ES2358493A1 - Nanopartículas pegiladas que comprenden una molécula biológicamente activa y sus aplicaciones. - Google Patents
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Abstract
Se describen unas nanopartículas pegiladas, a base de un polímero biocompatible y un polietilenglicol, que contienen una molécula biológicamente activa, e.g., paclitaxel, útiles como sistemas para la administración oral de dicha molécula biológicamente activa.
Description
Nanopartículas pegiladas que comprenden una
molécula biológicamente activa y sus aplicaciones.
La invención se relaciona con unas
nanopartículas pegiladas, a base de un polímero biocompatible y un
polietilenglicol, que contienen una molécula biológicamente activa,
útiles como sistemas para la administración oral de dicha moléculas
biológicamente activa. La invención también se relaciona con un
procedimiento para su producción, con composiciones que contienen
dichas nanopartículas pegiladas y con sus aplicaciones.
En los últimos años, se ha producido un interés
creciente en el desarrollo de sistemas particulares que mejoren las
propiedades biofarmacéuticas de los fármacos cuando se administren
por vía oral. Con este objetivo se ha propuesto el uso de
transportadores poliméricos (nanopartículas). De hecho, las
nanopartículas se definen como sistemas coloidales de partículas
poliméricas sólidas de tamaño inferior al micrómetro (típicamente
entre 10-1000 nm), constituidas por polímeros
naturales o sintéticos. Dependiendo del método de preparación, se
subdividen en nanoesferas matriciales y nanocápsulas vesiculares
(Marchais et al., Journal Drug Dev Ind Pharm 24 (1998)
883-888). Las nanoesferas son formas matriciales
formadas por una red tridimensional polimérica en la que el fármaco
está física y uniformemente disperso, mientras que las nanocápsulas
son sistemas vesiculares formados por una cavidad interna que
contiene el fármaco y que está rodeada por una membrana o pared
polimérica. En ambos casos, debido a la elevada superficie
específica de estos sistemas, las moléculas de la sustancia
biológicamente activa pueden estar atrapadas o quedar adsorbidas en
la superficie de las nanopartículas. Una de las características más
importantes que ofrecen las nanopartículas radica en su capacidad
para la liberación controlada del fármaco incorporado, que, unido a
su pequeño tamaño, permiten el diseño de sistemas transportadores
adecuados para ser administrados por distintas vías (oral,
parenteral, ocular) y cuyas aplicaciones terapéuticas son
consecuencia de su distribución en el organismo.
La vía oral es la vía más popular y atractiva
para la administración de fármacos. El uso de esta vía se asocia con
un aumento significativo de la aceptación de la medicación por parte
del paciente y con menores costes sanitarios. Sin embargo, un
importante número de fármacos presenta una eficacia muy baja cuando
se administran mediante esta vía. Este fenómeno puede ser debido a
uno o varios de los siguientes factores que condicionan la
biodisponibilidad oral de un fármaco: (i) baja permeabilidad de la
molécula activa para atravesar la mucosa (asociado generalmente a
fármacos de naturaleza hidrófila), (ii) liberación incompleta del
fármaco desde la forma de dosificación, (iii) metabolismo
presistémico, (iv) baja solubilidad del principio activo en el
ambiente gastrointestinal (asociado a fármacos de naturaleza
hidrófoba), y (v) baja estabilidad en el ambiente gastrointestinal
(presencia de valores de pH extremos,
enzimas, etc.).
enzimas, etc.).
Los sistemas coloidales, tales como las
nanopartículas, han sido propuestos para superar algunos de estos
obstáculos, tratando de esconder el fármaco del ataque enzimático y
aumentando así su biodisponibilidad oral. En principio, estos
transportadores poseen una gran superficie específica lo que
facilita su interacción con el soporte biológico (mucosa
gastrointestinal) y permite incrementar la difusión de algunos
fármacos a través de ella. Igualmente, el control de la liberación
del fármaco permite prolongar en el tiempo el efecto de moléculas
con semi-vidas biológicas bajas y, además, son
capaces de proteger los fármacos frente a su eventual degradación.
Por ello, la asociación de determinados fármacos a las
nanopartículas ha permitido, en ocasiones, aumentar de forma
significativa la biodisponibilidad oral de la molécula activa.
Ejemplos ilustrativos de fármacos cuya biodisponibilidad oral
aumenta mediante su encapsulación o asociación a nanopartículas
incluyen calcitonina de salmón, furosemida, estradiol, avarol,
dicumarol, nifedipina y fluoropirimidinas.
Dentro de la familia de los vinil éteres, los
polímeros con mayor aplicación farmacéutica son los derivados del
metil vinil éter (Kirk-Othmer Journal/Encyclopedia
of Chemical Technology (1981) 1053-1069). El
principal copolímero de metil vinil éter se obtiene tras la
polimerización con anhídrido maleico a partir de acetileno,
obteniéndose el poli(metil vinil
éter-co-anhídrido maleico) (PVM/MA),
comercializado por ISP^{TM} bajo la marca comercial Gantrez® AN.
El copolímero PVM/MA está compuesto estructuralmente por dos grupos
funcionales diferenciados que tienen características de solubilidad
diferentes: un grupo éster hidrófobo y un grupo anhídrido. El grupo
carboxílico es un solubilizante, ya que tiende a disolver el
polímero cuando se ioniza, y el grupo éster es hidrofóbico, ya que
retrasa la penetración del agua en el polímero. Los copolímeros
sintéticos PVM/MA tienen aplicaciones muy diversas. El Gantrez® AN
se utiliza ampliamente como espesante y floculante, adhesivo dental,
excipiente en comprimidos bucales, excipiente en parches
transdérmicos, etc. Por otra parte se ha descrito el uso de estos
copolímeros para la liberación controlada de fármacos (Heller, J
Appl Polym Sci 22 (1978) 1991-2009), y, en formas
matriciales, para la liberación tópica de fármacos en el ojo (Finne
et al, J Pharm Sci 80 (1991) 670-673; Finne
et al, Int J Pharm 65 (1990) 19-27).
En los últimos años, el grupo de investigación
al que pertenecen los inventores ha desarrollado y presentado una
serie de patentes relacionadas con nanopartículas a base de estos
copolímeros (ES 200601399; Arbos et al, J Control Release 96
(2004) 55-65; ES 2178961 (2001)). Estas
nanopartículas han demostrado una gran versatilidad para poder
encapsular proteínas y fármacos de síntesis química. Por otra parte,
presentan propiedades bioadhesivas que las hacen atractivas para su
utilización en la administración oral de fármacos. Por último,
presentan la ventaja de poder modificar su superficie de forma
fácil, homogénea y repetitiva lo que les hace ideales para poder
modular su distribución en el organismo. En este contexto, la
asociación de las nanopartículas con polímeros convenientes puede
modificar sus características físico-químicas e,
indirectamente, su distribución e interacción con el medio
biológico. Una posible estrategia es la unión de una o más cadenas
de polietilenglicol (PEG) a las nanopartículas, proceso conocido
como pegilación u obtención de nanopartículas furtivas.
Los polietilenglicoles (PEG) o también llamados
"macrogoles", son un grupo de polímeros formados por
polimerización del óxido de etileno (EO) con agua bajo catálisis
alcalina que después será neutralizada. Están compuestos por dos
grupos hidroxilo primarios terminales y una cadena central
carbonada, responsable de la variación de peso molecular entre un
polietilenglicol y otro, y que condiciona además su consistencia
líquida o sólida. Los PEG presentan una elevada solubilidad acuosa y
una baja toxicidad. Entre sus derivados destacan los mono-, di- y
poliésteres, pero también pueden reaccionar con otros productos para
dar lugar a éteres, aminas y acétales, entre otros. Se trata de uno
de los polímeros más populares para la modificación de la superficie
de transportadores de moléculas activas. De hecho, se ha comprobado
que los PEG reducen las interacciones de las nanopartículas con las
células del sistema fagocítico macrofágico (MPS), prolongando así la
circulación de las nanopartículas en el torrente sanguíneo tras la
administración parenteral de las mismas. Con respecto a su uso por
vía oral, la asociación de polietilenglicoles a las nanopartículas
convencionales permite protegerlas contra el ataque enzimático en
los líquidos digestivos. Esto es debido a su potencial para rechazar
las proteínas, minimizando así su interacción con la mucina y otras
proteínas presentes en el lumen, lo que puede llevar a incrementos
de la biodisponibilidad de ese fármaco y/o reducción de efectos
adversos. Además, se ha demostrado que los polietilenglicoles son
capaces de reducir la actividad de la
glicoproteína-P y de complejos enzimáticos asociados
al citocromo P450, interfiriendo en la estructura de la membrana
apical y, como consecuencia, directa o indirectamente, afectando a
la función de dichos transportadores. Para ello, se ha estudiado la
permeabilidad intestinal, in vitro, requisito indispensable
para la biodisponibilidad oral (Johnson et al, AAPS PharmSci
4 (2002) E40) (Collnot et al., Mol Pharm 4 (2007)
465-474).
Numerosos fármacos, entre los que se incluyen
diversos agentes antitumorales, se administran por vía parenteral,
lo que plantea diversos problemas. Entre las principales ventajas
que supondría la administración de agentes antitumorales por vía
oral, merece la pena destacar el aumento de la calidad de vida de
los pacientes así como la reducción de los costes sanitarios. Esta
vía de administración permitiría una exposición continua de las
células cancerosas al fármaco antitumoral a un nivel de
concentración apropiado y sostenido lo que puede mejorar el índice
terapéutico y reducir los efectos secundarios. Sin embargo, la gran
mayoría de estos fármacos (e.g., paclitaxel) presentan una baja
biodisponibilidad al ser administrados por vía oral.
El paclitaxel (Taxol®, Bristol Myers Squibb
Company), un producto extraído del árbol Taxus brevifolia,
fue descrito por primera vez en 1.971 y desde 1.993 es el agente
quimioterápico contra el cáncer más empleado en todo el mundo. El
paclitaxel actúa a nivel celular promoviendo la polimerización de la
tubulina. De este modo, los microtúbulos formados en presencia de
paclitaxel son extraordinariamente estables y no funcionales,
causando así la muerte celular por la incapacidad dinámica y
funcional de los microtúbulos para la división celular. En Europa,
este fármaco está indicado tanto como agente individual como en
combinación con otros tratamientos oncológicos para el tratamiento
de cáncer de ovario, de mama y de células pulmonares no pequeñas,
tanto avanzado como metastático.
El principal inconveniente de este fármaco
radica en su escasa biodisponibilidad oral debido a su baja
solubilidad acuosa y al efecto de metabolismo de primer paso
principalmente. Tras la administración oral, el paclitaxel es
sustrato de la glicoproteina-P, así como de otros
miembros de la superfamilia ABC (ATP-binding
cassette), tales como BCRP y MRP2. La superfamilia ABC
transportadora de proteínas juega un papel central en la defensa del
organismo frente a compuestos tóxicos y frente a algunos agentes
anticancerosos. Dichas proteínas (glicoproteina-P,
MRP2 y BCRP) están localizadas en la zona apical de las membranas
intestinal, hepática y renal, mediando el bombeo de xenobióticos y
toxinas a la luz intestinal, biliar y orina. Además, tanto la
glicoproteina-P como MRP2 se localizan conjuntamente
junto con CYP3A4,
glutation-S-transferasas y
UDP-glucuronosiltransferasas lo que supone una
actuación sinérgica en la regulación de la biodisponibilidad oral de
los fármacos administrados.
Por todo ello, actualmente, el paclitaxel está
formulado para su uso en clínica y por vía intravenosa en un
vehículo compuesto por Cremophor EL:etanol (1:1). Con el fin de
prevenir y minimizar los efectos tóxicos del Cremophor EL por vía
intravenosa y mejorar el índice terapéutico del fármaco,
recientemente, se ha comercializado una nueva formulación basada en
la encapsulación del fármaco en nanopartículas de albúmina
denominada Abraxane® (Green et al. Annals of Oncology 17:
1263-1268, 2006).
Adicionalmente, se están empleando diversas
estrategias para desarrollar formulaciones de paclitaxel,
principalmente para su administración por vía oral, la más aceptada
por los pacientes y con menores costes y mayores beneficios. Estas
estrategias incluyen el uso de profármacos (Hennenfent et
al., Journal/Ann Oncol 17 (2006) 735-749)
(Sabbatini et al., Journal/J Clin Oncol 22 (2004)
4523-4531), análogos (Cassinelli et al.,
Journal/Clin Cáncer Res 8 (2002) 2647-2654) (Broker
et al., Journal/Clin Cáncer Res 13 (2007)
3906-3912), emulsiones y liposomas (Hennenfent et
al., Journal/Ann Oncol 17 (2006) 735-749), para
evitar los efectos adversos derivados de su vehiculización así como
para solventar su resistencia atribuida a la
glicoproteina-P y otros transportadores, mejorando
así su biodisponibilidad oral. Además, la administración simultánea
de inhibidores de la glicoproteina-P, tales como
verapamilo o ciclosporina A, mejora la biodisponibilidad del
fármaco, aumentando su absorción oral y disminuyendo su eliminación
(van Asperen et al., Journal/Clin Cáncer Res 4 (1998)
2293-2297).
\newpage
Por tanto, existe la necesidad de desarrollar
sistemas de administración de fármacos capaces de aumentar la
biodisponibilidad de numerosos principios activos (fármacos) cuando
se administran por vía oral, por ejemplo, fármacos de naturaleza
lipófila o que sean sustrato de la glicoproteína-P
(e.g., paclitaxel). Ventajosamente, dichos sistemas de
administración deberían tener la capacidad de incorporar cantidades
variables de fármacos lipófilos, e, idealmente, deberían ser capaces
de evitar el efecto de la glicoproteína-P sobre el
fármaco transportado. Estos objetivos pueden ser conseguidos
mediante las nanopartículas proporcionadas por la presente
invención.
Ahora se ha encontrado, sorprendentemente, que
la modificación y recubrimiento de las nanopartículas de un polímero
biocompatible, tal como el copolímero de metil vinil éter y
anhídrido maleico (PVM/MA), con un polietilenglicol permite obtener
nanopartículas pegiladas capaces de encapsular cantidades
importantes de moléculas biológicamente activas (e.g., paclitaxel).
Dichas nanopartículas pegiladas cargadas con una molécula
biológicamente activa (e.g., fármaco o principio activo)
proporcionadas por esta invención permiten la absorción de dicha
molécula biológicamente activa (e.g., paclitaxel) a través de la
mucosa oral y la obtención de niveles plasmáticos importantes y
sostenidos de dicha molécula biológicamente activa durante, al
menos, 48 horas. Por otra parte, dichas nanopartículas pegiladas
pueden ser aplicadas para la administración oral (o a través de
otras mucosas) de numerosos fármacos incluyendo aquellos que sean
sustratos de la glicoproteina-P y/o de los complejos
enzimáticos asociados al citocromo P-450 (e.g.,
paclitaxel), así como para la administración de fármacos con elevada
toxicidad (e.g., citostáticos) al ofrecer niveles plasmáticos
sostenidos y constantes de la molécula biológicamente activa durante
periodos de tiempo muy elevado (e.g., al menos, 48 horas, en el caso
del paclitaxel), lo que posibilita tratamientos alternativos a la
perfusión hospitalaria, permitiendo un abaratamiento del coste
sanitario de los tratamientos con este tipo de fármacos y una mejora
en la calidad de vida del paciente.
Por tanto, la invención proporciona unas
nanopartículas que solucionan los problemas mencionados
anteriormente, es decir, unas nanopartículas con capacidad para
asociar elevadas cantidades de moléculas biológicamente activas
(e.g., paclitaxel) para su administración efectiva a través de la
vía oral. Por ello, estas nanopartículas poseen unas características
bioadhesivas adecuadas que favorecen la interacción de la forma
farmacéutica que contiene el fármaco o molécula biológicamente
activa con la superficie de la mucosa. Además, dichas nanopartículas
permiten liberar el fármaco proporcionando niveles plasmáticos
sostenidos y constantes del mismo cuando son administradas por vía
oral o a través de cualquier otra mucosa del organismo. Asimismo,
dichas nanopartículas minimizan el efecto de la
glicoproteína-P y/o del complejo enzimático asociado
al citocromo P450, en el caso de que el fármaco sea sustrato de
dicha glicoproteína-P y/o del complejo enzimático
asociado al citocromo P450.
Por tanto, en un aspecto, la invención se
relaciona con nanopartículas pegiladas que comprenden un polímero
biocompatible, un polietilenglicol o un derivado del mismo, y una
molécula biológicamente activa seleccionada del grupo formado por
actinomicina D, albendazol, aldosterona, alprazolam, amiodarona,
amitriptilina, amprenavir, asimadolina, atorvastatina, bunitrolol,
buspirona, camptotecina, carbamazepina, carvedilol, celiprolol,
ciclosporina A, cimetidina, clotrimazol, colchicina, cortisona,
daunorubicina, debrisoquina, dexametasona, diazepam, digitoxina,
digoxina, diltiazem, docetaxel, domperidona, doxorubicina,
efavirenz, epirubicina, eritromicina, ergotamina, estradiol,
estradiol glucurónico, erlotinib, etopósido, fenitoína, fentanilo,
felodipina, fenotiacinas, fexofenadina, fluoroquinolonas,
fluorouracilo, FK-506, gentamicina, griseofulvina,
hidrocortisona, imatinib, indinavir, itraconazol, ivermectina,
ketoconazol, kaemferol, levofloxacina, lidocaína, loperamida,
losarían, lovastatina, mebendazol, metilprednisolona, metotrexato,
mibefradil, midazolam, misoldipina, morfina, nelfinavir, nicardina,
nitrendipina, nifedipina, ondansetron, paclitaxel, pentazocina,
praziquantel, prednisolona, prednisona, quercetina, quinidina,
ranitidina, rapamicina, rifabutin, rifampicina, ritonavir,
saquinavir, sirolimus, sulfametiazol, tacrolimus, tamoxifen,
talinolol, tenipósido, terfenadina, tetracicilina, topotecan,
triamcinolona, valspodar, verapamil, vinblastina, vincristina,
vindesina, zopiclona, sus derivados, y sus mezclas.
En una realización particular, el polímero
biocompatible es un copolímero de metil vinil éter y anhídrido
maleico (PVM/MA). En otra realización particular, el
polietilenglicol (PEG) es PEG 2000, PEG 6000 o PEG 10000. En otra
realización particular, la molécula biológicamente activa es
paclitaxel. En este caso, la administración por vía oral de las
nanopartículas pegiladas conteniendo paclitaxel permite obtener un
aumento espectacular de la biodisponibilidad oral del paclitaxel,
cuya absorción oral es prácticamente nula debido a sus
características físico-químicas (elevada lipofilia)
y al hecho de ser sustrato de la glicoproteína-P
localizada en el tracto gastrointestinal.
En otro aspecto, la invención se relaciona con
una composición farmacéutica que comprende dichas nanopartículas
pegiladas que contienen una molécula biológicamente activa.
En otro aspecto, la invención se relaciona con
un procedimiento para la producción de dichas nanopartículas
pegiladas que contienen una molécula biológicamente activa.
La Figura 1 es una gráfica que muestra la
variación de la cantidad de paclitaxel (PTX) encapsulado en las
diferentes formulaciones en función del tipo de polietilenglicol
utilizado y de la cantidad de fármaco añadido inicialmente. Los
resultados muestran los valores de la media \pm desviación típica
(n = 6). PTX-NP: nanopartículas de PVM/MA con
paclitaxel; PTX-NP-gli:
nanopartículas de PVM/MA y glicina con paclitaxel;
PTX-NP2: nanopartículas de PVM/MA y PEG 2000 con
paclitaxel; PTX-NP6: nanopartículas de PVM/MA y PEG
6000 con paclitaxel; PTX-NP10: nanopartículas de
PVM/MA y PEG 10000 con paclitaxel.
La Figura 2 muestra las concentraciones
plasmáticas de paclitaxel (PTX) en función del tiempo tras la
administración en animales de laboratorio de las distintas
formulaciones de PTX. Los resultados muestran los valores de la
media \pm desviación típica. En la Figura 2A se muestra la
concentración plasmática de PTX en función del tiempo tras la
administración por vía intravenosa (i.v.), de una dosis de 10 mg/kg
de Taxol® (formulación comercial de paclitaxel). En la Figura 2B se
muestra la concentración plasmática de PTX en función del tiempo
tras la administración por vía oral, de una dosis de 10 mg/kg de
Taxol® (formulación comercial de paclitaxel). En la Figura 2C se
muestra la concentración plasmática de PTX en función del tiempo
tras la administración por vía oral, de una dosis de 10 mg/kg de las
siguientes formulaciones:
PTX-NP-gli:
nanopartículas control de PVM/MA con glicina y paclitaxel;
PTX-NP2: nanopartículas de
PVM/MA y PEG 2000 con paclitaxel;
PTX-NP6: nanopartículas de
PVM/MA y PEG 6000 con paclitaxel; y
PTX-NP 10: nanopartículas de
PVM/MA y PEG 10000 con paclitaxel.
En un aspecto, la invención se relaciona con
unas nanopartículas pegiladas, en adelante nanopartículas de la
invención, que comprenden un polímero biocompatible, un
polietilenglicol o un derivado del mismo, y una molécula
biológicamente activa seleccionada del grupo formado por
actinomicina D, albendazol, aldosterona, alprazolam, amiodarona,
amitriptilina, amprenavir, asimadolina, atorvastatina, bunitrolol,
buspirona, camptotecina, carbamazepina, carvedilol, celiprolol,
ciclosporina A, cimetidina, clotrimazol, colchicina, cortisona,
daunorubicina, debrisoquina, dexametasona, diazepam, digitoxina,
digoxina, diltiazem, docetaxel, domperidona, doxorubicina,
efavirenz, epirubicina, eritromicina, ergotamina, estradiol,
estradiol glucurónico, erlotinib, etopósido, fenitoína, fentanilo,
felodipina, fenotiacinas, fexofenadina, fluoroquinolonas,
fluorouracilo, FK-506, gentamicina, griseofulvina,
hidrocortisona, imatinib, indinavir, itraconazol, ivermectina,
ketoconazol, kaemferol, levofloxacina, lidocaína, loperamida,
losartan, lovastatina, mebendazol, metilprednisolona, metotrexato,
mibefradil, midazolam, misoldipina, morfina, nelfinavir, nicardina,
nitrendipina, nifedipina, ondansetron, paclitaxel, pentazocina,
praziquantel, prednisolona, prednisona, quercetina, quinidina,
ranitidina, rapamicina, rifabutin, rifampicina, ritonavir,
saquinavir, sirolimus, sulfametiazol, tacrolimus, tamoxifen,
talinolol, tenipósido, terfenadina, tetracicilina, topotecan,
triamcinolona, valspodar, verapamil, vinblastina, vincristina,
vindesina, zopiclona, sus derivados, y sus mezclas.
Las nanopartículas de la invención poseen unas
características físico-químicas adecuadas, de
especificidad y de bioadhesión a la mucosa gastrointestinal, lo que
las convierte en sistemas potencialmente útiles para el transporte
de moléculas biológicamente activas, incluyendo en particular,
moléculas biológicamente activas de naturaleza lipófila, moléculas
biológicamente activas que sean sustrato de la
glicoproteína-P o del complejo enzimático asociado
al citocromo P450. Las nanopartículas de la invención mejoran la
biodisponibilidad oral de dichas moléculas biológicamente activas,
en general, y, en particular, de moléculas biológicamente activas de
naturaleza lipófila y/o de moléculas biológicamente activas que
puedan ser sustrato de la glicoproteína-P. De hecho,
las nanopartículas de la invención pueden prolongar el tiempo de
residencia de la moléculas biológicamente activa en la mucosa tras
su administración por vía oral. Asimismo, las nanopartículas de la
invención pueden ser utilizadas como sistema de transporte de
moléculas biológicamente activas con elevada toxicidad, por ejemplo,
citostáticos, debido a que ofrecen niveles plasmáticos sostenidos y
constantes de tales fármacos durante periodos de tiempo elevados, lo
que permite el diseño de tratamientos alternativos a la perfusión
hospitalaria, redundando en un abaratamiento del coste sanitario de
los tratamientos con este tipo de fármacos.
El término "nanopartícula", tal como aquí
se utiliza, se refiere a esferas o formas similares con un tamaño
medio inferior a 1,0 micrómetro (\mum). En general, las
nanopartículas de la invención presentan un tamaño medio de
partícula comprendido entre 1 y 999 nanómetros (nm), preferentemente
entre 10 y 900 nm. En una realización particular, las nanopartículas
de la invención presentan un tamaño medio de partícula comprendido
entre 100 y 400 nm.
Por "tamaño medio" se entiende el diámetro
promedio de la población de nanopartículas que se mueve
conjuntamente en un medio acuoso. El tamaño medio de estos sistemas
se puede medir por procedimientos estándar conocidos por los
expertos en la materia y que se describen, a modo ilustrativo, en la
parte experimental que acompaña a los ejemplos descritos más
adelante. El tamaño medio de las partículas puede verse influenciado
principalmente por la cantidad y peso molecular del polímero
biocompatible, por la naturaleza y cantidad del PEG, o derivado del
mismo, y por la naturaleza y cantidad de la molécula biológicamente
activa, presentes en las nanopartículas de la invención (en general,
a mayor cantidad o peso molecular de dichos componentes, el tamaño
medio de la nanopartícula se incrementará), y por algunos parámetros
del procedimiento de producción de dichas nanopartículas, tales como
la velocidad de agitación, etc.
\vskip1.000000\baselineskip
Las nanopartículas de la invención comprenden un
polímero biocompatible. Prácticamente cualquier polímero
biocompatible conocido en el estado de la técnica que permita
obtener nanopartículas puede ser utilizado para la puesta en
práctica de la presente invención. Ejemplos ilustrativos, no
limitativos, de dichos polímeros biocompatibles incluyen
polihidroxiácidos, tales como ácido poliláctico, ácido
poliglicólico, etc., y copolímeros de éstos, e.g., poli(ácido
láctico-co-glicólico) [PLGA], etc.;
polianhídridos; poliésteres; polisacáridos, e.g., quitosano, etc. El
peso molecular de dicho polímero biocompatible puede variar dentro
de un amplio intervalo siempre y cuando satisfaga las condiciones
establecidas de formar nanopartículas y ser biocompatible.
En una realización particular, el polímero
biocompatible utilizado es el copolímero de metil vinil éter y
anhídrido maleico en forma anhídrido (PVM/MA). En una realización
concreta puede utilizarse, por ejemplo, el copolímero PVM/MA
comercializado con la denominación comercial Gantrez® AN. En una
realización particular, dicho copolímero PVM/MA tiene un peso
molecular comprendido entre 100 y 2.400 kDa, preferentemente entre
200 y 2.000 kDa, más preferentemente entre 180 y 250 kDa. Este
polímero biocompatible (PVM/MA) resulta particularmente ventajoso ya
que se utiliza ampliamente en tecnología farmacéutica debido a su
baja toxicidad (DL_{50} = 8-9 g/kg por vía oral) y
excelente biocompatibilidad. Además, es fácil de obtener, tanto por
la cantidad como por su precio. Este polímero biodegradable (PVM/MA)
puede reaccionar con distintas sustancias hidrófilas, debido a la
presencia de sus grupos anhídridos, sin tener que recurrir a los
reactivos orgánicos usuales (glutaraldehído, derivados de
carbodiimida, etc.) que poseen una toxicidad importante. En un medio
acuoso, el copolímero PVM/MA es insoluble, pero sus grupos anhídrido
se hidrolizan dando lugar a unos grupos carboxílicos. La disolución
es lenta y depende de las condiciones en las que se produce. Debido
a la disponibilidad de grupos funcionales en PVM/MA, la unión
covalente de moléculas con grupos nucleofílicos, tales como
hidróxido o amino, tiene lugar por simple incubación en un medio
acuoso.
La solicitud de patente internacional WO
02/069938, cuyo contenido se incorpora en esta descripción por
referencia, describe nanopartículas (no pegiladas) de copolímero
PVM/MA, mientras que la solicitud de patente internacional
WO05/104648 describe el desarrollo y aplicación de nanopartículas
pegiladas.
\vskip1.000000\baselineskip
Las nanopartículas de la invención comprenden,
además del polímero biocompatible, un polietlenglicol o un derivado
del mismo.
Tal como se utiliza en esta descripción, el
término "polietilenglicol" incluye cualquier polímero
hidrofílico soluble en agua que contiene grupos éter unidos por
grupos alquilénico de 2 ó 3 carbonos, opcionalmente ramificados. Así
esta definición incluye polietilenglicoles, polipropilenglicoles,
ramificados o no, y también copolímeros (e.g., bloque o al azar) que
incluyen los dos tipos de unidades. El término también incluye
derivados sobre los grupos hidroxilo terminales, que pueden estar
modificados (uno o los dos de los extremos) para introducir grupos
alcoxi, acrilato, metacrilato, alquilo, amino, fosfato,
isotiocianato, sulfhidrilo, mercapto, sulfato, etc. El
polietilenglicol (incluyendo el polipropilenglicol) puede presentar
sustituyentes sobre los grupos alquileno. De forma preferente estos
sustituyentes, si están presentes, son grupos alquilo.
Los polietilenglicoles son polímeros solubles en
agua que han sido aprobados para la administración de fármacos por
vía oral, parenteral y tópica (FDA). Los polietilenglicoles se
fabrican por polimerización del óxido de etileno (EO) o de propileno
(OP) en presencia de agua, monoetilenglicol o dietilenglicol como
iniciadores de la reacción, en medio alcalino
(1,2-Epoxide Polymers: Ethylene Oxyde Polymers and
Copolymers in Encyclopedia of Polymer Science and Engineering; Mark,
H.F. (Ed.), Jonh Wiley and Sons Inc., 1986, pp.
225-273). Cuando se alcanza el peso molecular
deseado (controlado generalmente mediante medidas en proceso de la
viscosidad) la reacción de polimerización se termina por
neutralización del catalizador con un ácido (ácido láctico, ácido
acético u otros). El resultado es un polímero lineal de estructura
muy simple:
donde (n) es el número de unidades
o monómeros de EO; alternativamente las unidades contienen grupos
propileno.
\vskip1.000000\baselineskip
Aunque técnicamente todos estos productos
deberían llamarse poli(oxialquilenos), los productos con
pesos moleculares (o masa molecular) medios entre 200 y 35.000 son
conocidos como polietilenglicoles (PEGs). Este término de
polietilenglicol es normalmente usado para indicar la influencia
significativa de los grupos terminales hidroxilos en las propiedades
físico-químicas de estas moléculas. El término PEG
suele ser utilizado en combinación con un valor numérico. Dentro de
la industria farmacéutica, el número indica el peso molecular medio,
mientras que en la industria cosmética el número que acompaña a las
letras PEG se refiere a las unidades de EO polimerizadas y que
forman la molécula (Handbook of Pharmaceutical Excipiente, Rowev
R.C., Sheskey P. J., Weller P.J. (Eds.), 4^{th} Edition,
Pharmaceutical Press and American Pharmaceutical Association,
London, UK, 2003). Los PEGs están recogidos en las distintas
farmacopeas, aunque la nomenclatura difiere (International
Harmonisation: Polyethylene glycol (PEG): Pharmeuropa 1999, 11,
612-614). Según el Handbook of Pharmaceutical
Excipients (Fourth Edition), 2003 Edited by R.C. Rowe, P.J. Sheskey
and P.J. Weller Published by the Pharmaceutical Press (London, UK)
and the American Pharmaceutical Association (Washington, USA). Los
polioxietilen-glicoles también se denominan
polietilenglicoles, macrogoles, macrogola o PEG. La Farmacopea
Británica (British Pharmacopeia) usa el término
"polietilenglicoles" y "macrogols"; la Farmacopea Europea
(Ph Eur) usa "polietilenglicoles" y "Macrogola", mientras
que la Farmacopea Norteamericana (USP) usa "polyethylene
glycol(s)".
Los PEGs con peso molecular inferior a 400 son
líquidos no volátiles a temperatura ambiente. PEG 600 muestra un
punto de fusión comprendido entre 17 y 22ºC, mientras que los PEGs
con pesos moleculares medios comprendidos entre 800 y 2000 son
materiales pastosos con bajos puntos de fusión. Por encima de un
peso molecular superior a 3000, los PEGs son sólidos y,
comercialmente, se puede encontrar hasta PEG 35000. Por otra parte,
aunque el punto de fusión de los PEGs aumenta al aumentar el peso
molecular, el punto de ebullición aumenta hasta un valor máximo de
60ºC. Igualmente, al aumentar el peso molecular, disminuye su
solubilidad acuosa. De todas formas, para PEG 35000, se puede
disolver en agua una cantidad cercana al 50% m/m.
Desde un punto de vista toxicológico, los PEGs
son considerados como poco tóxicos y poco inmunógenos (Hermansky S.J
et al., Food Chem. Toxic., 1995, 33, 139-140;
Final Report on the Safety Assessment of PEGs: J.A. C. T., 1993,
12, 429-457; Polyethylene glycol, 21 CFR 172.820,
FDA). La ingesta diaria admisible, definida por la WHO, es de 10
mg/kg peso (Polyethylene glycols; Twenty-third
report of the Joint FAO/WHO Expert Comittee on Food Additives; World
Health Organisation, Geneva; Technical Report Series 1980, 648,
17-18).
Los derivados de PEG presentan ventajas
similares a los PEGs tradicionales, por ejemplo, su solubilidad
acuosa, inactividad fisiológica, baja toxicidad y estabilidad bajo
condiciones muy diversas. Estos derivados incluyen productos muy
variados y se caracterizan por el grupo funcional que sustituye al
hidroxilo, e.g., grupos amino opcionalmente sustituidos, fenoles,
aldehídos, isotiocianatos, mercapto, etc. Entre los derivados de
polietilenglicol que se pueden utilizar en la invención cabe
destacar:
- -
- polioxietilen ésteres, tales como PEG monometiléter monosuccinimidil succinato éster; PEG monometil éter monocarboximetil éster; PEG adipato; PEG diestearato; PEG monoestearato; PEG hidroxiestearato; PEG dilaurato; PEG dioleato, PEG monooleato, PEG monoricinooleato; PEG de ésteres de aceite de coco; etc.;
- -
- polioxietilén alquil éteres, tales como PEG monometil éter o metoxi PEG (mPEG); PEG dimetiléter; etc.;
- -
- otros, tales como poli(etilenglicol tereftalato); derivados de polioxietilén y ésteres de sorbitano y ácidos grasos; copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno; copolímeros de óxido de etileno con acrilamida; etc.; y
- -
- derivados de PEG tales como O,O'-bis-(2-aminoetil)polietilenglicol (DAE-PEG 2000); O,O'-bis-(2-aminopropil)polipropilenglicol-polietilenglicol-polipropilenglicol; etc.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización particular, el PEG no está
ramificado y los grupos hidroxilo no están sustituidos. En esta
realización particular, el PEG a utilizar tiene, preferentemente, un
peso molecular comprendido entre 400 y 35.000 Da. Ensayos realizados
por los inventores han puesto de manifiesto que, cuando se utiliza
PEG con un peso molecular de 2.000 Da aproximadamente, se producen
las nanopartículas pegiladas con mayor capacidad para favorecer la
absorción de la molécula biológicamente activa (e.g., paclitaxel).
Por tanto, en una realización particular preferida de la invención,
el PEG utilizado en la fabricación de las nanopartículas de la
invención tiene un peso molecular igual o superior a 400,
preferentemente igual o superior a 1.000 (PEG 1000), más
preferentemente comprendido entre 1.500 y 10.000 Da, aún más
preferentemente, igual o superior a 2.000 Da (PEG 2000), siendo
especialmente preferido el PEG con un peso molecular comprendido
entre 2.000 Da (PEG 2000) y 6.000 Da (PEG 6000) puesto que
proporcionan buenos resultados.
La relación en peso PEG (o derivado del mismo):
polímero biocompatible puede variar dentro de un amplio intervalo;
no obstante, en una realización particular, la relación en peso
PEG:polímero biocompatible es de 1:2-20,
preferentemente de 1:2-10, más preferentemente
alrededor de 1:8. Así, en una realización concreta de la invención
se utiliza PEG 2000, PEG 6000 o PEG 10000, en una relación en peso
respecto al polímero (PVM/MA) de 1:8.
En otra realización particular, el PEG utilizado
en la producción de las nanopartículas de la invención presenta un
grupo hidroxilo terminal bloqueado, por ejemplo, mediante un
derivado de éter metílico, lo que reduce su hidrofilia e incluso
puede cambiar la estructura de la nanopartícula. En este caso, un
porcentaje mayor de las cadenas de PEG estaría incluido en el
interior y solamente una pequeña parte de las mismas se localizaría
en la superficie de las nanopartículas. Esta particularidad permite
modular las características de las nanopartículas mediante el
bloqueo de los grupos hidroxilo o bien la introducción de otros
grupos funcionales. En este sentido, el mPEG contribuiría a
modificar la liberación del fármaco modificando la porosidad de la
matriz polimérica.
\newpage
En otra realización particular, el PEG presenta
grupos funcionales terminales diferentes al hidroxilo, tales como
grupos amino. Estos grupos amino a su vez pueden estar sustituidos y
presentar grupos funcionales. En una realización preferida, los
grupos amino son -NH_{2}. La administración oral de nanopartículas
pegiladas con un PEG que contiene dichos grupos amino hace que se
acumulen sobre ciertos segmentos del tracto intestinal, lo que
permite una administración específica.
A continuación, se indican, de forma ilustrativa
no limitativa, las estructuras químicas de algunos
polialquilenglicoles correspondientes a los grupos anteriormente
mencionados con distintos tipos de grupos funcionales:
Ejemplos ilustrativos, no limitativos, de PEG
que pueden ser utilizados en la presente invención incluyen
concretos incluyen el polietilenglicol 2000, 6000 ó 10000 (PEG 2000,
PEG 6000 o PEG 10000); el éter metílico de polietilenglicol 2000
(mPEG 2000); O,O'-bis-(2-aminoetil)
polietilenglicol 2000 (DAE-PEG 2000); y
O,O'-bis-(2-aminopropil)polipropilenglicol-polietilenglicol-polipropilenglicol
(DAP-PEG 2000).
La selección del PEG permite modular a voluntad
las características del sistema que se genera. El uso de mezclas de
polietilenglicoles de diferentes tipos añade un factor más de
variabilidad. Desde el punto de vista práctico esto es importante
para adaptar y seleccionar el sistema más adecuado para cada
molécula activa y para cada modo de administración.
\vskip1.000000\baselineskip
La nanopartícula de la invención comprenden,
además del polímero biocompatible y de un polietilenglicol o
derivado del mismo, una molécula biológicamente activa seleccionada
del grupo formado por actinomicina D, albendazol, aldosterona,
alprazolam, amiodarona, amitriptilina, amprenavir, asimadolina,
atorvastatina, bunitrolol, buspirona, camptotecina, carbamazepina,
carvedilol, celiprolol, ciclosporina A, cimetidina, clotrimazol,
colchicina, cortisona, daunorubicina, debrisoquina, dexametasona,
diazepam, digitoxina, digoxina, diltiazem, docetaxel, domperidona,
doxorubicina, efavirenz, epirubicina, eritromicina, ergotamina,
estradiol, estradiol glucurónico, erlotinib, etopósido, fenitoína,
fentanilo, felodipina, fenotiacinas, fexofenadina, fluoroquinolonas,
fluorouracilo, FK-506, gentamicina, griseofulvina,
hidrocortisona, imatinib, indinavir, itraconazol, ivermectina,
ketoconazol, kaemferol, levofloxacina, lidocaína, loperamida,
losartan, lovastatina, mebendazol, metilprednisolona, metotrexato,
mibeiradil, midazolam, misoldipina, morfina, nelfinavir, nicardina,
nitrendipina, nifedipina, ondansetron, paclitaxel, pentazocina,
praziquantel, prednisolona, prednisona, quercetina, quinidina,
ranitidina, rapamicina, rifabutin, rifampicina, ritonavir,
saquinavir, sirolimus, sulfametiazol, tacrolimus, tamoxifen,
talinolol, tenipósido, terfenadina, tetracicilina, topotecan,
triamcinolona, valspodar, verapamil, vinblastina, vincristina,
vindesina, zopiclona, sus derivados, y sus mezclas.
El término "molécula biológicamente
activa", tal como aquí se utiliza, se refiere a cualquier
sustancia (e.g., un fármaco o principio activo de un medicamento)
que se administra a un sujeto, preferentemente un ser humano, con
fines profilácticos o terapéuticos; es decir, cualquier sustancia
que puede ser utilizada en el tratamiento, cura, prevención o
diagnosis de una enfermedad o para mejorar el bienestar físico y
mental de humanos y animales.
El término "derivado", aplicado a un
molécula biológicamente activa, tal como aquí se utiliza, incluye
profármacos y análogos de dicha molécula biológicamente activa.
Las nanopartículas de la invención pueden
incorporar una o más de dichas moléculas biológicamente activas
independientemente de las características de solubilidad de las
mismas, aunque, dichas nanopartículas pueden ser particularmente
útiles para la administración por vía oral de moléculas
biológicamente activas de naturaleza hidrófoba o de compuestos que
sean sustrato de la glicoproteína-P o del complejo
enzimático asociado al citocromo P450.
En una realización particular, la molécula
biológicamente activa presente en las nanopartículas de la invención
es paclitaxel.
Las nanopartículas de la invención permiten
modificar la distribución de la molécula biológicamente activa que
contienen al ser administradas por una vía que dé acceso a alguna
mucosa del organismo (e.g., oral, etc.).
La relación en peso (molécula biológicamente
activa)/(polímero biocompatible) en las nanopartículas de la
invención puede variar dentro de un amplio intervalo; no obstante,
en una realización particular, dicha relación en peso (molécula
biológicamente activa)/(polímero biocompatible) está comprendida
entre 1/1 y 1/20 p/p (peso/peso).
\vskip1.000000\baselineskip
La incorporación de la molécula biológicamente
activa a las nanopartículas pegiladas puede llevarse a cabo mediante
un procedimiento como el descrito en ES 2246694, que comprende la
incorporación de la molécula biológicamente activa a una solución
que comprende el polímero biocompatible y el polietilenglicol, en un
disolvente apropiado (e.g., acetona), antes de la formación de las
nanopartículas.
Por tanto, en otro aspecto, la invención se
relaciona con un procedimiento para la producción de las
nanopartículas de la invención, en adelante procedimiento de la
invención, que comprende incubar simultáneamente un polímero
biocompatible, un polietilenglicol o un derivado del mismo, y una
molécula biológicamente activa seleccionada del grupo formado por
actinomicina D, albendazol, aldosterona, alprazolam, amiodarona,
amitriptilina, amprenavir, asimadolina, atorvastatina, bunitrolol,
buspirona, camptotecina, carbamazepina, carvedilol, celiprolol,
ciclosporina A, cimetidina, clotrimazol, colchicina, cortisona,
daunorubicina, debrisoquina, dexametasona, diazepam, digitoxina,
digoxina, diltiazem, docetaxel, domperidona, doxorubicina,
efavirenz, epirubicina, eritromicina, ergotamina, estradiol,
estradiol glucurónico, erlotinib, etopósido, fenitoína, fentanilo,
felodipina, fenotiacinas, fexofenadina, fluoroquinolonas,
fluorouracilo, FK-506, gentamicina, griseofulvina,
hidrocortisona, imatinib, indinavir, itraconazol, ivermectina,
ketoconazol, kaemferol, levofloxacina, lidocaína, loperamida,
losartan, lovastatina, mebendazol, metilprednisolona, metotrexato,
mibefradil, midazolam, misoldipina, morfina, nelfinavir, nicardina,
nitrendipina, nifedipina, ondansetron, paclitaxel, pentazocina,
praziquantel, prednisolona, prednisona, quercetina, quinidina,
ranitidina, rapamicina, rifabutin, rifampicina, ritonavir,
saquinavir, sirolimus, sulfametiazol, tacrolimus, tamoxifen,
talinolol, tenipósido, terfenadina, tetracicilina, topotecan,
triamcinolona, valspodar, verapamil, vinblastina, vincristina,
vindesina, zopiclona, sus derivados, y sus mezclas.
En una realización particular, el procedimiento
de la invención para producir nanopartículas pegiladas que contienen
una molécula biológicamente activa consiste en una modificación de
un procedimiento general descrito anteriormente y basado en la
desolvatación controlada del polímero tras la incubación conjunta
del copolímero y el polietilenglicol [Arbos et al, J Control
Release 83 (2002) 321-330; ES 2246694; WO05/104648]
que incluye, como diferencia fundamental con los procedimientos
desarrollados anteriormente, la adición de un compuesto que
posibilite la solubilización de la molécula biológicamente activa
(en caso necesario).
En una realización particular, las
nanopartículas de la invención pueden obtenerse mediante un
procedimiento que comprende la incorporación de una solución de la
molécula biológicamente activa en un disolvente adecuado (e.g.,
acetona), a una solución que comprende el polímero biocompatible y
el PEG en un disolvente adecuado (generalmente, el mismo que el de
la solución de la molécula biológicamente activa) antes de la
formación de las nanopartículas. Tras incubar durante un periodo de
tiempo apropiado bajo agitación se añade un disolvente (e.g.,
etanol) para obtener una suspensión de nanopartículas pegiladas que
contenían la molécula biológicamente activa. Seguidamente, se
adiciona, en su caso, una solución (normalmente acuosa) de un
compuesto que posibilita la solubilización de la molécula
biológicamente activa a dicha suspensión de nanopartículas pegiladas
que contienen la molécula biológicamente activa y se deja
homogeneizar. En una realización particular, la molécula
biológicamente activa es paclitaxel y el compuesto que permite la
solubilización de dicho fármaco es la glicina, que se añade en una
solución acuosa de glicina y edetato sódico y glicina. En este caso,
la relación fase orgánica/solución hidroalcohólica puede variar en
un amplio intervalo, típicamente, dicha relación está comprendida
entre 1/1 y 1/10 v/v (volumen/volumen).
A continuación, si se desea, se eliminan los
disolventes orgánicos por métodos convencionales. La suspensión
resultante, si se desea, se somete a purificación por métodos
convencionales (e.g., mediante ultracentrifugación, etc.). Los
sobrenadantes se eliminaron y el residuo, si se desea, se resuspende
o se congela a -80ºC para su posterior liofilización y conservación
a largo plazo por métodos convencionales.
La concentración del polímero biocompatible, así
como la del PEG o derivado del mismo y de la molécula biológicamente
activa puede variar dentro de un amplio intervalo; no obstante, en
una realización particular, la concentración del polímero
biocompatible está comprendida entre 0,001 y 10% p/v, la
concentración del polietilenglicol o derivado del mismo entre 0,001
y 5% p/v, y la concentración de dicha molécula biológicamente activa
entre 0,001 y 5% p/v.
En una realización particular, dicho polímero
biocompatible es PVM/MA; el PEG es un PEG seleccionado entre PEG
2000, PEG 6000 y PEG 10000; la molécula biológicamente activa es
paclitaxel; y la acetona es el disolvente de la solución que
comprende el polímero biocompatible y el PEG así como el disolvente
de la solución de dicha molécula biológicamente activa
(paclitaxel).
En otra realización particular, el procedimiento
de la invención comprende, además, la eliminación de los disolventes
orgánicos y/o la purificación de las nanopartículas pegiladas.
En una realización concreta, la invención
proporciona nanopartículas pegiladas que contienen paclitaxel.
Dichas nanopartículas pueden obtenerse mediante un procedimiento que
comprende:
- a)
- suspender, por una parte, el polietilenglicol y el polímero biocompatible (e.g., PVM/MA) en acetona y mantener la mezcla resultante en agitación;
\newpage
- b)
- añadir una solución acetónica de paclitaxel a dicha suspensión que contiene el polímero (e.g., PVM/MA) y el polietilenglicol, e incubar la mezcla resultante bajo agitación;
- c)
- desolvatar el polímero mediante adición de etanol y agua incorporando, además, una solución acuosa de glicina y edetato disódico y dejar homogeneizar durante un periodo de tiempo apropiado (e.g., 10 minutos); y
- d)
- evaporar los disolventes orgánicos (e.g., bajo presión reducida) y ajustar el volumen final con una solución de glicina; y
- e)
- si se desea, purificar la suspensión resultante por un método convencional apropiado y el residuo, si se desea, se resuspende en un solución acuosa de un crioprotector (e.g., sacarosa, lactosa, manitol, etc.) y se liofiliza.
\vskip1.000000\baselineskip
La concentración del polímero biocompatible, así
como la del PEG o derivado del mismo y del paclitaxel puede variar
dentro de un amplio intervalo; no obstante, en una realización
particular, la concentración del polímero biocompatible está
comprendida entre 0,001 y 10% p/v, la concentración del
polietilenglicol o derivado del mismo entre 0,001 y 5% p/v, y la
concentración de paclitaxel entre 0,001 y 5% p/v.
En una realización particular, dicho polímero
biocompatible es PVM/MA; y el PEG es un PEG seleccionado entre PEG
2000, PEG 6000 y PEG 10000, preferentemente, PEG 2000.
En otra realización particular, la relación en
peso paclitaxel :polímero biocompatible es de
1:2-20, aunque relaciones cercanas a una relación en
peso de 1:10 dan buenos resultados. A modo ilustrativo, 10 mg de
paclitaxel añadidos a una dispersión de acetona conteniendo 100 mg
de polímero y 12,5 mg de PEG 2000 da una asociación eficiente. En
este caso la cantidad de fármaco asociada a las nanopartículas es de
aproximadamente 150 microgramos de paclitaxel por mg nanopartícula.
Estas nanopartículas se caracterizan por tener un tamaño cercano a
los 180 nm.
En una realización particular, la administración
por vía oral una dosis de 10 mg/kg de paclitaxel formulado en
nanopartículas pegiladas con PEG 2000, permitió obtener niveles
plasmáticos constantes y sostenidos durante al menos 48 horas, tras
alcanzar la concentración plasmática máxima (Cmax) en un tiempo de
aproximadamente 6 horas. El área bajo la curva plasmática (AUC) de
paclitaxel obtenida por esta formulación es de, aproximadamente, 0,7
veces a la obtenida por administración intravenosa del medicamento
comercial administrado a la misma dosis. Esta formulación se
caracteriza por ofrecer un tiempo medio de residencia del fármaco en
el organismo (MRT) de aproximadamente 15 veces superior al que se
obtiene tras la administración de la formulación comercial por vía
intravenosa.
En otra realización particular, la
administración por vía oral una dosis de 10 mg/kg de paclitaxel
formulado en nanopartículas pegiladas con PEG 6000, permitió obtener
niveles plasmáticos constantes y sostenidos durante al menos 48
horas, tras alcanzar la concentración plasmática máxima (Cmax) en un
tiempo de aproximadamente 3 horas. El área bajo la curva plasmática
(AUC) de paclitaxel obtenida por esta formulación es de,
aproximadamente, 0,4 veces superior a la obtenida por administración
intravenosa del medicamento comercial administrado a la misma dosis.
Esta formulación se caracteriza por ofrecer un tiempo medio de
residencia del fármaco en el organismo (MRT) de aproximadamente 15
veces superior al que se obtiene tras la administración de la
formulación comercial por vía intravenosa.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto, la invención se relaciona con
una composición farmacéutica que comprende, al menos, una
nanopartícula de la invención, y un excipiente, vehículo o
adyuvante, farmacéuticamente aceptable.
En general, la molécula biológicamente activa
presente en la nanopartícula de la invención estará en el interior
de la nanopartícula de la invención; no obstante, podría suceder que
parte de dicha molécula biológicamente activa estuviera también
unida a la superficie de la nanopartícula si bien la mayor parte del
mismo estará en el interior (e.g., encapsuladas) de las
nanopartículas de la invención.
Las nanopartículas de la invención pueden
utilizarse para modificar la distribución de la molécula
biológicamente activa asociada al ser administradas por una vía que
dé acceso a alguna mucosa del organismo, preferentemente, por vía
oral.
Ejemplos de composiciones farmacéuticas incluyen
cualquier composición líquida (suspensión o dispersión de las
nanopartículas) para administración oral, bucal, sublingual, etc.; o
cualquier composición sólida (e.g., cápsulas, etc.) para su
administración oral. Por tanto, en una realización particular, la
composición farmacéutica proporcionada por esta invención se
administra por vía oral.
Las composiciones farmacéuticas descritas
comprenderán los excipientes adecuados para cada formulación. Las
formulaciones sólidas orales se preparan de forma convencional por
métodos conocidos por los técnicos en la materia. Los excipientes se
elegirán en función de la forma farmacéutica de administración
seleccionada. Una revisión de las distintas formas farmacéuticas de
administración de fármacos y de su preparación puede encontrarse en
el libro "Tratado de Farmacia Galénica", de C. Faulí i Trillo,
10 Edición, 1993, Luzán 5, S.A. de Ediciones.
La proporción de la molécula biológicamente
activa incorporada en la nanopartícula de la invención puede variar
dentro de un amplio intervalo, por ejemplo, puede ser de hasta un
25% en peso respecto al peso total de las nanopartículas. No
obstante, la proporción adecuada dependerá en cada caso de la
moléculas biológicamente activa incorporada.
La dosis a administrar de nanopartículas de la
invención puede variar dentro de un amplio intervalo, por ejemplo,
entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 10 mg por kg de peso
corporal, preferentemente, entre 0,1 y 2 mg por kg de peso
corporal.
En una realización particular, la invención
proporciona una composición farmacéutica que comprende
nanopartículas pegiladas de la invención que comprenden un polímero
biocompatible, un polietilenglicol o un derivado del mismo, y
paclitaxel o un derivado del mismo, y un excipiente o vehículo
farmacéuticamente aceptable. En una realización concreta, dicho
polímero biocompatible es un copolímero de metil vinil éter y
anhídrido maleico (PVM/MA). En otra realización concreta, dicha
composición farmacéutica se formula en forma de una forma
farmacéutica de administración adecuada para su administración por
vía oral o por una vía de acceso a mucosas, preferentemente, para su
administración por vía oral. En otra realización concreta, dicha
composición farmacéutica se encuentra en forma liofilizada junto con
un agente crioprotector.
En una realización concreta, la invención
proporciona una composición farmacéutica que comprende:
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización concreta, la invención
proporciona una composición farmacéutica que comprende:
La invención se describe a continuación mediante
unos ejemplos que no son limitativos de la invención, sino
ilustrativos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos describen la producción
y caracterización de nanopartículas a base de un polímero
biodegradable (PVM/MA) que incorporan distintos tipos de
polietilenglicoles y una molécula biológicamente activa
(paclitaxel). Dichos ejemplos ponen de manifiesto la capacidad de
dichas nanopartículas paginadas de promover la absorción oral de
dicha molécula biológicamente activa (paclitaxel). Como puede
apreciarse en dichos ejemplos, cuando se utiliza paclitaxel como
molécula biológicamente activa, su incorporación en dichas
nanopartículas pegiladas permite mantener niveles plasmáticos
constantes y sostenidos de dicho fármaco durante, al menos, 48
horas.
A continuación, se describen los materiales y
métodos generales utilizados para la producción y caracterización de
dichas nanopartículas, así como para el estudio farmacocinética de
las mismas.
\vskip1.000000\baselineskip
El poli(metil vinil
éter-co-anhídrido maleico) [PVM/MA],
conocido como Gantrez® AN 119 (PM 200.000), fue donado por
ISP^{TM} (Barcelona, España). Los polietilenglicoles (PEGs) 2000,
6000 y 10000 (PEG 2000, PEG 6000 y PEG 10000) así como el edetato
disódico se obtuvieron de Fluka (Suiza). El paclitaxel (USP 26 grado
>99,5%) fue suministrado por 21CEC (Reino Unido) y el docetaxel
(Taxotere®) por Aventis-Pharma (Francia). La glicina
y los disolventes orgánicos acetona y etanol fueron suministrados
por VWR Prolabo (Francia). El resto de materiales utilizados fueron
de grado HPLC, suministrados por Merck (Alemania), y el agua
desionizada empleada también en el análisis fue preparada por un
sistema de purificación de agua (Wasserlab, Pamplona, España).
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento seguido para la producción de
las nanopartículas pegiladas a base de PVM/MA y PEG que contienen
una molécula biológicamente activa es una modificación de un
procedimiento general descrito anteriormente y basado en la
desolvatación controlada del polímero tras la incubación conjunta
del copolímero (PVM/MA) y el polietilenglicol (PEG) [Arbos et
al., J Control Release 83 (2002) 321-330; ES
2246694; WO05/104648] que incluye, como diferencia fundamental con
los procedimientos desarrollados anteriormente, la adición de
glicina para permitir la solubilización de paclitaxel.
Las nanopartículas pegiladas que contenían una
molécula biológicamente activa (paclitaxel) se obtuvieron mediante
la incorporación de una solución acetónica de paclitaxel a la
solución de PVM/MA y PEG en acetona antes de la formación de las
nanopartículas. Brevemente, se dispersaron, por un lado, 12,5 mg de
PEG (2000, 6000 ó 10000) en 3 ml de acetona mediante ultrasonicación
(aproximadamente 20 minutos) y por otro, 100 mg del copolímero
PVM/MA también en 2 ml de acetona. A continuación, se incorporó una
de dichas suspensiones sobre la otra y la mezcla resultante se
mantuvo en agitación. Posteriormente, se adicionó una solución
acetónica de paclitaxel (5, 7,5 ó 10 mg de paclitaxel en 0,5 ml de
acetona) en la fase orgánica (acetona) que contenía el polímero
(PVM/MA) y el PEG y se incubaron conjuntamente durante un periodo de
tiempo aproximado de 1 hora bajo agitación (agitador mecánico o
magnético), y, posteriormente, se adicionaron 10 ml de etanol,
obteniéndose una suspensión de nanopartículas pegiladas que
contenían paclitaxel. A continuación, se adicionaron 10 ml de una
solución acuosa de glicina (50 mg) y edetato disódico (20 mg) a
dicha suspensión de nanopartículas pegiladas que contenían
paclitaxel y se dejó homogeneizar durante 10 minutos. Finalmente, se
evaporaron los disolventes orgánicos bajo presión reducida y el
volumen final se ajustó con solución de glicina a 10 ml. La
suspensión se sometió a purificación por ultracentrifugación en
tubos Vivaspin (20 minutos a 3.000 x g). Los sobrenadantes se
eliminaron y el residuo se resuspendió en solución de glicina o en
una solución de glicina y sacarosa al 5%. Eventualmente pueden
congelarse a -80ºC para su posterior liofilización y conservación a
largo plazo (Virtis Genesis, Nueva York, EEUU).
\vskip1.000000\baselineskip
La caracterización de las nanopartículas ha
conllevado diversos estudios, que se describen a continuación.
Dentro de los estudios físico-químicos se determinó
el tamaño de partícula y la carga superficial de las nanopartículas,
ésta última mediante la medida del potencial zeta. Ambos parámetros
fueron obtenidos por espectroscopia de correlación fotónica (PCS)
utilizando un Zetasizer nano Z-S (Malvern
Instruments/Optilas, España).
El rendimiento del proceso se calculó
gravimétricamente, utilizando el peso de las muestras liofilizadas
sin agente crioprotector (Arbos et al., Int J Pharm 242
(2002) 129-136). Dicho valor se corroboró mediante
cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) con detección
mediante detector evaporativo de luz dispersa (ELSD) [Zabaleta et
al., J Pharm Biomed Anal 44 (2007) 1072-1078]
siguiendo el método descrito abajo y que permite la cuantificación
de los PEGs y del PVM/MA.
La cuantificación de los PEGs se realizó
mediante HPLC acoplado a un detector tipo ELSD 2000 Alltech (Estados
Unidos). El cromatógrafo utilizado para el análisis fue el modelo
1100 series LC (Agilent, Alemania), como fuente de gas nitrógeno
para el ELSD se empleó un generador de nitrógeno Alltech (Ingeniería
Analítica, Barcelona, España) y los datos se analizaron en un
ordenador Hewlett-Packard mediante el programa
Chem-Station G2171 [Zabaleta et al., J Pharm
Biomed Anal 44 (2007) 1072-1078]. La separación
cromatográfica se llevó a cabo a 40ºC utilizando una columna PL
Aquagel-OH 30 (Agilent 300 mm x 7.5 mm; 8 \mum) y
la composición de la fase móvil fue una mezcla de metanol/agua en
gradiente (Tabla 1) a flujo 1 ml/min.
Las condiciones del detector (ELSD) se
optimizaron hasta conseguir la máxima sensibilidad de acuerdo con el
gradiente utilizado en la fase móvil (temperatura de nebulizador:
110ºC; flujo de nitrógeno: 3 1/min). Para el análisis de las
muestras, los sobrenadantes obtenidos tras el proceso de
purificación de las nanopartículas, se diluyeron hasta 10 ml con
agua purificada. Como muestra para su posterior análisis se tomaron
alícuotas de 1 ml de sobrenadante y 20 \mul de éste se inyectaron
en la columna. La separación cromatográfica de los diferentes
polietilenglicoles (PEGs) y del PVM/MA se completó en menos de 14
minutos. El tiempo de retención fue de 4,48 \pm 0,06 minutos para
el PVM/MA, 7,71 \pm 0,01 minutos para el PEG 2000, 6,92 \pm 0,02
para el PEG 6000 y 6,55 \pm 0,01 minutos para el PEG 10000. El
límite de cuantificación fue de 0,075 mg/ml para los PEGs y 0,25
mg/ml para el PVM/MA. La precisión no superó el límite del 8%.
\vskip1.000000\baselineskip
La cantidad del paclitaxel encapsulado en las
nanopartículas pegiladas se determinó por HPLC. El análisis se llevo
a cabo en un cromatógrafo modelo 1100 series LC (Agilent, Alemania)
acoplado a un sistema de detección ultravioleta (UV) de
diodo-array. Los datos se analizaron en un
ordenador Hewlett-Packard mediante el programa
Chem-Station G2171. Para la separación del
paclitaxel se utilizó una columna de fase reversa Phenomenex Gemini
C18 (150 mm x 3 mm; 5 \mum) calentada a 30ºC. La fase móvil estaba
compuesta por una mezcla de solución reguladora de fosfatos (pH= 2;
0,01 M) y acetonitrilo (en proporción 50/50 en volumen), y fue
bombeada a un flujo de 0,5 ml/min. La detección se realizó a 228
nm.
Para el análisis de las muestras en fresco, se
tomaron 200 \mul de suspensión acuosa de nanopartículas,
rompiéndose las mismas con 1 ml de dimetilsulfóxido. Se inyectaron
alícuotas de 10 \mul en la columna HPLC para su análisis.
\vskip1.000000\baselineskip
Los estudios farmacocinéticos se llevaron a cabo
de acuerdo con las normas del Comité Ético de la Universidad de
Navarra así como de la legislación europea en animales de
experimentación (86/609/EU). Para ello, ratas macho Wistar, de peso
medio 225 g (Harían, España), se aislaron en jaulas metabólicas 12
horas antes de la administración de las formulaciones, sin acceso a
comida, pero permitiéndoles el acceso libre al agua de bebida.
Los animales se dividieron en 6 grupos de
tratamiento (6 animales por grupo) y se trataron con dosis únicas de
10 mg/kg (2,25 mg) de paclitaxel incorporado en alguna de las
siguientes formulaciones:
- (i)
- solución intravenosa (i.v.) de Taxol® (Bristol-Myers Squibb, Madrid, España);
- (ii)
- solución oral de Taxol®;
- (iii)
- nanopartículas a base de PVM/MA conteniendo paclitaxel [PTX-NP];
- (iv)
- nanopartículas a base de PVM/MA pegiladas con PEG2000 conteniendo paclitaxel [PTX-NP2];
- (v)
- nanopartículas a base de PVM/MA pegiladas con PEG6000 conteniendo paclitaxel [PTX-NP6]; y
- (vi)
- nanopartículas a base de PVM/MA pegiladas con PEG10000 conteniendo paclitaxel [PTX-NP 10].
\vskip1.000000\baselineskip
A los animales se les administró 1 ml de las
distintas formulaciones, disueltas o dispersas en agua, excepto en
el caso de la solución i.v. (formulación comercial), que se
administró mediante bolus i.v. en la vena de la cola (0,3 ml).
Tras la administración se procedió a extraer, a
diferentes tiempos, un volumen de sangre de aproximadamente 300
\mul, utilizando ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) como
anticoagulante y recuperando la volemia del animal (rata) con un
volumen equivalente de suero fisiológico vía intraperitoneal (i.p.).
La sangre se centrifugó a 5.000 rpm durante 10 minutos y el
sobrenadante (plasma) se congeló a una temperatura de -80ºC. El
estudio se realizó de acuerdo con los principios recogidos en las
guías internacionales de experimentación animal (WHO Chronicle, 39
(2): 51-56, 1985; A CIOMS Ethical Code for Animal
Experimentation) siguiendo un protocolo aprobado por el Comité Ético
de experimentación animal de la Universidad de Navarra (Protocolo
nº: 076-06).
\vskip1.000000\baselineskip
La extracción del paclitaxel a partir de plasma
se realizó mediante un procedimiento de extracción
líquido-líquido, utilizando
t-butilmetiléter como disolvente de extracción. Para
ello se tomaron alícuotas de plasma (0,1 ml), se ajustaron a un
volumen de 1 ml con agua y se les añadió 0,2 \mug de docetaxel
como patrón interno. A continuación, se añadieron 4 ml de
ter-butilmetiléter y se agitó durante 1 minuto.
Después, se centrifugaron las muestras a 10.000 rpm durante 10
minutos y se recogió el sobrenadante (fase orgánica) que se evaporó
en una centrifuga evaporadora (Savant, Barcelona, España). El
extracto así obtenido se reconstituyó en 125 \mul de una mezcla
(50/50 v/v) de acetonitrilo y solución reguladora de fosfatos (pH=
2; 0,01 M) mediante agitación con vortex durante 1 minuto. La
solución resultante fue transferida a un vial de inyección.
\vskip1.000000\baselineskip
La cuantificación del paclitaxel se realizó por
cromatografía líquida de alta resolución con detección
ultravioleta-visible. Como patrón interno se utilizó
docetaxel. El análisis se llevó a cabo en un cromatógrafo modelo
1100 series LC (Agilent, Alemania). Los datos se analizaron en un
ordenador Hewlett-Packard mediante el programa
Chem-Station G2171. Para la separación del
paclitaxel se utilizó una columna de fase reversa Gemini C18
(Phenomenex) 150 mm x 3 mm; 5 \mum, calentada a 30ºC. La fase
móvil estaba compuesta por una mezcla de solución reguladora de
fosfatos (pH= 2; 0,01 M) y acetonitrilo (en proporción 50/50 en
volumen), y fue propulsada a través de la columna a un flujo de 0,5
ml/min. La detección se realizó a 228 nm.
El método analítico utilizado ha sido validado,
comprobándose la relación lineal entre la respuesta del detector y
las concentraciones de paclitaxel en plasma a lo largo del intervalo
de concentraciones comprendido entre 40 y 3.200 ng/ml.
\vskip1.000000\baselineskip
El análisis farmacocinético de los datos de las
concentraciones plasmáticas a lo largo del tiempo obtenidos tras la
administración de paclitaxel se realizó utilizando el procedimiento
de ajuste nocompartimental del programa de ajuste farmacocinético
WiNNonlin 1.5 (Pharsight Corporation, Mountain View, USA).
Los parámetros farmacocinéticos calculados
fueron los siguientes: concentración máxima (C_{max}), tiempo en
el cual se alcanza la C_{max} (t_{max}), el área bajo la curva
de niveles plasmáticos (AUC_{0}-inf), el tiempo de
residencia media (MRT), la semivida biológica en la fase de
eliminación terminal (t_{1/2z}) y la biodisponibilidad oral (F)
del paclitaxel.
El tiempo de residencia media (MRT) se calculó
mediante el cociente entre el valor del AUMC (área bajo la curva en
el primer momento de la concentración plasmática) y el del AUC. La
biodisponibilidad oral (F) se calculó mediante el cociente entre el
valor del AUC de cada formulación respecto al AUC de la formulación
comercial (Taxol®).
\vskip1.000000\baselineskip
Para el estudio farmacocinético, las
formulaciones se analizaron utilizando el test no paramétrico
"Mann-Whitney". Valores de P<0,05 se
consideraron significativos. Todos los cálculos se hicieron con el
programa estadístico de software SPSS® (SPSS® 10, Microsoft, Estados
Unidos).
\vskip1.000000\baselineskip
Las nanopartículas pegiladas conteniendo
paclitaxel fueron obtenidas según el procedimiento previamente
descrito en el apartado B de los Materiales y Métodos.
Dado que el paclitaxel (PTX) por sí solo no es
capaz de incluirse en las nanopartículas de PVM/MA (Gantrez® AN 119)
y es eliminado en el proceso de purificación por filtración de las
mismas, en forma de cristales sin solubilizar, se hizo necesario
adicionar a la formulación un componente (glicina) que, además de
aumentar su solubilidad, mejoraba su encapsulación en las
nanopartículas, tal como se muestra en la Tabla 2. Para la
preparación de las nanopartículas se utilizaron diferentes
polietilenglicoles (PEGs), que variaban en su peso molecular, y se
observó la mejora de la eficacia de encapsulación del PTX,
destacando las nanopartículas producidas con PEG 2000 y seguido de
los otros 2 tipos, las producidas con PEG 6000 y PEG 10000.
Asimismo, se ensayaron también diferentes
cantidades de paclitaxel (5, 7,5, 10 mg), empleando siempre la misma
cantidad de PEG (12,5 mg) en los diferentes tipos de nanopartículas,
observándose que se obtenía mayor cantidad de fármaco encapsulado al
aumentar la cantidad añadida, y, por tanto, una mayor eficacia de
encapsulación del PTX en las nanopartículas. La Figura 1 muestra la
evolución del contenido en PTX en las nanopartículas pegiladas, en
función de la cantidad de PTX empleada y del tipo de PEG
utilizado.
Tras estos ensayos, se determinó que la cantidad
óptima de PTX a incluir inicialmente en las diferentes formulaciones
era de 10 mg de PTX (1:10 PTX/PVM/MA), obteniéndose así los mejores
rendimientos. La Tabla 2 muestra la cantidad de PTX encapsulado
cuando inicialmente se añadieron 10 mg en función de los diferentes
PEGs utilizados. Merece la pena destacar que, tal como se ha
mencionado antes, la glicina facilita la resuspensión de las
nanopartículas liofilizadas.
La Tabla 3 resume las características
físico-químicas principales de las nanopartículas
probadas en el estudio farmacocinético. Las nanopartículas control
(PTX-NP-gli) tenían un tamaño
cercano a los 180 nm con una carga superficial negativa de -45 mV.
Por otra parte, las nanopartículas pegiladas que contienen
encapsulado el PTX mostraron tamaños similares entre ellas y
respecto a las nanopartículas control y una carga superficial algo
menos negativa (alrededor de -40 mV) que las nanopartículas no
pegiladas. Se observó también que la adición de glicina a las
nanopartículas no pegiladas convencionales (PTX-NP),
no modificó el rendimiento de las mismas pero sí aumentó
significativamente la cantidad de PTX encapsulado. Por último, es de
destacar que la presencia del PEG tampoco ejerció ningún efecto
sobre el rendimiento de fabricación de las nanopartículas que
variaba entre el 50% y el 60%.
El paclitaxel es un fármaco que se caracteriza
por presentar un perfil farmacocinético
dosis-dependiente. Por tanto, previamente fue
necesario determinar el perfil farmacocinético tras administrar por
vía intravenosa (i.v.) u oral la formulación comercial de paclitaxel
a la dosis seleccionada para su formulación en nanopartículas (10
mg/kg).
Los estudios farmacocinéticos se llevaron a cabo
de acuerdo con las normas del Comité Ético de la Universidad de
Navarra así como de la legislación europea en animales de
experimentación (86/609/EU). Para ello, ratas macho Wistar, de peso
medio 225 g (Harían, España), se aislaron en jaulas metabólicas 12
horas antes de la administración de las formulaciones, sin acceso a
comida, pero permitiéndoles el acceso libre al agua de bebida.
El estudio farmacocinético se dividió en 2
fases. En el primer estudio se administró 10 mg/kg de la formulación
comercial de paclitaxel (Taxol®) por vía i.v. y oral a dos grupos de
ratas macho Wistar (n= 6). El segundo estudio consistió en
administrar, por vía oral, a distintos grupos de animales, las
diferentes formulaciones de nanopartículas: PTX-NP,
PTX-NP-gli, PTX-NP2,
PTX-NP6, y PTX-NP10. La dosis de
paclitaxel seleccionada fue de 10 mg/kg.
Tras la administración se procedió a extraer a
diferentes tiempos (0, 10, 30, 60, 90, 180, 360, 480 minutos, 24
horas, 32 y 48 horas) un volumen de sangre de aproximadamente 300
\mul, utilizando EDTA como anticoagulante y recuperando la volemia
del animal (rata) con un volumen equivalente de suero fisiológico
vía intraperitoneal (i.p.). El análisis farmacocinético de los datos
obtenidos tras la administración de paclitaxel se realizó utilizando
el procedimiento de ajuste no compartimental del programa de ajuste
farmacocinético WiNNonlin 1.5 (Pharsight Corporation, Mountain View,
Estados Unidos).
Los resultados obtenidos se muestran en la
Figura 2. Como se puede observar en la Figura 2A, la administración
i.v. de la formulación convencional muestra un pico de concentración
de fármaco en plasma en la primera toma de muestra, seguido de una
disminución bifásica a lo largo del tiempo. Dicho perfil es similar
al descrito por otros autores en la bibliografía [Wiernik et
al., Journal Cáncer Res 47 (1987) 2486-2493; Yeh
et al., Journal Pharm Res 22 (2005) 867-874].
Cuando dicha formulación comercial se administra por vía oral
(Figura 2B), los niveles plasmáticos de paclitaxel son nulos. Por el
contrario, al administrar por vía oral las formulaciones de
paclitaxel en nanopartículas pegiladas (Figura 2C) se pudo comprobar
que estas formulaciones daban lugar a niveles plasmáticos sostenidos
en el tiempo. Dichos niveles plasmáticos eran más elevados y más
prolongados para PTX-NP2 que para
PTX-NP6 o para PTX-NP 10. En
realidad, se pudo constatar cómo la pegilación permitía la absorción
de paclitaxel, aunque el aumento del peso molecular del PEG
utilizado para pegilar las nanopartículas afectaba negativamente a
la absorción del fármaco. La Tabla 4 recoge los valores de los
parámetros farmacocinéticos obtenidos tras realizar un análisis no
compartimental de los datos experimentales obtenidos tras
administras las distintas formulaciones de paclitaxel en
nanopartículas. Para PTX-NP2 y
PTX-NP6, los niveles plasmáticos de fármaco se
mantenían durante, al menos, 48 horas. Comparando ambas
formulaciones se puede observar que tanto la Cmax como el AUC son
significativamente mayores para PTX-NP2 que para
PTX-NP6. Igualmente, la F para
PTX-NP2 y PTX-NP6 fue de 0,7 y 0,4
respectivamente. Dicho valor, para las nanopartículas no pegiladas
(PTX-NP-gli), fue de 0,09 y para la
formulación comercial fue de 0.
Claims (22)
1. Una nanopartícula pegilada que comprende un
polímero biocompatible, un polietilenglicol o un derivado del mismo,
y una molécula biológicamente activa seleccionada del grupo formado
por actinomicina D, albendazol, aldosterona, alprazolam, amiodarona,
amitriptilina, amprenavir, asimadolina, atorvastatina, bunitrolol,
buspirona, camptotecina, carbamazepina, carvedilol, celiprolol,
ciclosporina A, cimetidina, clotrimazol, colchicina, cortisona,
daunorubicina, debrisoquina, dexametasona, diazepam, digitoxina,
digoxina, diltiazem, docetaxel, domperidona, doxorubicina,
efavirenz, epirubicina, eritromicina, ergotamina, estradiol,
estradiol glucurónico, erlotinib, etopósido, fenitoína, fentanilo,
felodipina, fenotiacinas, fexofenadina, fluoroquinolonas,
fluorouracilo, FK-506, gentamicina, griseofulvina,
hidrocortisona, imatinib, indinavir, itraconazol, ivermectina,
ketoconazol, kaemferol, levofloxacina, lidocaína, loperamida,
losartan, lovastatina, mebendazol, metilprednisolona, metotrexato,
mibefradil, midazolam, misoldipina, morfina, nelfinavir, nicardina,
nitrendipina, nifedipina, ondansetron, paclitaxel, pentazocina,
praziquantel, prednisolona, prednisona, quercetina, quinidina,
ranitidina, rapamicina, rifabutin, rifampicina, ritonavir,
saquinavir, sirolimus, sulfametiazol, tacrolimus, tamoxifen,
talinolol, tenipósido, terfenadina, tetracicilina, topotecan,
triamcinolona, valspodar, verapamil, vinblastina, vincristina,
vindesina, zopiclona, sus derivados, y sus mezclas.
2. Nanopartícula según la reivindicación 1, en
la que dicho polímero biocompatible es un copolímero de metil vinil
éter y anhídrido maleico (PVM/MA).
3. Nanopartícula según la reivindicación 1 ó 2,
en la que dicho polímero biocompatible tiene un peso molecular
comprendido entre 100 y 2.400 kDa, preferentemente entre 200 y 2.000
kDa, más preferentemente, entre 180 y
250 kDa.
250 kDa.
4. Nanopartícula según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que dicho polietilenglicol o
derivado del mismo tiene un peso molecular comprendido entre 400 y
35.000 Da.
5. Nanopartícula según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que dicho polietilenglicol se
selecciona del grupo formado por un polietilenglicol, un
polipropilenglicol, un copolímero que comprende un polietilenglicol
y un polipropilenglicol, y sus mezclas.
6. Nanopartícula según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que dicho polietilenglicol
presenta, al menos, un grupo hidroxilo terminal modificado,
preferentemente con un grupo alcoxi, acrilato, metacrilato, alquilo,
amino, fosfato, isotiocianato, sulfhidrilo, mercapto o sulfato.
7. Nanopartícula según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que dicho polietilenglicol se
selecciona del grupo formado por polietilenglicol 2000,
polietilenglicol 6000, polietilenglicol 10000 y sus mezclas.
8. Nanopartícula según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que la relación en peso
polietilenglicol:polímero biocompatible es de
1:2-20, preferentemente de 1:2-10,
más preferentemente alrededor de 1:8.
9. Nanopartícula según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que la relación entre dicha
molécula biológicamente activa y el polímero biocompatible está
comprendida entre 1/1 y 1/20 p/p (peso/peso).
10. Nanopartícula según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que dicha molécula biológicamente
activa es paclitaxel o un derivado del mismo.
11. Una nanopartícula pegilada según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 10, como medicamento.
12. Una composición farmacéutica que comprende,
al menos, una nanopartícula pegilada según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, junto con un excipiente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
13. Composición farmacéutica según la
reivindicación 12, en una forma farmacéutica de administración por
vía oral.
14. Empleo de una nanopartícula según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 10, en la elaboración de una composición
farmacéutica.
15. Un procedimiento para la producción de
nanopartículas pegiladas según cualquiera de las reivindicaciones 1
a 10, que comprende incubar simultáneamente un polímero
biocompatible, un polietilenglicol o un derivado del mismo, y una
molécula biológicamente activa seleccionada del grupo formado por
actinomicina D, albendazol, aldosterona, alprazolam, amiodarona,
amitriptilina, amprenavir, asimadolina, atorvastatina, bunitrolol,
buspirona, camptotecina, carbamazepina, carvedilol, celiprolol,
ciclosporina A, cimetidina, clotrimazol, colchicina, cortisona,
daunorubicina, debrisoquina, dexametasona, diazepam, digitoxina,
digoxina, diltiazem, docetaxel, domperidona, doxorubicina,
efavirenz, epirubicina, eritromicina, ergotamina, estradiol,
estradiol glucurónico, erlotinib, etopósido, fenitoína, fentanilo,
felodipina, fenotiacinas, fexofenadina, fluoroquinolonas,
fluorouracilo, FK-506, gentamicina, griseofulvina,
hidrocortisona, imatinib, indinavir, itraconazol, ivermectina,
ketoconazol, kaemferol, levofloxacina, lidocaína, loperamida,
losartan, lovastatina, mebendazol, metilprednisolona, metotrexato,
mibefradil, midazolam, misoldipina, morfina, nelfinavir, nicardina,
nitrendipina, nifedipina, ondansetron, paclitaxel, pentazocina,
praziquantel, prednisolona, prednisona, quercetina, quinidina,
ranitidina, rapamicina, rifabutin, rifampicina, ritonavir,
saquinavir, sirolimus, sulfametiazol, tacrolimus, tamoxifen,
talinolol, tenipósido, terfenadina, tetracicilina, topotecan,
triamcinolona, valspodar, verapamil, vinblastina, vincristina,
vindesina, zopiclona, sus derivados, y sus mezclas.
16. Procedimiento según la reivindicación 15,
que comprende, además, el desecado, opcionalmente en presencia de un
agente crioprotector, de las nanopartículas pegiladas que contienen
la molécula biológicamente activa.
17. Una composición farmacéutica que comprende
nanopartículas pegiladas que comprenden un polímero biocompatible,
un polietilenglicol o un derivado del mismo, y paclitaxel o un
derivado del mismo, y un excipiente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
18. Composición farmacéutica según la
reivindicación 17, en la que dicho polímero biocompatible es un
copolímero de metil vinil éter y anhídrido maleico (PVM/MA).
19. Composición farmacéutica según la
reivindicación 17 ó 18, en forma liofilizada o en una forma
farmacéutica de administración adecuada para su administración por
vía oral o por una vía de acceso a mucosas.
20. Composición farmacéutica según la
reivindicación 19, en forma liofilizada que comprende, además, un
diluyente de uso farmacéutico o un agente crioprotector.
21. Composición farmacéutica según la
reivindicación 20, que comprende:
\vskip1.000000\baselineskip
22. Composición farmacéutica según la
reivindicación 20, que comprende:
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6322817B1 (en) * | 1999-02-17 | 2001-11-27 | Dabur Research Foundation | Formulations of paclitaxel, its derivatives or its analogs entrapped into nanoparticles of polymeric micelles, process for preparing same and the use thereof |
ES2246694A1 (es) * | 2004-04-29 | 2006-02-16 | Instituto Cientifico Y Tecnologico De Navarra, S.A. | Nanoparticulas pegiladas. |
WO2006014626A2 (en) * | 2004-07-19 | 2006-02-09 | Celator Pharmaceuticals, Inc. | Partuculate constructs for release of active agents |
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Title |
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YONCHEVA, KRASSIMIRA et al.; Pegylated nanoparticles based on poly(methyl vinyl ether-co-maleic anhydride): preparation and evaluation of their bioadhesive properties; European Journal of Pharmaceutical Sciences, volume 24, número 5, páginas 411-419, 01.04.2005; ISSN 0928-0987. * |
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