der der Wandung 12 für den Durchtritt von Flüssigkeit sowie einen Weichmacher, der der Wandung 12 Flexibilität und Bearbeitbarkeit verleiht. Die Wandung 12 ist nicht toxisch und behält ihre physikalische und chemische Unversehrtheit, d.h. die Wandung 12 erodiert während des Abgabezeitraums nicht.
Der Hohlraum 14 enthält eine erste Zubereitung, die ein nützliches Mittel 15 umfaßt, das durch Punkte identifiziert ist, und einen pharmazeutisch annehmbaren, bioverträglichen Träger 16, der durch Wellenlinien identifiziert ist. Der Hohlraum 14 enthält außerdem eine zweite Zubereitung, die ein ausdehnungsfähiges Austreibteil 17, das durch vertikale Linien identifiziert ist, und ein gegebenenfalls vorhandenes osmotisches Mittel (osmagent) 18 umfaßt, das durch Punkte identifiziert ist und homogen oder heterogen mit dem Teil 17 gemischt ist. In der veranschaulichten Ausführungsform sind die erste, das nützliche Mittel 15 und den pharmazeutisch annehmbaren, bioverträglichen Träger 16 umfassende Zubereitung und die zweite, das ausdehnungsfähige Austreibteil 17 umfassende Zubereitung in Schichtenkontakt über eine Kontaktfläche jeder Zubereitung angeordnet. Sowohl die erste Zubereitung als auch die zweite Zubereitung umfassen im allgemeinen eine Form, die anfänglich der inneren Form des Hohlraums 14 entspricht. Der Hohlraum 14 enthält auch eine Einrichtung 19 zum wesentlichen Schutz eines nützlichen Mittels 15, das empfindlich ist gegenüber Flüssigkeit von einer externen Flüssigkeit, die in der Anwendungsumgebung zugegen ist. Die Einrichtung 19 umfaßt ein Material, das im wesentlichen undurchlässig ist für den Durchtritt von Flüssigkeit. Es verhindert, daß Flüssigkeit, die durch die Wandung 12 tritt, in den Hohlraum 14 in den Bereich eintritt, der durch die Einrichtung 19 geschützt ist. Die Einrichtung 19 ist in der veranschaulichten Ausführungsform in Kontakt mit der Innenfläche der Wandung 12. Die Einrichtung 19 ist in einer Ausführungsform vorgesehen und geeignet als Abdeckung oder Innenauskleidung, und sie steht in Kontakt mit dem Innenflächenbereich, der anfänglich von der ersten Zubereitung eingenommen wird, und deckt diesen ab. In einer anderen Ausführungsform ist die Einrichtung 19 eine Beschichtung, die eine Zubereitung umfaßt, die im wesentlichen undurchlässig ist für den Durchtritt von wäßrigen und biologischen Flüssigkeiten. Die als Beschichtung auf der Innenfläche der Wandung 12 aufgebrachte Einrichtung 19 deckt den inneren Oberflächenbereich ab, der von der Zubereitung des nützlichen Mittels eingenommen wird.
Die Abgabevorrichtung 10 umfaßt wenigstens eine Durchtrittsöffnung oder mehr als eine Durchtrittsöffnung zur Verbindung der inneren Kammer 14 mit der Außenumgebung der Vorrichtung 10. Die Durchtrittsöffnung 13 erstreckt sich durch die Wandung 12 und die Einrichtung 19 zur Abgabe der Zubereitung 15 eines nützlichen Mittels aus dem inneren Hohlraum 14.
Figur 2b zeigt die Abgabevorrichtung 10 in geöffnetem Längsschnitt. Die Vorrichtung 10 in Figur 2 b umfaßt den Körper 11, die Wandung 12, den Hohlraum 14, die Durchtrittsöffnung 13, das führende Ende (Kopfende) 9 und das hintere Ende 8. Das Kopfende 9 und das hintere Ende 8 können beide in Form einer Halbkugel, beide in Form eines Konus oder als Enden mit ähnlicher Form vorliegen. Gegebenenfalls können das Führungsende (Kopfende) 9 und das hintere Ende 8 flach sein. Die Vorrichtung 10 kann auch unterschiedliche Enden umfassen wie beispielsweise ein halbkugelförmiges Kopfende 9 und ein flaches hinteres Ende 8. Die Vorrichtung 10 aus Figur 2b umfaßt auch eine erste Zubereitung 15, einen pharmazeutisch annehmbaren Träger 16, ein ausdehnungsfähiges Austreibteil 17, gegebenenfalls ein osmotisches Mittel (osmagent) 18 und ein flüssigkeitsbeschränkendes Mittel 19.
Figur 3 ist eine offene Schnittansicht einer Abgabevorrichtung 10, die die vorliegende Erfindung einschließt. In Figur 3 umfaßt die Abgabevorrichtung 10 einen Körper 11, der eine Wandung 12 umfaßt, welche eine Kammer 14 umgibt. Die Kammer 14 umfaßt eine erste Zubereitung und eine zweite Zubereitung. Die erste Zubereitung umfaßt ein nützliches Mittel 15 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger 16, und die zweite Zubereitung umfaßt ein Austreibteil 17 und gegebenenfalls einen osmotisch wirksamen gelösten Stoff 18. Die Kammer 14 enthält auch ein Mittel 19, das die erste Zubereitung umgibt, wobei das Mittel 19 verhindert, daß von außen kommende Flüssigkeit in die erste Zubereitung eintritt. Das Mittel 19 ist gewählt aus der aus flüssigkeitundurchlässiger Auskleidung und flüssigkeitsundurchlässiger Beschichtung bestehenden Gruppe. Wenigstens eine Durchtrittsöffnung 13 verbindet die Außenumgebung der Vorrichtung 10 mit der ersten Zubereitung, um das nützliche Mittel 15 an eine biologische Empfängerstelle abzugeben. Die Abgabevorrichtung 10, wie sie in Figur 3 zu sehen ist, umfaßt zusätzlich eine Schicht 20, die zwischen der ersten Zubereitung und der zweiten Zubereitung angeordnet ist. Die Schicht 20 umfaßt eine Zubereitung, die im wesentlichen undurchlässig ist für den Durchtritt von Flüssigkeit. Diese dient dazu, zu verhindern, daß Flüssigkeit, die in der zweiten Zubereitung zugegen ist, in die erste Zubereitung hinübertritt. Die Schicht 20 dient auch dazu sicherzustellen, daß sich ausdehnende Triebkräfte, die durch die zweite Zubereitung erzeugt werden, direkt auf die erste Zubereitung aufgebracht werden. Bei Betrieb drückt die zweite Zubereitung dann, wenn sie sich ausdehnt, gegen die Schicht 20, die entlang dem Mittel 19 auf die Austrittsöffnung 13 hin gleitet, um die Abgabe des nützlichen Mittels 15 durch die Durchtrittsöffnung 13 an eine biologische Anwendungsumgebung wie beispielsweise ein Stück Vieh zu maximieren.
Figur 4 ist eine geöffnete Ansicht einer Abgabevorrichtung 10, die die vorliegende Erfindung einschließt. In Figur 4 umfaßt die Abgabevorrichtung 10 einen Körper 11, wobei der Körper 11 eine Wandung 12 umfaßt, die eine Kammer 14 umgibt, welche eine erste Zubereitung und eine zweite Zubereitung enthält. Die erste Zubereitung umfaßt ein nützliches Mittel 15 und einen pharmazeutisch biologisch annehmbaren, nicht toxischen Träger 16 für das nützliche Mittel 15. Die zweite Zubereitung umfaßt eine hydrophile Austreibeinrichtung 17 und eine gegebenenfalls osmotisch wirksame Verbindung 18, auch bekannt als osmotisches Mittel (osmagent). Die Kammer 14 enthält auch eine Einrichtung 19, die aus einem Material gebildet ist, das sehr schlecht durchlässig bis undurchlässig ist für den Durchtritt von Flüssigkeit. Diese Einrichtung 19 umgibt die erste Zubereitung. Eine Durchtrittsöffnung 13 verbindet die Außenumgebung der Vorrichtung 10 mit der Kammer 14 zur Abgabe eines nützlichen Mittels 15 an eine biologische Anwendungsumgebung. Die Abgabevorrichtung 10, wie sie in Figur 4 ersichtlich ist, umfaßt außerdem einen ganz außen liegenden Überzug 21, der in Kontakt mit der Außenfläche der Wandung 12 steht. Der Überzug 21 umfaßt wenigstens teilweise eine halbdurchlässige Zubereitung, die für den Durchtritt von Flüssigkeit durchlässig ist, und er wirkt als Mittel, um zusätzllich den Durchtritt von Flüssigkeit durch die Wandung 12 zu regulieren. Der Überzug 21 verleiht der Abgabevorrichtung 10 auch zusätzlich Festigkeit, damit die strukturelle Unversehrtheit der Vorrichtung 10 während des Zeitraums der Abgabe des Arzneimittels beibehalten wird.
In Figur 5 umfaßt eine Abgabevorrichtung 10 in Kombination die strukturellen Ausführungsformen, die in den Figuren 3 und 4 abgebildet sind. Die Abgabevorrichtung 10 in Figur 5 umfaßt einen Körper 11, eine Mittelwandung 12, eine Durchtrittsöffnung 13, eine Kammer 14, ein nützliches Mittel 15, einen pharmazeutisch annehmbaren Träger 16, eine Austreibeinrichtung 17, gegebenenfalls ein osmotisches Mittel (osmagent) 18, eine innere, flüssigkeitsundurchlässige Einrichtung 19, eine für eine Flüssigkeit und ein Arzneimittel undurchlässige Schicht 20 und eine Außenbeschichtung 21.
Die Abgabevorrichtungen der Figuren 1 bis 5 können zur Abgabe zahlreicher nützlicher Mittel, einschließlich Arzneimittel, mit einer geregelten Geschwindigkeit an eine gegenwärtig bevorzugte biologische Anwendungsumgebung verabreicht werden, wie beispielsweise ein warmblütiges Tier einschließlich Menschen. Die Abgabevorrichtung sorgt auch für die hohe Beladung mit einem nützlichen Mittel und für dessen Abgabe in therapeutisch wirksamen Mengen über die Zeit. Die Figuren 1 bis 5 veranschaulichen verschiedene Abgabevorrichtungen, die gemäß der Erfindung hergestellt werden können. In einer gegenwärtig bevorzugten Herstellungsweise wird die Vorrichtung in der Weise hergestellt, daß sie Zylinderform aufweist und halbkugelförmigeEnden hat. In einer anderen bevorzugten Herstellungsweise wird die Vorrichtung 10 mit konischen Enden hergestellt, um eine Implantation in einem Subkutan-Raum zu erleichtern. Es versteht sich darüber hinaus, daß diese Vorrichtungen nicht als beschränkend angesehen werden sollen, da die Abgabevorrichtungen eine große Vielzahl von Formen, Größen und Gestalten annehmen können, die zur Abgabe nützlicher Mittel an eine Anwendungsumgebung geeignet sind. Beispielsweise schließen die Abgabevorrichtungen solche für den Gebrauch im Anal/Rektal- Bereich, künstliche Drüsen, bukkale Abgabevorrichtungen, Abgabevorrichtungen für die Anwendung im Cervixkanal, Implantate, Abgabevorrichtungen für die Intrauterinanwendung, Abgabevorrichtungen für die Anwendung im Muskelbereich, orale, ruminale, sublinguale, subkutane, vaginale und andere ähnliche Abgabevorrichtungen ein. Die Vorrichtungen können in Krankenhäusern, Pflegeheimen, in ambulanten Kliniken, Tierkliniken, Krankenstuben, Bauernhöfen, Zoos und anderen Anwendungsumgebungen eingesetzt werden.
In Übereinstimmung mit der praktischen Durchführung der vorliegenden Erfindung wurde nun gefunden, daß die Abgabevorrichtung 10 mit einer Wandung 12 hergestellt werden kann, die eine Kammer 14 umgibt, welche eine erste Zubereitung und eine zweite Zubereitung umfaßt. Die Wandung 12 umfaßt Materiallen, die das nützliche Mittel, das osmotische Mittel, das Osmopolymer, den Wirt und dergleichen nicht in nachteiliger Weise beeinträchtigen. Die Wandung 12 umfaßt eine semipermeable Zubereitung, die den Flüssigkeitsdurchfluß regelt. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform umfaßt die Wandung 12 wenigstens teilweise eine semipermeable Zubereitung, die den Flüssigkeitsdurchfluß regelt, wobei der restliche Teil im wesentlichen undurchlässig für den Durchtritt von Flüssigkeit ist. Die Wandung 12 umfaßt in einer weiteren Ausführungsform ein semipermeables Material und ein Mittel, das eine Regulation des Flüssigkeitsdurchflusses der Wandung 12 unterstützt.
In einer möglichen Ausführungsform umfaßt die Wandung 12 einen Weichmacher, um der Wandung 12 günstige Eigenschaften für die Herstellung zu verleihen.
Das semipermeable Material ist für den Durchtritt von Flüssigkeiten von außen wie beispielsweise Wasser und biologischen Flüssigkeiten durchlässig, und es ist im wesentlichen undurchlässig für den Durchtritt von nützlichen Mitteln, osmotischen Mitteln (osmagents), Osmopolymeren und dergleichen. Typische semipermeable Materialien zur Ausbildung der Wandung 12 sind in einer gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform Verbindungen, die aus der aus Celluloseestern, Celluloseethern und Celluloseester-Ethern bestehenden Gruppe gewählt sind. Diese Cellulosepolymere haben einen Substitutionsgrad (degree of substitution, DS) an der Anhydroglucose-Einheit von größer als 0 bis zu einschließlich 3. Unter "Substitutionsgrad" wird die mittlere Zahl von Hydroxylgruppen verstanden, die ursprünglich an der das Cellulosepolymer bildenden Anhydroglucose-Einheit vorhanden waren und die durch eine substituierende Gruppe ersetzt sind. Beispielhafte Materialien schließen eine Verbindung aus der aus Celluloseacylat, Cellulosediacylat, Cellulosetriacylat, Celluloseacetat, Cellulosediacetat, Cellulosetriacetat, Mono-, Di- und Tricellulosealkanylate, Mono-, Di- und Tricellulosearoylate und dergleichen bestehenden Gruppe ein, sind jedoch nicht auf diese Materialien beschränkt. Beispielhafte Cellulosepolymere schließen folgende Verbindungen ein: Celluloseacetat mit einem Substitutionsgrad (DS) bis zu 1 und einem Acetylgehalt bis zu 21 %, Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32 % bis 39,8 %, Celluloseacetat mit einem Substitutionsgrad (DS) von 1 bis 2 und einem Acetylgehalt von 21 % bis 35 %; Celluloseacetat mit einem Substitutionsgrad (DS) von 2 bis 3 und einem Acetylgehalt von 35 % bis 44,8 % und dergleichen. Speziellere Cellulosepolymere schließen Cellulosepropionat mit einem Substitutionsgrad (DS) von 1,8 und einem Propionylgehalt von 39,2 % bis 45 % und einem Hydroxylgehalt von 2,8 % bis 5,4 %, Celluloseacetatbutyrat mit einem Substitutionsgrad (DS) von 1,8, einem Acetylgehalt von 13 % bis 15 % und einem Butyrylgehalt von 34 % bis 39 %, Celluloseacetatbutyrat mit einem Acetylgehalt von 2 % bis 29 %, einem Butyrylgehalt von 17 % bis 53 % und einem Hydroxylgehalt von 0,5 % bis 4,7 %, Celluloseacetatbutyrat mit einem Substitutionsgrad (DS) von 1,8, einem Acetylgehalt von im Mittel 4 Gew.-% und einem Butyrylgehalt von 51 %, Cellulosetriacylate mit einem Substitutionsgrad (DS) von 2,9 bis 3 wie beispielsweise Cellulosetrivalerat, Cellulosetrilaureat, Cellulosetripalmitat, Cellulosetrisuccinat und Cellulosetriocta-noat, Cellulosediacylate mit einem Substitutionsgrad (DS) von 2,2 bis 2,6 wie beispielsweise Cellulosedisuccinat, Cellulosedipalmitat, Cellulosedioctanoat, Cellulosedipentat, Coester von Cellulose wie beispielsweise Celluloseacetatbutyrat und Celluloseacetatpropionat und dergleichen ein. Die Menge an semipermeablem Material, wie es derzeit in Wandung 12 bevorzugt ist, beträgt etwa 40 % bis 90 %.
Representative Materialien, wie sie zur weiteren Regulation des Flüssigkeitsdurchflusses der Wandung 12 verwendet werden, schließen Materialien ein, die den Flüssigkeitsdurchfluß verringern, und schließen Materialien ein, die den Flüssigkeitsdurchfluß der Wandung 12 erhöhen. Materialien, die der Wandung 12 zur Verringerung des Flüssigkeitsdurchflusses zugesetzt werden, schließen eine Verbindung ein, die aus der aus Polyacrylat, Polymethacrylat, Polysulfon, Polyacrylsäureester, Polyacrylnitril, Polycarbonat, Polyacrylamid, Polystyrol,Polyamid,Polycaprolactam,Polyhexamethylenadipamid,Polyhexamethylensebacamid, Polyepoxid, Polyformaldehyd und dergleichen bestehenden Gruppe gewählt sind. Materialien, die die Permeabilität der Wandung 12 für den Durchtritt einer Flüssigkeit von außen erhöhen, schließen Polyvinylalkohol, Poly-(1,4-anhydro-β-D-mannuronsäure), aus der Kondensation eines mehrwertigen Alkohols und einer mehrfunktionellen Säure abgeleitete Polyester, in denen die Funktionalität die reaktiven Gruppen wie beispielsweise Hydroxylgruppen und Carboxylgruppen und dergleichen betrifft, Polysaccharide, Hydroxyalkylcellulose mit einem Molekulargewicht von 9.000 bis 35.000, Polyalkylenglykol und dergleichen ein. Die Konzentration an Mitteln zur Regulierung des Flüssigkeitsdurchflusses in der Wandung 12 beträgt etwa 5 % bis 50 %.
Der Flüssigkeitsdurchfluß durch eine ein polymeres Material bildende Wandung kann durch im Stand der Technik bekannte Verfahrensweisen gemessen werden. Eine Verfahrensweise, von der gefunden wurde, daß sie besonders gut geeignet ist, besteht darin, einen Film des Materials mit einer Dicke im Bereich von 1 bis 60 mil (0,026 bis 1,536 mm) zu gießen oder heißzupressen. Der Film wird als Barriere zwischen einer Flüssigkeitsquelle und einem Behälter verwendet, der anfänglich frei von Flüssigkeit ist. Danach läßt sich durch Messen des Flüssigkeitsvolumens, das durch einen Film bekannter Fläche und Dicke hindurchtrat, der Flüssigkeitsdurchfluß leicht mit Standardverfahren, wie sie im Stand der Technik bekannt sind, feststellen. Hierüber wurde berichtet in folgenden Druckschriften: "J. Pharm. Sci., Band 52, Seiten 1145 bis 1149" und "ibid., Band 53, Seiten 798 bis 802 (1964)"; "ibid., Band 54, Seiten 1459 bis 1464 (1965)"; "ibid., Band 55, Seiten 840 bis 843 und Seiten 1224 bis 1239 (1966)"; "Encycl. Polymer Sci. Technol., Bände 5 und 9, Seiten 65 bis 82 und 794 bis 807 (1968)" und in den darin zitierten Druckschriften sowie in den US- Patenten Nr. 3,845,480, 3,845,761 und 3,896,819. Wandungen, die eine Flüssigkeitspermeabilität von 10&supmin;&sup6; bis 10&supmin;¹ (cm³ x mil/cm² x h x atm) zeigen, können für die Zwecke der vorliegenden Effindung verwendet werden. Die Polymere sind aus dem Stand der Technik bekannt, nämlich aus dem "Handbook of Common Polymers, J. R. Scott und W. J. Roff (1971), veröffentlicht von CRC Press, Cleveland, OH".
Die Wandung 12 umfaßt gegebenenfalls einen nichttoxischen Weichmacher. Representative Weichmacher, die zur Bildung der Wandung 12 geeignet sind, schließen Weichmacher ein, die die Temperatur des Phasenübergangs zweiter Ordnung des Materials der Wandung 12 oder die Elastizitätsmodule des Materials der Wandung erniedrigen. Der Weichmacher erhöht auch die Bearbeitbarkeit der Wandung 12 und ihre Flexibilität. Weichmacher, die für die vorliegenden Zwecke geeignet sind, schließen geradkettige und verzweigte Weichmacher, cyclische Weichmacher, Arcrylweichmacher und heterocyclische Weichmacher ein. Representative Weichmacher schließen eine Verbindung ein, die gewählt ist aus der aus Phthalaten, Phosphaten, Citraten, Adipaten, Tartraten, Sebacaten, Succinaten, Glycolaten, Glycerolaten, Benzoaten, Myristaten, Sulfonamiden und halogenierten Weichmachern bestehenden Gruppe. Im allgemeinen umfaßt die Wandung 12 1 % bis 35 % Weichmacher oder mehr, wobei die Gesamtkonzentration aller Bestandteile der Wandung 12 gleich 100 % ist.
Representative Weichmacher schließen Dialkylphthalat, Dicycloalkylphthalat, Diarylphthalat, Dimethylphthalat, Dipropylphthalat, Di-(2-ethylhexyl-)phthalat, Diisopropylphthalat, Alkylphosphat, Arylphosphat, Tributylphosphat, Trioctylphosphat, Tricresylphosphat und Triphenylphosphat, Alkylcitrat, Citratester, Tributylcitrat, Triethylcitrat und Acetyltriethylcitrat, Alkyladipate wie beispielsweise Dioctyladipat, Diethyladipat und Di-(2- methoxyethyl-)adipat, Dialkyltartrate wie beispielsweise Diethyltartrat und Butyltartrat, Alkylsebacate wie beispielsweise Diethylsebacat, Dipropylsebacat und Dinonylsebacat, Alkysuccinate wie beispielsweise Diethylsuccinat und Dimethylsuccinat, Alkylglykolate, Alkylglycerolate, Glykolester und Glycerinester wie beispielsweise Glycerindiacetat, Glycerintriacetat, Glycerinmonolactatdiacetat, Methylphythaylethylglycolat und dergleichen ein.
Geeignete Weichmacher können zur Mischung mit den die Wandung bildenden Materialien dadurch gewählt werden, daß man Weichmacher wählt, die einen hohen Grad an Lösekraft für die Materialien haben, mit den Materialien sowohl über den Temperaturbereich der Verarbeitung als auch den der Verwendung verträglich sind, Beständigkeit zeigen, wie dies aus der starken Neigung ersichtlich ist, in der weichgemachten Wandung zu verbleiben, und zwar sowohl bei der Lagerung als auch in der biologischen Anwendungsumgebung, dem Material Flexibilität verleihen und für Tiere, Menschen, Vögel, Fische und Reptilien nichttoxisch sind. Verfahrensweisen zur Auswahl eines Weichmachers mit den beschriebenen charakteristischen Eigenschaften sind offenbart in "Encyclopedia of Polymer Sciences and Technology, Band 10, Seiten 118 bis 306 (1969), veröffentlich von John Wiley & Sons, Inc.".
Auch ist eine detaillierte Beschreibung, die die Messung von Weichmacher-Eigenschaften einschließlich der Lösungsmittel-Parameter und der Verträglichkeitsparameter, wie z.B. des Hildebrand-Löslichkeitsparameters δ, des Flory-Huggins-Wechselwirkungsparameters u und der Kohesivenergie-Dichte (CED), betrifft, offenbart in "Plasticization and Plasticizer Processes; in: Advances in Chemistry Series, 48, Kapitel 1, Seiten 1 bis 26 (1965), veröffentlicht durch die American Chemical Societey", und in dem US-Patent Nr. 4,077,407.
Die innere Einrichtung 19 umfaßt dann, wenn sie als Auskleidung oder Abdeckung hergestellt wird, eine Polymerzubereitung, die den Durchtritt einer Außenflüssigkeit, die in der Anwendungsumgebung zugegen ist, in die Kammer 14 im wesentlichen beschränkt oder gänzlich verhindert. Polymermaterialien, die zur Ausbildung einer Auskleidung 19 verwendbar sind, umfassen Olefinpolymere, Vinylpolymere, Additionspolymere, Kondensationspolymere, Coaktivationspolymere, Koordinationspolymere und Kautschukpolymere. Repräsentative Polymere schließen den Flüssigkeitsdurchtritt beschränkendes Polyethylen, Polytetrafluorethylen, Polycarbonat, Polystyrol, Polyamid, Polyformaldehyd, Polymelaminformaldehyd, Polysulfon, Styrol-Butadien-Kautschuk, flüssigkeitsundurchlässiges Polyurethan, Polypropylen, Polyvinylchlorid und dergleichen ein. Dieselben Materialien können gegebenenfalls verwendet werden, wenn die Einrichtung 19 als innere Beschichtung aufgebracht wird. Die Beschichtung kann unter Verwendung organischer Lösungsmittel aufgebracht werden, die im Vakuum von dem Überzug abgezogen werden, wobei ein trockener Überzug zurückbleibt. Die Permeabilität von Wasser durch ein Polymer, das zur Herstellung der Einrichtung 19 verwendet wird, die eine Flüssigkeitsbarriere ist, kann durch die folgenden Verfahrensweisen ermittelt werden, die in "Handbook of Common Polymers von J. R. Scott und W. J. Roff, Abschnitt 64, veröffentlicht 1971 durch CRC Press, Cleveland, OH" offenbart sind.
Der Überzug 21, der in Laminatkontakt mit der äußersten Oberfläche der Wandung 12 steht, umfaßt ein selektiv semipermeables Material, das unlöslich in einer Flüssigkeit ist, die in der Anwendungsumgebung zugegen ist, und das nicht erodierbar ist. Der Überzug 21 umfaßt in einer gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform eine Zubereitung, die verschieden ist von der Zubereitung, die die Wandung 12 umfaßt. Die Beschichtung 21 umfaßt semipermeable Polymere, die im Stand der Technik als für die Osmose und Umkehrosmose geeignete Polymere bekannt sind. Die zur Ausbildung des Überzugs 21 verwendbaren semipermeablen Polymere umfassen eine Verbindung, die aus der aus Celluloseacylat, Cellulosediacylat, Cellulosetriacylat, Celluloseacetat, Cellulosediacetat, Cellulosetriacetat, Celluloseacetat- Ethylcarbamat, Celluloseacetatbutyrat, semipermeables Polyamid, semipermeables Polyurethan, Celluloseacetatsuccinat, Ceiluloseacetatchloracetat, Celluloseacetatdipalmitat, Cellulosedicaprylat, Celluloseacetatvalerat, Celluloseacetatpropionat, Cellulosepropionatsuccinat und dergleichen bestehenden Gruppe gewählt ist. Semipermeable Polymere, die zur Ausbildung des Überzugs 21 verwendbar sind, sind aus dem Stand der Technik wie beispielsweise den US-Patenten Nr. 3,133,133, 3,845,770, 3,916,899, 4,160,020, 4,327,725 und 4,612,008 bekannt.
Die erste Zubereitung in der Kammer 14 umfaßt ein nützliches Mittel 15 und - gegenwärtig bevorzugt - einen pharmazeutisch annehmbaren Träger 16. Das nützliche Mittel 15 ist in einer Ausführungsform ein Arzneimittel, das zur Erreichung einer therapeutischen Wirkung nützlich ist. Ein typisches Arzneimittel 15, das durch die Abgabevorrichtung, die durch die Erfindung bereitgestellt wird, verabreicht werden kann, umfaßt Arzneimittel, die auf synaptische Wirkorte und Neuroeffektor-Wirkorte wirken, Arzneimittel, die auf das zentrale Nervensystem wirken, Autokoide, gegen Entzündungen gerichtete, schmerzstillende, gegen Fieber gerichtete (antipyretische), cardiovasculäre Arzneimittel und dergleichen. Die Arzneimittel schließen in einer gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform Arzneimittel ein, die zu einer therapeutischen Wirkung bei Tieren, einschließlich Menschen, führen, wie beispielsweise Peptide und Protein-Arzneimittel, Wachstumshormone, Somatropin, Somatotropin, gonadotrope Hormone, follikelanregendes Hormon, luteinisierendes Hormon, Gonadotropin, Insulin, Colchicin, Choriongonadotropin, Cosyntropin, Lypressin, Vasopressin, Polypeptide wie beispielsweise Thyrotropin freisetzendes Hormon, Thyroid stimulierendes Hormon, Oxytocin, Secretin, Pancreozymin, Encephalin und dergleichen. Die Arzneimittel und ihre Dosis-Einheitsmengen sind aus dem Stand der Technik bekannt, nämlich aus "The Pharmacological Basis of Therapeutics, von Gilman, Goodman, Rall und Murad, 7. Ausgabe (1985), veröffentlicht durch MacMillan Publishing Co., NY" und aus "Pharmaceutical Sciences, Remington, 17. Ausgabe (1985), veröffentlicht durch Mack Publishing Co., Easton, PA".
Der pharmazeutisch annehmbare Träger 16 umfaßt eine flüssige Verbindung und eine gelierende Verbindung. Die flüssige Verbindung umfaßt in einer gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform ein Polyol wie beispielsweise ein Diol, Triol, mehrwertige Alkohole und dergleichen. Speziellere Polyole schließen 1,5-Pentylenglykol, 1,6-Hexylenglykol, 1,7- Heptylenglykol, 1,9-Nonylenglykol, 1,2-Dimethyl-1,6-hexylenglykol, 1,2,3-Propantriol, 1,2,5-Pentantriol, 1,3,5-Pentantriol, 1,2,4-Butantriol, Dipentaerythritol und dergleichen ein. Das Gelierungsmittel, das homogen mit der flüssigen Trägerverbindung vermischt wird, schließt eine Verbindung ein, die aus der aus Gelatine (wie beispielsweise aus Schweinehaut hergestellte Gelatine), Traganthgummi, Gummi arabicum (gum acacia), Karayagummi, Polysaccharose, Polyglucose, Pectin, Natriumalginat, Polyvinylalkohol, Hydroxyethylcellulose und dergleichen bestehenden Gruppe gewählt ist. Im allgemeinen umfaßt die pharmazeutisch annehmbare Trägerzubereitung in einer bevorzugten Ausführungsform 40 % bis 75 % Flüssigkeit, 0,1 % bis 20 % Geliermittel und 10 % bis 50 % nützliches Arzneimittel, wobei die Gesamtmenge aller Komponenten 100 % beträgt. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform umfaßt die pharmazeutisch annehmbare Trägerzubereitung 40 % bis 75 % einer flüssigen Verbindung, 0,1 % bis 20 % einer gelierenden Verbindung und 15 % bis 50 % nützliches Arzneimittel sowie 5 % bis 15 % Wasser, wobei die Gesamtmenge aller Komponenten 100 % ist.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfaßt die pharmazeutisch annehmbare Trägerzubereitung 40 % bis 75 % einer flüssigen Verbindung, 20 % bis 40 % eines physiologisch annehmbaren Puffers/Verdünnungsmittels und 10 % bis 50 % eines nützlichen Arzneimittels, wobei die Gesamtmenge aller Komponenten 100 % ist. In einer möglichen Ausführungsform können Mittel zum Schutz des Arzneimittels der ersten Zubereitung zugesetzt werden, üblicherweise in einer Menge von 0,1 % bis 5 %, wobei die Gesamtmenge aller Bestandteile in der Zubereitung 100 % ist. Pharmazeutisch annehmbare Trägerverbindungen sind aus der EP-A 0,094,157 sowie aus "Pharmaceutical Sciences, von Remington, 14. Ausgabe (1970), veröffentlicht durch Mack Publishing Co., Easton, PA". bekannt.
Das Austreibteil 17, das in der Weise wirkt, daß es die erste Zubereitung aus der Abgabevorrichtung 10 herausdrückt, umfaßt ein quellbares hydrophiles Polymer. Hydrophile Polymere sind auch bekannt als Osmopolymere. Die Osmopolymere treten in Wechselwirkung mit Wasser und wäßrigen biologischen Flüssigkeiten und quellen oder dehnen sich bis zu einem Gleichgewichtszustand aus. Die Osmopolymere zeigen die Fähigkeit, in Wasser zu quellen, und halten eine signifikante Menge des aufgesogenen Wassers innerhalb der Polymerstruktur. Die Osmopolymere quellen oder dehnen sich in einem sehr hohen Grad aus und zeigen üblicherweise einen 2- bis 50-fachen Volumenanstieg.
Die Osmopolymere können nicht vernetzt oder vernetzt sein. Die quellbaren hydrophilen Polymere sind in einer gegenwärtigen bevorzugten Ausführungsform leicht vernetzt, wobei derartige Vernetzungen durch kovalente oder ionische Bindungen gebildet werden. Die Osmopolymere können pflanzlichen, tierischen oder synthetischen Ursprungs sein.
Hydrophile Polymere, die für den vorliegenden Zweck geeignet sind, schließen Poly- (hydroxyalkylmethacrylat) mit einem Molekulargewicht von 30.000 bis 5.000.000, Poly- (vinylpyrrolidon) mit einem Molekulargewicht von 10.000 bis 360.000, anionische und kationische Hydrogele, Polyelektrolyt-Komplexe, Poly-(vinylalkohol) mit einem niedrigen Acetat-Restanteil und vernetzt mit Glyoxal, Formaldehyd oder Glutaraldehyd und mit einem Polymerisationsgrad von 200 bis 30.000, eine Mischung aus Methylcellulose, vernetztem Agar und Carboxymethylcellulose, ein wasserunlösliches, mit Wasser quellbares Copolymer, das durch Bilden einer Dispersion eines feinteiligen Copolymers von Maleinsäureanhydrid mit Styrol, Ethylen, Propylen, Butylen oder Isobutylen gebildet wurde und mit 0,0001 bis etwa 0,5 Mol eines mehrfach ungesättigten Vernetzungsmittels pro Mol Maleinsäureanhydrid im Copolymer vernetzt wurde, in Wasser quellbare Polymere von N-Vinyllactamen und dergleichen ein.
Andere Osmopolymere schließen Polymere ein, die Hydrogele bilden. Beispiele hierfür sind saure Carboxypolymere mit der Bezeichnung Carbopol , die im allgemeinen ein Molekulargewicht von 450.000 bis 4.000.000 aufweisen, Natriumsalze saurer Carboxypolymere der Bezeichnung Carbopol und andere Metallsalze, Polyacrylamide der Bezeichnung Cyanamer , vernetzte, in Wasser quellbare Inden-Maleinsäureanhydrid-Polymere, Polyacrylsäure mit der Bezeichnung Goodrite mit einem Molekulargewicht von 80.000 bis 200.000 (jedoch nicht hierauf beschränkt) sowie das Natriumsalz und andere Metallsalze derartiger Polymere, Polyethylenoxidpolymere mit der Bezeichnung Polyox mit einem Molekulargewicht von 100.000 bis 4.000.000, Copolymere auf Basis gepfropfter Starke, Acrylatpolymere mit der Bezeichnung Aqua-Keeps , Diester-vernetztes Polyglucan und dergleichen. Repräsentative Polymere, die Hydrogele bilden, sind aus dem Stand der Technik bekannt, nämlich aus dem US-Patent Nr. 3,865,108 (Hartop), dem US-Patent Nr. 4,002,173 (Manning), dem US-Patent Nr. 4,207,893 (Michaels) und "Handbook of Common Polymers, Scott und Roff, veröffentlicht von der Firma Chemical Rubber, CRC, Press, Cleveland, OH".
Die zweite Zubereitung, die das treibende Osmopolymer 17 umfaßt, kann ein zusätzliches osmotisches Mittel (osmagent) 18 umfassen. Osmotische Mittel (osmagents) sind auch bekannt als osmotisch wirksame gelöste Stoffe und als osmotisch wirksame Verbindungen.
Die osmotisch wirksamen Verbindungen, die für den Zweck der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, schließen anorganische und organische Verbindungen ein, die einen osmotischen Druckgradienten im Bereich der semipermeablen Wandung 12 zeigen. Die osmotisch wirksamen Verbindungen saugen zusammen mit den Osmopolymeren Flüssigkeit in die Vorrichtung ein und machen damit in situ Flüssigkeit für das Aufsaugen durch ein Osmopolymer verfügbar, um dessen Ausdehnung zu verstärken. Die osmotisch wirksamen Verbindungen werden in der Weise verwendet, daß man sie mit dem Osmopolymer homogen oder heterogen mischt und sie danach in die Vorrichtung einfüllt. Osmotisch wirksame gelöste Stoffe, die für den vorgenannten Zweck eingesetzt werden, schließen Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumsulfat, Lithiumsulfat, saures Kallumphosphat, d-Mannitol, Harnstoff, Inositol, Magnesiumsuccinat, Weinsäure, Kohlenhydrate wie beispielsweise Raffmose, Saccharose, Glucose, α-d-Lactose- Monohydrat, Mannitol und deren Mischungen ein. Die Menge an osmotischem Mittel (osmagent) in der Mischung mit dem Osmopolymer liegt üblicherweise bei 1 % bis 40 % oder höher, wobei die Gesamtmenge aller Bestandteile, die die zweite Zubereitung ausmachen, gleich 100 % ist. Der osmotische Druck eines osmotischen Mittels (osmagent) oder eines Osmopolymers kann unter Verwendung eines Osmometers gemessen werden. Ein Osmometer, das für die vorliegenden Messungen verwendet wurde, wird als "Modell 320 B, Vapor Pressure Osmometer" (Hersteller: Hewlett Packard Co., Avondale, PA) bezeichnet. Osmotische Mittel (osmagents) und Osmopolymere sind aus dem Stand der Technik bekannt, nämlich aus den US-Patenten Nr. 4,327,725 und 4,612,008.
Die Abgabevorrichtung 10 kann mittels Standard-Herstellungsverfahren hergestellt werden. In einem Verfahren werden die Wandung 12 und die Auskleidung 19 unabhängig voneinander spritzgegossen oder extrudiert und danach unter Bereitstellung einer Auskleidung 19, die an der Innenseite der Wandung 12 angeordnet ist, vereinigt. Danach wird die erste Zubereitung in das zusammengesetzte Produkt eingefüllt, und die zweite Zubereitung wird als nächstes in darüber geschichteter Anordnung hinzugefügt. Die Enden werden gegebenenfalls wärmeversiegelt oder verstopft oder mit Hilfe eines Lösungsmittels/gelösten Stoffes verschlossen. Wenigstens eine Durchtrittsöffnung wird beim Formen angebracht, durch Bohren eingebracht oder in geschlossenem Zustand vorgebildet, so daß sie zum Zeitpunkt der Anwendung durch Aufbrechen der Wandung 12 gebildet werden kann, um die erste Zubereitung mit der Außenumgebung der Abgabevorrichtung 10 zu verbinden.
Ein Außenüberzug 21 kann durch Formen, Aufsprühen oder Eintauchen der Vorrichtung in eine einen Überzug bildende Zubereitung aufgebracht werden. Eine andere Verfahrensweise, die zur Aufbringung des Überzugs eingesetzt werden kann, ist das Luftsuspensionsverfähren. Dieses Verfahren besteht daraus, das Produkt in einem Luftstrom und einer eine Beschichtung bildenden Zubereitung zu suspendieren und umeinanderzuwirbeln, bis der Außenüberzug auf der Außenfläche der Wandung 12 aufgebracht ist. Das Luftsuspensionsverfahren ist beschrieben in den US-Patenten Nr. 2,779,241 und 4,327,725 sowie in den Druckschriften "J. Am. Pharm. Assoc., Band 48 (1979), Seiten 451 bis 459" und "ibid., 49 (1960), Seiten 83 bis 84". Andere Standardherstellungsverfahren sind beschrieben in "Modern Plastics Encyclopedia, Band 46 (1969), Seiten 62 bis 70" und "Pharmaceutical Sciences, von Remington, 14. Ausgabe, Seiten 1626 bis 1678 (siehe oben)".
Geeignete Lösungsmittel, die zur Herstellung der Wandung und des Überzugs geeignet sind, schließen anorganische und organische Lösungsmittel ein, die das die Wandung bildende Material und die fertige Vorrichtung nicht in nachteiliger Weise beeinträchtigen. Die Lösungsmittel schließen in breiter Weise Verbindungen ein, die gewählt sind aus der aus wäßrigen Lösungsmitteln, Alkoholen, Ketonen, Estern, Ethern, aliphatischen Kohlenwasserstoffen, halogenierten Lösungsmitteln, cycloaliphatischen Lösungsmitteln, aromatischen Lösungsmitteln, heterocyclischen Lösungsmitteln und deren Mischungen bestehenden Gruppe. Typische Lösungsmittel schließen Aceton, Diacetonalkohol, Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Butylalkohol, Methylacetat, Ethylacetat, Isopropylacetat, n-Butylacetat, Methylisobutylketon, Methylpropylketon, n-Hexan, n-Heptan, Ethylenglykolmonoethylether, Ethylenglykolmonoethylacetat, Methylendichlorid, Ethylendichlorid, Propylendichlorid, Kohlenstofftetrachlorid (Tetrachlorkohlenstoff), Nitroethan, Nitropropan, Tetrachlorethan, Ethylether, Isopropylether, Cyclohexan, Cyclooctan, Benzol, Toluol, Naphtha, 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, Diglyme, Wasser und deren Mischungen, wie beispielsweise Aceton und Wasser, Aceton und Methanol, Aceton und Ethylalkohol, Methylendichlorid und Methanol, Ethylendichlorid und Methanol und dergleichen ein.
Der Begriff Austrittseinrichtung 13, wie er in der vorliegenden Beschreibung verwendet wird, umfaßt Einrichtungen und Verfahrensweisen, die für die abgemessene Freisetzung eines nützlichen Arzneimittels 15 aus der Kammer 14 der Dosierungsform 10 geeignet sind. Die Einrichtung 13 schließt wenigstens eine Durchtrittsöffnung, Ausflußöffnung oder dergleichen durch die Wandung 12 zur Wechselwirkung mit der Kammer 14 ein. Der Ausdruck "wenigstens eine Durchtrittsöffnung" schließt eine Öffnung, eine Ausflußöffnung, eine Bohrung, eine Pore, ein poröses Element, durch das das Arzneimittel hindurchtreten kann, eine Hohlfaser, ein Kapillarröhrchen, eine poröse Überschicht, einen porösen Einsatz und dergleichen ein. Der Ausdruck schließt auch ein Material ein, das erodiert oder aus der Wandung 12 in der flüssigen Anwendungsumgebung unter Bereitstellung wenigstens einer Durchtrittsöffnung in der Dosierungsform 10 ausgelaugt wird. Repräsentative Materialien, die zur Ausbildung wenigstens einer Durchtrittsöffnung oder einer Vielzahl von Durchtrittsöffnungen geeignet sind, schließen ein erodierbares Teil aus Poly-(glykolsäure) oder Poly- (milchsäure) in der Wandung, ein gelatineartiges Filament, Poly-(vinylalkohol), auslaugbare Materialien wie beispielsweise durch Flüssigkeit entfernbare, Poren bildende Polysaccharide, Salze oder Oxide und dergleichen ein. Der Ausdruck schließt strukturelle Charakteristika ein, die Spannung auf einen exakten Punkt auf der Wandung 12 konzentrieren, so daß nur eine geringfügige Kraft ein Brechen der Wandung 12 induziert, was zu einer Durchtrittsöffnung durch die Wandung 12 aus der Kammer 14 zur Außenumgebung der Vorrichtung führt.
Eine Durchtrittsöffnung oder eine Mehrzahl von Durchtrittsöffnungen kann dadurch gebildet werden, daß man ein Material wie beispielsweise Sorbitol aus der Wandung auslaugt. Die Durchtrittsöffnung kann jede beliebige Form haben, und beispielsweise rund, dreieckig, quadratisch, elliptisch oder dergleichen sein, um die abgemessene Freisetzung eines nützlichen Mittels aus der Dosierungsform 10 zu unterstützen. Die Dosierungsform 10 kann mit einer oder mehreren Durchtrittsöffnungen, die in räumlich voneinander getrennten Anordnungen oder auf mehr als einer einzigen Oberfläche der Dosierungsform vorliegen, konstruiert werden. Durchtrittsöffnungen und Vorrichtungen zur Bildung von Durchtrittsöffnungen sind offenbart in den US-Patenten Nr. 3,845,770, 3,916,899, 4,063,064 und 4,008,864. Durchtrittsöffnungen, die durch Auslaugen gebildet werden, sind in den US- Patenten Nr. 4,200,098 und 4,285,987 offenbart.
Die folgenden Beispiele werden vornehmlich als Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung angegeben. Sie sollten nicht als den Schutzumfang der Erfindung in irgendeiner Weise beschränkend angesehen werden, da diese Beispiele und andere Äquivalente davon Fachleuten in diesem Bereich der Technik im Licht der vorliegenden Offenbarung, der Zeichnungen und der beigefügten Ansprüche offensichtlich sind.

Beispiel 1

Ein Abgabesystem, das in Form einer Arzneimittel-Abgabevorrichtung hergestellt wurde, die ein vorderes Ende mit einer Austrittsöffnung und ein hinteres verschlossenes Ende umfaßt, wurde wie folgt hergestellt: Als erstes wurde eine als Auskleidung vorgesehene Einrichtung durch Erwärmen von Pellets aus Polyethylen niedriger Dichte und anschließendes Extrudieren des heißen Polyethylens unter Herstellung eines Schlauchs hergestellt. Das Polyethylen wurde in reiner Form extrudiert, d. h. frei von Additiven.
Als nächstes wurde eine die Abgabegeschwindigkeit regelnde Wandung in Form eines Schlauchs aus einer wandungsbildenden Zubereitung hergestellt, die 28 g Cellulcoseacetatbutyrat, 10 g Tributylcitrat und 20 g Polymethylmethacrylat umfaßte. Die geschwindigkeitsregelnde Wandung wurde in der Weise hergestellt, daß man langsam 12 g Polymethylmethacrylat einem auf 170 ºC erwärmten Mischer zusetzte und für eine Zeit von etwa 5 min mischte, um die Polymerkristalle miteinander verschmelzen zu lassen Als nächstes wurden dem Mischer einige Tropfen des Tributylcitrat-Weichmachers zugesetzt. Danach wurden etwa 5 g Tributylcitrat, 28 g Celluloseacetatbutyrat zugesetzt, und die beiden Komponenten wurden sorgfältig miteinander zu einer homogenen Mischung vermischt. Als nächstes wurde der Rest Tributylcitrat langsam der Mischung aus Polymethylmethacrylat und Tributylcitrat in dem Mischer zugesetzt, und die Temperatur der Mischung wurde auf 135 ºC abgesenkt. Danach wurde die Celluloseacetatbutyrat/Tributylcitrat-Mischung dem Mischer zugesetzt, und die Temperatur wurde auf 190 ºC angehoben, um das Celluloseacetatbutyrat einheitlich zu schmelzen. Nach 5 min Mischen bei dieser Temperatur wurde die Temperatur des Mischers auf 100 ºC abgesenkt, und der Mischvorgang wurde weitere 5 min fortgesetzt. Der Mischer wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und die eine Wandung bildende Zubereitung wurde in kleine Stücke geschnitten. Als nächstes wurde die geschnittene, eine Wandung bildende Zubereitung einem sich mit einer Geschwindigkeit von etwa 8 Upm drehenden Extruder zugeführt und durch den Kernkanal des Extruders gedrückt. Die Zubereitung schmolz bei der Temperatur des Extruders bzw. der Extruderdüse, nämlich etwa 140 ºC bis 150 ºC. Der resultierende, die Durchtrittsgeschwindigkeit regelnde Wandungsschlauch hatte Maße von etwa 0,176 in (0,447 cm) (Außendurchmesser) und 0, 156 in (0,396 cm) (Innendurchmesser) bei einer Wandungsdicke voll etwa 10 mil (0,256 mm).
Die Zubereitung für das Austreibteil wurde aus einer Zubereitung hergestellt, die 670 g Natrium-Carbomer , das Natriumsalz von Polyacrylsäure, 290 g Natriumchlorid, 40 g Polyvinylpyrrolidon und 10 g Magnesiumstearat umfaßte. Die Herstellung erfolgte durch Naßgranulieren mit denaturiertem Ethanol in einem Verhältnis 90 : 10 mit deionisiertem Wasser. Etwa 700 ml Granulationslösungsmittel wurden für die Naßgranulation verwendet. Als nächstes wurde das Produkt der Naßgranulation durch ein 10 mesh-Sieb gesiebt und danach in einen Ofen mit einer Temperatur von 50 ºC gegeben und über Nacht getrocknet. Nach dem Trocknen wurde das Granulationsprodukt aus dem Ofen entfernt, um man ließ es auf einen Wassergehalt von 9,3 % hydratisieren. Das Granulationsprodukt wurde erneut durch ein 10 mesh-Sieb gesiebt. Nach dem Granulieren wurden 10,1 g Magnesiumstearat zugesetzt, und alle Komponenten wurden etwa 5 min lang gemischt. Das resultierende Granulationsprodukt war gebrauchsfertig zur Verwendung in der Abgabevorrichtung.
Als nächstes wurden die Auskleidung aus Polyethylen niedriger Dichte und die in Form eines die Durchtrittsgeschwindigkeit regelnden Schlauchs vorliegende Wandung in vorgewählte Längen zur Bildung einer Vorrichtung geschnitten. Die die Druchtrittsgeschwindigkeit regelnde Schlauchwandung wurde in Stücke einer Länge von 1.536 ± 5 mil (39,3 ± 0,1 mm) geschnitten, und die Schutzauskleidung wurde in Stücke einer Länge von 847 ± mil (21,7 mm) geschnitten.
Danach wurden 96 mg der Zubereitung für das Austreibteil eingewogen und in einer Carver -Laborpresse gepreßt. Die Zubereitung wurde mit einer Runddüse mit einem Durchmesser von 5/32 in (0,397 cm) gepreßt, wobei das eine Ende flach und das andere konkav war. Die verpreßte Zubereitung wurde in ein Ende der geschwindigkeitsregelnden Schlauchwandung eingeschoben, wobei die Wölbung mit dem Ende der Wandung bündig war.
Danach wurden etwa 100 g mikrokristallines Wachs, das die Zwischenschicht zwischen der Zubereitung für das Austreibteil und dem Arzneimittel mit der pharmazeutisch annehmbaren Zubereitung bildet, in einem auf 72 ºC erwärmten Umlaufofen zu einer Schmelze geschmolzen. Danach wurde eine Glasspritze mit einem Volumen von 10 ml mit dem geschmolzenen Wachs gefüllt, und eine 1,25 cm dicke Schicht wurde an der Grenzfläche der Zubereitung für das Austreibteil angebracht. Man ließ das Wachs abkühlen und drückte es fest an, wodurch man eine flache, ebene Fläche zur Aufnahme des nützlichen Mittels mit der pharmazeutisch annehmbaren Trägerzubereitung bildete.
Im nächsten Schritt wurde die Schutzauskleidung in die die Durchtrittsgeschwindigkeit regelnde Schlauchwandung so eingesetzt, daß ein Ende der Auskleidung leicht in die Wachsschicht hineinreichte, um einen wasserdichten Abschluß zu bilden, und das andere Ende mit dem oberen Teil der äußeren, die Geschwindigkeit regelnden Schlauchwandung in genau passender Anordnung bündig war.
Danach wurde der untere Teil der Abgabevorrichtung, d. h. der Bereich, der die Austreibteil-Zubereitung umfaßte, mit einer verdünnten Aufschlämmung aus Celluloseacetatbutyrat und Methylenchlorid verschlossen. Der untere Teil der Abgabevorrichtung wurde in die Aufschlämmung eingetaucht und danach über Nacht getrocknet. Dieser Verfahrensschritt machte die Kontinuität der semipermeablen Wandung vollständig. Danach wurde der obere Teil der Abgabevorrichtung mit einer Kappe verschlossen, beispielsweise mit einer Polycarbonatkappe, die einen Außendurchmesser hatte, der gleich dem Innendurchmesser der Abgabevorrichtung war. Die Kappe wurde dadurch mit der Abgabevorrichtung Iösungsmittelverschweißt, daß man die Kappe in Methylenchlorid eintauchte und danach an der Abgabevorrichtung anbrachte. Man ließ das Lösungsmittel über Nacht verdampfen.
Hiernach wurde der pharmazeutisch annehmbare Träger wie folgt hergestellt: Zuerst wurde Gelatine aus Schweinehaut mit einer Glanzstufe (bloom) von etwa 300 durch einen Luftstrahl-Mikropulverisator gegeben. Danach wurde die Gelatine durch ein 200 mesh-Sieb gesiebt. 20,58 g Glycerin wurden in ein Becherglas gefüllt, und 0,42 g Gelatine wurden oben auf das Glycerin gegeben. Die beiden Komponenten wurden etwa 1/2 h bei Raumtemperatur gerührt. Als nächstes wurden 1,05 g L-Histidin der Mischung zugesetzt. Die Mischung wurde unter konstantem Rühren auf 60 bis 70 ºC erwärmt, wobei man eine einheitliche Mischung erhielt. Man setzte das Erwärmen und Mischen für eine weitere 1/2 h fort. Am Ende ließ man die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen und ein Gel bilden.
Danach wurden 13,3 g des frisch zubereiteten Gels 5,7 g des Hormons Somatotropin (vom Schwein) zugesetzt und mit einem Spatel vermischt. Das Hormon wurde dem Gel in kleinen Teilmengen zugesetzt, wobei man jede zugesetzte Teilmenge in das Gel unter Erhalt der Hormonformulierung einmischte. Die Hormonformulierung wurde durch die Kappe in die Abgabevorrichtung auf die Wachszwischenschicht eingespritzt. Die Öffnung der Kappe wurde dadurch verschlossen, daß man Celluloseacetatbutyrat in Methylenchlorid unter Bildung einer flüssigkeitsdichten Abgabevorrichtung auftropfte. Zum Schluß wurde eine Austrittsöffnung zur Abgabe des nützlichen Mittels an ein Tier durch die Kappe gebohrt, wobei man eine Öffnung schuf, die im Durchmesser kleiner war als die anfänglich in der Kappe vorhandene Öffnung, durch die man die Vorrichtung befüllt hatte.

Beispiel 2

Man folgte den Herstellungsverfahren aus Beispiel 1 auch in diesem Beispiel. In diesem Beispiel wurde die Abgabevorrichtung 10 mit einem semipermeablen Überzug beschichtet. Der semipermeable Überzug wurde aus einer einen Überzug bildenden Zubereitung gebildet, die ein Lösungsmittel aus Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 90 : 10 und einen Feststoffanteil von 3 % umfaßte, wobei die Feststoffe 90 % Celluloseacetatbutyrat und 10 % Tributylcitrat umfaßten. Die Lösungsmittel wurden gemischt, und nach dem Vermischen wurde das Celluloseacetatbutyrat langsam zugesetzt. Dem folgte die Zugabe des Weichmachers Tributylcitrat. Die den Überzug bildende Zubereitung wurde mit einem Aeromatic- Beschichter bei einer Pumpengeschwindigkeit von 15 bis 20 ml/min und einer Einlaßtemperatur von 37 ºC aufgebracht, wobei man einen Überzug einer Dicke von 8 bis 9 mil (0,204 bis 0,206 mm) aufbrachte.
Im nächsten Schritt wurden die mit einem Überzug versehenen Abgabevorrichtungen in einem Umluftofen bei 37 ºC 2 bis 3 Tage gekühlt, um die Lösungsmittel zu verdampfen. Am Ende wurde eine Austrittsöffnung zur Abgabe des nützlichen Arzneimittels an den biologischen Empfänger durch die Kappe gebohrt.
Die beigefügte Figur 6 zeigt die mittlere Freisetzungsgeschwindigkeit in Milligramm pro Tag für vier Abgabevorrichtungen, wie sie durch die Erfindung bereitgestellt werden. Die Abgabevorrichtungen wurden mit Einrichtungen 19 zum Schutz der Zubereitung des nützlichen Mittels vor unnötigem Kontakt mit wäßrigen Flüssigkeiten hergestellt. Die Freisetzungskurven für die vier verschiedenen Abgabevorrichtungen werden mit einem Pluszeichen, einem Quadrat, einem Dreieck und einem Multiplikationszeichen bezeichnet.
Die beigefügte Figur 7 zeigt die mittlere Freisetzungsgeschwindigkeit in Milligramm pro Tag für Abgabevorrichtungen, die ohne die Einrichtung 19 hergestellt wurden Die Freisetzungskurven für die Abgabevorrichtungen werden mit einem Pluszeichen, einem Quadrat, einem Dreieck und einem Multiplikationszeichen bezeichnet.

Beispiel 3

Es folgt die Beschreibung eines Verfahrens zur Abgabe eines nützlichen Mittels an ein Tier. Das Verfahren umfaßt die Implantation einer Vorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung, die hinsichtlich Form, Größe und Eignung einer Verwendung als Implantat in einem Tier, wie beispielsweise im Muskel eines Tiers, angepaßt ist.
Das Verfahren umfaßt folgende Schritte:
(A) Einführen einer Abgabevorrichtung in ein Tier, die umfaßt
(1) eine Außenwandung, die eine semipermeable Zubereitung umfaßt, die für den Durchtritt von Flüssigkeit durchlässig ist und für den Durchtritt eines Arzneimittels im wesentlichen undurchlässig ist, wobei die Wandung umgibt und bildet
(2) einen inneren Hohlraum;
(3) eine Auskleidungseinrichtung in dem Hohlraum, die in Kontakt mit der Wandung steht, als Hilfe zur Regelung des Durchtritts einer inneren Flüssigkeit in die Kammer;
(4) eine Schicht einer Zubereitung, die ein nützliches Arzneimittel und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt, in dem Hohlraum, wobei die Schicht in Kontakt mit der Auskleidungseinrichtung steht, eine Schicht einer Zubereitung, die ein Mittel zur Abgabe des nützlichen Arzneimittels in der Kammer umfaßt;
(5) eine Schicht, die eine Zubereitung umfaßt, die im wesentlichen undurchlässig für den Durchtritt von Flüssigkeit ist, die zwischen der das nützliche Arzneimittel umfassenden Schicht und der die Austreibeinrichtung umfassenden Schicht angeordent ist,
(6) eine Beschichtung, die eine Zubereitung umfaßt, die für den Durchtritt von Flüssigkeit durchlässig ist und die in Kontakt mit der Außenfläche der Wandung steht; und
(7) wenigstens eine Austrittsöffnung in der Vorrichtung, die in Verbindung mit dem Hohlraum steht;
(B) Einsaugen von Flüssigkeit durch die Wandung und die Beschichtung, um die Austreibeinrichtung so zu veranlassen, sich auszudehnen und gegen die das Arzneimittel umfassende Zubereitung zu drücken; und
(C) Abgeben des nützlichen Mittels aus der Kammer mittels der ausdehnungsfähigen Einrichtung, die sich kontinuierlich mit geregelter Geschwindigkeit ausdehnt und veranlaßt, daß die das nützliche Arzneimittel umfassende Zubereitung in einer therapeutisch wirksamen Menge durch die Austrittsöffnung an das Tier über eine längere Zeitspanne abgebeben wird.
Die neuen Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung bedienen sich bestimmter Mittel zum Erhalt präziser Freisetzungsgeschwindigkeiten in der Anwendungsumgebung, während gleichzeitig die Unversehrtheit der Vorrichtung erhalten bleibt.
Die Erfindung wurde oben beschrieben, und bestimmte Merkmale der Erfindung, wie sie bei gegenwärtig bevorzugten Ausführungsformen Anwendung finden, wurden erläutert. Fachleute in diesem Bereich der Technik erkennen jedoch, daß verschiedene Abwandlungen, Änderungen, Zusätze und Weglassungen bei den veranschaulichten und beschriebenen Vorrichtungen vorgenommen werden können, ohne daß von der vorliegenden Erfindung abgewichen wird, wie sie in den beigefügten Ansprüchen beansprucht ist.

Claims

1. Vorrichtung (10) zur Abgabe eines nützlichen Mittels (15) an eine wäßrige Anwendungsumgebung, wobei die Vorrichtung umfaßt:

- eine Wandung (12), die einen Hohlraum (14) umgibt und ausbildet, wobei die Wandung wenigstens teilweise für eine wäßrige Flüssigkeit durchlässig oder halbdurchlässig ist;

- ein nützliches Mittel (15), das in einem ersten Teil des Hohlraums (14) enthalten ist;

- ein ausdehnungsfähiges Austreibteil (17), (18), das in einem zweiten Teil des Hohlraums (14) enthalten ist, wobei das Teil Mittel zum Entwickeln eines osmotischen Potentials im Bereich der Wandung (12) einschließt, wenn die Vorrichtung (10) in einer wäßrigen Anwendungsumgebung vorliegt; und

- eine Austrittseinrichtung (13);

wobei die Anordnung derart ist, daß in einer wäßrigen Anwendungsumgebung veranlaßt oder ermöglicht wird, daß Flüssigkeit in den Hohlraum (14) durch Osmose eintritt, wobei die Flüssigkeit veranlaßt, daß sich das Teil (17, 18) ausdehnt und dabei das nützliche Mittel (15) in Richtung auf die Austrittseinrichtung treibt, um das Mittel durch diese an die Anwendungsumgebung abzugeben, gekennzeichnet durch eine undurchlässige Schutzeinrichtung (19), die angrenzend an den ersten Teil des Hohlraums (14) angeordnet ist und dadurch den Durchtritt von wäßriger Flüssigkeit in der Anwendungsumgebung durch die Wandung (12) direkt in den ersten Teil des Hohlraums (14) verhindert.

2. Vorrichtung (10) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Schutzeinrichtung (19) eine Auskleidung ist, die mit der Wandung (12) der Vorrichtung (10) in Kontakt steht, wobei die Auskleidung den Durchtritt wäßriger Flüssigkeit in die Vorrichtung (10) reguliert.

3. Vorrichtung (10) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Schutzeinrichtung (19) eine Beschichtung ist, die auf der Wandung (12) angeordnet ist.

4. Vorrichtung (10) nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorrichtung außerdem ein Teil (20) einschließt, das zwischen dem nützlichen Mittel (15) und dem ausdehnungsfähigen Austreibteil (17), (18) angeordnet ist, wobei das Teil (20) aus einer Zubereitung geformt ist, die im wesentlichen undurchlässig für den Durchtritt von Flüssigkeit ist.

5. Vorrichtung (10) nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorrichtung (10) ein Implantat ist.

6. Vorrichtung (10) nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das nützliche Mittel (15) Somatotropin umfaßt.

7. Vorrichtung (10) nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das nützliche Mittel (15) mit einem Diol, Triol, Polyol oder mehrwertigen Alkohol formuliert ist.

8. Vorrichtung (10) nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das nützliche Mittel (15) ein Somatotropin in einer Zubereitung ist, die eine oder mehrere Verbindungen aus der Gruppe 1,5-Pentylenglykol, 1,6-Hexylenglykol, 1,7- Heptylenglykol, 1,9-Nonylenglykol, 1,2-Dimethyl-1,6-hexylenglykol, 1,2,3- Propantriol, 1,2,5-Pentantriol, 1,3,5-Pentantriol, 1,2,4-Biitantriol und Dipentaerythrit(ol) umfaßt.