KR100677837B1 - 약리학적으로 활성이 있는 물질 또는 이와 다른 물질을 2상 방출하기 위한 필름 형태의 약제 - Google Patents

약리학적으로 활성이 있는 물질 또는 이와 다른 물질을 2상 방출하기 위한 필름 형태의 약제 Download PDF

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Abstract

주변 액체로 그 안에 존재하는 물질의 2상 방출용 필름 형태의 중합체로 된 약제로서, 상기 약제는 구조면에서 다른 중합체인 적어도 두개의 중합체 매트릭스 층을 포함하고, 상기 층 중 하나는 급속히 방출이 일어나고, 적어도 하나의 다른 층은 느리게 방출이 일어나는 것에 특징이 있다.
2상 방출, 필름, 약제

Description

약리학적으로 활성이 있는 물질 또는 이와 다른 물질을 2상 방출하기 위한 필름 형태의 약제{FILM PREPARATION FOR BIPHASIC RELEASE OF PHARMACOLOGICALLY ACTIVE OR OTHER SUBSTANCES}
본 발명은 주변 액체로 그 안에 함유된 물질을 2상(biphasic) 방출시키는 필름 형태의 약제에 관한 것이다. 또한 본 발명은 상기 약제의 제조용 공정, 및 인체 또는 동물의 채액으로 물질, 특히 약제의 방출을 위한 그 용도를 포함한다.
주변 매체(medium)로 활성 성분(ingredient) 또는 구성 성분(constituent)의 목적한 전달 또는 방출에 기초한 적용은, 어떤 경우, 예를 들면 축적(depot) 약제 형태로 약물을 투여(administration)하는 경우에는, 처음에 방출되는 초기 투여량(dose)을 높게 하고 일정 기간 동안 일정하게 후속(subsequent) 또는 유지(maintenance) 투여량(dose)을 더 낮게 함에 의존한다. 이것은 체액 속으로 활성 성분의 농도를 매우 빨리 늘리고, 그 다음 유지 투여량의 일정한 투여에 의해 원하는 농도로 유지할 수 있는 효과를 얻도록 의도한 것이다.
빠른 방출을 달성하기 위해, 예를 들어 약의 제조 또는 정형화(formulation)는 부피에 비하여 넓은 표면적을 갖도록 설계되어야 한다. 이것은 확산 경로가 가능한 짧고, 활성 성분의 방출이 매우 짧은 시간내에 일어날 수 있음을 의미한다. 또한, 상기 방출 시스템은 충분한 강도 및 취급 용이성을 보장하기 위해 가능한 컴팩트해야 한다.
용해되거나, 에멀션화되거나 또는 현탁된 형태로 활성 성분을 함유하는 필름 형태의 투여 형태는, 층 두께가 작고 그에 따른 확산 경로가 짧기 때문에 방출시간이 매우 짧아지므로 초기 투여량의 전달을 빠르게 할 수 있다.
활성 성분의 방출은 필름 형태의 매트릭스 밖으로 나중에 확산되거나, 또는 필름층이 용해되거나 분해되어 활성 성분이 주변으로 들어감에 의해 일어날 수 있다.
그 매트릭스가 친수성 중합체로 된 활성 성분 함유 필름은 이미 공지되어 있다. 또한 이러한 필름 형태의 투여 형태는 필름의 물리화학적 파라미터 및 맛 또는 화학 안정성을 조절하기 위해 다른 구성 성분 또는 보조제(auxiliary)를 함유할 수 있다. 이 타입의 필름은 활성 성분 및 보조제 함유 친수성 중합체의 용액을 불활성 가공 시트(sheet)위에 코팅함으로써 일반적으로 제조한다. 그 후 용매는 건조에 의해 제거되고, 활성 성분 함유 매트릭스는 필름으로 남는다.
상술한 바와 같이, 단지 1상 투여 형태로도 초기 투여량의 전달이 통상적으로 효과면에서 원치 않게 빨리 감소되기는 하지만, 빠른 활성 성분의 방출을 달성할 수 있다. 또한 증가되는 농도에 따라 제거되는 특징이 있는 활성 성분의 경우에, 과다 투여의 위험 또는 낭비되는 투여의 경우가 있다.
본 발명은 1상 투여 형태의 사용과 관련하여 발생하는 단점을 피함을 목적으 로 한다. 본 발명의 목적은 특히, 구체적으로 처음에 물질의 높은 초기 투여량이 주변에 전달된 후, 더 느린 방출 속도로 또다른 물질이 전달되는 방식으로, 액체 매체에 구성 성분의 2상 방출이 가능한 필름 형태의 시스템을 제공하는 것이다.
구체적으로, 이 타입의 시스템은 인체 또는 동물 체내 또는 신체 위에서 약제 방출을 할 수 있도록 해야 한다. 원하는 방출 특성에 더하여, 또한 이 타입의 시스템은 용이하게 취급할 수 있도록 적당한 기계적 안정성을 가져야 한다. 본 발명의 목적은 또한 가능한 간단하고 비용 면에서 효율적이며 각종 변형에 순응할 수 있는 제조 방법을 제공함에 있다.
이러한 목적은 청구항 제 1항에 따른 필름 형태의 중합체로 된 약제 및 본 발명의 유용한 변형을 더 구체화하는 다른 청구항들에 따른 약제에 의해 실현된다.
본 발명에 의한 필름 형태의 약제는 그 구조면에서 중합체가 서로 다른 적어도 2개의 중합체 매트릭스 층을 포함함을 특징으로 한다. 함유 중합체에서의 이러한 차이는 활성 성분 또는 또다른 물질의 방출이 하나의 층으로부터 급속히 일어나고, 적어도 하나의 다른 층으로부터 느리게 일어나는 효과를 갖는다.
다른 필름층에서의 다른 방출 속도는, 친수성 중합체 또는 물에서의 고용해도를 갖는 중합체로 되거나 이러한 성질을 갖는 중합체 혼합물로 되는 급속히 방출되는 층의 매트릭스, 및 친수성이 더 낮은 중합체 또는 물에 덜 용해되거나 불용성인 중합체 혼합물로 되는 느리게 방출되는 층의 혼합물의 매트릭스에 의해 얻는 것이 바람직하다. 이것은 수성 환경(surrounding)에서 순간 방출 하는 방식으로 급속히 용해하는 상기 제 1 층을 만든다.
대조적으로, 느리게 방출하는 층은 그의 특정한 중합체 조성물로 인해 수성 시스템에 대해 상대적으로 불활성이므로 결과적으로 느리게 용해된다. 따라서, 마찬가지로 그 층 두께가 작음에도 불구하고, 방출 속도가 낮아진다. 2상 방출 특성을 갖는 시스템은 이런 식으로 실현되며, 작은 층 두께를 갖게 할 수 있으므로 예를 들어 제조 및 취급상 이점을 갖는다.
달성할 수 있는 방출 속도 면에서, 본 발명의 특히 적합한 변형은, 급속히 방출하는 층의 용해 속도가 이 층의 적어도 10 cm2 의 면적이 생리액 내에서 (또는 그 인공적 시뮬레이션에서) 15분 이내에, 바람직하게는 5분 이내에, 특히 바람직하게는 1분 이내에 용해되도록 조절된 것이다.
본 발명의 특히 더 적합한 변형은, 느리게 방출하는 층의 용해 속도가 생리액 내에서 (또는 그 인공적 시뮬레이션에서) 이 층의 10 cm2을 초과하지 않는 면적의 용해에 대해, 적어도 15분, 바람직하게는 적어도 60분, 특히 바람직하게는 적어도 120분이 필요하도록 조절된 것이다.
상기의 급속히 방출하는 층의 중합체 성분으로는 셀룰로스 에테르, 폴리비닐알콜, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐피롤리돈, 상기 중합체의 공중합체, 및 젤라틴, 알기네이트(alginate) 및 다른 천연 또는 반 합성 중합체로 되는 군에서 선택한 중합체 또는 중합체 혼합물이 특히 적합하다. 당업자에게 공지인 합성, 반 합성 및 천연 기원(origin)의 각종 다른 중합체를 사용할 수도 있다.
특히 바람직한 필름 형태의 약제는 급속히 방출하는 층의 매트릭스가 폴리비 닐 알콜을 포함하거나, 폴리비닐 알콜을 함유한 폴리비닐 혼합물을 포함하는 것이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 급속히 방출하는 층의 매트릭스는 셀룰로스 에테르, 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로스를 포함하거나, 셀룰로스 에테르의 혼합물을 포함한다.
느리게 방출하는 층(들)의 매트릭스를 구성하기 위해 바람직하게 사용되는 중합체는 셀룰로스 에테르, 바람직하게는 에틸셀룰로스, 폴리비닐 알콜, 폴리우레탄, 폴리메타크릴레이트, 폴리(메틸 메타크릴레이트) 및 상기 중합체의 유도체와 공중합체를 포함하는 군에서 선택된 것이다.
수용성 매체에서 중합체 필름의 낮은 용해성 또는 비용해성, 또는 그 내수성 구조는, 정형화(formulation)가 적당한 때, 낮은 확산 계수를 갖는 확산에 의해 활성 성분의 전달이 느리게만 일어나게 한다. 이것은 활성 성분의 낮은 전달을 가져온다.
느리게 방출하는 층의 용해성 또는 방출 속도를 감소시키기 위해, 중합체 층을 가열 처리 할 수 있다. 따라서, 예를 들면, 많이 가수분해된 폴리비닐 알콜은, 중합체를 가열 처리에 의해 비용해성으로 만들면, 비용해성, 느리게 방출하는 층용 기본 중합체로 채택할 수 있다.
다른 약제 기술 수단으로, 예를 들면, 활성 성분 입자의 크기를 증가시킴으로써, 활성 성분 입자를 코팅함으로써, 또는 마이크로캡슐화(microencapsulation)에 의해 활성 성분의 방출을 지연시킬 수도 있다. 이 타입의 방법들은 약리학적 활동없이 구성성분의 방출을 지연시키기 위해 사용할 수도 있다.
본 발명에 따른 필름 형태의 약제는 5 내지 500㎛ 범위내의 두께를 갖는 것이 바람직하고, 10 내지 100㎛ 범위내의 두께를 갖는 것이 특히 바람직하다. 필름 형태 중합체 매트릭스 내에 존재하는 활성 성분은 적어도 두 층에서의 진용액(ture solution) (분자 분산액), 콜로이드 용액, 에멀젼 또는 현탁액(suspension)의 형태로 분포한다.
예를 들면, 약제의 안정성을 증가시키거나, 방출 속도를 조절하거나, 또는 체내 또는 동물 몸 속에 활성 성분의 흡수 또는 침투를 향상시킬 수 있는 보조제 또는 첨가제를 존재시킬 수 있다. 보조제 또는 첨가제는 특히 붕괴 촉진제(disintegration promoter), 가소제, 습윤제(wetting agent), 구조제(structuring agent) 및 텍스처 변형제(texture modifier)를 포함한다.
바람직한 본 발명에 따른 필름 형태의 약제의 실시예는 적어도 하나의 층 내에 약리학적 활성 성분 또는 복수의 그 활성 성분을 포함한다. 제 2 층 또는 다층구조의 경우에는 더 많은 층이 향료(odorizer), 향미료, 감미료 또는 다른 구성 성분 또는 마찬가지의 약을 포함할 수 있다. 후자는 제 1 층에서의 약과 동일할 수도 있다. 다른 약 또는 다른 구성 성분의 조합도 가치가 있다.
초기에 급속히, 그 후 2개의 연속 상(phase)에서 느리게 활성 성분을 전달할 가능성에 더하여, 복수의 층의 형태로 다른 활성 성분을 함유한 구분(compartment) 내에서의 공간 분리는 다른 이유 때문에 또한 유용하다. 따라서, 분리된 층 내에서 상호 배합금기인 2 이상의 활성 성분을 조합할 수 있다. 또한 활성 성분 또는 활성 성분들이 추가적으로 존재하는 향료, 감미료 등으로부터 공간적으로 분리될 가능성이 더 많다. 이런 식으로 어떤 배합금기를 피할 수 있고, 활성 성분 상호간 및 활성 성분과 본 발명에 따른 필름 형태의 다층 약제에서 함께 투여될 수 있는 다른 구성 성분과의 새로운 타입의 조합이 가능하다.
본 발명에 따른 필름 형태의 약제는, 하나 이상의 물질이 초기에는 급속히 뒤이어서는 느리게 방출하는 것에 특징이 있는 2상 스킴(scheme)으로 주변 액체로 전달될 때, 원칙적으로 항상 적합하다. 본 발명에 따른 시스템은 구성 성분, 특히 약리학적 활성 물질을 체액으로 전달하기 위해 채택되는 것이 바람직하다. 이 목적을 위해, 필름 형태의 약제는 신체 오리피스(orifice), 신체 캐버티(cavity) 또는 신체 또는 동물 유기체 내부에 투여된다. 그 후 주변 채액(예를 들면, 침, 위액)의 영향은 소정의 분해가 개별 층에서 상이한 속도로 일어나게 하고, 활성 약제 성분 또는 다른 구성 성분의 빠른 또는 느린 방출을 일으킨다.
물론, 필름 형태의 약제는 물질을 체액의 합성 시뮬레이션으로 전달하기에 또한 적합하다. 2상 방출 특성을 갖는 약품을 체액으로 전달할 수 있기 때문에, 본 발명에 따른 필름 약제는 의학 치료 또는 광범위한 각종 병리 현상의 예방용으로 채택할 수 있다.
본 발명에 따라 제안된 각종 공정 변화를 2상 방출을 갖는 필름 형태의 조성물 제조용으로 채택할 수 있다. 제조 절차는 급속히 분해하고 방출하는 층의 제조용으로 적합한 중합체 또는 중합체 혼합물 함유 필름 형성 용액의 초기 제조가 있은 후, 방출될 활성 성분 또는 다른 구성 성분이 첨가된다. 필요하다면 마찬가지 로 보조제 또는 첨가제를 더 첨가한다.
더 있는 공정용으로 적합한 점성을 가져야 하는, 이런 식으로 얻은 용액은 그 후 불활성 기판 위에 나이프 또는 롤러 도포 또는 분무하는 공정에 의해 코팅되고 건조되며, 용매를 제거하고 필름을 형성한다(각 경우에 최초로 제조된 층은 또한 “초기 필름”이라고 이하에서 부른다). 적합한 불활성 기판은 당업자에게 공지이고, 예를 들면, 가공 시트(sheet) 또는 금속 스트립의 형태이다. 연속 코팅 공정 및 배치(batchwise) 공정 양자 모두 가능하고, 코팅은 원칙적으로 어떠한 불활성 표면위에도 가능하다.
느리게 방출하는 층에 대해, 적합한 중합체 또는 중합체 혼합물 및 활성 성분 및/또는 구성 성분 및, 필요한 경우, 보조제 및 첨가제를 함유하는 용액이 유사한 방식으로 제조된다. 용매의 선택은 초기 층을 공격하지 말아야 한다는 사실을 고려해야 한다. 용액은 상기 코팅 공정 중 하나 또는 제조된 초기 층위로 달리 프린팅함으로써 도포되고, 그 후 건조되며, 필름 합성물(composite) 또는 적층이 된다. 또한 유사한 방식으로 느리게 방출하는 층을 더 첨가할 수 있다. 마찬가지로 불활성 캐리어 위에 제 2 또는 뒤이은 층을 제조하고, 그 다음 초기 층 위로 적층할 수 있다.
제조 공정의 특히 유익한 변형에서, 연속적인 공정 단계는 초기에 약간 용해하거나 느리게 방출하는 중합체 용액을 불활성 캐리어에 “초기 층”으로서 도포하도록 변경된다. 이 층의 건조 후 쉽게 용해되거나 급속히 방출하는 필름 층을 거기에 도포한다. 이 공정은, 예를 들면, 많이 가수분해된 폴리비닐 알콜을 약간 용 해되거나 또는 비용해성 층을 대한 기본 중합체로 채택할 수 있고, 상기 중합체는 가열 처리에 의해 비용해성으로 바뀐다. 제 2 (수용성, 급속히 방출하는) 필름은 예를 들면, 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 알콜에 의해 정형화될 수 있고, 가열 처리된 (초기) 필름위로 적층된다.
본 발명에 따른 또다른 제조 공정의 변형은 불활성 기판위로 나이프 또는 롤러 도포, 분무 또는 분출 공정에 의해 코팅 후, 냉각 및/또는 건조되는 용융 중합체로부터 초기 필름을 제조하기 위해 제공된다. 그 후 제 2 또는 또다른 층은 상술한 것 같은 용액으로부터 이 초기층에, 초기층을 공격 또는 용해하지 않는 용매를 사용하여, 도포된다.
본 발명은 이하 실시예에 의해 상세히 설명한다.
(실시예 1)
낮은 점성의 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 알콜(Mowiol 8-88, Clariant사제)을 더운 물에서 용해시킨다. 점성 조성물에 가소제, 붕괴 촉진제, 습윤제와 같은 적합한 보조제 및 당업자에게 공지인 유사한 첨가제, 및 활성 성분들을 첨가한 후, 불활성 기판위에 코팅한다.
건조하면 취급이 용이하고 물에서 쉽게 용해되는 필름(“초기 필름“)이 되며,
28.6 중량퍼센트의 Mowiol 8-88,
7.9 중량퍼센트의 티타늄 다이옥사이드,
37.2 중량퍼센트의 실리콘 다이옥사이드,
11.5 중량퍼센트의 폴리에틸렌 글리콜 400,
4.6 중량퍼센트의 폴리에틸렌 글리콜 4000, 및
10.2 중량퍼센트의 소르비톨(sorbitol)을 함유한다.
에틸셀룰로스로 된 제 2 조성물을 유사한 방식으로 제조하고, 에탄올에 용해하여, 마찬가지로 제 1 층과 유사한 활성 성분 및 적합한 보조제를, 즉,
약 57 중량퍼센트의 에틸셀룰로스,
약 5 중량퍼센트의 Lanette O (1-헥사데카놀 및 1-옥타데카놀의 혼합물에 세틸스테아릴 알콜 함유 왁스형 연고 베이스(base) )
약 30 중량퍼센트의 실리콘 다이옥사이드 및
약 8 중량퍼센트의 티탄늄 다이옥사이드를 함유한다.
초기 층(Mowiol 8-88)은 에탄올에 비용해성이므로 Mowiol 필름에 적용할 수 있는 제 2 코팅 조성물에 대해 불활성을 나타낸다. 합성물은 건조하면 2상 방출 정형화된 필름이 된다(=필름 형태의 약제).
15 × 15 ㎜ 크기를 갖는 필름 형태(웨이퍼라고 불림)의 약제로, 의도한 바대로 급속히 용해되는 층에 대해 60초 이하로 그리고 느리게 용해되는 층에 대해 몇 시간동안 생체내로 방출 시간을 적합한 정형화에 의해 달성할 수 있다.
(실시예 2 : 2상 시스템에 대한 제법(formula))
활성 성분으로서 카페인 시트레이트(citrate) 함유 2상 방출하는 중합체 필름.
활성 성분으로서 카페인을 갖는 2상 방출하는 시스템(필름 형태의 약제)은 실시예 1에서 나타낸 제조 공정에 의해 제조한다. 제 1 코팅 조성물 및 제 2 코팅 조성물은 이 경우 이하의 조성을 가졌다.
제 1 층(초기 층)에 대한 코팅 조성물 : "BMX 0001" : 50.41 중량 퍼센트의 고체 함유
7.14 중량 퍼센트의 티탄늄 다이옥사이드
25.88 중량 퍼센트의 폴리비닐 알콜
9.52 중량 퍼센트의 카페인 시트레이트
4.13 중량 퍼센트의 폴리에틸렌 글리콜 4000
10.35 중량 퍼센트의 폴리에틸렌 글리콜 400
9.32 중량 퍼센트의 소르비톨
33.65 중량 퍼센트의 실리콘 다이옥사이드
용매로서 물.
제 2 층에 대한 코팅 조성물 : "BMX 0002" : 22.49 중량 퍼센트의 고체 함유
86.16 중량 퍼센트의 에틸셀룰로스
4.31 중량 퍼센트의 세틸스테아릴 알콜
9.53 중량 퍼센트의 카페인 시트레이트
용매로서 에탄올
이들 코팅 조성물은 실시예 1에서 기술한 바대로 필름 형태(웨이퍼)의 약제를 제조하기 위해 사용되고, 이러한 필름 형태의 약제로부터 물에서의 카페인 방출 을 조사했다. 테스트 결과는 도 1의 그래프에 나타내었다.
도 1은 본 발명에 따른 필름 형태(웨이퍼) 약제로부터 물에서의 카페인 방출을 나타낸다. 도 1에 나타낸 방출 플롯은 매우 명료하게 2상 전달 특성을 나타낸다 : 약 10분내 급속한 방출(초기 버스트(burst)) 및 잔여 기간동안 느리지만 연속적으로 제어되어 방출 (특정 경우 : 5 시간).
방출은 “paddle over disc" 및 ”rotary basket" 방법에 의해 측정하였다. 방출 플롯에서 개별적인 점들은 상이한 측정 방법을 사용한 측정의 평균값이다.
본 발명은 1상 투여 형태의 사용과 관련하여 발생하는 단점을 피함을 목적으로 한다. 본 발명의 목적은 특히, 구체적으로 처음에 물질의 높은 초기 투여량이 주변에 전달된 후, 더 느린 방출 속도로 또다른 물질이 전달되는 방식으로, 액체 매체에 구성 성분의 2상 방출이 가능한 필름 형태의 시스템을 제공하는 것이다.
구체적으로, 이 타입의 시스템은 인체 또는 동물 체내 또는 신체 위에서 약제 방출을 할 수 있도록 해야 한다. 원하는 방출 특성에 더하여, 또한 이 타입의 시스템은 용이하게 취급할 수 있도록 적당한 기계적 안정성을 가져야 한다. 본 발명의 목적은 또한 가능한 간단하고 비용 면에서 효율적이며 각종 변형에 순응할 수 있는 제조 방법을 제공함에 있다.

Claims (19)

  1. 약리학적으로 활성이 있는 물질, 방향제(odorizer), 향신료(flavoring), 감미료 및 청량 효과(refreshing effect)를 갖는 물질로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 물질을 함유하고, 상기 물질은, 상기 약제가 인간이나 동물의 생리액, 또는 상기 생리액의 인공 시뮬레이션(artificial simulation)을 포함하는 액체 환경(liquid surrounding)에 놓이면 2상(biphasic) 방식으로 상기 약제로부터 방출되는, 필름 형태의 중합체를 기재로 한 약제에 있어서,
    - 상기 약제는, 상기 하나 이상의 물질을 함유하는 두 개의 중합체 매트릭스 층이 적층체(laminate)를 형성하도록 결합되어 이루어지고,
    - 상기 매트릭스 층은 그 중합체 조성이 다르고 상기 물질의 방출 속도가 다르며, 느리게 방출하는 층으로 불리는 적어도 하나의 층은, 급속히 방출하는 층으로 불리는 다른 하나의 층보다 느린 속도로 상기 활성 물질을 방출하는 지연된 방출 속도를 가지며,
    - 상기 급속히 방출하는 층의 매트릭스는 폴리비닐 알코올로 이루어지고,
    - 상기 느리게 방출하는 층의 매트릭스는 셀룰로오스 에테르로 이루어지는
    것을 특징으로 하는, 필름 형태의 중합체를 기재로 한 약제.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 급속히 방출하는 층의 용해 속도는, 15분 이내에 상기 층의 10cm2 면적이 생리액 또는 그 인공 시뮬레이션에서 용해되도록 조절된 것을 특징으로 하는, 필름 형태의 중합체를 기재로 한 약제.
  7. 제 1항에 있어서,
    상기 느리게 방출하는 층의 용해 속도는, 생리액 또는 그 인공 시뮬레이션에서 상기 층의 10cm2 이하의 면적을 용해시키는데 적어도 15분이 필요하도록 조절된 것을 특징으로 하는, 필름 형태의 중합체를 기재로 한 약제.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 제 1항에 있어서,
    상기 약제는, 5 내지 500㎛ 범위의 두께를 갖는 것을 특징으로 하는, 필름 형태의 중합체를 기재로 한 약제.
  14. 제 1항에 기재된 필름 형태의 약제를 제조하는 방법에 있어서,
    a) 방출될 물질이 첨가된, 급속히 방출하는 층에 적합한 중합체 용액을 제조하는 단계와,
    b) 상기 용액을 나이프 또는 롤러 도포 또는 분무 공정에 의해 불활성 기판 위에 코팅한 후, 건조하여 상기 급속히 방출하는 필름 층을 형성하는 단계와,
    c) 방출될 물질이 첨가된, 느리게 방출하는 층에 적합한 중합체 용액을 제조하는 단계와,
    d) 상기 급속히 방출하는 필름 층 위에 상기 용액을 나이프 또는 롤러 도포 또는 분무 공정 또는 프린팅에 의해 코팅한 후, 건조하여 상기 느리게 방출하는 필름 층을 형성하는 단계로
    이루어진, 필름 형태의 약제 제조 방법.
  15. 제 14항에 있어서,
    a) 및 b) 단계에서, 처음에는 상기 느리게 방출하는 필름 층을 제조하고, 그 후 상기 층이 c) 및 d) 단계처럼 상기 급속히 방출하는 필름 층으로 코팅되는 것을 특징으로 하는, 필름 형태의 약제 제조 방법.
  16. 제 14항 또는 제 15항에 있어서,
    제 1 필름 층의 제조는 나이프 또는 롤러 도포, 분무 또는 분출 공정에 의해 불활성 기판에 도포된 중합체 용융물(polymer melt)로부터 시작된 후, 건조 또는 냉각하고, 중합체 용액으로부터 추가 층이 코팅되는 것을 특징으로 하는, 필름 형태의 약제 제조 방법.
  17. 제 14항 또는 제 15항에 있어서,
    상기 느리게 방출하는 층으로부터 상기 물질의 방출은, 상기 물질 입자의 크기를 증가시키거나, 상기 물질 또는 상기 활성 성분을 코팅 또는 마이크로캡슐화하거나, 유사한 효과를 갖는 약리학적 기술 수단에 의해 지연되는 것을 특징으로 하는, 필름 형태의 약제 제조 방법.
  18. 제 1항, 제 6항, 제 7항 또는 제 13항 중 어느 한 항에 기재된 필름 형태의 약제를 포함하는, 약리학적으로 활성이 있는 성분을 인체 또는 동물의 체액이나 상기 체액의 인공 시뮬레이션 안에 방출하기 위한, 약제.
  19. 삭제
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