ES2344954T3 - Preparacion en forma de pelicula para la liberacion bifasica de sustancias farmacologicamente activas u otras. - Google Patents

Preparacion en forma de pelicula para la liberacion bifasica de sustancias farmacologicamente activas u otras. Download PDF

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Abstract

Preparación a base de polímero, en forma de película, para la liberación bifásica de sustancias contenidas en la misma a un entorno liquido, caracterizada porque la preparación comprende por lo menos dos capas de matriz polimérica que difieren en cuanto a su composición de polímeros, produciéndose rápidamente la liberación desde una de las capas y lentamente la liberación desde por lo menos otra capa, dicha matriz polimérica de la capa de liberación rápida está constituida por hidroxipropilmetilcelulosa y la matriz polimérica de la capa de liberación lenta está constituida por alcohol polivinílico recocido o se fabrica a basa de uno o más polímeros elegidos entre etilcelulosa, poliuretano, polimetacrilato, poli(metacrilato de metilo) así como copolímeros de los polímeros recién mencionados.

Description

Preparación en forma de película para la liberación bifásica de sustancias farmacológicamente activas u otras.
La invención se refiere a una preparación en forma de película que permite una liberación en dos fases de sustancias contenidas en la misma a un entorno líquido. Además, la invención comprende un método para la fabricación de estas preparaciones así como su aplicación a la liberación de sustancias, en particular la preparación de sustancias farmacéuticas, a líquidos corporales del organismo humano o animal.
En las utilizaciones basadas en una emisión o liberación controlada de principio o ingrediente activo al entorno, lo importante en ciertos casos, por ejemplo para la administración de medicamentos desde presentaciones de acción retardada, es liberar al principio una elevada dosis inicial, seguido de una dosis adicional o de mantenimiento inferior, aunque constante durante cierto período de tiempo. De este modo se pretende conseguir muy rápidamente un elevado nivel de principio activo en los líquidos corporales, que se pueda mantener seguidamente en un valor deseado mediante la administración constante de la dosis de mantenimiento.
Para conseguir una liberación rápida, la preparación o formulación por ejemplo de un fármaco debe configurarse de modo que presente una gran superficie con respecto al volumen. De este modo, las vías de difusión son muy cortas y la liberación del principio activo puede producirse en muy poco tiempo. Además, este sistema de liberación debe ser lo más compacto posible para garantizar una resistencia suficiente y una buena posibilidad de manipulación.
Una forma de administración en película que contiene sustancias activas en forma disuelta, emulsionada o en suspensión, permite unos tiempos de liberación extremadamente reducidos debido al poco espesor de la capa y a que las vías de difusión son relativamente cortas, y por lo tanto una rápida emisión de dosis iniciales.
La liberación del principio activo puede realizarse de forma que éste se difunda desde una matriz en forma de película o que se disuelva la capa de la película y se disgregue permitiendo de este modo que el principio activo entre en contacto con su entorno.
Se conocen ya películas que contienen principio activo, cuya matriz está basada en polímeros hidrófilos. Para ajustar los parámetros físico-químicos de la película, así como el sabor o la estabilidad química, estas formas de administración de tipo película pueden contener además otros ingredientes o adyuvantes. La fabricación de estas películas se suele realizar recubriendo una lámina inerte de proceso con una solución de un polímero hidrófilo que contiene el principio activo y adyuvantes. En el secado subsiguiente se elimina el disolvente y se recupera la matriz que contiene el principio activo en forma de película.
Según se ha descrito, con formas de administración de una sola fase se puede conseguir una rápida liberación del principio activo aunque después de la emisión de la dosis inicial suele producirse una disminución brusca no deseada del efecto. Existe además el peligro de sobredosis o -en el caso de principios activos que se caracterizan por una eliminación creciente en función de la concentración- de una situación de dosis desperdiciada (wasted dose).
En el documento US-A-5,393,528 se describen laminados de varias capas, en los que se combinan entre sí capas basadas en alcohol polivinílico y en HPMC.
La presente invención pretende evitar las desventajas relacionadas con la utilización de formas de dosis monofásicas. En particular, el objeto perseguido consiste en proporcionar un sistema en forma de película que permita una liberación en dos fases de ingredientes a un medio líquido, de tal modo que al principio se emitiera una dosis inicial elevada de una sustancia al entorno y después otra sustancia con una velocidad de liberación más lenta.
Un sistema de este tipo debería, en particular, permitir la liberación de fármacos a o en un organismo humano o animal. Además de la característica de liberación deseada, un sistema de este tipo debe poseer también una estabilidad mecánica suficiente que permita una buena posibilidad de manipulación. Lo que se pretende además es ofrecer un método de fabricación muy sencillo, económico y adaptable a diversas variantes de realización.
Sorprendentemente se consiguió resolver este problema con una preparación en forma de película a base de polímero según la reivindicación 1, así como con preparaciones según las reivindicaciones 2 a 7 que representan otras variantes de realización útiles de la invención.
Por consiguiente, la presente invención se refiere a una preparación en forma de película, basada en un polímero, para la liberación bifásica de las sustancias contenidas en ella a un entorno líquido, que se caracterizada porque contiene por lo menos dos capas de matriz polimérica, que se diferencian por su composición de polímeros, dicha liberación tiene lugar de forma rápida a partir de una de las capas y la liberación a partir por lo menos de otra capa se realiza lentamente; la matriz polimérica de la capa de liberación rápida se fabrica a base de hidroxipropilmetilcelulosa, mientras que la matriz polimérica de la capa de liberación lenta contiene una cantidad de alcohol polivinílico recocido o se fabrica con uno o más polímeros de grupo formado por la etilcelulosa, el poliuretano, el polimetacrilato, el poli(metacrilato de metilo) así como los copolímeros de los polímeros recién mencionados.
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Las preparaciones en forma de película según la invención se caracterizan porque comprenden por lo menos dos capas de matriz de polímero que se diferencian en cuanto a su estructura polimérica, tal como se ha indicado en párrafos anteriores.
Estos diferentes contenidos de polímeros hacen que la liberación de una sustancia activa o de una sustancia de otro tipo se realice con rapidez a partir de una de las capas, mientras que la liberación es lenta a partir por lo menos de otra capa.
De este modo, es posible conseguir un sistema con una característica de liberación bifásica que se puede realizar con grosores de capa reducidos y que presenta por lo tanto ventajas, por ejemplo en la fabricación y en la manipulación.
En cuanto a las velocidades de liberación que se pueden alcanzar, resultan particularmente adecuadas aquellas variantes de realización de la invención en las cuales la velocidad de disolución de la capa de liberación rápida se ajusta de modo que una superficie de por lo menos 10 cm^{2} de esta capa en líquidos fisiológicos (o en imitaciones artificiales de los mismos) se disuelva en menos de 15 minutos, con preferencia en menos de 5 minutos y con preferencia especial en menos de 1 minuto.
Además, resultan particularmente adecuadas las variantes de realización de la invención en las cuales la velocidad de disolución de la capa de liberación lenta se ajusta de modo que para disolver una superficie de 10 cm^{2} como máximo de esta capa en líquidos fisiológicos (o imitaciones artificiales de los mismos) se necesitan por lo menos 15 minutos, con preferencia por lo menos 60 minutos y con preferencia especial por lo menos 120 minutos.
La baja solubilidad o insolubilidad de la película de polímero en un medio acuoso o también su configuración resistente al agua tiene como consecuencia que la emisión de principio activo se realice lentamente por las vías de difusión, que, si la formulación es adecuada, tendrá un coeficiente de difusión bajo. El resultado de ello es una emisión lenta del principio activo.
Para reducir la solubilidad o la velocidad de liberación de la/de las capa(s) de liberación lenta, se puede someter la capa de polímero a un recocido. Se puede utilizar por ejemplo un alcohol de polivinilo altamente hidrolizado como polímero de base para la capa insoluble de liberación lenta, si este se ha hecho insoluble con el recocido.
Además, se puede retardar también la liberación del principio activo con otras medidas galénicas, por ejemplo aumentando la granulometría de las partículas del principio activo, por recubrimiento de las partículas de principio activo o por microencapsulado. Con estos métodos, se puede retardar la liberación incluso de ingredientes no farmacológicamente activos.
Las preparaciones en forma de película según la invención tienen con preferencia un grosor comprendido entre 5 y 500 \mum, con preferencia entre 10 y 100 \mum.
El o los principios activos contenidos en la matriz de polímero en forma de película se distribuyen en las por lo menos dos capas en forma de una solución autentica (con dispersión molecular) o coloidal, de una emulsión o suspensión.
Pueden utilizarse también aditivos o auxiliares que aumenten por ejemplo la estabilidad de la preparación, modulen la velocidad de liberación o mejoren la resorción o permeación del principio activo en el organismo humano o animal. Entre los adyuvantes y sustancias adicionales, se pueden mencionar también los agentes que fomentan la disgregación, plastificantes, reticulantes, estructurantes y modificadores de textura.
Las formas de realización preferidas de las preparaciones en forma de película según la invención contienen en por lo menos una de las capas un principio activo farmacológicamente activo o varios de estos principios activos. La segunda capa o -en el caso de una estructura de varias capas- las demás capas pueden contener sustancias aromáticas, gustativas, edulcorantes u otros ingredientes o incluso un fármaco. Este último puede ser también idéntico al fármaco de la primera capa. También pueden resultar adecuadas las combinaciones de varios fármacos u otros ingredientes.
Además de la posibilidad de emitir un principio activo (o varios principios activos) en dos fases sucesivas, primero de forma rápida y luego lenta, también puede resultar ventajoso, por otras razones, la separación espacial en diversos compartimentos que contienen principio activo, en forma de varias capas. De este modo, es posible combinar en capas separadas dos o más principios activos no compatibles entre sí. Además, el o los principios activos también se pueden separar, en el espacio, de los agentes aromáticos, edulcorantes, etc., que también estén presentes. De este modo, se pueden evitar algunas incompatibilidades y son posibles nuevas combinaciones de principios activos entre sí, así como con otros ingredientes que se pueden administrar conjuntamente en una preparación según la invención, en forma de películas de varias capas.
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En principio, las preparaciones en forma de película según la invención resultan adecuadas cuando se tienen que emitir una o varias sustancias en un esquema bifásico, caracterizado por una liberación al principio rápida y luego lenta a un entorno líquido. Se utilizan con preferencia los sistemas según la invención para emitir ingredientes, en particular sustancias farmacológicamente activas a los líquidos corporales. Para ello se aplican las preparaciones en forma de películas en orificios corporales, cavidades o en el interior del cuerpo de organismos humanos o animales. Debido a la influencia de los líquidos corporales circundantes (por ejemplo saliva, jugo gástrico) se produce entonces la disolución, a velocidades diferentes, según lo previsto, de las distintas capas, produciéndose la liberación rápida o lenta de los principios activos farmacéuticos o de otros ingredientes.
Como es natural, las preparaciones en forma de películas resultan también adecuadas para la emisión de sustancias a imitaciones sintéticas de líquidos corporales. Debido a su aptitud para emitir fármacos con una característica de liberación bifásica a líquidos corporales, las preparaciones en película según la invención se pueden utilizar ventajosamente para una terapia medicamentosa o para la profilaxis en los más diversos cuadros clínicos.
Para la fabricación de las composiciones en forma de película de liberación bifásica pueden utilizarse diversas variantes de métodos propuestos según la invención. En la fabricación se procederá con preferencia obteniendo primero una solución filmógena que contenga los polímeros o mezclas de polímeros adecuados para la fabricación de capas de liberación o disolución rápida, a la que se añaden los principios activos u otros ingredientes que se van a liberar. También se pueden añadir, siempre que sea necesario, otros aditivos o sustancias auxiliares.
La solución así obtenida, que debe presentar una viscosidad adecuada para la elaboración ulterior, se aplica seguidamente por recubrimiento sobre una base inerte, utilizando una rasqueta, un rodillo o por pulverización, secándose después, con lo cual se elimina el disolvente y se forma una película (la primera capa obtenida recibirá en lo que sigue también el nombre de película primaria). Las bases inertes adecuadas son algo que conoce bien el experto en la materia y pueden tener por ejemplo la forma de láminas de proceso o cintas metálicas. Se pueden utilizar métodos de recu-
brimiento continuos o discontinuos, pudiéndose realizar el recubrimiento en principio sobre cualquier superficie inerte.
Para la capa de liberación lenta se obtiene de forma análoga una solución que contiene un polímero o una mezcla de polímeros adecuada así como principios activos y/o ingredientes y eventualmente también aditivos y sustancias auxiliares. A la hora de elegir el disolvente hay que tener en cuenta que no debe atacar la capa primaria. La solución se aplica, utilizando uno de los métodos de recubrimiento antes mencionados o por impresión sobre la película primaria preparada y seguidamente se seca, con lo cual se obtiene un conjunto de películas o laminado. De forma similar, se pueden añadir otras capas de liberación lenta. También es posible realizar la segunda etapa o la siguiente sobre un soporte inerte y seguidamente laminarla sobre la capa primaria.
En una variante particularmente ventajosa del método de fabricación, se modifica el orden de las etapas de forma que primero se aplica sobre un soporte inerte la solución de polímero de liberación lenta o mala solubilidad, en forma de capa primaria. Sobre esta capa, se aplica, una vez realizado el secado, la capa de la película de liberación rápida o buena solubilidad. Esta forma de proceder permite por ejemplo utilizar un alcohol de polivinilo altamente hidrolizado como polímero de base para la capa insoluble o difícilmente soluble, que se vuelve insoluble por recocido. La segunda película (soluble en agua, de liberación rápida) se puede formular por ejemplo con alcohol de polivinilo parcialmente hidrolizado que se aplica en capas sobre la película recocida (primaria).
Otra variante del método de fabricación según la invención prevé que la película primaria se fabrica a partir de una masa fundida de polímeros, que se aplica mediante rasqueta, rodillos, pulverización o extrusión sobre una base inerte y seguidamente se enfría y/o se seca. La segunda capa o las capas ulteriores se aplican a continuación utilizando soluciones, tal como se ha descrito anteriormente, sobre la capa primaria, utilizándole disolventes que no ataquen ni disuelvan la capa primaria.
La invención se explicará con más detalles en los siguientes ejemplos.
Ejemplos Ejemplo 1
Se disuelve en agua caliente el alcohol de polivinilo parcialmente hidrolizado, de baja viscosidad (Mowiol® 8-88, de la empresa Clariant). Añadiendo adyuvantes adecuados, como son los plastificantes, agentes disgregantes, reticulantes y aditivos similares, todos ellos bien conocidos por el experto en la materia, así como los principios activos, se obtiene de este modo una masa viscosa que se aplica por recubrimiento sobre una base inerte.
Después de secar, se obtiene una película fácil de manipular (película primaria), fácilmente soluble en agua y que contiene
28,6% en peso de Mowiol® 8-88,
7,9% en peso de dióxido de titanio,
37,2% en peso de dióxido de silicio,
11,5% en peso de polietilenglicol 400,
4,6% en peso de polietilenglicol 4000 y
10,2% en peso de sorbita.
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Se obtiene asimismo una segunda masa a base de etilcelulosa que se disuelve en etanol y que también contiene principios activos así como aditivos adecuados similares a los de la primera capa, es decir
aprox. un 57% en peso de etilcelulosa
aprox. un 5% en peso de Lanette O (base cremosa de tipo cera que contiene alcohol cetil-estearílico en una mezcla de 1-hexadecanol y 1-octadecanol)
aprox. un 30% en peso de dióxido de silicio así como
aprox. un 8% en peso de dióxido de titanio.
La capa primaria (Mowiol® 8-88) no es soluble en etanol y tiene por lo tanto un comportamiento inerte frente a la segunda masa de recubrimiento que se puede aplicar sobre la película de Mowiol®. Se seca el complejo y se obtiene una formulación de tipo película de liberación bifásica (= preparación en forma de película).
En las preparaciones en forma de película (llamadas también obleas (wafer) de 15 x 15' mm de tamaño, se pueden lograr, con formulaciones adecuadas, tiempos de liberación in vitro que, tal como se había previsto, para la capa rápidamente soluble son de menos de 60 s y para la capa de disolución lenta de menos de algunas horas.
Ejemplo de referencia 2
Recetas de sistemas bifásicos
Película de polímero de liberación bifásica con el principio activo: citrato de cafeína.
Según el método de fabricación indicado en el ejemplo 1, se obtuvo un sistema de liberación bifásica (preparación en forma de película) con el principio activo cafeína. La primera masa de recubrimiento o la segunda masa de recubrimiento tenían en este caso la siguiente composición:
Masa de recubrimiento para la primera capa (capa primaria) BMX 0001: un 50,41% en peso de contenido de sustancia sólida
7,14% en peso de dióxido de titanio
25,88% en peso de alcohol polivinílico
9,52% en peso de citrato de cafeína
4,13% en peso de polietilenglicol 4000
10,35% en peso de polietilenglicol 400
9,32% en peso de sorbita
33,65% en peso de dióxido de silicio
Como disolvente se emplea agua.
\vskip1.000000\baselineskip
Masa de recubrimiento para la segunda capa:
BMX 0002: un 22,49% en peso de contenido de sustancia sólida
86,16% en peso de etilcelulosa
4,31% en peso de alcohol cetil-estearílico
9,53% en peso de citrato de cafeína
Como disolvente se emplea etanol.
\vskip1.000000\baselineskip
Con estas masas de recubrimiento se fabricaron, tal como se describe para el ejemplo 1, preparaciones en forma de película (wafer) y se examinó la liberación de cafeína de estas preparaciones en forma de película al agua.
Los resultados del ensayo se representan gráficamente en la figura 1.
En la figura 1 se representa la liberación de cafeína de preparaciones en forma de película según la invención (wafer) al agua. En la curva de liberación, que se muestra en la figura 1, se puede apreciar muy bien el comportamiento bifásico de emisión. Una liberación rápida (initial burst) durante 10 minutos aproximadamente así como una liberación lenta pero continua y controlada durante el tiempo restante (en este caso concreto: 5 horas).
Las liberaciones indicadas se determinaron por los métodos llamados "paddle-over-disc" y "rotary-basket". Los puntos de la curva de liberación son valores medios de medidas realizadas con métodos de medición diferentes.

Claims (13)

1. Preparación a base de polímero, en forma de película, para la liberación bifásica de sustancias contenidas en la misma a un entorno liquido, caracterizada porque la preparación comprende por lo menos dos capas de matriz polimérica que difieren en cuanto a su composición de polímeros, produciéndose rápidamente la liberación desde una de las capas y lentamente la liberación desde por lo menos otra capa, dicha matriz polimérica de la capa de liberación rápida está constituida por hidroxipropilmetilcelulosa y la matriz polimérica de la capa de liberación lenta está constituida por alcohol polivinílico recocido o se fabrica a basa de uno o más polímeros elegidos entre etilcelulosa, poliuretano, polimetacrilato, poli(metacrilato de metilo) así como copolímeros de los polímeros recién mencionados.
2. Preparación en forma de película según la reivindicación 1, caracterizada porque por lo menos una de las capas de matriz polimérica contiene uno o varios principios activos farmacéuticos.
3. Preparación en forma de películas según la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque, contiene en por lo menos una de las capas de la matriz polimérica una o varias sustancias que se pueden liberar, elegidas dentro del grupo de las sustancias gustativas, aromáticas, edulcorantes y sustancias de efecto refrescante.
4. Preparación en forma de película según una o varias de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque, el líquido circundante al que se liberan las sustancias es un líquido fisiológico o imitaciones artificiales del mismo, de procedencia humana o animal.
5. Preparación en forma de película según una o varias de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque, la velocidad de disolución de la capa de liberación rápida se ajusta de forma que una superficie de por lo menos 10 cm^{2} de esta capa se disuelve en líquidos fisiológicos o imitaciones artificiales de los mismos, en menos de 15 minutos, con preferencia en menos de 5 minutos, con preferencia especial en menos de 1 minuto.
6. Preparación en forma de película según una o varias de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque, la velocidad de disolución de la capa de liberación lenta se ajusta de modo que para disolver una superficie de como máximo 10 cm^{2} de esta capa en líquidos fisiológicos o imitaciones artificiales, se necesitan por lo menos 15 minutos, con preferencia por lo menos 60 minutos, y con preferencia especial por lo menos 120 minutos.
7. Preparación en forma de película según una o varias de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque presenta un grosor de entre 5 y 500 \mum, y con preferencia entre 10 y 100 \mum.
8. Método para la fabricación de una preparación en forma de película según una o varias de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada por las siguientes etapas de trabajo:
a) obtención de la solución de polímeros adecuada para la capa de liberación rápida, añadiendo las sustancias que se van a liberar;
b) recubrimiento de base inerte con esta solución utilizando una rasqueta, rodillos o pulverización y secado ulterior, formándose de este modo la capa en forma de película de liberación rápida;
c) obtención de la solución de polímeros adecuada para la capa de liberación lenta, añadiendo las sustancias que se van a liberar;
d) recubrimiento de esta solución sobre la capa de la película de disolución rápida utilizando rasqueta, rodillos, pulverización o impresión y secado ulterior, formándose de este modo la capa en forma de película de liberación lenta.
9. Método según la reivindicación 8, caracterizado porque, en las etapas a) y b) se obtiene primero la capa en forma de película de liberación lenta, que se recubre entonces, según las etapas c) y d) con la capa en forma de película de liberación rápida.
10. Método según la reivindicaron 8 ó 9, caracterizado porque, en la obtención de la primera capa en forma de película se parte de una colada de polímeros que se aplica utilizando una rasqueta, rodillo, pulverización o extrusión sobre una base inerte y seguidamente se seca y/o se enfría, y porque se realiza después el recubrimiento de las demás capas a partir de las soluciones de polímeros.
11. Método según una de las reivindicaciones de 8 a 10, caracterizado porque la liberación de la/de las sustancia(s) de la/de las capa(s) de liberación lenta se retarda aumentando la granulometría de las partículas o bien por recubrimiento o microencapsulado de la sustancia o del principio activo, o utilizando métodos galénicos de efectos similares.
12. Utilización de una preparación en forma de película según una o varias de las reivindicaciones de 1 a 7 para liberar sustancias, con preferencia sustancias activas farmacéuticas, en líquidos corporales humanos o animales o imitaciones artificiales de dichos líquidos corporales.
13. Utilización de una preparación en forma de película según una o varias de las reivindicaciones de 1 a 7, para la obtención de preparaciones farmacéuticas para el tratamiento terapéutico medicamentoso de enfermedades humanas o animales.
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