ES2894112T3 - Nanopartículas que contienen tacrolimus - Google Patents

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Abstract

Un método para producir nanopartículas que contienen tacrolimus o una sal del mismo que comprende las etapas de: a) proporcionar una solución de tacrolimus o una sal del mismo en un disolvente orgánico; b) proporcionar un no disolvente líquido para tacrolimus o una sal del mismo; c) precipitar nanopartículas que contienen tacrolimus o una sal del mismo colisionando una corriente del disolvente orgánico de a) con la corriente del no disolvente de b); y d) aislar las nanopartículas, en donde las nanopartículas tienen un tamaño de 10 a 400 nm, y preferiblemente un índice de polidispersidad de <= 0,4.

Description

DESCRIPCIÓN
Nanopartículas que contienen tacrolimus
La presente invención está dirigida a un método para proporcionar nanopartículas que contienen tacrolimus.
El tacrolimus, también conocido como fujimicina o FK506, es un fármaco inmunosupresor que se usa principalmente después del trasplante de órganos alogénicos para reducir el riesgo de rechazo de órganos. Lo logra inhibiendo la producción de interleuquina-2, una molécula que promueve el desarrollo y la proliferación de las células T, que son vitales para la respuesta inmune aprendida (o adaptativa) del cuerpo.
Químicamente es una lactona macrólido de 23 miembros que se descubrió por primera vez en el caldo de fermentación de una muestra de suelo que contenía la bacteria Streptomyces tsukubaensis. A pesar de que las formulaciones orales de tacrolimus han estado en el mercado durante más de dos décadas, todavía no existe una fórmula pediátrica óptima disponible que permita una aplicación fácil y adecuada para el paciente.
El tacrolimus es un compuesto lipofílico con un peso molecular de aproximadamente 822 Da, que es prácticamente insoluble en agua (0,004 mg/ml), lo que da como resultado una baja biodisponibilidad.
Un factor adicional para la biodisponibilidad reducida y bastante impredecible es el extenso metabolismo de primer paso de tacrolimus por CYP3A4/5 en el intestino y el hígado, eflujo de fármaco mediado por P-glucoproteínas, variaciones genéticas, influencia de la ingesta de alimentos y medicaciones concomitantes.
Esto requiere formulaciones sofisticadas para lograr una biodisponibilidad aceptable del fármaco.
La publicación de Ahmed S. Zidan: “Tastemasked tacrolimus-phospholipid nanodispersions: dissolution enhancement, taste masking and reduced gastric complications” en pharmaceutical development and technology, vol. 22, n° 2, 2017, describe un método para preparar nanopartículas que comprenden tacrolimus.
El documento WO 2006/066063 A1 describe nanopartículas que comprenden tacrolimus y un estabilizador de superficie.
La publicación de Ruihua Wang: "FK506-loaded solid lipid nanoparticles: preparation, characterization and in vitro transdermal drug delivery" en African Journal of Pharmacy and Pharmacology, vol. 6, n° 12, 29 de marzo de 2019 da a conocer nanopartículas de lípidos sólidos cargadas con FK506 que se incorporan en una matriz de hidrogel de carbopol.
Por tanto, el objetivo de la presente invención era proporcionar un método según el cual se pueda proporcionar tacrolimus en una forma con una mayor solubilidad en agua. Se describe además cómo proporcionar un sistema terapéutico para la administración de tacrolimus a un paciente que evita o pasa por alto el metabolismo de primer paso mediante la absorción bucal de tacrolimus y, por tanto, se traduce en una biodisponibilidad mayor y más predecible. Además, el sistema terapéutico para administrar tacrolimus protegerá al fármaco de la degradación debida al pH y las enzimas digestivas del tracto gastrointestinal, proporcionará un inicio de acción rápido en relación con la vía bucal y será una forma fácil y adecuada de administración del fármaco. Además, evitará los obstáculos relacionados con la administración de medicamentos a través de una sonda nasogástrica y será flexible en cuanto a forma física, estado, tamaño y superficie. Además, el sistema terapéutico permitirá una dosificación precisa y ofrecerá la posibilidad de enmascarar el sabor del tacrolimus.
Estos objetivos se han resuelto mediante un método de acuerdo con la reivindicación 1.
El método comprende las etapas de:
a) proporcionar una solución de tacrolimus o una sal del mismo en un disolvente orgánico;
b) proporcionar un líquido no disolvente para tacrolimus o una sal del mismo, preferiblemente agua;
c) precipitar nanopartículas que contienen tacrolimus o una sal del mismo colisionando una corriente del disolvente orgánico de a) con una corriente del no disolvente de b); y
d) aislar las nanopartículas, en las que las nanopartículas tienen un tamaño de 10 a 400 nm, y preferiblemente un índice de polidispersidad de aproximadamente < 0,4.
Además, se describe una película bucal mucoadhesiva, en particular una película bucal mucoadhesiva que comprende al menos una capa de matriz que contiene las nanopartículas mencionadas anteriormente que comprenden tacrolimus o una sal del mismo y al menos un polímero como sistema terapéutico para administrar tacrolimus a un paciente. Una película bucal mucoadhesiva de este tipo es adecuada en particular para administrar tacrolimus a un paciente pediátrico, es decir, a un niño.
En primer lugar, la descripción se refiere a nanopartículas que comprenden tacrolimus o una sal del mismo, en las que las nanopartículas tienen un tamaño de partícula de aproximadamente 10 a aproximadamente 400 nm, preferiblemente de aproximadamente 100 a aproximadamente 200 nm.
Dichas nanopartículas tienen la ventaja de que presentan una disminución significativa en el tiempo de disolución así como un aumento en la solubilidad de saturación en comparación con las moléculas individuales.
Las nanopartículas de acuerdo con la descripción se caracterizan además preferiblemente porque las nanopartículas tienen un índice de polidispersidad de aproximadamente < 0,4, preferiblemente de aproximadamente < 0,2.
Su tamaño de partícula se define como su diámetro determinado por un proceso adecuado, por ejemplo, utilizando Dispersión Dinámica de Luz (DLS) (por ejemplo, utilizando un Malvern Zetasizer ZS90 de Malvern Instruments Ltd.). DLS mide el movimiento browniano y lo relaciona con el tamaño de las partículas. El movimiento browniano es el movimiento aleatorio de partículas debido al bombardeo de las moléculas de disolvente que las rodean. Cuanto más grande sea la partícula o molécula, más lento será el movimiento browniano. Las partículas más pequeñas son "golpeadas" más por las moléculas de solvente y se mueven más rápidamente. Una temperatura conocida con precisión es necesaria para DLS porque se requiere conocimiento de la viscosidad (porque la viscosidad de un líquido está relacionada con su temperatura). En la presente medición se usa una temperatura de 25 °C. Esta temperatura se mantiene constante durante la medición. La velocidad del movimiento browniano está definida por el coeficiente de difusión de traslación (D). El tamaño de una partícula se calcula a partir del coeficiente de difusión de traslación utilizando la ecuación de Stokes-Einstein
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donde d (H) es el diámetro hidrodinámico, D es el coeficiente de difusión de traslación, k es la constante de Boltzmann, T es la temperatura absoluta y n es la viscosidad. El diámetro que se obtiene mediante la ecuación de Stokes-Einstein es el diámetro de una esfera que tiene el mismo coeficiente de difusión de traslación que la partícula. El coeficiente de difusión de traslación de partículas dependerá no solo del tamaño del "núcleo" de la partícula, sino también de cualquier estructura de superficie que afecte la velocidad de difusión, así como la concentración y el tipo de iones en el medio. La serie Malvern Zetasizer mide la velocidad a la que las partículas se difunden debido al movimiento browniano determinando la velocidad a la que fluctúa la intensidad de la luz dispersa cuando se detecta utilizando una disposición óptica adecuada. En la serie Zetasizer Nano ZS90, la posición del detector es 90 °. El diámetro medio z, junto con el índice de polidispersidad (PDI), se calculan a partir del análisis acumulativo de la función de autocorrelación de intensidad medida por DLS según se define en la norma ISO 22412: 2008. El PDI es una estimación adimensional del ancho de la distribución del tamaño de partícula, en una escala de 0 a 1. Según Malvern Instruments, las muestras con PDI < 0,4 se consideran monodispersas.
El índice de polidispersidad (PDI) es un parámetro para definir la distribución del tamaño de partícula de las nanopartículas obtenidas a partir de medidas de dispersión dinámica de luz (DSL). Como se mencionó anteriormente, el PDI se puede medir usando un Malvern Zetasizer de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Cuanto menor sea el valor de PDI, menor será la anchura de la distribución del tamaño de partícula. Generalmente, el índice de polidispersidad PDI se usa como medida de la anchura de la distribución del tamaño de partícula. Por tanto, las partículas o partículas en suspensiones pueden dividirse generalmente en entidades monodispersas y polidispersas. Para suspensiones/partículas homogéneas monodispersas, por ejemplo, se da una distribución de tamaño de partícula ajustada. Para las suspensiones/partículas polidispersas, el tamaño de las partículas varía considerablemente. Se prefieren las partículas monodispersas.
El tamaño de las partículas, así como el PDI, son factores importantes que afectan la velocidad de disolución de sustancias particulares, por ejemplo, ingredientes activos farmacéuticos. Por lo tanto, la comparación de la disolución de dos poblaciones de nanopartículas de un ingrediente farmacéutico activo con tamaños medios de partículas comparables pero con un PDI significativamente diferente podría resultar en un cambio significativo en el comportamiento de disolución de esas nanopartículas, con una disolución más lenta para las nanopartículas con un PDI más alto y una disolución más rápida para las nanopartículas con PDI más bajo. Por lo tanto, la PDI podría afectar, además del tamaño de partícula, a la calidad de las nanopartículas.
Las nanopartículas de acuerdo con la presente descripción se caracterizan además preferiblemente porque las nanopartículas comprenden además al menos un agente estabilizante.
El agente estabilizante tiene la función de estabilizar las nanopartículas de acuerdo con la presente invención, especialmente en una composición farmacéutica que comprende las nanopartículas de acuerdo con la presente invención.
El agente estabilizante se adsorbe preferiblemente en la superficie de las nanopartículas, lo que a su vez mejora la estabilidad de las nanopartículas.
El al menos un agente estabilizante no está particularmente limitado, pero puede comprender cualquier polímero adecuado y farmacéuticamente aceptable, que sea conocido por el experto en la materia para tal propósito. El agente estabilizante se puede añadir en el disolvente o en el no disolvente. Preferiblemente, el al menos un agente estabilizador comprende polivinilpirrolidona (PVP), copolímero de vinilpirrolidona/acetato de vinilo, polietilenglicol y/o un derivado de celulosa como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP), succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS), hidroxipropilcelulosa (HPC) y/o carboximetilcelulosa (CMC).
Las nanopartículas de acuerdo con la presente descripción se caracterizan adicionalmente preferiblemente porque comprenden además al menos un tensioactivo (que es un agente anfifílico). Preferiblemente, el tensioactivo comprende dodecilsulfato de sodio (SDS), polisorbatos, copolímeros tribloque anfifílicos tales como polaxámeros, copolímeros dibloque anfifílicos con un bloque hidrófilo (por ejemplo, PEG) y un bloque hidrófobo que consta por ejemplo, de poliestireno (PS), poli-£-caproloactona (PCL), polilactida (PLA) o ácido poli(láctico-co-glicólico) (PLGA), succinato D-alfa-tocoferil polietilenglicol 1000 (TPGS), ácido desoxicólico o una sal del mismo, fosfatidilcolina y/o quitosano.
En una realización muy preferida, las nanopartículas comprenden al menos un agente estabilizante y al menos un tensioactivo.
La presente invención está dirigida a un método para producir nanopartículas que contienen tacrolimus o una sal del mismo, en el que el método comprende las etapas de:
a) proporcionar una solución de tacrolimus o una sal del mismo en un disolvente orgánico;
b) proporcionar un no disolvente líquido para tacrolimus o una sal del mismo, preferiblemente agua;
c) precipitar nanopartículas que contienen tacrolimus o una sal del mismo colisionando una corriente del disolvente orgánico de a) con una corriente del no disolvente de b); y
d) aislar las nanopartículas, en las que las nanopartículas tienen un tamaño de 10 a 400 nm, y preferiblemente un índice de polidispersidad de aproximadamente < 0,4.
Un disolvente es cualquier tipo de sustancia fluida que sea capaz de disolver el tacrolimus.
El término "no disolvente" de acuerdo con la presente invención describe cualquier sustancia fluida que sea capaz de precipitar nanopartículas que contienen tacrolimus colisionando con una corriente fluida de la misma con una corriente fluida de la mezcla fluida. Por tanto, un "no disolvente" en el sentido de la presente invención no debe interpretarse de forma restrictiva, por ejemplo, como una sustancia en la que tacrolimus es insoluble. Preferiblemente, el no disolvente no puede disolver más de 1 mg/ml de tacrolimus.
El método descrito anteriormente para producir nanopartículas que contienen tacrolimus o una sal del mismo se lleva a cabo preferiblemente en un reactor de microchorro.
El término "reactor de microchorro" incluye todas las geometrías que se definen en el documento WO2017129177 A1. El contenido de esta solicitud de patente se incorpora aquí como referencia. El documento WO2017129177 A1 prevé un sistema para el inicio de procesos químicos o físicos que incluye al menos dos medios líquidos que se inyectarán por medio de bombas, preferiblemente bombas de alta presión, en una cámara del reactor encerrada por una carcasa del reactor y en un punto de colisión compartido, inyectando cada medio a través de una boquilla. A través de una abertura en la cámara del reactor, se introduce un gas, un líquido en evaporación, un líquido refrigerante o un gas refrigerante, para mantener la atmósfera de gas en el interior del reactor, especialmente en el punto de colisión de los chorros de líquido, y enfriar los productos resultantes. Los productos resultantes y el exceso de gas se eliminan de la carcasa del reactor a través de una abertura adicional mediante presión positiva en el lado de entrada de gas o presión negativa en el lado de descarga de gas y producto. Por difusión del disolvente en el no disolvente se forman nanopartículas con tamaño de partícula y distribución de tamaño de partícula muy definidos. Por tanto, los métodos de la presente invención incluyen preferiblemente la precipitación controlada de disolvente/no disolvente, en la que las corrientes de disolvente y no disolvente chocan como chorros incidentes con una alta velocidad de aproximadamente 1 m/seg a aproximadamente 100 m/seg, preferiblemente aproximadamente 50 m/seg. Por lo tanto, el número de Reynold es preferiblemente superior a aproximadamente 500. Cabe señalar que la velocidad indicada anteriormente es la velocidad de cada una de las corrientes en colisión, es decir, tanto la corriente fluida de la mezcla fluida como la corriente fluida del no disolvente tienen esta velocidad.
El disolvente y el no disolvente se pulverizan preferiblemente a través de boquillas normalmente menores de aproximadamente 1000 |im (por ejemplo, menores de aproximadamente 500 |im o aproximadamente 300 |im) con presiones de más de aproximadamente 1 bar. También son adecuadas presiones de más de aproximadamente 10 bares e incluso más de aproximadamente 50 bares. La presión puede regularse mediante reguladores de presión.
Las dos corrientes chocan en un reactor, donde tiene lugar una mezcla muy rápida. Los tiempos de mezcla son normalmente por debajo de aproximadamente 1 milisegundo, preferiblemente por debajo de aproximadamente 0,5 milisegundos, e incluso más preferiblemente por debajo de aproximadamente 0,1 milisegundos. Los caudales de las corrientes de disolvente y no disolvente pueden alcanzar más de aproximadamente 600 l/hora. Por lo tanto, los dos chorros incidentes (o corrientes) chocan en el reactor, donde tiene lugar la precipitación formando estructuras en forma de disco dependiendo de la geometría del reactor.
El método de acuerdo con la presente invención se caracteriza además preferiblemente porque el disolvente comprende etanol, metanol, acetona, tetrahidrofurano, ácido acético, acetonitrilo, anisol, 1-butanol, 2-butanol, acetato de butilo, cloroformo, ciclohexano, 1,1,-dietoxipropano, 1,1-dimetoximetano, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, 2,2-dimetoxipropano, diclorometano, éter dietílico, éter diisopropílico, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, dimetilformamida, 2-etoxietanol, acetato de etilo, formato de etilo, etilenglicol (1,2-etanodiol), ácido fórmico, heptano, hexano, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, 2-metoxietanol, 2-metil-1-propanol, 3-metil-1-butanol, 1-metil-2-pirrolidona, acetato de metilo, metil t-butil éter, metilbuilcetona, metilciclohexano, metiletilcetona (MEK), metilisobutilcetona, metilisopropilcetona, metiltetrahidrofurano, n-metilpirrolidona, 1-pentanol, 1-propanol, 2-propanol, pentano, éter de petróleo, acetato de propilo, piridina, sulfolano, alcohol t-butílico, 2,2,4-trimetilpentano (i-Octano), toluol, ácido tricloroacético, tricloroetileno, ácido trifluoroacético y/o xilol.
Preferiblemente, el tacrolimus se disuelve en el disolvente en una concentración de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 500 mg/ml.
El método de acuerdo con la invención se caracteriza además preferiblemente porque el disolvente o el no disolvente comprende además al menos un agente estabilizante, preferiblemente polivinilpirrolidona, copolímero de vinilpirrolidona/acetato de vinilo, polietilenglicol y/o un derivado de celulosa tal como hidroxipropilmetilo. celulosa (HPMC), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP), acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS), hidroxipropilcelulosa (HPC) y/o carboximetilcelulosa (CMC).
El agente estabilizante podría combinarse preferiblemente con al menos un tensioactivo, por ejemplo, dodecilsulfato de sodio (SDS), polisorbatos, copolímeros tribloque anfifílicos tales como polaxámeros, copolímeros dibloques anfifílicos con bloques hidrófilos (por ejemplo, PEG) y bloques hidrofóbicos que consisten por ejemplo de poliestireno (PS), poli-£-caproloactona (PCL), polilactida (PLA) o ácido poli(láctico-co-glicólico) (PLGA), succinato de D-alfatocoferil polietilenglicol 1000 (TPGS), ácido desoxicólico o una sal del mismo, fosfatidilcolina y/o quitosano. El tensioactivo también se puede utilizar sin un agente estabilizante.
Preferiblemente, el al menos un agente estabilizante está presente en el disolvente en una concentración de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 200 mg/ml, basado en el disolvente o no disolvente.
Preferiblemente, el al menos un tensioactivo está presente en una concentración de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 200 mg/ml, basado en el disolvente o no disolvente.
Preferiblemente, la relación en volumen del disolvente y el no disolvente está entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 1:10, más preferiblemente entre aproximadamente 1:2 y aproximadamente 1:5, más preferiblemente entre aproximadamente 1:2 y aproximadamente 1:4.
Las nanopartículas formadas como se describió anteriormente se procesan a continuación preferiblemente hasta obtener la formulación farmacéutica final. En caso de que la formulación farmacéutica final sea acuosa, preferiblemente los primeros disolventes orgánicos deben eliminarse de acuerdo con los límites de autoridad establecidos. Esto se puede realizar utilizando un proceso de diafiltración o liofilización. El pH y la osmolaridad se pueden ajustar fácilmente durante el proceso de diafiltración, en consecuencia. Si se busca una forma de dosificación sólida, la suspensión de nanopartículas completa preferiblemente se procesa adicionalmente mediante un proceso de secado (por ejemplo, granulación húmeda o granulación en lecho fluido, secado por pulverización). El polvo obtenido puede procesarse adicionalmente mediante procesos farmacéuticos habituales.
La presente descripción también se refiere a nanopartículas que comprenden tacrolimus, que se pueden obtener mediante el método descrito anteriormente.
La presente descripción se refiere además a nanopartículas tal como se describen o se pueden obtener mediante el método descrito para su uso como medicamento.
La presente descripción se refiere además a nanopartículas tal como se describen o se pueden obtener mediante el método descrito para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento del rechazo de trasplantes de órganos sólidos.
La presente descripción se refiere además a nanopartículas como se describe o se puede obtener mediante el método descrito para su uso como medicamento para el tratamiento de pacientes pediátricos.
La presente descripción se refiere además a nanopartículas tal como se describen o se pueden obtener mediante el método descrito para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento del rechazo de trasplantes de órganos sólidos en pacientes pediátricos.
Como "pacientes pediátricos" se entenderá a niños de hasta aproximadamente 18 años, preferiblemente de 28 días a 17 años.
La presente descripción se refiere además a la administración bucal de las nanopartículas como se describe o se puede obtener mediante el método descrito.
La presente descripción se refiere además a una película bucal mucoadhesiva que comprende al menos una capa de matriz que contiene nanopartículas que contienen tacrolimus como se describe u obtiene mediante el método descrito.
Las películas bucales mucoadhesivas son películas delgadas que contienen al menos una sustancia farmacéuticamente activa que se colocan directamente en la cavidad oral o se aplican a la mucosa oral y se disuelven allí. En particular, se trata de películas delgadas a base de polímeros que contienen ingredientes activos que, cuando se aplican a una membrana mucosa, especialmente a la mucosa oral, liberan el ingrediente activo directamente en ella. El ingrediente activo se puede disolver, emulsionar o dispersar en la película. La muy buena circulación sanguínea de la mucosa oral asegura una rápida transferencia del principio activo a la circulación sanguínea.
Este sistema de suministro tiene la ventaja de que el ingrediente activo se absorbe en gran medida a través de la membrana mucosa y, por tanto, se evita el "metabolismo de primer paso", que se produce en la forma de suministro convencional de un ingrediente activo en forma de comprimido. Además, dicha película bucal mucoadhesiva tiene la ventaja de que el tacrolimus está protegido de la degradación debida al pH y las enzimas digestivas del tracto gastrointestinal. La película bucal mucoadhesiva proporciona además un rápido inicio de acción en relación con la vía oral. La película bucal mucoadhesiva es una forma particularmente fácil de administración de medicamentos y, por lo tanto, especialmente adecuada para su uso en pediatría. Además, dicha película bucal mucoadhesiva evita los obstáculos relacionados con la administración del fármaco a través de la sonda nasogástrica y es flexible en forma física, estado, tamaño y superficie. Además, la película bucal mucoadhesiva permite una dosificación precisa además de ofrecer la posibilidad de enmascarar el sabor del tacrolimus.
La película bucal mucoadhesiva descrita se caracteriza preferiblemente porque el al menos un polímero comprende un polímero soluble en agua y/o hinchable en agua.
Los polímeros solubles en agua/hinchables en agua comprenden polímeros naturales o sintéticos químicamente muy diferentes cuya característica común es su solubilidad/hinchabilidad en agua o medios acuosos. Un requisito previo es que estos polímeros tengan un número suficiente de grupos hidrófilos para la solubilidad en agua/hinchabilidad en agua y no estén reticulados. Los grupos hidrófilos pueden ser no iónicos, aniónicos, catiónicos y/o zwitteriónicos.
Preferiblemente, el al menos un polímero en la película bucal mucoadhesiva se selecciona del grupo que consiste en hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, almidón de guisante, pululano, poli(met)acrilato, por ejemplo, conocido por el nombre comercial Eudragit (Evonik), copolímero de injerto de polivinil caprolactamaacetato de polivinilo-polietilenglicol, p. ej. conocido por el nombre comercial Soluplus (BASF), quitosano, goma arábiga, dextrano, dextrina, alginato, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona y/o copolímero de vinilpirrolidon-acetato de vinilo.
Estos polímeros tienen la ventaja de que cuando se secan forman una película delgada y estable que se disuelve o se hincha cuando se aplica a la membrana mucosa dentro de un tiempo farmacéuticamente aceptable y así libera tacrolimus en la mucosa. Esto tiene la ventaja de una disponibilidad relativamente rápida del ingrediente activo, así como una administración de tacrolimus preferiblemente libre de residuos.
La película bucal mucoadhesiva descrita se caracteriza preferiblemente porque el al menos un polímero está contenido en la película bucal mucoadhesiva en una cantidad de aproximadamente 10 a aproximadamente 99,9% en peso, basado en el peso total de la película bucal mucoadhesiva.
La película bucal mucoadhesiva descrita se caracteriza preferiblemente porque las nanopartículas que comprenden tacrolimus están contenidas en la película bucal mucoadhesiva en una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20% en peso, basado en el peso total de la película bucal mucoadhesiva.
La película bucal mucoadhesiva descrita se caracteriza además preferiblemente porque la película bucal mucoadhesiva comprende al menos un adyuvante seleccionado del grupo que comprende colorantes, agentes de relleno, desintegrantes, aromas, edulcorantes, enmascaradores del sabor, emulsionantes, potenciadores, reguladores de pH, humectantes, conservantes y/o antioxidantes.
Cada uno de estos adyuvantes está contenido preferiblemente en la película bucal mucoadhesiva en una cantidad de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10% en peso, basado en el peso total de la película bucal mucoadhesiva.
La película bucal mucoadhesiva descrita se caracteriza además preferiblemente porque el peso base de la película bucal mucoadhesiva es de aproximadamente 20 a aproximadamente 300 g/m2, preferiblemente de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 g/m2.
Esto corresponde preferiblemente a un espesor de capa de aproximadamente 20 |im a aproximadamente 500 |im, preferiblemente de aproximadamente 50 |im a aproximadamente 300 |im.
La película bucal mucoadhesiva descrita se diseña preferiblemente para lograr una dosis diaria de tacrolimus administrado en el intervalo de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 18 mg, y preferiblemente de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 18 mg. Por supuesto, la dosis diaria depende del peso del paciente. Preferiblemente, la dosis diaria es de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 0,4 mg por kg, más preferiblemente de aproximadamente 0,3 mg por kg. Para este propósito, la película bucal mucoadhesiva se proporciona en un tamaño adecuado, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 2 cm2 a aproximadamente 6 cm2.
La película bucal mucoadhesiva descrita podría contener al menos una capa adicional en un lado de la capa de matriz, que comprende el mismo polímero o uno diferente.
La al menos una capa adicional también podría servir para estabilizar la película bucal mucoadhesiva.
La al menos una capa adicional se puede pegar, usando adhesivos farmacéuticamente aceptables, o sellar en caliente sobre la capa de matriz.
Preferiblemente, la capa adicional es una capa de respaldo, que preferiblemente es impermeable al tacrolimus. Por tanto, la película bucal mucoadhesiva comprende preferiblemente una capa de respaldo, que es preferiblemente impermeable al tacrolimus en un lado de la al menos una capa de matriz.
La película bucal mucoadhesiva descrita puede disponerse sobre una lámina portadora desprendible, que puede estar hecha de papel de polietileno, hoja de polipropileno o tereftalato de polietileno. La lámina portadora se retira antes de la aplicación de la película bucal mucoadhesiva.
La presente descripción se refiere además a la película bucal mucoadhesiva descrita para su uso como medicamento.
La presente descripción se refiere además a la película bucal mucoadhesiva como se describe para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento del rechazo de trasplantes de órganos sólidos.
La presente descripción se refiere además a la película bucal mucoadhesiva como se describe para su uso como medicamento para el tratamiento de pacientes pediátricos.
La presente descripción se refiere además a la película bucal mucoadhesiva como se describe para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento del rechazo de trasplantes de órganos sólidos en pacientes pediátricos.

Claims (7)

REIVINDICACIONES
1. Un método para producir nanopartículas que contienen tacrolimus o una sal del mismo que comprende las etapas de:
a) proporcionar una solución de tacrolimus o una sal del mismo en un disolvente orgánico;
b) proporcionar un no disolvente líquido para tacrolimus o una sal del mismo;
c) precipitar nanopartículas que contienen tacrolimus o una sal del mismo colisionando una corriente del disolvente orgánico de a) con la corriente del no disolvente de b); y
d) aislar las nanopartículas, en donde las nanopartículas tienen un tamaño de 10 a 400 nm, y preferiblemente un índice de polidispersidad de < 0,4.
2. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el disolvente comprende etanol, metanol, acetona y/o tetrahidrofurano.
3. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que el no disolvente comprende agua.
4. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el disolvente y/o el no disolvente comprenden además al menos un agente estabilizante, preferiblemente polivinilpirrolidona, copolímero de vinilpirrolidona/acetato de vinilo, polietilenglicol y/o un derivado de celulosa tal como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP), acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS), hidroxipropilcelulosa (HPC) y/o carboximetilcelulosa (CMC).
5. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el no disolvente comprende además un tensioactivo no iónico y/o un tensioactivo iónico.
6. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que las corrientes de fluido chocan con una velocidad de 1 m/seg a 100 m/seg, preferiblemente de 50 m/seg.
7. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la relación en volumen del disolvente y el no disolvente está entre 1:1 y 1:5.
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