DE68910290T2 - Abgabesystem mit Einrichtung zur Regelung des Flüssigkeitseintrittes in das System. - Google Patents
Abgabesystem mit Einrichtung zur Regelung des Flüssigkeitseintrittes in das System.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein sowohl neues als auch nicht offensichtliches Abgabesystem. Genauer gesagt betrifft die vorliegende Erfindung ein Abgabesystem, das (1) eine Gehäuseeinrichtung (2), eine Kammer und (3) eine Austrittseinrichtung umfaßt. Die Gehäuseeinrichtung umfaßt (a) einen Bereich, der den Eintritt von Flüssigkeit in das Abgabesystem wesentlich beschränkt, und (b) einen Bereich, der den Eintritt von Flüssigkeit in das Abgabesystem erlaubt. Die Kammer umfaßt (c) eine bioverfügbare und biokompatible Formulierung eines nützlichen Mittels und (d) eine Einrichtung zur Abgabe der Formulierung des Mittels aus dem Abgabesystem. Die Austrittseinrichtung umfaßt (e) wenigstens einen Durchgang in der Gehäuseeinrichtung zum Verbinden der Außenumgebung mit dem Inneren des Abgabesystems zur Abgabe der Formulierung des Mittels aus dem Abgabesystem.
- Abgabesysteme zur Verabreichung eines nützlichen Mittels an eine biologische flüssige Anwendungsumgebung sind aus dem Stand der Technik bekannt. Beispielsweise ist in dem US-Patent Nr. 3,845,770 (Theeuwes und Higuchi) und in dem US-Patent Nr. 3,916,899 (die gleichen Patentinhaber wie vorstehend) eine Vorrichtung offenbart, die eine Wandung umfaßt, die eine ein nützliches Mittel enthaltende Kammer umgibt. Die Wandung ist für den Durchtritt von Flüssigkeit durchlässig und umfaßt einen Durchgang, der vorgeformt ist oder während des Gebrauchs, durch die Wandung hindurch zur Abgabe des nützlichen Mittels aus der Vorrichtung gebildet wird. Die Vorrichtungen dieser Patente setzen das nützliche Mittel dadurch frei, daß Flüssigkeit durch die Wandung in die Kammer mit einer durch die Permeabilität der Wandung und den osmotischen Druckgradienten im Bereich der Wandung bestimmten Geschwindigkeit eingesaugt wird. Die in die Vorrichtung eingesaugte Flüssigkeit mischt sich mit dem nützlichen Mittel unter Bildung einer wäßrigen Lösung, die das nützliche Mittel umfaßt und die durch den Durchgang aus der Vorrichtung abgegeben wird. Die Vorrichtungen dieser Patente sind außerordentlich wirksam in der Abgabe eines nützlichen Mittels, das stabil und in wäßrigen und biologischen Flüssigkeiten löslich ist und das einen osmotischen Druckgradienten im Bereich der Wandung gegenüber der Flüssigkeit zeigt. Die Vorrichtungen sind auch zur Abgabe eines nützlichen Mittels wirksam, das mit einem osmotisch wirksamen gelösten Stoff gemischt wird, der in Flüssigkeit löslich ist und der einen osmotischen Druckgradienten im Bereich der Wandung gegenüber einer wäßrigen Flüssigkeit zeigt. Die US-A 3,732,865 (Higuchi und Leeper) offenbart eine Abgabevorrichtung mit zwei durch ein bewegbares Barriere-Teil getrennten Kammern, das als Ergebnis einer Erhöhung des Volumens in der zweiten Kammer durch Absorption von Wasser in diese Kammer verschiebbar ist.
- Ein weiterer Fortschritt im Bereich der Technik der Abgabevorrichtungen zur Abgabe einer stabilen Formulierung wird in dem US-Patent Nr. 3,995,632 (Nakano, Higuchi und Hussain) offenbart. Die Abgabevorrichtung, die in diesem Patent offenbart wird, gibt eine stabile Zubereitung ab, die Wärme absorbiert und eine abgebbare Schmelze bildet. Die Schmelze wird abgegeben durch eine Lösung aus Magnesiumsulfat, die an Volumen zunimmt und den Raum einnimmt, der ursprünglich durch die Schmelze eingenommen wurde.
- Eine wie ein Quantensprung wirkende Verbesserung im Hinblick auf osmotische Vorrichtungen ergab sich aus dem durch den Erfinder Theeuwes in den US-Patenten Nr. 4,111,202; 4,111,203 und 4,203,439 präsentierten Stand der Technik im Bereich der Abgabe pharmazeutischer Mittel. In diesen Patenten wurden die Abgabekinetiken der Vorrichtungen zur Abgabe eines nützlichen Mittels mit verschiedenen Graden der Löslichkeit in einer Flüssigkeit des Wasser-Typs erhöht. Die Kinetiken wurden verbessert, indem man die Vorrichtungen mit einer Kammer für das nützliche Mittel herstellte, die durch einen Film von einer osmotischen Kammer getrennt war. Die Vorrichtungen gaben das nützliche Mittel dadurch ab, daß Flüssigkeit durch die Wandung in die osmotische Kammer unter Füllen der Kammer mit Flüssigkeit aufgesaugt wurde, die als Triebkraft wirkte und veranlaßte, daß sich der Film bewegt. Der Film bewegte sich gegen die Kammer mit dem nützlichen Mittel, und die Triebkraft drückte das nützliche Mittel durch einen Durchgang aus der Vorrichtung.
- Ein pionierartiger Fortschritt bei osmotisehen Abgabevorrichtungen wurde geliefert von Cortese und Theeuwes in dem US-Patent Nr. 4,327,725 und durch Wong, Barclay, Deters und Theeuwes in dem US-Patent Nr. 4,612,008. Die in diesen Patenten offenbarten Vorrichtungen umfassen eine semipermeable Wandung, die eine Kammer umgibt. Die Kammer enthält eine Formulierung eines nützlichen Mittels und ein Hydrogel. Diese Vorrichtungen arbeiten in der Weise, daß sie Flüssigkeit in die Kammer einsaugen, worin sie mit der Formulierung des biologischen Mittels in Kontakt kommt und eine abgebbare waßrige Formulierung bildet. Die Flüssigkeit tritt darin außerdem mit dem Hydrogel in Kontakt und veranlaßt, daß sich dieses ausdehnt und die abgebbare wäßrige Formulierung aus der Vorrichtung herausdrückt.
- Die in den oben genannten Patenten beschriebenen Abgabevorrichtungen arbeiten erfolgreich im Bereich ihres beabsichtigten Gebrauchs, und sie können viele nützliche Mittel für deren beabsichtigte Wirkungen abgeben. Es wurde nun gefunden, daß ihre Verwendung beschränkt sein kann, da sie nicht die erforderlichen Elemente aufweisen, um nützliche Mittel abzugeben, die gegenüber Flüssigkeiten oder Flüssigkeiten, die biologische Gase enthalten, empfindlich sind. Ihr Gebrauch kann beschränkt sein, da nützliche Mittel, die gegenüber solchen wäßrigen biologischen Flüssigkeiten oder gegenüber anderen, im Außenbereich der Abgabevorrichtung vorhandenen Flüssigkeiten empfindlich sind, durch Flüssigkeiten nachteilig beeinträchtigt werden können, die in die Vorrichtung eintreten und mit den nützlichen Mitteln während des Arbeitens der Vorrichtung in Kontakt treten. Beispiele derartiger gegenüber Flüssigkeit empfindlicher Mittel schließen Proteine und Peptide sowie Hormone ein. Außerdem weisen die Vorrichtungen des Standes der Technik nicht die erforderlichen Mittel für ihre Verwendung als Implantat-Vorrichtungen zur Abgabe derartiger empfindlicher Mittel an eine biologische, flüssigkeitsreiche Anwendungsumgebung auf. Von Fachleuten, die im Bereich der Abgabe von Arnzeimitteln versiert sind, wird deswegen anerkannt, daß dann, wenn ein Abgabesystem zur Verabreichung mit einer geregelten Geschwindigkeit und zum Schutz eines nützlichen Mittels, das gegenüber wäßrigen und biologischen Flüssigkeiten empfindlich ist, bereitgestellt würde, wobei dieses Abgabesystem die kinetische Fähigkeit besäße, das geschützte nützliche Mittel in wirksamen Mengen über die Zeit abzugeben, ein solches Abgabesystem einen positiven Wert hätte und einen Fortschritt im Bereich der Abgabe von nützlichen Mitteln darstellte. In gleicher Weise ist es Fachleuten im Bereich der Bereitstellung von Implantaten völlig klar, daß ein starker Bedarf nach einem Implantat besteht, das im wesentlichen frei ist von den Problemen, die mit dem Stand der Technik verbunden waren, und daß dann, wenn ein derartiges implantierbares Abgabesystem bereitgestellt würde, dieses eine praktische Anwendung in den Bereichen der Humanmedizin und Veterinärmedizin und im Bereich der Aufzucht und Betreuung von Vieh fände.
- Dementsprechend ist eine unmittelbare Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Abgabesystem zur Abgabe eines nützlichen Mittels bereitzustellen, das die Beschränkungen überwindet, die mit dem Stand der Technik verbunden sind.
- Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist, ein Abgabesystem zur In-Vivo-Abgabe eines nützlichen Mittels, wie beispielsweise eines Arzneimittels, bereitzustellen, das schwierig abzugeben ist und nun durch das Abgabesystem in therapeutisch wirksamen Mengen sowohl an Menschen als auch an Vieh abgegeben werden kann.
- Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist, ein Abgabesystem bereitzustellen, das eine Einrichtung zum Schutz eines nützlichen Mittels vor wäßrigen und biologischen Flüssigkeiten umfaßt.
- Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, ein Abgabesystem bereitzustellen, das ein Mittel zum Schutz eines gegenüber Flüssigkeit empfindlichen biologischen Mittels in der Vorrichtung vor Flüssigkeit und ein Mittel zur Abgabe des nützlichen Mittels an eine Anwendungsumgebung umfaßt, wobei die Anwendungsumgebung eine flüssige, wäßrige, biologische Umgebung sein kann.
- Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, ein Abgabesystem bereitzustellen, das ein Mittel zum Lagern und zum Schutz eines bioaktiven nützlichen Mittels, das in einer bioverträglichen (biokompatiblen) Zubereitung formuliert ist, während seiner Verweilzeit in dem Abgabesystem umfaßt.
- Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist, ein Implantat für Vieh bereitzustellen, das in dem Stück Vieh bis zur Schlachtung bleiben kann.
- Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist, ein Abgabesystem bereitzustellen, das ein Mittel zur hohen Beladung mit einem nützlichen Mittel umfaßt, das im wesentlichen frei ist von einer Inaktivierung des nützlichen Mittels, während dieses in dem Abgabesystem vorliegt, und das eine Einrichtung zur Abgabe des nützlichen Mittels mit einer geregelten Geschwindigkeit und kontinuierlich über die Zeit an den Empfänger eines nützlichen Mittels umfaßt.
- Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, ein Abgabesystem bereitzustellen, das in Form einer osmotischen therapeutischen Vorrichtung hergestellt ist, die ein nützliches Mittel umfaßt, und wobei das Abgabesystem einen vollständigen pharmazeutischen Dosierungsplan mit einer kontrollierten Geschwindigkeit kontinuierlich für eine bestimmte Zeitspanne verabreichen kann, wobei der Gebrauch des Abgabesystems ein Einschreiten nur für die Initiierung und die mögliche Beendigung des Verabreichungsplans erfordert.
- Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, ein Abgabesystem zur Abgabe eines Arzneimittels an ein Tier, einschließlich Rinder und Schweine, wobei der Begriff "Schweine" Schweine und Ferkel umfaßt, unter Verwendung eines Abgabesystems bereitzustellen, das in Form einer osmotischen Vorrichtung hergestellt ist, die die Fähigkeit besitzt, das nützliche Mittel über einen breiten Bereich an Dosierungsabgabegeschwindigkeiten entsprechend dem vorbestimmten zeitbezogenen Abgabemuster an den biologischen Empfänger über die Zeit abzugeben.
- Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist, eine osmotische Vorrichtung bereitzustellen, die eine Kammer, die ein Arzneimittel enthält, das von einer flüssigen Anwendungsumgebung abgeschirmt ist, und ein erweiterungsfähiges Austreibteil umfaßt, das in der Weise wirkt, daß es das durch das Arzneimittel eingenommene Volumen verringert und dadurch das Arzneimittel verdrängt und aus der Vorrichtung mit einer geregelten Geschwindigkeit über die Zeit abgibt.
- Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist, ein Abgabesystem zur Abgabe einer Dosis- Einheitsmenge eines Arzneimittels an ein Warmblüter-Tier, wie beispielsweise einen Wiederkäuer oder ein Schwein, bereitzustellen, wobei das Abgabesystem hinsichtlich Form, Größe und Eignung als Implantat zum Implantieren in das Muskelgewebe eines Tieres, den Subkutan-Bereich, die Vaginalhülle oder die Peritoneal-Hülle eingerichtet sein kann.
- Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist, ein implantierbares pharmazeutisches Abgabesystem zur Abgabe eines nützlichen Mittels an einen menschlichen oder tierischen Wirt bereitzustellen, wobei das Implantat das nützliche Mittel mit einer durch das Implantat geregelten Geschwindigkeit freisetzt und dann, wenn die Freigabe des nützlichen Mittels abrupt beendet wird, das implantierbare System nur eine minimale Rückstandsmenge des Mittels in dem Implantat und in dem Wirt zurückläßt.
- Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist, ein implantierbares Abgabesystem bereitzustellen, das durch Anwendung einfacher Injektionsverfahren implantierbar ist und keinen extensiven chirurgischen Eingriff zur Anordnung in einem biologischen Gewebe erfordert.
- Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist, ein Implantat bereitzustellen, das unter der Haut eines Tieres zur Abgabe einer wirksamen Menge eines nützlichen Mittels angeordnet werden kann, um zu veranlassen, daß das Tier mit einer über der normalen Geschwindigkeit liegenden Geschwindigkeit an Gewicht zunimmt, und wobei das Implantat intakt bleibt und leicht und vollständig entfernt werden kann, um eine Absetzperiode vor der Schlachtung zu ermöglichen.
- Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, eine Arzneimittelabgabevorrichtung bereitzustellen, die implantierbar ist) in Größe und Form kompakt ist, um ein leichtes Anordnen innerhalb des Hohlraums eines Trocars und ähnlicher Implantier- oder Injektionsinstrumente zu ermöglichen, die hinsichtlich ihrer Ausmaße beschränkt sind, und die folglich bei einem aufnehmenden Tier im wesentlichen nicht zu einem unnötigen Trauma und zu Unbehagen führt.
- Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist, ein Abgabesystem bereitzustellen, das an seinen Enden konisch oder kugelförmig geformt ist, um die Kraft zu verringern, die erforderlich ist, um die Vorrichtung an eine bei der Implantation aufnehmende Stelle zu drücken, und dadurch das Auftreten einer Schädigung des Gewebes und das Auftreten einer Schädigung der Abgabevorrichtung verringert und die Verfahrensweise bei Implantationen beschleunigt.
- Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist, eine Abgabevorrichtung bereitzustellen, die Enden mit Konus-Form oder Kugel-Form umfaßt, um eine Vorrichtung herzustellen, die hinsichtlich ihrer Form besser geeignet ist, erhöhten Innendrucken standzuhalten, die innerhalb der Vorrichtung während des hydrodynamischen Pumpens auftreten, wobei diese Form dann wertvoll ist, wenn die Vorrichtung Zubereitungen mit hoher Viskosität abgibt, die höhere Drucke während des Pumpens bei gegebenen Fließgeschwindigkeiten und einer bestimmten Größe von Austritts-Durchgängen erzeugen.
- Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist, ein Abgabesystem bereitzustellen, das unter der Haut eines Tieres angeordnet werden kann, um eine wirksame Menge eines nützlichen Mittels zum Hervorrufen erhöhter Produktivität freizusetzen, wobei die Erhöhung der Produktivität ein Ergebnis einer Kombination der folgenden Maßnahmen ist: höhere Effizienz der Umwandlung des Futters, wie sie sich beispielsweise aus einer höheren Zahl des Verhältnisses der Gewichtszunahme des Tieres zur Menge an Futteraufnahme ergibt; verbesserte Fleischqualität, wie sie sich beispielsweise aus einer höheren Zahl des Verhältnisses Muskelgewebe zu Fettgewebe ergibt; und höhere Gewichtszunahme des Tieres, verglichen mit dem normalen Wert.
- Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist, eine Abgabevorrichtung bereitzustellen, die das nützliche, gegenüber Flüssigkeit empfindliche Mittel vollständig innerhalb der Schutzpolymer-Umhüllung einschließt, die konisch oder in anderer Weise sich verjüngend um einen geschlossenen Ausgangs-Durchgang geformt ist, der unmittelbar vor einer Implantation entweder manuell oder automatisch geöffnet werden kann durch Abknipsen oder Abschneiden des dünnen, sich verjüngenden geschiossenen Endstucks, wodurch der Zeitraum des Schutzes, der durch die verschlossene Vorrichtung bereitgestellt wird, maximiert wird und die Möglichkeit einer durch die äußere Umgebung verursachten Kontamination des nützlichen Mittels, das in der Vorrichtung eingeschlossen ist, minimiert wird.
- Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird daher eine Abgabevorrichtung für die Abgabe einer Formulierung eines nützlichen Mittels an eine Anwendungsumgebung bereitgestellt, wobei die Vorrichtung umfaßt: erste und zweite Wandungsbereiche, die zusammengesetzt werden können und einen Hohlraum definieren, der einen ersten Teilbereich des Hohlraums aufweist, der im wesentlichen durch den ersten Wandungsbereich definiert ist und so beschaffen ist, daß er eine Formulierung eines nützlichen Mittels unterbringen kann, und einen zweiten Teilbereich des Hohlraums aufweist, der im wesentlichen durch den zweiten Wandungsbereich definiert ist und so beschaffen ist, daß er ein Mittel zur Unterstützung der Abgabe der Formulierung des nützlichen Mittels unterbringen kann; eine Austrittseinrichtung, die in dem ersten Wandungsbereich gebildet ist und sich zwischen dem Hohlraum und der Anwendungsumgebung erstreckt; sowie ein bewegbares, im wesentlichen undurchlässiges Trennungsteil, das sich über die Weite des Hohlraums erstreckt und dazu dient, die Formulierung des nützlichen Mittels von dem Mittel zur Unterstützung der Abgabe zu isolieren, wobei die Vorrichtung dadurch gekennzeichnet ist, daß
- (1) der erste Wandungsbereich aus einem Material gebildet ist, das im wesentlichen undurchlässig für Flüssigkeit ist; und
- (2) der zweite Wandungsbereich aus einem im wesentlichen semipermeablen Material gebildet ist, das für Flüssigkeit durchlässig ist und für das Mittel zur Unterstützung der Abgabe undurchlässig ist;
- wobei in einer Anwendungsumgebung das Mittel zur Unterstützung der Abgabe ein osmotisches Potential im Bereich der zweiten Wandung erzeugt und dadurch Flüssigkeit veranlaßt, in den zweiten Hohlraumbereich einzutreten und mit dem Mittel zur Unterstützung der Abgabe in Wechselwirkung zu treten, wodurch dieses veranlaßt wird, sich auszudehnen und das Trennungsteil in Richtung auf die Austrittseinrichtung zu schieben, und dadurch die Formulierung des nützlichen Mittels aus dem ersten Hohlraumbereich an die Anwendungsumgebung über die Austrittseinrichtung abgibt.
- Vorteilhafterweise wird gemäß der vorliegenden Erfindung eine Abgabevorrichtung bereitgestellt, die ein Aufnahmebehältnis mit einem im wesentlichen einheitlichen inneren Querschnitt umfaßt.
- Andere Aufgaben, kennzeichnende Merkmale und Vorteile der Erfindung sind für Fachleute, die im Bereich der Abgabe von Arzneimitteln versiert sind, aus der nachfolgenden detaillierten Beschreibung, zusammen mit den beigefügten Ansprüchen, offensichtlich.
- In den Zeichnungen, die nicht maßstabsgerecht gezeichnet sind, jedoch angegeben werden, um anschaulich verschiedene Ausführungsformen der Erfindung zu erläutern, zeigen:
- - Figur 1 die Ansicht eines Abgabesystems, das durch die Erfindung bereitgestellt wird, wobei das Abgabesystem eine Austrittseinrichtung umfaßt, die während der Herstellung des Abgabesystems zur Abgabe eines nützlichen Mittels an einer Anwendungsumgebung, die eine biologische Flüssigkeit umfaßt, gebildet wird;
- - Figur 2 eine Ansicht eines durch die Erfindung bereitgestellten Abgabesystems, wobei das Abgabesystem ähnlich dem Abgabesystem von Figur 1 ist, wobei jedoch das Abgabesystem von Figur 2 die zusätzliche Ausführungsform einer durch eine abbrechbare Spitze verschlossenen Austrittsöffnung umfaßt, um eine vorzeitige Abgabe eines nützlichen Mittels zu verhindern und eine Kontamination eines nützlichen Mittels, das in dem Abgabesystem angeordnet ist, vor dem Zeitpunkt zu verhindern, zu dem eine Kraft auf die abbrechbare Spitze ausgeübt wird, um eine Austrittsöffnung in dem Abgabesystem auszubilden;
- - Figur 3 eine Ansicht eines Abgabesystems der Erfindung, wobei das Abgabesystem eine andere Gehäuseanordnung umfaßt, die ebenfalls ein Mittel zum Schutz eines nützlichen Mittels, das gegenüber Flüssigkeit empfindlich ist, vor der Flüssigkeit umfaßt;
- - Figur 4 eine Ansicht eines anderen Abgabesystems der Erfindung, wobei das Abgabesystem ein Gehäuse umfaßt, das ein vorderes Ende mit einem Mittel zum Öffnen des Abgabesystems einschließt, wobei das vordere Ende strukturell verschieden ist von dem hinteren Ende;
- - Figur 5 eine geöffnete Ansicht des Abgabesystems von Figur 1, die eine strukturmäßige Ausführungsform des Abgabesystems veranschaulicht, das einen ersten Wandungsbereich und einen zweiten Wandungsbereich umfaßt, wobei das Abgabesystem zusätzlich eine vorgeformte hergestellte Austrittsöffnung und ein kuppelartig geformtes vorderes und hinteres Ende umfaßt;
- - Figur 6 eine geöffnete Ansicht des Abgabesystems von Figur 2, die die Struktur des Abgabesystems veranschaulicht, das einen ersten und einen zweiten Wandungsbereich und eine abbrechbare Spitze umfaßt, die leicht zum Zeitpunkt des Gebrauchs abgebrochen werden kann, um eine Austrittsöffnung bereitzustellen;
- - Figur 7 eine geöffnete Ansicht eines durch die Erfindung bereitgestellten Abgabesystems, das das Abgabesystem darstellt, das ein Gehäuseteil umfaßt, das mit einem Mittel ausgestattet ist, um ein Einschubteil lösbar zu halten, das eine ausdehnungsfähige Zubereitung zum Herausdrücken einer Formulierung eines nützlichen Mittels aus dem Abgabesystem umfaßt;
- - Figur 8 eine geöffnete Ansicht des Abgabesystems von Figur 3, wobei das Abgabesystem ein erstes, von einer Wandung umgebenes Teil und ein damit in Verbund stehendes zweites, von einer Wandung umgebenes Teil umfaßt, wobei das geöffnet anzuschauende System auch die Komponenten abbildet, die in jedem mit einer Wandung umgebenen Teil enthalten sind;
- - Figur 9 eine geöffnete Ansicht des Abgabesystems von Figur 4, die ein Abgabesystem abbildet, das einen Abschnitt für ein nützliches Mittel und einen eine Triebkaft ausübenden Abschnitt umfaßt, die als miteinander im Verbund stehende Strukturteil-Bereiche verbunden sind und ein integrales Abgabesystem bereitstellen;
- - Figur 10 eine geöffnete Ansicht eines Abgabesystems, das ähnlich dem Abgabesystem von Figur 9 ist, wobei das Abgabesystem von Figur 10 eine unterschiedliche räumliche Anordnung von Komponenten veranschaulicht, die in dem Abgabesystem enthalten sind; und
- - Figur 11 eine geöffnete Ansicht eines durch die Erfindung bereitgestellten Abgabesystems, wobei das System ein weiteres Mittel einschließt das eine Austrittsöffnung in dem Abgabesystem verschließt und dazu verwendet wird, diese zu bilden.
- Es wird nun im einzelnen auf die Figuren Bezug genommen, wobei die Figuren Beispiele verschiedener Abgabesysteme sind, die durch die Erfindung bereitgestellt werden. Diese Beispiele sind nicht als beschränkend zu verstehen.
- Ein Beispiel eines Abgabesystems ist in Figur 1 zu sehen und wird durch die Bezugsziffer "10" identifiziert. In Figur 1 umfaßt das Abgabesystem 10 eine Umhüllung 11, die aus einer Wandung 12 gebildet ist, wobei die Wandung eine aus Figur 1 nicht ersichtliche innere Kammer umgibt und definiert. Das Abgabesystem 10 umfaßt wenigstens einen Austritts- Durchgang 13, der durch eine Durchbrechung in der Wandung 12 angezeigt ist, zur Abgabe einer Formulierung eines nützlichen Mittels aus dem Abgabesystem 10. In Figur 1 umfaßt das Abgabesystem 10 ein kuppelförmiges hinteres Ende 8 und ein ähnliches kuppelförmiges vorderes Ende 9, das dazu dient, die Anordnung des Abgabesystems in einem tierischen Wirt zu unterstützen. In einer nicht gezeigten Ausführungsform kann das Abgabesystem mit einem Paar flacher Enden 8 und 9 hergestellt werden. Der Ausdruck "vorderes Ende", wie er in der vorliegenden Beschreibung-verwendet wird, bezeichnet das Ende, aus dem das nützliche Mittel aus dem System freigesetzt wird.
- Figur 2 ist die Abbildung eines anderen Abgabesystems 10, das durch die Erfindung bereitgestellt wird. In Figur 2 umfaßt das Abgabesystem 10 ein Umhüllungsteil 11, wobei das Umhüllungsteil 11 eine Wandung 12 umfaßt, die eine innere Kammer, die in Figur 2 nicht zu sehen ist, umgibt und bildet. Das Abgabesystem 10 umfaßt ein vorderes Ende 9 und ein hinteres Ende 8. In Figur 2 umfaßt das Abgabesystem 10 eine abbrechbare oder abtrennbare Spitze 14 am vorderen Ende 9. Die abbrechbare oder abtrennbare Spitze 14 bedeckt einen Austritts-Durchgang, der in Figur 2 nicht zu sehen ist. Die abbrechbare oder abtrennbare Spitze 14 dient mehreren Zwecken: Sie verschließt das Abgabesystem 10, um einer vorzeitigen Abgabe eines nützlichen Mittels aus dem Abgabesystem vorzubeugen; sie trägt dazu bei, die sterile Umgebung innerhalb des Abgabesystems aufrechtzuerhalten; und sie schützt die Bestandteile innerhalb des Abgabesystems vor einer Oxidation durch Luft. Die abbrechbare Spitze 14 umfaßt eine gegebenenfalls mit einer Kerbe versehene Linie 15 zur Erleichterung der Abtrennung von dem Abgabesystem. Die abbrechbare oder abtrennbare Spitze 14 läßt sich leicht zum Zeitpunkt des Gebrauchs abtrennen, und zwar durch Anwendung eines manuellen Drucks, durch Abziehen, durch Abdrehen, durch Abfeilen, durch Abschneiden oder dergleichen, und zwar alles zum Gebrauchszeitpunkt unter Bereitstellung eines Austritts-Durchgangs. Die abbrechbare Spitze 14 kann während der Herstellung gebildet werden oder kann mit dem Bauteil durch Schmelzen in der Hitze, Anbringen mittels eines Klebers oder dergleichen verbunden werden.
- Figur 3 zeigt ein weiteres Abgabesystem 10, das durch die Erfindung bereitgestellt wird. In Figur 3 umfaßt das Abgabesystem ein Körper-Bauteil 11, eine Wandung 12, ein vorderes Ende 9, ein hinteres Ende 8 und eine Spitze 14, die einen Austritts-Durchgang 13 verschließt. In Figur 3 umfaßt das Abgabesystem 10 eine im Bereich ihrer dimensionalen Ausdehnung im wesentlichen einheitliche Umhüllung 11. Diese Struktur stellt dann, wenn das Abgabesystem 10 mit im wesentlichen einheitlichen Dimensionen in Längsrichtung und Kreisumfangsrichtung als Implantat konzipiert und geformt ist, ein Mittel zur Verbesserung seiner Implantationseigenschaften in eine biologische Umgebung bereit, die ein Muskelgewebe, den Subkutan-Bereich oder andere empfindliche Stellen zur Implantation umfaßt.
- Figur 4 veranschlaulicht ein Abgabesystem, das ein Umhüllungsteil 11, eine Wandung 12, einen Austritts-Durchgang 13, eine abbrechbare oder abtrennbare Spitze 14, ein vorderes Ende 9 und ein hinteres Ende 8 umfaßt. Bei dieser Anwendung bezeichnet der Ausdruck "vorderes Ende" allgemein das Ende, bei dem das nützliche Mittel aus dem Abgabesystem austritt. Bei Gebrauch kann jedes der beiden Enden zuerst implantiert werden. In Figur 4 umfaßt das Abgabesystem 10 eine Umhüllung 11, die einen ersten Bereich 16 und einen zweiten Bereich 17 umfaßt. Der erste Bereich 16 und der zweite Bereich 17 sorgen für (1) ein leichtes Verfahren zur Herstellung des Abgabesystems 10, (2) ein Mittel zur selektiven Herstellung oder Behandlung von Komponenten innerhalb des ersten Bereichs 16 in unterschiedlicher Weise von Komponenten innerhalb des zweiten Bereichs 17, was beispielsweise eine Sterilisation von Bereich 16 und von den darin enthaltenen Komponenten, beispielsweise durch Gassterilisation ohne Bestrahlung des nützlichen Mittels, wobei der Bereich 17 mit sterilisierenden Strahlungsdosen bestrählt werden kann, (3) ein Mittel zum Ersetzen eines der Bereiche 16 oder 17 während des Gebrauchs, und (4) ein Mittel zur Verbesserung der Implantationseigenschaften des Abgabesystems 10.
- Figur 5 stellt eine geöffnete Ansicht eines Abgabesystems 10 gemäß Figur 1 dar. Das Abgabesystem 10 von Figur 5 umfaßt ein vorderes Ende 9, ein hinteres Ende 8 und einen Durchgang 13, der die Außenumgebung mit dem Innenraum des Abgabesystems 10 verbindet. Das Abgabesystem 10 umfaßt auch einen Umhüllungsteil 11. Der Umhüllungsteil 11 umfaßt eine Wandung 12, wobei die Wandung 12 einen ersten Wandungsbereich 12a und einen zweiten Wandungsbereich 12b umfaßt. Die Wandung 12, die einen ersten Wandungsbereich 12a und einen zweiten Wandungsbereich 12b umfaßt, umgibt und definiert eine innere Kammer 18. Der Wandungbereich 12a ist das vordere Ende 9 und bildet einen Durchgang 13 aus, und er umgibt den Bereich 18 der inneren Kammer, der eine Formulierung eines nützlichen Mittels enthält. Der Wandungsbereich 12a definiert an dem Ende, das von dem vorderen Ende 9 entfernt liegt, eine Aufnahmeeinrichtung 19. Die Aufnahmeeinrichtung 19 ist leicht erweitert, um den zweiten Wandungsbereich 12b aufzunehmen. Der Wandungsbereich 12b umgibt den Bereich 18 der inneren Kammer, der ein Mittel zum Ausdehnen und zum Einnehmen von Raum in der Kammer 18 zur Abgabe einer Formulierung eines nützlichen Mittels aus dem Abgabesystem 10 enthält. Die beiden Wandungsbereiche, Bereich 12a und 12b, an dem Aufnahmeende 19 sind hinsichtlich ihrer Größe nahe beieinander und bilden untereinander ein sehr enges, auf Reibung ausgelegtes Paßstück. Es gibt einen Zwischenraum oder eine Größentoleranz, um zu ermöglichen, daß sich der Wandungsbereich 12b gleitend in der Aufnahmeeinrichtung 19 des Wandungsbereichs 12a bewegt. Der Wandungsbereich 12a und der Wandungsbereich 12b können teleskopartig vollständig bis zu einer verschlossenen und kontinuierlich eine Wandung ausbildenden Position verschoben werden. Gegebenenfalls können sie durch Schmelzen in der Wärme, durch einen Klebstoff oder dergleichen zum Zusammenhalt gebracht werden.
- Der Wandungsbereich 12a umfaßt eine Zubereitung, die im wesentlichen undurchlässig ist für den Austausch einer Flüssigkeit, eines nützlichen Mittels oder anderer Bestandteile, die in dem Abgabesystem enthalten sind. Der Wandungsbereich 12a ist in einer gegenwärtig bevorzugten Herstellungsform im wesentlichen undurchlässig für den Eintritt einer äußeren Flüssigkeit, um als Mittel dazu zu dienen, ein nützliches Mittel im wesentlichen zu schützen, das gegenüber Flüssigkeit von einer Außenflüssigkeit, die in der Anwendungsumgebung vorhanden ist, empfindlich ist. Der Wandungsbereich 12a beschränkt und hindert eine Flüssigkeit wesentlich daran, durch die Wandung 12a hindurchzutreten und in die Kammer 18 in den Bereich einzutreten, der eine Formulierung eines nützlichen Mittels enthält.
- Der Wandungsbereich 12b umfaßt in wenigstens einem Teil eine semipermeable Wandungszubereitung, die für den Durchtritt von Flüssigkeit durchlässig ist, um Flüssigkeit für ein erweiterungsfähiges Treibmittel im Inneren der Kammer 18 verfügbar zu machen. Der Wandungsbereich 12b ist für den Durchtritt von Flüssigkeit durchlässig und ist im wesentlichen undurchlässig für den Durchtritt anderer in dem Abgabesystem 10 enthaltener Bestandteile.
- Die Wandungsbereiche 12a und 12b umfassen gegebenenfalls einen Weichmacher, der der Wandung Flexibilität und Bearbeitbarkeit verleiht. Die die Bereiche 12a und 12b umfassende Wandung 12 ist nicht toxisch und behält in einer bevorzugten Ausführungsform ihre physikalische und chemische Unversehrtheit, d.h. die Wandung 12 erodiert während des Abgabezeitraums nicht.
- Die Kammer 18 umfaßt eine Formulierung eines nützlichen Mittels, wobei die Formulierung des nützlichen Mittels ein nützliches Mittel 20 umfaßt, das durch Punkte identifiziert wird, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger 21 umfaßt, der durch Wellenlinien identifiziert wird. Der pharmazeutisch annehmbare Träger umfaßt in einer gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform mehr als einen Bestandteil, beispielsweise einen Puffer 22, der durch horizontale Striche identifiziert wird, einen pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff 23, der durch vertikale Linien identifiziert wird, ein pharmazeutisch annehmbares Tensid 24, das durch schiefe Linien identifiziert wird, und andere Formulierungsbestandteile. Die Kammer 18 umfaßt außerdem ein erweiterungsfähiges Austreibteil 25, das durch schiefe Linien identifiziert ist. Das erweiterungsfähige Austreibteil 25 umfaßt gegebenenfalls ein osmotisches Mittel (osmagent) 26, das durch Punkte identifiziert wird und homogen oder heterogen mit dem erweiterungsfähigen Austreibteil 25 vermischt ist. Die Kammer 18 umfaßt gegebenenfalls eine Schicht 27, die durch horizontale Linien wiedergegeben ist, wobei die Schicht 27 zwischen der Formulierung des nützlichen Mittels und dem erweiterungsfähigen Austreibteil 25 angeordnet ist. Die Schicht 27 umfaßt in einer gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform eine Zubereitung, die im wesentlichen undurchlässig ist für den Durchtritt von Flüssigkeit. Sie dient dazu, den Durchtritt von Flüssigkeit, die in dem erweiterungsfähigen Austreibteil zugegen ist, in die Formulierung eines nützlichen Mittels zu beschränken. Sie arbeitet in der Weise, daß sie die Unversehrtheit der Schicht des nützlichen Mittels und der Austreibschicht im wesentlichen erhält. Die Schicht 27 wirkt auch in der Weise, daß sie sicherstellt, daß die durch das erweiterungsfähige Austreibteil erzeugte ausdehnende Triebkrt direkt auf die Formulierung eines nützlichen Mittels aufgebracht wird. Bei Betrieb dehnt sich das erweiterungsfähige Teil 25 in dem Maße, wie es Flüssigkeit absorbiert und einsaugt, aus und drückt gegen die Schicht 27, wodurch diese veranlaßt wird, in die Kammer 18 hineinzugleiten. Die Schicht 27 bewegt sich in Richtung auf die Durchtrittsöffnung 13 und drückt dadurch die Formulierung des nützlichen Mittels durch die Durchtrittsöffnung 13, um die Abgabe des nützlichen Mittels an eine biologische Anwendungsumgebung, beispielsweise an Vieh, zu maximieren.
- Figur 6 ist eine geöffnete Ansicht der Vorrichtung von Figur 2, um die Struktur des Abgabesystems 10 abzubilden. Das Abgabesystem 10 von Figur 6 umfaßt ein Umhüllungsteil 11, ein vorderes Ende 9, ein hinteres Ende 8, eine Wandung 12, einen ersten Wandungsbereich 12a, einen zweiten Wandungsbereich 12b, ein aufnehmendes Ende 19 des ersten Wandungsbereichs 12a, einen Innenraum 18, ein nützliches Mittel 20, einen pharmazeutisch annehmbaren Träger 21, einen nicht toxischen Puffer 22, ein nicht toxisches Trägermaterial 23, ein nicht toxisches Tensid 24, ein erweiterungsfähiges Austreibteil 25, einen osmotisch wirksamen gelösten Stoff 26 und eine die Kraft übertragende Schicht 27. In Figur 6 umfaßt das Abgabesystem 10 auch eine abbrechbare Spitze 14. Die abbrechbare oder entfernbare Spitze 14 läßt sich leicht von dem Körperteil 11 in der Weise abbrechen oder entfernen, daß man die Spitze 14 zwischen dem Zeigefinger und dem Daumen einer Hand hält und das Körper-Teil 11 zwischen dem Zeigefinger und dem Daumen der anderen Hand hält und die Anordnung knickt, um eine Ausgangs-Durchtrittsöffnung zu bilden. Die Spitze 14 kann auch entfernt werden durch Schneiden, Feilen oder dergleichen.
- Figur 7 ist eine offene Ansicht einer weiteren Ausführungsform eines Abgabesystems 10, wie es durch die Erfindung bereitgestellt wird. In Figur 7 umfaßt das Abgabesystem 10 ein Umhüllungsteil 11, eine Wandung 12, ein vorderes Ende 9, ein hinteres Ende 8, eine abbrechbare Spitze 14, eine innere Kammer 18, die ein nützliches Mittel 20, einen pharmazeutisch annehmbaren Träger 21, einen nicht toxischen Puffer 22, ein nicht toxisches Trägermittel 23, welches auch als Mittel zur Erhöhung der Viskosität dient, und ein nicht toxisches Tensid 24 enthält. In Figur 7 ist die Wandung 12 kontinuierlich und erstreckt sich über die Länge des Abgabesystems 10. Die Wandung 12 umfaßt an ihrem Ende 8, das von dem vorderen Ende 9 entfernt liegt, ein Aufnahmeende 19. Das Aufnahmeende 19 ist hinsichtlich Form und Eignung zur Aufnahme eines Einsatzes 28 gedacht. Der Einsatz 28 weist eine einem Becher ähnliche Form oder eine einem Rohr mit einem einzelnen geschlossenen Ende ähnliche Form auf und ist aus einer Zubereitung, wie beispielsweise einer Polymerzubereitung hergestellt, die für den Durchtritt einer äußeren Flüssigkeit durchlässig ist. Der Einsatz 28 umfaßt ein erweiterungsfähiges, Volumen verbrauchendes Teil 25, das einen gegebenenfalls osmotisch wirksamen gelösten Stoff 26 und eine Schicht oder Unterteilung 27 umfaßt, die das erweiterungsfähige Teil 25 von den anderen in der Kammer 18 vorhandenen Bestandteilen trennt. Der Einsatz 28 im Endbereich 19 ist in einer gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform ersetzbar, und ein Einsatz oder mehr als ein Einsatz 28 kann während des Betriebs des Abgabesystems 10 verwendet werden.
- Figur 8 ist eine geöffnete Ansicht des Abgabesystems 10, wie es in der beigefügten Figur 3 veranschaulicht ist. In Figur 8 umfaßt das Abgabesystem 10 ein Umhüllungsteil 11, das durch die Wandung 12 gebildet wird. Die Wandung 12 umfaßt (1) einen ersten Bereich 12a, der einen inneren Kammerbereich umgibt, welcher ein nützliches Mittel enthält, und (2) einen zweiten Bereich 12b, der einen inneren Kammerbereich umgibt, der wenigstens ein Mittel zum Einnehmen von Raum in der Kammer umfaßt. Der erste Wandungsbereich 12a ist mit einer Aufnahmeeinrichtung 19 versehen. Die Wandung 12a im Bereich der Aufnahmeeinrichtung 19 ist dünner und zeigt kleinere Innendimensionen zur Aufnahme des zweiten Bereichs 12b an seinem offenen Ende 7. Der Wandungsbereich 12b ist an seinem geöffneten Ende 7 dünner und zeigt kleinere Außendimensionen, um in das Aufnahmeende 19 in enger Beziehung hineinzugleiten, um eine im wesentlichen kontinuierliche Wandung 12 bereitzustellen. Die beiden Bereiche können miteinander mittels verschiedener Techniken vereinigt werden, beispielsweise durch Verschweißen mit einem Lösungsmittel, Verbinden mit einem Kleber, thermisches Verschweißen, Ultraschallverschweißen, Spinnverschweißen, Induktionsverschweißen oder mit ähnlichen Schweiß- oder Binde-Schritten. Der erste Wandungsbereich 12a und der zweite Wandungsbereich 12b in dem Abgabesystem 10, das in Figur 8 zu sehen ist, sind im wesentlichen einheitlich hinsichtlich ihrer Querschnittsdimensionen und stellen dadurch ein Abgabesystem 10 mit im wesentlichen einheitlichen Dimensionen in Richtung seiner zentralen Achse bereit. Das Abgabesystem 10 in Figur 8 umfaßt auch ein vorderes Ende 9, ein hinteres Ende 8, eine abbrechbare Spitze 14, eine innere Kammer 18, ein nützliches Mittel 20, einen pharmazeutisch annehmbaren Träger 21, ein pharmazeutisch annehmbares Vehikel-Material 23 und ein pharmazeutisch annehmbares Lösungsmittel 24. In einer gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform umfaßt das Abgabesystem 10 eine Vielzahl von erweiterungsfähigen Austreibteilen 25a, 25b und 25c. Die erweiterungsfähigen Austreibteile 25a, 25b und 25c umfassen gleiche oder voneinander verschiedene Zubereitungen. Beispielsweise können die Teile 25a, 25b und 25c in Form von Tabletten hergestellt sein, die gleiche Osmopolymere oder gleiche osmotische Mittel (osmagents) umfassen, oder sie können voneinander verschiedene Osmopolymere oder voneinander verschiedene osmotische Mittel (osmagents) umfassen. Die Osmopolymere und die osmotischen Mittel (osmagents) können in Form von Tabletten hergestellt sein und durch das offene Ende 7 nacheinander in das zweite Wandungsteil 12b eingeführt sein. Die Teile 25a, 25b und 25c können auch voneinander verschieden sein. Beispielsweise umfaßt das Teil 25a ein Osmopolymer, das Teil 25b umfaßt ein osmotisches Mittel (osmagent) und das Teil 25c umfaßt ein Osmopolymer; oder das Teil 25a umfaßt ein osmotisches Mittel (osmagent), das Teil 25b umfaßt ein Osmopolymer, und das Teil 25c umfaßt ein osmotisches Mittel (osmagent) und dergleichen. Das Abgabesystem 10 umfaßt in einer gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform eine Schicht 27, die die Formulierung des nützlichen Mittels von den erweiterungsfähigen Austreibteilen trennt.
- Figur 9 ist eine geöffnete Ansicht des Abgabesystems 10, das in Figur 4 gezeigt ist. In Figur 9 umfaßt das Abgabesystem 10 ein Umhüllungsteil 11, eine Wandung 12, die einen ersten Bereich 12a und einen zweiten Bereich 12b umfaßt, ein vorderes Ende 9, ein hinteres Ende 8, eine abbrechbare Spitze 14, eine Aufnahmeeinrichtung 19, eine Öffnung 7 in dem Wandungsteil 12b, ein nützliches Mittel 20, einen pharmazeutisch annehmbaren Träger 21, einen pharmazeutisch annehmbaren Puffer 22, einen pharmazeutisch annehmbaren, die Viskosität erhöhenden Träger 23 und ein pharmazeutisch annehmbares Tensid 24. In Figur 9 füngiert der erste Bereich 12a als ein erster Bereich 12a des Körpers des Abgabesystems 10, und er ist so konstruiert, daß er über den zweiten Bereich 12b gleitet oder diesen aufnimmt, der als zweiter Bereich 12b des Körpers dient. Der zweite Bereich des Körpers wird teleskopartig einschiebend dadurch verschlossen, daß er mit dem ersten Bereich 12a des Körpers zusammengesetzt wird. In Figur 9 umfaßt das Abgabesystem 10 eine Trennvorrichtung 27, die nahe dem Einfüllende des ersten Bereichs 12a angeordnet ist. Das Abgabesystem umfaßt außerdem bei der Einfüllöffnung des zweiten Abschnittes 12b eine Vielzahl von Austreibteilen 25a, 25b, 25c, 25d und 25e. Die Teile sind in einer gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform als Depots oder Schichten derselben ein Teil bildenden Zubereitung oder verschiedener ein Teil bildender Zubereitungen gebildet, die gewählt ist/sind aus der aus einem Osmopolymer, einem osmotischen Mittel (osmagent) oder einer ein Osmopolymer und ein osmotisches Mittel (osmagent) umfassenden Zubereitung bestehenden Gruppe.
- Figur 10 ist eine geöffnete Ansicht des Systems von Figur 4, zusammengenommen mit dem System von Figur 6, und veranschaulicht die Struktur des Abgabesystems 10. In Figur 10 umfaßt das Abgabesystem 10 ein Umhüllungsteil 11, eine Wandung 12, die einen ersten Bereich 12a und einen zweiten Bereich 12b umfaßt, ein vorderes Ende 9, ein hinteres Ende 8, eine abbrechbare Spitze 14, ein Aufnahmeende 19, eine Öffnung 7, ein nützliches Mittel 20, einen pharmazeutisch annehmbaren Träger 21, einen pharmazeutisch annehmbaren Puffer 22, ein pharmazeutisch annehmbares, die Viskosität modifizierendes Vehikel 23, ein pharmazeutisch annehmbares Tensid 24, eine nicht toxische Trennvorrichtung 27 und Austreibteile 25a, 25b und 25c, die gewählt sind aus der aus einem Osmopolymer, einem osmotischen Mittel (osmagent) und einem ein osmotisches Mittel (osmagent) enthaltenden Osmopolymer bestehenden Gruppe. In Figur 10 ist ein Beispiel des Abgabesystems 10 hergestellt als Implantat, das eine Länge des Körpers von etwa 50,12 mm und einen Durchmesser von etwa 4,97 mm umfaßt, wobei die Formulierung des nützlichen Mittels eine Länge von 33,27 mm einnimmt, eine Trennvorrichtung einen einer Länge von 5,08 mm entsprechenden Raum einnimmt und ein anfänglich einer Gesamtlänge von 7,62 mm entsprechender Raum von den erweiterungsfähigen Teilen eingenommen wird.
- Die gegebenenfalls vorhandene abbrechbare Spitze weist eine Länge von etwa 6,07 mm auf und bildet dann, wenn sie abgebrochen ist, eine Ausgangs-Durchtrittsöffnung von 0,64 mm. Das Implantat kann unter Verwendung einer Implantiervorrichtung in ein Aufnahmegewebe implantiert werden. Allgemein umfaßt eine Implantiervorrichtung ein rohrförmiges Teil mit einer zentralen Bohrung in Richtung der Längsachse, einem spitz zulaufenden, länglichen, ringförmigen, konkav abgeschrägten Implantationsende und einem Ende zum Einführen des Implantats. Das Implantationsende und das Ende zum Einführen des Implantats stehen über eine Bohrung miteinander in Verbindung. Ein Kolben, der zurückziehbar in die Bohrung eingeführt werden kann, ist so konstruiert, daß er sich darin gleitend bewegen kann, um die notwendige Kraft zur Implantation des Implantats aufzubringen. Das Implantat kann auch auf chirurgischem Weg in den Muskel oder ein anderes Gewebe von Vieh implantiert werden.
- In Figur 11 ist eine Dosierungsform 10 im geöffneten Schnitt zu sehen. Diese Dosierungsabgabeform 10 ist hinsichtlich ihrer Struktur und Arbeitsweise ähnlich der Abgabeform 10, die in Figur 10 veranschaulicht ist. In Figur 11 umfaßt die Dosisform 10 eine verkürzte Spitze 14. Die verkürzte Spitze 14 wird in einer Vorrichtung zur Injektion des Implantats abgebrochen, abgeschnitten, abgetrennt, abgebrochen, abgebogen oder abgebrochen. Die verkürzte Spitze 14 kann auch dadurch abgeknipst werden, daß man die Spitze 14 gegen eine sterile Fläche drückt, bevor man sie in ein Vieh implantiert. In Figur 11 umfaßt das System 10 auch ein konusförmiges Ende 8.
- Die Abgabesysteme 10 der Figuren 1 bis 11 können zur Abgabe zahlreicher nützlicher Mittel einschließlich Arzneimittel mit geregelter Geschwindigkeit an eine gegenwärtig bevorzugte biologische Anwendungsgebung hergestellt werden, beispielsweise warmblütige Tiere einschließlich Menschen, Wiederkäuer, Hausschweine, Schweine, Ferkel und dergleichen. Das Abgabesystem sorgt für eine hohe Beladung mit einem nützlichen Mittel und für seine Abgabe in nützlich wirksamen Mengen über die Zeit. Es versteht sich, daß die Abgabesysteme nicht als beschränkend zu verstehen sind, da die Abgabesysteme eine große Vielzahl von Formen, Größen und förmigen Ausprägungen annehmen können, die für die Abgabe nützlicher Mittel an Anwendungsumgebungen angepaßt sind. Beispielsweise können die als Abgabevorrichtungen hergestellten Abgabesysteme zur Abgabe eines nützlichen Mittels im Bereich des Anal-Rektal-Gangs, des Cervikal-Kanals, als künstliche Drüse, in der Vagina, als Subkutanimplantat und dergleichen verwendet werden. Die Abgabesysteme können in Krankenhäusern, Privatkliniken, ambulanten Kliniken, Veterinärkliniken, Krankenräumen, auf Bauernhöfen, in Zoos und anderen Anwendungsumgebungen verwendet werden.
- In Übereinstimmung mit der praktischen Durchführung der vorliegenden Erfindung wurde nun gefunden, daß Abgabesysteme 10 mit einem ersten Wandungsbereich 12a hergestellt werden können, der den Innenraum der Kammer umgibt, die anfänglich von der Formulierung des nützlichen Mittels eingenommen wird. Der erste Wandungsbereich 12a umfaßt eine Zubereitung, die das nützliche Mittel, das Osmopolymer, das osmotische Mittel (osmagent), andere in dem Abgabesystem 10 enthaltene Bestandteile, den Wirt oder dergleichen nicht nachteilig beeinträchtigt. Der erste Wandungsbereich 12a umfaßt eine Zubereitung, d.h. ein Mittel, das den Zutritt einer externen Flüssigkeit in das Abgabesystem 10 wesentlich beschräkt oder verhindert. Der Ausdruck "wesentlich beschränkt oder verhindert", wie er in der vorliegenden Beschreibung verwendet wird, zeigt an, daß das Volumen an von außen kommender Flüssigkeit, die durch den ersten Wandungsbereich 12a hindurchtritt, im wesentlichen vernachlässigbar ist, d.h. etwa Null bis zu etwa 1 ul oder bis zu etwa 1 ml pro Tag ist. Typische Zubereitungen zur Bildung des ersten Bereichs 12a sind Vinylidenchlorid-Copolymere und -Terpolymere wie beispielsweise ein Vinylidenchlorid- Vinylchlorid-Copolymer, Vinylidenchlorid-Acrylnitril-Copolymer, Vinylidenchlorid-Styrol- Copolymer und Vinylidenchlorid-Vinylchlorid-Acrylnitril-Terpolymer, Acrylnitrilpolymere wie beispielsweise Acrylnitril-Methylvinylether-Copolymer, Acrylnitril-Styrol-Copolymer, Acrylnitril-Butadien-Styrol-Terpolymer und dergleichen, halogenierte Polymere wie beispielsweise chlorierter Polyether, Polytetrafluorethylen, Polychlortrifluorethylen, ein Copolymer aus Tetrafluorethylen und Hexafluorpropylen, Polyvinylfluorid, Polyvinylchlorbuteral, weichgemachtes (plastiziertes) Polyvinylidenchlorid und dergleichen, Nylon, Polyamidimid, Polyarylether, Polysulfon, Polycarbonat, Polyethylen hoher Dichte, Polyvinylchlorid-Acryl-Copolymer, Polycarbonat-Acrylnitril-Butadien-Styrol, Glas, Bakelite, Melamin, Polystyrol, nichtrostender Stahl und dergleichen. Die Wasserdampf-Durchlaßrate durch Zubereitungen, die zur Bildung der ersten Wandung 12a nützlich sind, sind angegeben in "J. Pharm. Sci., 59(1970), Seiten 1634 bis 1637"; "Ind. Eng., Chem., 45(1953), Seiten 2296 bis 2306"; "Materials Engineering, 5 (1972), Seiten 38 bis 45"; "Ann. Book of ASTM Stds., Band 08.02 (1984), Seiten 208 bis 211 und Seiten 584 bis 587" und "Ind. and Engin. Chem., 49 (1957), Seiten 1933 bis 1936". Die Polymere sind bekannt aus "Handbook of Common Polymers, Scott and Roff, CRC Press, Cleveland, Rubber Co., Cleveland, OH".
- Der zweite Wandungsbereich 12b umfaßt eine Zubereitung, die ein Mittel umfaßt, das dazu beiträgt, den Flüssigkeitsdurchfluß in den Kammerbereich zu regeln, der von dem erweiterungsfähigen Austreibteil eingenommen wird. Die Zubereitung ist durchlässig für den Durchtritt von von außen kommenden Flüssigkeiten, wie beispielsweise Wasser und biologischen Flüssigkeiten und ist im wesentlichen undurchlässig für den Durchtritt von nützlichen Mitteln, Osmopolymeren, osmotischen Mitteln (osmagents) und dergleichen. Typische Zubereitungen, die semipermeable Materialien zur Bildung der Wandung 12b umfassen, sind in einer gegenwartig bevorzugten Ausführungsform eine Verbindung, die aus der aus Celluloseester, Celluloseether und Celluloseester-ether bestehenden Gruppe gewählt ist. Diese Cellulosepolymere weisen einen Substitutionsgrad (degree of substitution, D.S.) an der Anhydroglucose-Einheit von größer als 0 bis hinauf zu einschließlich 3 auf. Unter "Substitutionsgrad" oder "D.S." wird die mittlere Zahl von Hydroxylgruppen verstanden, die ursprünglich an der das Cellulosepolymer ausmachenden Anhydroglucose-Einneit zugegen waren und die durch eine substituierende Gruppe ersetzt wurden. Repräsentative Materialien schließen ein, sind jedoch nicht beschräkkt auf eine Verbindung, die gewählt ist aus der aus Celluluoseacylat, Cellulosediacylat, Cellulosetriacylat, Celluloseacetat, Cellulosediacetat, Cellulosetriacetat, Mono-, Di- und Tricellulosealkanylate, Mono-, Di- und Tricellulosearoylate und dergleichen bestehenden Gruppe. Beispielhafte Cellulosepolymere schließen folgende Verbindungen ein: Celluloseacetat mit einem D.S. bis zu 1 und einem Acetylgehalt bis zu 21 %; Celluloseacetat mit einem D.S. von 1 bis 2 und einem Acetylgehalt von 21 % bis 35 %; Celluloseacetat mit einem D.S. von 2 bis 3 und einem Acetylgehalt von 35 % bis 44,8 % und dergleichen. Noch speziellere Cellulosepolymere schließen folgende Verbindungen ein: Cellulosepropionat mit einem D.S. von 1,8 und einem Propionylgehalt von 39,2 % bis 45 % und einem Hydroxylgehalt von 2,8 % bis 5,4 %; Celluloseacetat-butyrat mit einem D.S. von 1,8 und einem Acetylgehalt von 13 % bis 15 % und einem Butyrylgehalt von 34 % bis 39 %; Celluloseacetat-butyrat mit einem Acetylgehalt von 2 % bis 29 %, einem Butyrylgehalt von 17 % bis 53 % und einem Hydroxylgehalt von 0,5 % bis 4,7 %; Celluloseacetat-butyrat mit einem D.S. von 1,8, einem Acetylgehalt von durchschnittlich 4 Gew.-% und einem Butyrylgehalt von 51 %; Cellulosetriacylate mit einem D.S. von 2,9 bis 3, wie beispielsweise Cellulosetrivalerat, Cellulosetrilaureat, Cellulosetripalmitat, Cellulosetrisuccinat und Cellulosetrioctanoat; Cellulosediacylate mit einem D.S. von 2,2 bis 2,6, wie beispielsweise Cellulosedisuccinat, Cellulosedipalmitat, Cellulosedioctanoat, Cellulosedipentanoat, Coester von Cellulose wie beispielsweise Celluloseacetatbutyrat und Cellulose, Celluloseacetat-propionat und dergleichen. Die Menge an semipermeablen Materialien, die gegenwärtig für die Wandung 12b bevorzugt ist, beträgt etwa 20 % bis 100 %.
- Repräsentative Materialien, die zur weiteren Regulation des Flüssigkeitsflusses in der Wandung 12b verwendet werden können, schließen Materialien ein, die den Flüssigkeitsdurchfluß erniedrigen, und schließen Materialien ein, die den Flüssigkeitsdurchfluß der Wandung 12b erhöhen. Materialien, die gegebenenfalls der Wandung 12b zur Erniedrigung des Durchflusses zugesetzt werden, umfassen eine Verbindung, die aus der Gruppe gewählt ist, die aus Polyacrylat, Polymethacrylat, Polysulfon, Polyacrylsäureester, Polyacrylnitril, Polyacrylamid, Polystyrol, Polycaprolactam, Polyhexamethylenadipamid, Polyhexamethylensebacamid, Polyepoxid, Polyformaldehyd und dergleichen besteht. Materialien, die die Permeabilität des Wandungsbereichs 12b gegenüber den Durchtritt einer Flüssigkeit von außen erhöhen, schließen folgende Verbindungen ein: Polyvinylalkohol, Poly(1,4-anhydro-β- D-mannuronsäure), aus der Kondensationsreaktion eines mehrwertigen Alkohols und einer mehrfunktionellen Säure abgeleitete Polyester, worin sich der Begriff "Funktionalität" auf reaktive Gruppen, wie beispielsweise Hydroxylgruppen, Carboxygruppen und dergleichen bezieht, Polysaccharide, Hydroxyalkylcellulose mit einem Molekulargewicht von 9.000 bis 35.000, Polyalkylenglykol und dergleichen. Die Konzentration des Mittels zur Regulation des Durchflusses im Bereich der Wandung 12b beträgt etwa 5 % bis 50 %.
- Der Flüssigkeitsdurchfluß durch die eine Polymerzubereitung umfassende Wandung 12 kann mittels aus dem Stand der Technik bekannter Verfahrenweisen gemessen werden. Eine Verfahrensweise, von der gefunden wurde, daß sie hochgradig gut geeignet ist, besteht darin, einen Film der Zubereitung auf eine Dicke im Bereich von 1 bis 60 mil zu gießen oder heiß zu pressen. Der Film wird als Barriereschicht zwischen einer Flüssigkeitsquelle und einem Behälter verwendet, der anfänglich frei ist von Flüssigkeit. Danach wird dadurch, daß man das Volumen an Flüssigkeit mißt, das durch einen Film bekannter Fläche und Dicke durchtritt, der Flüssigkeitsdurchfluß in einfacher Weise mittels Standard-Verfahrensweisen, wie sie aus dem Stand der Technik bekannt sind, sichergestellt. Dies ist beispielsweise offenbart in "J. Pharm. Sci., Band 52 (1963), Seiten 1145 bis 1149"; "ibid., Band 53 (1964), Seiten 798 bis 802"; "ibid., Band 54 (1965), Seiten 1459 bis 1464"; "ibid., Band 55 (1966), Seiten 840 bis 843 und Seiten 1224 bis 1239"; "Encycl. Polymer. Sci. Technol., Band 5 & 9 (1968), Seiten 65 bis 82 und Seiten 794 bis 807" und in den darin zitierten Druckschriften, in den US-Patenten Nr. 3,854,480; 3,845,761 und 3,896,819. Ein zweiter Wandungsbereich 12b, der eine Durchlässigkeit für Flüssigkeit von 10&supmin;&sup6; bis 10&supmin;¹ (cm³ x mil/cm² x h x atm) zeigt, kann für die Zwecke der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Die Polymere sind aus dem Stand der Technik bekannt, nämlich aus "Handbook of Common Polymers, J.R. Scott und W. J. Roff (1971), publiziert von CRC Press, Cleveland, OH".
- Der erste Wandungsbereich 12a und der zweite Wandungsbereich 12b umfassen gegebenenfalls einen nicht toxischen Weichmacher. Repräsentative Weichmacher, die zur Bildung der Wandung 12a und der Wandung 12b geeignet sind, schließen Weichmacher ein, die die Temperatur des Phasenübergangs zweiter Ordnung der Wandung 12a und der Wandung 12b erniedrigen oder die Elastizitätsmodule der Wandung 12a und der Wandung 12b erniedrigen. Die Weichmacher verbessern auch die Bearbeitbarkeit der Wandung 12a und der Wandung 12b sowie ihre Flexibilität. Weichmacher, die für die vorliegenden Zwecke eingesetzt werden können, schließen Weichmacher mit gerader Kette und mit verzweigter Kette, cyclische Weichmacher, Acrylweichmacher und heterocyclische Weichmacher ein. Repräsentative Weichmacher schließen eine Verbindung ein, die aus der aus Phthalaten, Phosphaten, Citraten, Adipaten, Tartraten, Sebacaten, Succinaten, Glycolaten, Glycerolaten, Benzoaten, Myristaten, Sulfonamiden und halogenierten Weichmachern bestehenden Gruppe gewählt sind. Im allgemeinen umfaßt die Wandung 12a oder die Wandung 12b 1 % bis 45 % Weichmacher oder mehr, wobei die Gesamtkonzentration aller Bestandteile in einer Wandung gleich 100 % ist.
- Repräsentative Weichmacher schließen folgende Verbindungen ein: Dialkylphthalat, Dicycloalkylphthalat, Diarylphthalat, Dimethylphthalat, Dipropylphthalat, Di-(2-ethylhexyl-)phthalat, Diisopropylphthalat, Alkylphosphat, Arylphosphat, Tributylphosphat, Trioctylphosphat, Tricresylphosphat und Triphenylphosphat, Alkylcitrat, Citratester, Tributylcitrat, Triethylcitrat und Acetyltriethylcitrat, Alkyladipate wie beispielsweise Dioctyladipat, Diethyladipat und Di-(2-methoxymethyl-)adipat, Dialkyltartrate wie beispielsweise Diethyltartrat und Butyltartrat, Alkylsebacate wie beispielsweise Diethylsebacat, Dipropylsebacat und Dinonylsebacat, Alkylsuccinate wie beispielsweise Diethylsuccinat und Dimethylsuccinat, Alkylglykolate, Alkylglycerolate, (Glykolester und Glycerinester wie beispielsweise Glycerindiacetat, Glycerintriacetat, Glycerinmonolactat-diacetat, Methylphthalylethylglykolat und dergleichen.
- Geeignete Weichmacher können zum Mischen mit den die Wandung 12a oder die Wandung 12b bildenden Materialien gewählt werden, indem man Weichmacher auswählt, die einen hohen Grad an Lösemittelkraft für die Materialien aufweisen, mit den Materialien sowohl im Temperaturbereich der Verarbeitung als auch der Verwendung verträglich sind, Beständigkeit zeigen, wie dies aus deren starker Tendenz, in der weichgemachten Wandung zu bleiben, sowohl bei der Lagerung als auch in der biologischen Anwendungsumgebung zeigen, dem Material Flexibilität verleihen und nicht toxisch gegenüber Tieren, Menschen, Vögeln, Fischen und Reptilien sind. Verfahrensweisen zur Auswahl eines Weichmachers mit den beschriebenen chalakteristischen Eigenschaften sind offenbart in "Encyclopedia of Polymer Sciences and Technology, Band 10 (1969), Seiten 118 bis 306, publiziert durch John Wiley & Sons, Inc.". Darüber hinaus ist eine detaillierte Beschreibung bezüglich der Messung von Weichmachereigenschaften einschließlich der Lösungsparameter und der Kompatibilität wie beispielsweise der Hildebrand-Löslichkeitsparameter δ, der Flory- Huggins-Wechselwirkungsparameter u und der Kohäsivenergiedichte-Parameter (CED- Parameter), offenbart in "Plasticization and Plasticizer Processes; Advances in Chemistry, Series 48 (1965), Kapitel 1, Seiten 1 bis 26, publiziert von der American Chemical Society" und in dem US-Patent Nr. 4,077,407 offenbart.
- Das Abgabesystem 10 umfaßt in seiner Kammer 18 ein nützliches Mittel 20, das zur Herbeiführung eines gewünschten und nützlichen Ergebnisses führt, wenn es an ein warmblütiges Tier einschließlich Menschen und Tiere auf dem Bauernhof verabreicht wird. Das nützliche Mittel 20 ist in einer Ausführungsform nützlich zur Erhöhung der Wachstumsrate und der Effizienz der Futterverwertung bei Pferden, Rindern und Schweinen. Das nützliche Mittel 20 ist in einer weiteren Ausführungsform nützlich zur Regelung der Brunst und Ovulation im Verlauf der Züchtung von Tieren auf dem Bauernhof für kommerzielle Zwecke, um eine Empfängnisverhütung zu bewirken und um eine anabolische Response zu erzeugen, die mit der Inhibierung der Brunst verbunden ist. Das nützliche Mittel 20 ist in einer weiteren Ausführungsform ein Arzneimittel, das nützlich zur Erzeugung einer therapeutischen Wirkung ist. Das nützliche Mittel 20, das mittels der Abgabevorrichtung 10 verabreicht werden kann, wie sie durch die Erfindung bereitgestellt wird, umfaßt nützliche Mittel 20, die wirken können an Synaptik-Stellen und Neuroeffektor-Stellen, nützliche Mittel, die auf das zentrale Nervensystem wirken können, autocoide Mittel, entzündungshemmende Mittel, Analgetica (Anti-Schmerzmittel), Antipyretiea (gegen das Fieber gerichtete Mittel), cardiovasculäre Mittel und dergleichen.
- Repräsentative nützliche Mittel 20, die durch das Abgabesystem 10 verabreicht werden können, schließen folgende Stoffe ein: pharmakolgisch aktive Peptide und Proteine, anabole Hormone, das Wachstum fördernde Hormone, mit dem endokrinen System zusammenhängende Hormone, die das Schweinewachstum förderndes Hormon, das Rinderwachstum förderndes Hormon, das Pferdewachstum förderndes Hormon, das Eiwachstum förderndes Hormon und das menschliche Wachstum förderndes Hormon umfassen, das Wachstum fördernde Hormone, die durch Extraktion und Konzentration aus Hypophyse und dem Hypothalamus gewonnen werden, wachstumsfördernde Hormone, die durch rekombinante DNS-Verfahren hergestellt werden, das Rinderwachstum förderndes Hormon, wie es in der Druckschrift "Nucleic Acid Res., 10 (1982), Seite 7197" beschrieben ist, das Eiwachstum förderndes Hormon, wie es in "Arch. Biochem. Biophys., 156 (1973), 493" beschrieben ist, und das Schweinewachstum förderndes Hormon, wie es in "DNA, 2 (1983), Seiten 37, 45" beschrieben ist, umfassen.
- Die Polypeptide umfassen auch Wachstumshormon, Somatropin, Somatotropin, Somatotropin-Analoge, modifziertes Schweine-Somatotropin, modifiziertes Rinder-Somatotropin, Derivate sowohl von Schweine-Somatotropin als auch von Rinder-Somatotropin, Somatomedin-C, Gonadotropin freisetzendes Hormon, den Follikelsprung stimulierendes Hormon, luteinisierendes Hormon, LH-RH (luteinizing hormone - releasing hormone), den Wachstumshormon freisetzenden Faktor, Gonadotropin freisetzenden Faktor, Insulin, Colchicin, Chorion-Gonadotropin, Oxytocin, Somatotropin zusammen mit einer Aminosäure, Vasopressin, adrenocorticotrophes Hormon, epidermaler Wachstumsfaktor (epidermal growth factor), Prolactin, Somatostatin, Somatotropin zusammen mit einem Protein, Cosyntropin, Lypressin, Polypeptide wie beispielsweise Thyrotropin freisetzendes Hormon, die Schilddrüse stimulierendes Hormon (thyroid stimulating hormone), Secretin, Pancreozymin, Enkephalin, Glucagon, endokrine Mittel, die im Inneren des Körpers abgeschieden und über den Blutstrom in einem Tier verteilt werden, und so weiter. Die nützlichen Mittel und ihre Dosiseinheitsmengen sind aus dem Stand der Technik bekannt, beispielweise aus "The Pharmacological Basis of Therapeutics, Gilman, Goodman, Rall und Murad, 7. Ausgabe (1985), publiziert von MacMillan Publishing Co., NY"; "Pharmaceutical Sciences, Remington, 17. Ausgabe (1985), publiziert von Mack Publishing Co., Easton, PA" und aus dem US-Patent Nr. 4,526,938. Im allgemeinen umfaßt das Abgabesystem 10 etwa 5 ng bis 20 g an nützlichem Mittel 20.
- Die pharmazeutischen Träger 21 in der Kammer 18 umfassen ein nützliches Mittel 20, einen pharmazeutisch annehmbaren, die Viskosität modulierenden Trägerstoff 23, einen Puffer 22 oder eine Pufferlösung 22 und ein Tensid 24. Die pharmazeutisch annehmbaren, die Viskosität modulierenden Mittel 23 umfassen in einer gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform ein Polyol wie beispielsweise ein Diol, Triol, einen mehrwertigen Alkohol und dergleichen. Speziellere Polyole umfassen 1,5-Pentylenglykol, 1,6-Hexylenglykol, 1,7- Heptylenglykol, 1,9-Nonylenglykol, 1,2-Dimethyl-1,6-hexylenglykol, 1,2,3-Propantriol, 1,2,5-Pentantriol, 1,3,5-Pentantriol, 1,2,4-Butantriol, Dipentaerythritol und dergleichen. In einer anderen Ausführungsform umfaßt der pharmazeutisch annehmbare Trägerstoff 23 Glycerinmono-(niederalkyl-)ether und Glycerindi-(niederalkyl-)ether wie beispielsweise Glycerin-1-methylether, Glycerin-1-ethylether, Glycerin-1,2-dimethylether, Glycerin-1,3- dimethylether und dergleichen. In einer weiteren Ausführungsform umfaßt der pharmazeutisch annehmbare Trägerstoff 23 eine Mischung wie beispielsweise Propylenglykol und Glycerin, eine Propylenglykol, Ethanol und Glycerin umfassende Mischung und dergleichen. Der pharmazeutisch annehmbare Trägerstoff 23 fungiert als Mittel zur Modulation (Anpassung) der Viskosität für die in einer Kammer 18 vorhandenen Komponenten. Als Vehikel zum Transport eines nützlichen Mittels 20 aus der Kammer 18 sorgt es für Schutz gegen den Zerfall eines nützlichen Mittels, und es verleiht Komponenten, die in der Kammer 18 zugegen sind, physiklische und chemische Stabilität. Das die Viskosität modulierende Trägermaterial kann verwendet werden, um die Viskosität der Formulierung zu erhöhen und einem Mischen der Flüssigkeiten in der Umgebung des Implantationsbereichs mit dem nützlichen Mittel, das in der Formulierung innerhalb der Kammer 18 vorhanden ist, vorzubeugen. Das pharmazeutisch annehmbare Modulationsmittel 23 ist in der Kammer 18 in einer Menge von 0,1 % bis 90 % zugegen.
- Repräsentative pharmazeutisch annehmbare Puffer 22 in der Kammer 18, die mit dem nützlichen Mittel 20 und der pharmazeutisch annehmbaren Flüssigkeit 23 gemischt sind, umfassen nicht toxische Puffer und deren Lösungen, Lösungen, die einem Wechsel des pH- Wertes widerstehen und dadurch den in der Kammer 18 vorhandenen Komponenten Stabilität verleihen. In einer weiteren Ausführungsform können der Puffer und dessen Lösungen allein verwendet werden. In einer gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform wird der Puffer und dessen Lösung in Kombination mit den pharmazeutisch und pharmakologisch annehmbaren wäßrigen mischbaren Flüssigkeiten verwendet. Typische wäßrige Pufferlösungen umfassen Lösungen der folgenden Stoffe: Natriumdihydrogenphosphat (0,025 M) und Dinatriummonohydrogenphosphat (0,025 M); Natriumdihydrogenphosphat (0,025 M), Dinatriummonohydrogenphosphat (0,025 M) und Natriumchlorid (0,15 M); Natriumcarbonat (0,025 M), Natriummonohydrogencarbonat (0,025M) und Natriumchlorid (0,15M); Kaliumhydrogenphosphat (0,025 M) und Natriummonohydrogenphosphat (0,025 M); Kaliumdihydrogenphosphat (0,0087 M) und Natriummonohydrogenphosphat (0,0302 M); Kaliumhydrogentartrat (0,034 M) und Kaliumdihydrogenphosphat (0,025 M); Essigsäure (0,1 M) und Natriumacetat (0,1 M) und dergleichen. Die Puffer umfassen auch Citronensäure und Natriumhydroxid, Kaliumhydrogenphthalat und Natriumhydroxid, Kaliumhydrogenphosphat und Natriumphosphat; Tris(hydroxymethyl-)aminomethan und Chlorwasserstoffsäure, Natriumtetraborat und Chlorwasserstoffsäure, Glycin und Chlorwasserstoffsäure, Triethanolamin und Chlorwasserstoffsäure, N-Tris(hydroxymethyl-)methyl-2-aminosulfonsäure und Natriumhydroxid und dergleichen. Die wäßrigen Pufferlösungen können in einer weiteren Ausführungsform eine einzige Komponente wie beispielsweise monobasisches Natriumphosphat, dibasisches Natriumphosphat, Kaliumhydrogentatrat, Kaliumdihydrogencitrat, Kalium-hydrogenphthalat, Natriumtetraborat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat und dergleichen umfassen.
- Repräsentative pharmazeutisch annehmbare Tenside 24 für die Zwecke der vorliegenden Erfindung umfassen anionische, kationische, amphotere und nichtionische Tenside. Speziellere Beispiele von Tensiden umfassen die folgenden Verbindungen: Sorbitantrioleat, Sorbitantristearat, Propylenglykolmonostearat, Sorbitansesquioleat, Glycerinmonostearat, Sorbitanmonooleat, Propylenglykolmonolaureat, Sorbitanmonostearat, Diethylenglykolmonostearat, Glycerinmonostearat, Diethylmonolaureat, Sorbitanmonopalmitat, Sorbitanmonolaureat, Polyoxyethylenlaurylether, Polyoxyethylensorbitanmonostearat, Polyoxyethylensorbitanmonooleat, Polyoxyethylensorbitantristearat, Polyoxyethylensorbitantrioleat, Polyoxyethylenglykolmonooleat, Polyoxyethylenglykolmonostearat, Triethanolaminoleat, Polyoxyethylennonylphenol, Polyethylenglykolmonolaureat, Polyoxyethylensorbitanmonolaureat, Polyoxyethylensorbitanmonostearat, Polyoxyethylensorbitanmonooleat, Polyoxyethylenstearylether, Polyoxyethylenoleylether, Polyoxyethylensorbitanmonopalmitat, Polyoxyethylencetylether, Polyoxyethylenstearat, Natriumoleat, Kaliumoleat, Cetylethylmorpholiniumethosulfat, Natriumlaurylsulfat, Natriumcaprylat, Natriumeaprat, Natriumlaureat, Natriummyristat, Natriumcholat, Natriumdesoxycholat, Natriumdihydrocholat, Tetradecyltrimethylammoniumbromid, Hexadecylpyridiniumchlorid, Tween 20, Tween 30, Tween 80 und dergleichen. Die Menge an Tensid, die zur Herstellung eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers, der das nützliche Mittel, den Puffer und die pharmazeutisch annehmbare Flüssigkeit umfaßt, verwendet wird, beträgt etwa 0,001 % bis 7,5 %.
- Im allgemeinen umfaßt die Zubereitung in der Kammer 18 0,5 % bis 50 % nützliches Mittel, 20 % bis 45 % wäßrigen Puffer, 10 % bis 75 % eines pharmazeutischen, die Viskosität modifizierenden Mittels und 0,001 % bis 7,5 % Tensid, wobei die Gesamtmenge aller Komponenten 100 % betragt. In einer noch mehr bevorzugten Ausführungsform umfaßt die Zubereitung 25 % bis 35 % des nützlichen Mittels, 25 % bis 35 % der wäßrigen Pufferlosung, 25 % bis 50 % des pharmazeutisch annehmbaren, die Viskositat modifizieren den Tragermatenals und 0,01 % bis 1 % Tensid, wobei die Gesamtmenge aller Komponenten 100 % ist. Die als pharmazeutisch annehmbare flüssige Trager verwendeten Verbindungen und die Tenside sind bekannt aus "Pharmaceutical Science, Remington, 14. Ausgabe (1970), publiziert von Mack Publishing Co., Easton, PA", und die Puffer sind bekannt aus "Lange's Handbook of Chemists, 13. Ausgabe (1985), publiziert von McGraw- Hill Co., New York, NY".
- Das erweiterungsfähige Austreibmittel 25, das in der Weise arbeiten kann, daß es die Zubereitung 20 des nützlichen Mittels aus dem Abgabesystem 10 herausdrückt, umfaßt in einer gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform ein quellbares hydrophiles Polymer. Hydrophile Polymere sind auch bekannt als Osmopolymere. Die Osmopolymere treten in Wechselwirkung mit Wasser und wäßrigen biologischen Flüssigkeiten und quellen oder dehnen sich aus, und zwar bis zu einem Gleichgewichtszustand. Die Osmopolymere zeigen die Fähigkeit, in Wasser zu quellen und eine signifikante Teilmenge des eingesogenenen und absorbierten Wassers innerhalb der Polymerstruktur zu halten. Die Osmopolymere quellen oder expandieren in einem sehr hohen Grad und zeigen üblicherweise einen 20- bis 50- fachen Volumenanstieg. Die Osmopolymere können nicht vernetzt oder vernetzt sein. Die quellbaren hydrophilen Polymere sind in einer gegenwärtig bevorzugten Ausführunsform leicht vernetzt, wobei derartige Vernetzungen über kovalente oder ionische Bindungen gebildet werden.
- Die Osmopolymere können pflanzlichen, tierischen oder synthetischen Ursprungs sein. Hydrophile Polymere, die für den vorliegenden Zweck geeignet sind, schließen die folgenden ein: Poly(hydroxyalkylmethacrylat) mit einem Molekulargewicht von 30.000 bis 5.000.000; Poly(vinylpyrrolidon) mit einem Molekulargewicht von 10.000 bis 360.000; anionische und kationische Hydrogele; Polyelektrolytkomplexe; Polyvinylalkohol mit einem niedrigen Restacetatgehalt, vernetzt mit Glyoxal, Formaldehyd oder Glutaraldehyd und mit einem Polymerisationsgrad von 200 bis 30.000; eine Mischung aus Methylcellulose, vernetztem Agar und Carboxymethylcellulose, ein in Wasser unlösliches, mit Wasser quellbares Copolymer, das durch Bilden einer Dispersion eines feinteiligen Copolymers aus Maleinsäureanhdrid mit Styrol, Ethylen, Propylen, Butylen oder Isobutylen hergestellt wird und mit 0,0001 bis etwa 0,5 Mol eines vielfach ungesättigten Vernetzungsmittels pro Mol Maleinsäureanhydrid in dem Copolymer vernetzt wurde, mit Wasser quellbarer Polymere von N-Vinyllactamen und dergleichen.
- Andere Osmopolymere, die als erweiterungsfähiges Austreibteil 25 dienen können und anfänglich von dem zweiten Wandungsbereich 12b umgeben sind, umfassen Polymere, die Hydrogele bilden, beispielsweise saure Carboxypolymere des Carbopol -Typs, die allgemein ein Molekulargewicht von 450.000 bis 4.000.000 haben; das Natriumsalz und andere Metallsalze von sauren Carboxypolymeren des Carbopol -Typs; Cyanamer -Polyacrylamide; vernetzte, mit Wasser quellbare Inden-Maleinsäureanhydrid-Polymere; Goodrite -Polyacrylsäure mit einem Molekulargewicht von 80.000 bis 200.000 (ohne Beschränkung hierauf) und deren Natriumsalz bzw. andere Metallsalze; Polyox -Polyethylenoxid-Polymere mit einem Molekulargewicht von 100.000 bis 5.000.000; Stärkepfropfcopolymere; AquaKeep -Acrylat-Polymere; Diester-vernetztes Polyglucan und dergleichen.
- Repräsentative Polymere, die Hydrogele bilden, sind aus dem Stand der Technik bekannt, beispielsweise dem US-Patent Nr. 3,865,108 (Hartop), dem US-Patent Nr. 4,002,173 (Manning), dem US-Patent Nr. 4,207,893 (Michaels) und aus "Handbook of Common Polymers, Scott und Roff, publiziert von der Firma Chemical Rubber Company, CRC Press, Cleveland, OH".
- Das erweiterungsfähige Austreibteil 25 umfaßt in einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ein mögliches darin dispergiertes osmotisches Mittel (osmagent) 26. Die osmotischen Mittel (osmagents) sind auch bekannt als osmotisch wirksame gelöste Stoffe, und sie sind auch bekannt als osmotisch wirksame Verbindungen. Die osmotisch wirksamen Verbindungen, die für die Zwecke der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, schließen anorganische und organische Verbindungen ein, die einen osmotischen Druckgradienten im Bereich einer semipermeablen Wandung zeigen. Die osmotisch wirksamen Verbindungen saugen zusammen mit den Osmopolymeren Flüssigkeit in die Vorrichtung ein und machen dadurch in situ Flüssigkeit für das Einsaugen durch ein Osmopolymer verfügbar, um dessen Ausdehnung zu verbessern. Die osmotisch wirksamen Verbindungen werden in der Weise verwendet, daß man sie mit dem Osmopolymer homogen oder heterogen mischt und sie dann in die Abgabevorrichtung füllt. Osmotisch wirksame gelöste Stoffe, die für den vorstehend genannten Zweck verwendet werden, schließen Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumsulfat, Lithiumsulfat, saures Kaliumsulfat, d-Mannitol, Harnstoff, Inositol, Magnesiumsuccinat, Weinsäure, Kohlenhydrate wie beispielsweise Raffinose, Sucrose, Glucose, α-d-Lactosemonohydrat, Mannitol und deren Mischungen ein. Die Menge an osmotischem Mittel (osmagent) in der Mischung mit dem Osmopolymer liegt im allgemeinen bei 1 % bis 40 % oder höher, wobei die Gesamtmenge aller Bestandteile, die die zweite Zubereitung ausmachen, gleich 100 % ist.
- Das erweiterungsfähige Austreibteil 25 ist in einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ein osmotisches Mittel. Das osmotische Mittel 26 kann eine Tablette oder eine Schicht sein, oder das osmotische Mittel (osmagent) 26 kann zu einem zweiten Wandungsbereich 12b gepreßt sein. Das osmotische Mittel kann in jeder beliebigen geeigneten Form vorliegen, beispielsweise in Form von Teilchen, Kristallen, Pellets, Granulatkörnern und dergleichen, wenn es zu einer Tablette, einer Schicht und einem Wandungsbereich 12b verpreßt wird. Verschiedene osmotisch wirksame gelöste Stoffe können für diese Ausführungsform verwendet werden und umfassen die folgenden Verbindungen: Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Natriumchlorid, Lithiumchlorid, Kallumsulfat, Natriumcarbonat, Natriumsulfit, Lithiumsulfat, Kaliumchlorid, Calciumcarbonat, saures Kaliumphosphat, Natriumlactat, Calciumlactat, Mannitol, Harnstoff, Inositol, Magnesiumsuccinat, Weinsäure, lösliche Kohlenhydrate wie beispielsweise Raffinose, Sucrose, Glucose, Lactose und deren Mischungen und dergleichen. Der osmotische Druck eines osmotischen Mittels (osmagent) oder eines Osmopolymers kann unter Verwendung eines Osmometers gemessen werden. Ein für die vorliegenden Messungen verwendetes Osmometer ist ein Dampfdruckosmometer, Modell 320B (Hersteller: Hewlett Packard Co., Avondale, PA). Osmotische Mittel (osmagents) und Osmopolymere sind aus dem Stand der Technik bekannt, beispielsweise aus den US-Patenten Nr. 4,327,725 und 4,612,008.
- Die zwischen der Zubereitung des nützlichen Mittels und dem erweiterungsfähigen Austreibteil angeordnete Schicht 27 ist ein Mittel, um (1) die getrennte Identität der Zubereitung des nützlichen Mittels und des Austreibteils beizubehalten, (2) die durch das Austreibteil gegenüber der Zubereitung des nützlichen Mittels erzeugte Kraft zu übertragen und (3) wesentlich den Durchtritt von Flüssigkeit zwischen der Zubereitung des nützlichen Mittels und dem Austreibteil zu beschränken. Die Schicht 27 umfaßt in einer Ausführungsform ein Olefinpolymer, ein Vinylpolymer, ein Kondensationspolymer, ein Additionspolymer, ein Organosiliciumpolymer oder ein anorganisches Polymer. Speziellere Polymerzubereitungen umfassen Polyethylen mit hoher Dichte, Polypropylen mit hoher Dichte, Polystyrol, Polycarbonat, Polyamid, Elastomere, chlorierten Kautschuk, Styrol- Butadien-Kautschuk, Chloroprenkautschuk, Silicon, Glas und dergleichen. In einer gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform umfaßt die Schicht 27 ein Wachs. Noch mehr bevorzugt zeigen die Wachse einen Schmelzpunkt oder einen Verfestigungspunkt von etwa 45 ºC oder höher, üblicherweise 45 ºC bis 110 ºC. Die Wachse sind gewählt unter Mineralwachsen, pflanzlichen Wachsen, Pflanzenwachsen, Fischwachsen, tierischen Wachsen, Erdölwachsen und synthetischen Wachsen. Repräsentative Wachse umfassen eine Verbindung, die aus der aus Montan-Wachs, Ozokerit-Wachs, Carnauba-Wachs, Myricylcerotat-Wachs, Bienenwachs, Walrat-Wachs, Ceresini-Wachs, Gama-Wachs, Japanwachs, Ourikuri-Wachs, Ceresinwachs, Rizinuswachs, Witco-Wachs, Polyethylenwachs und dergleichen gewählt ist. Außerdem können Verstärkungsmittel wie beispielsweise ein Material mit der Bezeichnung Cabosil in das Wachs zur Verbesserung seiner Struktur eingearbeitet werden. Bei einer weiteren Herstellungsweise kann die Schicht 27 ein polymeres Elastomer umfassen, das die Eigenschaften einer niedrigen Shore A-Härte und eines niedrigen Young-Moduls besitzt, thermoplastisch oder wärmehärtbar ist und im wesentlichen wasserundurchlässig ist.
- Der Ausdruck "Austrittseinrichtung 13", wie er in der vorliegenden Beschreibung verwendet wird, umfaßt Mittel und Verfahrensweisen, die für die abgemessene Freisetzung des nützlichen Mittels 20 aus der Kammer 18 des Abgabesystems 10 geeignet sind. Die Austrittseinrichtung 13 schließt wenigstens einen Durchgang, eine Öffnung oder dergleichen durch die Wandung 12 zur Verbindung mit der Kammer 18 ein. Der Ausdruck "wenigstens ein Durchgang" schließt eine Öffnung, eine Mündung, eine Bohrung, eine Pore, ein poröses Element, durch daß das Mittel hindurch wandern kann, eine Hohlfaser, ein Kapillarrohr, eine poröse Uberschicht, einen porösen Einsatz und dergleichen ein. Der Ausdruck schließt auch ein Material ein, das aus der Wandung in der flüssigen Anwendungsumgebung unter Herstellung wenigstens eines Durchgangs in der Dosisform 10 erodiert oder ausgelaugt wird. Repräsentative Materialien, die zur Bildung wenigstens eines Durchgangs oder einer Vielzahl von Durchgängen geeignet sind, schließen ein erodierbares Teil aus Polyglykolsäure oder Polymilchsäure in der Wandung, ein gelatineartiges Filamentfaser-Element, Polyvinylalkohol, auslaugbare Materialien wie beispielsweise durch Flüssigkeit entfernbare, porenbildende Polysaccharide, Salze oder Oxide und dergleichen ein. Der Ausdruck schließt charakteristische Struktureigenschaften ein, die eine Spannung konzentriert auf einen präzisen Punkt in der Wandung aufbringen, so daß nur eine geringe Kraft einen Bruch in der Wandung induziert und so einen Durchgang durch die Wandung aus der Kammer 18 zur Außenseite der Vorrichtung bereitstellt. Ein Durchgang oder eine Vielzahl von Durchgängen kann durch Auslaugen eines Materials wie beispielsweise Sorbitol, Lactose und ähnlicher, in Wasser löslicher Feststoffe aus der Wandung gebildet werden. Der Durchgang kann jede beliebige Form aufweisen, beispielsweise rund, dreieckig, quadratisch, elliptisch oder dergleichen sein, um die abgemessene Freisetzung eines nützlichen Mittels aus der Dosisform 10 zu unterstützen. Die Dosisform 10 kann mit einem oder mehreren Durchgängen in voneinander entfernt angeordneten Beziehungen oder auf mehr als eine Einzeloberfläche einer Dosisform konstruiert sein. Durchgänge und Geräte zur Ausbildung von Durchgängen sind offenbart in den US-Patenten Nr. 3,845,770; 3,916,899; 4,063,064 und 4,088,864. Durch Auslaugen gebildete Durchgänge sind offenbart in den US-Patenten Nr. 4,200,098 und 4,285,987.
- Das Abgabesystem 10 kann durch Standard-Herstellungsverfahren hergestellt werden. In einem Verfahren werden der erste Wandungsbereich 12a und der zweite Wandungsbereich 12b unabhängig voneinander zu der gewünschten Form injektionsgeformt (durch injection molding geformt) oder extrudiert. Danach wird der erste Wandungsbereich 12a mit der Zubereitung des nützlichen Mittels gefüllt, die das nützliche Mittel, den pharmazeutisch annehmbaren Träger, den pharmazeutisch annehmbaren Puffer und andere Komponenten umfaßt. Danach wird der zweite Wandungsbereich 12b mit einem erweiterbaren Austreibtreil gefüllt und als nächstes wird die Trennschicht in Schichtenanordnung darauf angebracht. Gegebenenfalls kann die Trennvorrichtung an dem ersten Wandungsbereich 12a nach Füllen mit einem nützlichen Mittel angebracht werden, und zwar zusätzlich dazu oder anstelle dessen, daß die Trennvorrichtung an dem zweiten Wandungsbereich 12b angebracht wird. Als nächstes werden die beiden Bereiche an ihren Enden ineinander geschoben und sie werden gegebenenfalls unter Anwendung von Wärme miteinander verbunden, unter Anwendung von Klebstoff miteinander verbunden oder unter Anwendung eines Lösungsmittels miteinander verbunden oder unter Anwendung von Ultraschall miteinander verbunden oder unter Anwendung von Radiofrequenzstrahlung miteinander verbunden oder spinnverschweißt, auch bekannt als Reibungserwärmen bis zum Verschweißen. Danach wird wenigstens ein Durchgang in das vordere Ende der so hergestellten Anordnung gebohrt. Gegebenenfalls wird ein Durchgang gebohrt oder in der Wandung vorgeformt und mit einer abbrechbaren Spitze verschlossen, die zum Zeitpunkt des Gebrauchs unter Brechen geöffnet wird oder unter Aufschneiden geöffnet wird oder dergleichen, um durch den Durchgang die Zubereitung des nützlichen Mittels mit der Außenumgebung des Abgabesystems 10 zu verbinden.
- Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung. Sie sollten nicht als den Umfang der Erfindung in irgendeiner Weise beschränkend angesehen werden, da diese Beispiele und andere Äquivalente Fachleuten in diesem Bereich der Technik im Licht der vorliegenden Offenbarung, der Zeichnungen und der beigefügten Ansprüche offensichtlich werden.
- Ein in Form einer implantierbaren Abgabevorrichtung, die ein vorderes Ende mit einer Ausgangs-Durchtrittsöffnung und ein davon entfernt angeordnetes hinteres Ende umfaßt, hergestelltes Abgabesystem wird wie folgt hergestellt: Zuerst wird ein erweiterbares Austreibteil dadurch hergestellt, daß man 9,5 l Wasser und 500 g Polyvinylpyrrolidon in einen Behälter aus nichtrostendem Stahl gibt und die Komponenten 20 h unter Erhalt einer glatten Bindemittellösung mischt. Als nächstes werden 34,6 kg Natrium-Carbomer , ein Nariumsalz eines Polyacrylsäure-Polymers, dadurch klassiert, daß man es durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,71 mm (0,028 in) in einer Flüssigkeits-Luft-Mühle bringt, die auf eine Geschwindigkeit von 780 bis 800 Upm eingestellt wurde. Danach werden 33 kg des gesiebten Polymers in den Granulatortopf eines Fließbettgranulators überführt, und 6,61 der Bindemittellösung werden langsam auf die Polymere in dem Granulator gesprüht. Auf diesem Wege werden Polymerkörnchen hergestellt.
- Als nächstes werden 15 kg Natriumchlorid in einer Mühle zu einer solchen Feinheit vermahlen, daß sie ein Sieb der Mesh-Größe Nr. 21 passieren. Danach werden 31,32 kg der Kügelchen des Natriumcarbomer -Osmopolymers mit 13,68 kg des gemahlenen Natriumchlorids gemischt, und die Mischung wird etwa 1 h durchgemischt. Danach werden 455 g Magnesiumstearat zugesetzt, und die Komponenten werden 10 min unter Herstellung einer homogenen Zubereitung für ein erweiterungsfähiges Austreibteil gemischt. Die Zubereitung wird als nächstes in einer Tablettenpresse bei einem Druck von 2.224 N (500 lbs) unter Herstellung einer runden Tablette mit flacher Oberfläche und einem Gewicht von 30 mg zu osmotisch aktiven Tabletten verpreßt.
- Die semipermeable Wandung, die eine Kammer zur Aufnahme der osmotisch aktiven Tablette umgibt, wird wie folgt hergestellt: Als erstes werden 3,85 kg Celluloseacetatbutyrat und 1,15 kg Tributylcitrat in einem Mischer 5 min lang vermischt. Dies führte zur Herstellung einer Polymer-Weichmacher-Mischung mit einem Verhältnis von 77/23 für die die Geschwindigkeit regelnde Wandung 12b. Als nächstes wird eine Kautschukmühle verwendet, um die Mischung bei einer Walzentemperatur von 70 ºC einem Vorgang des Schmelzmischens zu unterziehen. Die Mischung wird auf die sich bewegenden Walzen der Mühle überführt und 3 min lang gemischt. Danach wird nach Zugabe aller Materialien zur Mühle die Temperatur auf 90 ºC angehoben, danach wird die Mischung 2 min lang vermahlen. Als nächstes wird die Temperatur auf 115 ºC angehoben. Danach folgt ein weiterer Mahlvorgang für 2 min. Danach wird die Temperatur auf 133 ºC angehoben. Es folgt ein Vorgang des Mahlens der Mischung für 6 min. Danach wird die Temperatur auf 144 ºC angehoben, und es folgt ein Vorgang des Mahlens der Mischung für 6 min. Nachdem die Walzen auf 50 ºC abgekühlt wurden, wird die Mischung aus der Mühle entfernt. Die vermahlene Mischung wird in Streifen geschnitten und durch eine Reibmühle gegeben. Die resultierenden Teilchen werden in einen Injektionsformer gefüllt und zu der semipermeablen Wandung geformt, die eine Kammer mit einem offenen Ende zur Aufnahme eines erweiterungsfähigen Austreibteils und zum Verbinden mit dem vorderen Teil des Abgabesystems umgibt.
- Als nächstes wird der vordere erste Wandungsbereich des Abgabesystems in der Weise hergestellt, daß man 5 kg Polycarbonat in einen Trichter-Trockner füllt und das Polymer 4 h lang bei 121 ºC (250 ºF) trocknet. Danach wird das trockene Polymer in den Trichter eines Spritzgußformers gefüllt, in dem eine Form mit heißer Spitze und einer einzelnen Matrize verwendet wird, um durch Spritzgußformen eine undurchlässige, eine Kammer umgebende Wandung mit einem offenen Ende zur Aufnahme der Komponenten und zum Einpassen mit dem semipermeablen Wandungsteil zu formen.
- Im nächsten Schritt wird das Abgabesystem in der Weise zusammengesetzt, daß man zuerst das mit der semipermeablen Wandung umgebene Teilanordnungs-Teil mit drei osmotischen Tabletten füllt. Danach wird das mikrokristalline Wachs geschmolzen und das geschmolzene Wachs wird oben auf die osmotischen Tabletten gegossen; so wird das mit der Wandung umgebene offene Teil vollständig gefüllt. Die befüllte Teilanordnung laßt man auf Raumtemperatur abkühlen.
- Im nächsten Schritt wird die Teilanordnung des Abgabesystems, die die im wesentlichen undurchlässige, die Kammer umgebende Wandung umfaßt, mit 340 mg einer Formulierung bei 40 ºC befüllt, wobei die Formulierung 33 Gew.-% (Gewichtsprozent) Schweine- Somatotropin, 4,57 Gew.-% monobasisches Natriumphosphat, 28,1 Gew.-% Wasser, 33,3 Gew.-% Glycerin und 0,67 Gew.-% Tween-80 umfaßt. Danach werden die beiden Teilanordnungen mit ihren offenen Enden zusammengefügt, indem man das die osmotischen Tabletten und das Wachs umfassende Teil teilweise in das die Formulierung umfassende Teil einschiebt. Danach werden 4 Tropfen eines feuchtigkeitshärtenden Cyanoacrylklebers auf die restliche nach außen zeigende Fläche getropft, und die beiden Teile werden vollständig ineinander eingeschoben und gegeneinander verdreht, um ein verschlossenes Abgabesystem herzustellen. Zum Schluß wird eine 0,635 mm (0,025 in) große Austritts-Durchgangsöffnung in das die Formulierung des nützlichen Mittels umfassende Teil gebohrt, um das fertig hergestellte Abgabesystem bereitzustellen.
- Ein Abgabesystem wird wie folgt hergestellt: Als erstes wird ein eine im wesentlichen für Flüssigkeit undurchlässige Wandung umfassendes Teil dadurch hergestellt, daß man Pellets von Polyethylen niedriger Dichte erwärmt und das heiße Polyethylen durch Spritzgußformen zu einem Rohr mit einem offenen Ende und einem geschlossenen Ende formt. Das Polyethylen wird allein extrudiert, d.h. ist frei von Zusätzen.
- Als nächstes wird aus einer eine Wandung bildenden Zubereitung, die 28 g Celluloseacetatbutyrat, 10 g Tributylcitrat und 12 g Polymethylmethacrylat umfaßt, eine die Geschwindigkeit regelnde Wandung hergestellt, die in Form eines Rohrs mit einem offenen Ende und einem geschlossenen Ende geformt ist. Die die Geschwindigkeit regelnde Wandung wird dadurch hergestellt, daß man langsam 12 g Polymethylmethacrylat einem auf 170 ºC erwärmten Mischer zuführt und das Polymer etwa 5 min lang mischt, um die Polymerkristalle zusammenschmelzen zu lassen. Danach werden der Mischung in dem Mischer einige Tropfen Tributylcitrat-Weichmacher zugesetzt. Danach werden etwa 5 g Tributylcitrat, 28 g Celluloseacetat-butyrat zugesetzt, und die beiden Komponenten werden gründlich zu einer homogenen Mischung vermischt. Als nächstes wird der Rest Tributylcitrat langsam dem Polymethylmethacrylat und Tributylcitrat in dem Mischer zugesetzt, und die Temperatur des Mischers wird auf 135 ºC abgesenkt. Danach wird die Mischung aus Celluloseacetat-butyrat und Tributylcitrat in den Mischer gefüllt, und die Temperatur wird auf 190 ºC angehoben, um das Celluloseacetat-butyrat einheitlich zu schmelzen. Nach 5 min bei dieser Temperatur wird die Temperatur des Mischers auf 100 ºC abgesenkt, und der Mischvorgang wird weitere 5 min fortgesetzt. Man läßt den Mischer dann auf Raumtemperatur abkühlen und schneidet die eine die Geschwindigkeit regelnde Wandung bildende Zubereitung in kleine Stücke.
- Danach wird die geschnittene wandungsbildende Zubereitung einem sich mit einer Geschwindigkeit von etwa 8 Upm drehenden Extruder zugeführt und durch den inneren Gang des Extruders gedrückt. Die Zubereitung schniilzt bei der Temperatur des Extruders und seiner Düse, nämlich etwa 140 ºC bis 150 ºC. Das resultierende, die geschwindigkeitsregulierende Wandung bildende Rohr hat Abmessungen von etwa 4,47 mm (0,176 in) Außendurchmesser, 3,96 mm (0,156 in) Innendurchmesser, bei einer Dicke der Wandung von etwa 0,256 mm (10 mil).
- Das eine Ende des Rohr wird mit einem Celluloseacetat-Stopfen mit einem Tropfen Kleber verschlossen und so eine die Geschwindigkeit regelnde Wandung bereitgestellt, die eine Kammer mit einem offenen Ende und einem geschlossenen Ende umgibt.
- Im nächsten Schritt wird eine Zubereitung für ein Austreibteil aus einer Zubereitung hergestellt, die 670 g Natrium-Carbomer (Natriumsalz von Polyacrylsäure), 290 g Natriumchlorid, 40 g Polyvinylpyrrolidon und 10 g Magnesiumstearat umfaßt. Die Herstellung erfolgt durch Feuchtgranulation mit denaturiertem Ethanol in einem Verhältnis 90:10 in deionisiertem Wasser. Etwa 700 ml Lösungsmittel für die Granulation werden zur Feuchtgranulation eingesetzt. Als nächstes wird das Produkt des Feuchtgranulationsschritts durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 10 mesh gesiebt und danach in einen bei 50 ºC gehaltenen Ofen gegeben und über Nacht getrocknet. Nach Trocknen wird das Granulat aus dem Ofen genommen und bis zu einem Wassergehalt von etwa 9,3 % hydratisiert. Das Granulat wird erneut durch ein 10 mesh-Sieb gesiebt. Nach Granulieren werden 10,1 g Magnesiumstearat zugegeben, und alle Komponenten werden etwa 5 min lang miteinander vermischt. Das resultierende Granulat ist fertig zum Gebrauch in der Abgabevorrichtung.
- Danach werden 96 mg der Austreibteil-Zubereitung eingewogen und in einer Carver - Laborpresse verpreßt. Die Zubereitung wird mit einer 3,97 mm (5/32 in) großen runden Matrize verpreßt und so ausgestanzt, daß ein Ende flach und das andere Ende konkav ist. Die verpreßte Zubereitung wird in ein Endstück des die Geschwindigkeit regelnden Teils eingesetzt, wobei das kuppelförmige Ende genau mit dem Ende der Wandung zusammenpaßt.
- Im nächsten Schritt werden etwa 100 g mikrokristallines Wachs, das die Grenzschicht zwischen der Zubereitung für das Austreibteil und der Zubereitung des nützlichen Mittels bildet, bei 72 ºC in einem Umluftofen zu einer Schmelze geschmolzen. Danach wird eine 10 cm³-Glasspritze mit dem gesehmolzenen Wachs gefüllt, und eine 1,25 cm dicke Schicht wird auf der Grenzfläche der Zubereitung des Austreibteils aufgelegt. Man läßt das Wachs auf Raumtemperatur abkühlen.
- Im nächsten Schritt wird das Wandungsteil, das das im wesentlichen undurchlässige Polymer umfaßt, mit einer Formulierung eines nützlichen Mittels gefüllt. Die Formulierung wird in der Weise hergestellt, daß man 20,58 g Glycerin in ein Becherglas gibt und 0,42 g Schweinegelatine dem Glycerin zusetzt. Die beiden Komponenten werden etwa eine halbe Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird eine Aminosäure und - bei einer anderen Herstellungsart - ein Tensid zugegeben, und die Mischung wird unter konstantem Rühren unter Erhalt einer einheitlichen Mischung auf 60 bis 70 ºC erwärmt. Die Vorgänge des Erwärmens und Mischens werden etwa eine halbe Stunde fortgesetzt. Am Schluß läßt man die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen.
- Dann werden 13,3 g der frisch hergestellten Zubereitung 5,7 g Schweine-Somatotropin zugesetzt und mit einem Spachtel eingemischt. Das Somatotropin-Hormon wird in kleinen Mengen zugegeben und unter Erhalt einer Hormonformulierung vermischt. Die Formulierung wird in die aufnehmende Umhüllung eingespritzt, um das Teil zu füllen. Im nächsten Schritt werden das erste, im wesentlichen flüssigkeitsundurchlässige Teil und das zweite, die Geschwindigkeit regelnde Teil an ihren offenen Enden miteinander in Kontakt gebracht und unter Bildung einer geschlossenen Kammer wärmeversiegelt. Zum Schluß wird eine Ausgangs-Durchtrittsöffnung durch die Wandung gebohrt, um die Außenumgebung der Abgabevorrichtung mit der Formulierung des nützlichen Hormons zur Abgabe an ein Tier zu verbinden.
- Ein Abgabesystem zur Abgabe eines nützlichen Mittels wird hergestellt. Dieses umfaßt: (a) ein erstes, zylinderartig geformtes Umhüllungsteil, das eine Nylonwandung umfaßt, die eine geringe Permeabilität gegenüber Flüssigkeit zeigt und ein inneres Reservoir umgibt, und (b) ein zweites, zylinderförmiges Umhüllungsteil, das eine Celluloseacetat-Wand mit einem Acetylgehalt von 38,3 % umfaßt, die ein inneres Reservoir umgibt. Die offenen Enden jedes Teils werden zu einem Gesamtabgabesystem zusammengesetzt. Die Verbindung wird in der Weise bewirkt, daß man das Endstück des ersten Teils zur gleitenden Aufnahme des Endes des zweiten Teils des zu einem zusammengesetzten Zustand unter Bildung einer im wesentlichen flüssigkeitsdichten Einheit vergrößert. In einer anderen Ausführungsform wird wenigstens eines der beiden Enden des ersten Teils oder des zweiten Teils kleiner gemacht als das andere Ende, und das kleinere Endstück wird in das nicht vergrößerte Endstück unter Bildung eines geschlossenen Abgabesystems eingesetzt. Die jeweiligen Teile werden vor dem teleskopartigen Zusammenschieben zu einem fertig hergestellten Abgabesystem gefüllt. Eine Austritts-Durchtrittsöffnung wird mit einem Laser durch die Wandung des ersten Teils zur Abgabe einer Formulierung eines nützlichen Mittels aus dem Abgabesystem gebohrt.
- Das erste Umhüllungsteil wird in einer Herstellungsart mit einer abgebbaren Formulierung befüllt, die ein Protein wie beispielsweise ein Hormon wie Insulin, ein Polyol wie beispielsweise Glycerin, das dessen Löslichkeit in Wasser erhöht, ohne seine biologische Wirksamkeit zu beeinträchtigen, eine wäßrige Natriumacetat-Pufferlösung und Polysorbate- 80 (ein polyethoxyliertes Sorbitanmonooleat) umfaßt. Das zweite Umhüllungsteil umfaßt eine erste Schicht aus dem Natriumsalz von Polyacrylsäure, eine Mittelschicht aus Natriumchlorid und eine dritte Schicht aus dem Natriumsalz von Polyacrylsäure sowie eine Schicht aus Wachs an der Grenzfläche zwischen der Formulierung des nützlichen Mittels und der Polymerschicht des Natriumsalzes von Polyacrylsäure.
- Man folgte der Verfahrensweise von Beispiel 3 unter den nachfolgend beschriebenen Bedingungen, mit der Ausnahme, daß in diesem Beispiel die Formulierung für das erste Umhüllungsteil Rinder-Somatotropin umfaßt, das in einer gepufferten Tris-(hydroxymethyl)aminomethan-Lösung gelöst ist, die die Polyole Glycerin und Erythritol und das Tensid Natriumlaurylsulfat umfaßt. Das zweite Umhüllungsteil umfaßt eine erste Preßschicht aus dem Natriumsalz von Polyacrylsäure, eine zweite Preßschicht aus dem Natriumsalz von Polyacrylsäure und eine dritte Preßsehicht aus dem Natriumsalz von Polyacrylsäure sowie eine Schicht des Polyolefins Polyethylen.
- Dieses Beispiel betrifft eine Ausführungsform der Erfindung, die ein Verfahren zur Abgabe eines nützlichen Mittels wie beispielsweise eines Arzneimittels an ein Tier betrifft. Das Verfahren umfaßt das Implantieren eines hinsichtlich Form, Größe und Eignung als Implantat ausgerichteten Abgabesystems in ein Tier, beispielsweise in einen Muskel des Tieres. Das Verfahren umfaßt folgende Schritte:
- (A) Einsetzen eines Abgabesystems in ein Tier, wobei das Abgabesystem umfaßt
- (1) Eine Umhüllung, die einen inneren Hohlraum umfaßt, wobei die Umhüllung umfaßt
- (2) einen ersten Wandungsbereich, der eine Zubereitung umfaßt, die den Durchtritt einer Flüssigkeit in den Hohlraum beschränkt;
- (3) einen zweiten Wandungsbereich, der eine Zubereitung umfaßt, die den Durchtritt von Flüssigkeit in den Hohlraum erlaubt;
- (4) eine Formulierung eines nützlichen Mittels in dem Hohlraum, der den ersten Wandungsbereich ausmacht;
- (5) eine erweiterungsfähige Austreibzubereitung in dem Hohlraum, die den zweiten Wandungsbereich ausmacht;
- (6) eine eine Zubereitung umfassende Schicht, die im wesentlichen undurchlässig für den Durchtritt von Flüssigkeit ist und zwischen der Formulierung des nützlichen Mittels und dem Austreibmittel angeordnet ist; und
- (7) wenigstens eine Öffnung in der Vorrichtung, die mit dem Hohlraum in Verbindung steht;
- (B) Einsaugen von Flüssigkeit durch die Wandung, um zu veranlassen, daß sich das Treibmittel ausdehnt und gegen die Formulierung des nützlichen Mittels drückt; und
- (C) Abgeben der Formulierung des nützlichen Mittels aus dem Abgabesystem in der Weise, daß sich das erweiterungsfähige Mittel kontinuierlich mit geregelter Geschwindigkeit ausdehnt und dadurch eine Abgabe der Formulierung des nützlichen Mittels in einer wirksamen Menge durch die Öffnung an das Tier über einen längeren Zeitraum bewirkt.
- Die neuen Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung nutzen Mittel zum Erhalt präziser Abgabegeschwindigkeiten an die Anwendungsumgebung, wobei zugleich die Unversehrtheit der Vorrichtung erhalten bleibt.
Claims (9)
1. Abgabevorrichtung (10) zur Abgabe einer Formulierung eines nützlichen Mittels an eine
Anwendungsumgebung, wobei die Vorrichtung umfaßt: erste und zweite Wandungsbereiche
(12a) (12b), die zusammengesetzt werden können und einen Hohlraum (18) definieren, der
einen ersten Teilbereich des Hohlraums aufweist, der im wesentlichen durch den ersten
Wandungsbereich (12a) definiert ist und so beschaffen ist, daß er eine Formulierung (21-24)
eines nützlichen Mittels unterbringen kann, und einen zweiten Teilbereich des Hohlraums
aufweist, der im wesentlichen durch den zweiten Wandungsbereich (12b) definiert ist und
so beschaffen ist, daß er ein Mittel (25-26) zur Unterstützung der Abgabe der Formulierung
des nützlichen Mittels unterbringen kann; eine Austrittseinrichtung (13), die in dem ersten
Wandungsbereich gebildet ist und sich zwischen dem Hohlraum und der
Anwendungsumgebung erstreckt; sowie ein bewegbares, im wesentlichen undurchlässiges Trennungsteil
(27), das sich über die Weite des Hohlraums (18) erstreckt und dazu dient, die Formulierung
des nützlichen Mittels von dem Mittel zur Unterstützung der Abgabe zu isolieren, dadurch
gekennzeichnet, daß
(1) der erste Wandungsbereich (12a) aus einem Material gebildet ist, das im
wesentlichen undurchlässig für eine Flüssigkeit ist; und
(2) der zweite Wandungsbereich (12b) aus einem im wesentlichen semipermeablen
Material gebildet ist, das für Flüssigkeit durchlässig ist und für das Mittel zur
Unterstützung der Abgabe undurchlässig ist;
wobei in einer Anwendungsumgebung das Mittel zur Unterstützung der Abgabe ein
osmotisches Potential im Bereich der zweiten Wandung (12b) erzeugt und dadurch
Flüssigkeit veranlaßt, in den zweiten Hohlraumbereich einzutreten und mit dem Mittel
(25-26) zur Unterstützung der Abgabe in Wechselwirkung zu treten, wobei dieses veranlaßt
wird, sich auszudehnen und das Trennungsteil (27) in Richtung auf die Austrittseinrichtung
(13) zu schieben, und dadurch die Formulierung des nützlichen Mittels (20-24) aus dem
ersten Hohlraumbereich an die Anwendungsumgebung über die Austrittselnrichtung (13)
abgibt.
2. Abgabevorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Hohlraum (18)
einen im wesentlichen einheitlichen inneren Querschnitt aufweist.
3. Abgabevorrichtung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das
Mittel (25) zur Unterstützung der Abgabe des nützlichen Mittels ein ausdehnungsfähiges Teil
umfaßt.
4. Abgabevorrichtung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß das Mittel (25) zur Unterstützung der Abgabe des nützlichen Mittels eine Mehrzahl von
ausdehnungsfähigen Teilen umfaßt.
5. Abgabevorrichtung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß das Mittel (25) ein Hydrogel ist.
6. Abgabevorrichtung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß der erste Wandungsbereich (16) wenigstens einen zerbrechbaren oder abtrennbaren Dorn
(14) umfaßt, welcher die Austrittseinrichtung (13) verschließt.
7. Abgabevorrichtung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß die ersten und zweiten Wandungsbereiche (12a) (12b) jeweils einen Weichmacher
umfassen, so daß die Wandungsbereiche eine verbesserte Flexibilität und Bearbeitbarkeit
zeigen.
8. Abgabevorrichtung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß die Abgabevorrichtung ein Implantat ist.
9. Abgabevorrichtung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß das Mittel (25) zur Unterstützung der Abgabe ein Osmopolymer und ein osmotisches
Mittel (osmagent) umfaßt.
Applications Claiming Priority (1)
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---|---|---|---|
US07/283,359 US5034229A (en) | 1988-12-13 | 1988-12-13 | Dispenser for increasing feed conversion of hog |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE68910290D1 DE68910290D1 (de) | 1993-12-02 |
DE68910290T2 true DE68910290T2 (de) | 1994-02-17 |
Family
ID=23085669
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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DE89312940T Expired - Lifetime DE68910290T2 (de) | 1988-12-13 | 1989-12-12 | Abgabesystem mit Einrichtung zur Regelung des Flüssigkeitseintrittes in das System. |
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