ES2890662T3 - Composiciones farmacéuticas, preparación y usos de las mismas - Google Patents

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Abstract

Una combinación farmacéutica de (i) al menos una nanopartícula biocompatible a base de lípidos o a base de polímeros que comprende un inhibidor de una enzima de CYP humana, siendo la dimensión más larga de dicha al menos una nanopartícula de al menos 4 nm y menos de 100 nm medido por dispersión dinámica de luz (DLS) y siendo el inhibidor una furanocumarina seleccionada de bergamotina, 6',7'-dihidroxibergamotina (DHB), 6',7'- epoxi-bergamotina, bergaptol y una paradisina, o un flavonoide seleccionado de acacetina, naringenina, apigenina y quercetina, y de (ii) al menos un compuesto farmacéutico que es un sustrato de dicha enzima de CYP humana, para su uso en un método terapéutico o profiláctico en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método terapéutico o profiláctico una etapa de administrar el al menos un compuesto farmacéutico al sujeto y una etapa distinta de administrar al menos una nanopartícula, administrándose dicha al menos una nanopartícula al sujeto entre al menos 5 minutos y aproximadamente 24 horas antes del al menos un compuesto farmacéutico, y en donde la al menos una nanopartícula biocompatible no se usa como tal como compuesto terapéutico o profiláctico.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones farmacéuticas, preparación y usos de las mismas
Campo de la invención
La presente divulgación se refiere en general al campo de la medicina. La presente descripción se refiere más específicamente a una composición farmacéutica que comprende la combinación de (i) al menos una nanopartícula biocompatible que comprende, o consiste en, al menos un compuesto natural, normalmente al menos un compuesto natural que es un inhibidor de una enzima de CYP humana, tales como furanocumarina, o un análogo sintético de la misma, siendo la dimensión más larga de dicha nanopartícula de al menos 4 nm y menos de 100 nm, y de (ii) al menos un compuesto de interés, normalmente al menos un compuesto farmacéutico, para ser administrado a un sujeto que necesite al menos un compuesto de interés de este tipo, en donde la combinación de la al menos una nanopartícula biocompatible y del al menos un compuesto de interés potencia la biodisponibilidad del al menos un compuesto de interés. Preferiblemente, la al menos una nanopartícula biocompatible no se usa como tal como compuesto terapéutico o profiláctico.
La al menos una nanopartícula biocompatible debe administrarse al sujeto por separado del al menos un compuesto de interés (preferiblemente antes), normalmente con un intervalo de entre al menos aproximadamente 5 minutos (preferiblemente más de aproximadamente 5 minutos) y aproximadamente 72 horas.
La presente divulgación se refiere además a los usos de esta composición farmacéutica en el área terapéutica. La composición farmacéutica de la invención normalmente permite una reducción de al menos aproximadamente el 20% de la(s) dosis farmacéutica(s) del/de los compuesto(s) administrado(s) en comparación con la dosis farmacéutica convencional de cada uno de dicho(s) compuesto(s) farmacéutico(s).
Antecedentes
Con el fin de garantizar la seguridad y la eficacia, se requiere que los compuestos terapéuticos se suministren selectivamente a su sitio diana a una velocidad óptima en el sujeto que los necesita.
La farmacocinética (pK) es una rama de la farmacología dedicada a la determinación del destino de sustancias administradas externamente a un organismo vivo. Esta determinación implica etapas para medir las concentraciones de compuesto en todos los tejidos principales a lo largo de un período de tiempo suficientemente largo, preferiblemente hasta la eliminación del compuesto. La farmacocinética es necesaria para describir de manera eficaz el comportamiento del compuesto in vivo, incluyendo los mecanismos de su absorción y distribución así como sus cambios químicos en el organismo. El perfil de pK en la sangre puede ajustarse usando diversos programas para obtener parámetros de pK clave que describen cuantitativamente cómo el cuerpo gestiona el compuesto. Los parámetros importantes incluyen concentración máxima (Cmax), vida media (t1/2), aclaramiento, área bajo la curva (AUC) y tiempo medio de residencia (MRT), es decir, el tiempo promedio durante el cual un compuesto permanece en un organismo. Los datos de pK se utilizan a menudo para decidir la dosis óptima y la pauta posológica para mantener la concentración sanguínea deseable con el fin de mejorar la eficacia de la terapéutica con efectos secundarios mínimos. Además, como bien sabe el experto en la técnica, la concentración en sangre de un compuesto se correlaciona tanto con su eficacia como con su toxicidad en la mayoría de los casos, normalmente para fármacos libres.
Las diferencias en la respuesta a los fármacos entre los pacientes son comunes, lo que a menudo conduce a desafíos en la optimización de la pauta posológica para un paciente individual. La mayoría de los fármacos principales son eficaces sólo en del 25 al 60 por ciento de los pacientes, y se producen más de 2 millones de casos de reacciones adversas a fármacos anualmente en los Estados Unidos, incluidas 100.000 muertes [Drug metabolism and variability among patients in drug response. Wilkinson G R. The New England Journal of Medicine. 352;21 26 de mayo de 2005, 2211-21]. Tal variabilidad en la respuesta al fármaco entre pacientes es multifactorial, incluyendo determinantes ambientales, genéticos y de enfermedades que afectan a la disposición (absorción, distribución, metabolismo y excreción) de un fármaco determinado. La interacción de estos factores determina el perfil de la concentración plasmática a lo largo del tiempo para un fármaco y, por lo tanto, su efecto farmacológico provocado en el sitio de interacción con dianas.
Las enzimas del citocromo P-450 (CYP) son una familia de enzimas que se expresan en el hígado y los intestinos. Metabolizan muchas sustancias químicas presentes en la dieta y el ambiente, así como medicamentos. Las enzimas del citocromo P-450 reducen o alteran la actividad farmacológica de muchos fármacos y facilitan su eliminación. El documento WO2009/105774 describe inhibidores de aminoácidos de las enzimas del citocromo P450.
El hígado es el sitio principal del metabolismo mediado por citocromo P-450, pero los enterocitos en el epitelio del intestino delgado también son un sitio potencialmente importante. Por lo tanto, tras la administración oral de un fármaco, las enzimas del citocromo P-450 ubicadas en el intestino y en el hígado pueden reducir la porción de dosis que llega a la circulación sistémica (es decir, la biodisponibilidad) y, posteriormente, pueden influir en el efecto/eficacia del fármaco: un fenómeno denominado metabolismo de primer paso.
Además, las interacciones farmacológicas que dan como resultado la inhibición o la inducción de las enzimas implicadas pueden alterar notablemente la biodisponibilidad. La CYP3A es probablemente la más importante de todas las enzimas metabolizadoras de fármacos debido a su abundancia tanto en el epitelio intestinal como en el hígado. Las interacciones farmacológicas pueden inhibir o reducir la actividad de CYP3A o, por el contrario, pueden inducir o aumentar la actividad metabólica de CYP3A. Tales interacciones pueden expandir el intervalo de variabilidad de los niveles de fármaco en sangre hasta aproximadamente 400 veces. Esta variabilidad en los niveles de fármaco, si no se reconoce y comprende, presenta potencialmente un problema terapéutico importante en la optimización de la dosificación.
Existe una necesidad sin resolver desde hace mucho tiempo de mejorar la biodisponibilidad de fármaco(s) (es decir, reducir el metabolismo de primer paso de fármaco(s)), mientras se mantiene, preferiblemente mientras se reduce, la(s) dosis administrada(s) al paciente. También existe una necesidad sin resolver desde hace mucho tiempo de reducir la variabilidad de los niveles de fármaco en sangre con el fin de optimizar la pauta posológica para un paciente individual.
Descripción detallada
La presente invención permite ahora la optimización de la biodisponibilidad de un compuesto de interés (en el presente documento también identificado simplemente como "el compuesto") o de una combinación de varios compuestos de interés, cualquiera que sea su(s) uso(s) previsto(s) en el contexto de la terapia y/o la profilaxis. La composición descrita en el presente documento, que es una combinación de (i) al menos una nanopartícula biocompatible y de (ii) al menos un compuesto de interés, normalmente de al menos un compuesto farmacéutico, optimiza la biodisponibilidad del al menos un compuesto de interés en un sujeto. Preferiblemente, la al menos una nanopartícula biocompatible no se usa como tal como un compuesto terapéutico o profiláctico. Por tanto, se reduce(n) la(s) dosis de compuesto(s) de interés requerida(s) para obtener un efecto(s) terapéutico y/o profiláctico en un sujeto, mejorando así la calidad de vida relacionada con la salud de dicho sujeto. Normalmente, la relación entre (al menos una) nanopartículas biocompatibles y compuestos de interés está entre 0,1/1 y 1000/1 o 0,5/1 y 1000/1, preferiblemente entre 0,5/1 y 500/1, incluso más preferiblemente entre 0,5/1 y 300/1. La presente invención también reduce los costes asociados con enfermedades de alto impacto económico. La presente invención está definida por las reivindicaciones adjuntas.
La al menos una nanopartícula biocompatible descrita en el presente documento normalmente comprende, o consiste en, al menos un compuesto natural (es decir, que se encuentra en la naturaleza) que es un inhibidor de una enzima de CYP humana, normalmente al menos un compuesto seleccionado preferiblemente de una furanocumarina (tal como bergamotina, 6',7'-dihidroxibergamotina (DHB), 6',7'-epoxibergamotina, bergaptol, paradisina A, paradisina B o paradisina C), un flavonoide (tal como acacetina, naringenina, apigenina o quercetina), un ácido graso (tal como ácido araquidónico), una vitamina (tal como vitamina A, en particular retinol). También se incluyen en la presente descripción compuestos sintéticos (artificiales) idénticos a los compuestos que se encuentran en la naturaleza. La dimensión más larga de la al menos una nanopartícula biocompatible está normalmente entre al menos 4 nm y menos de 100 nm.
Los términos "aproximadamente" y "alrededor de" cuando se asocian a un valor tal como, por ejemplo, el tamaño de una nanopartícula o un intervalo de tiempo, indican que una variación con el valor indicado, que el experto en la técnica reconocería como una pequeña variación, no impacta sustancialmente las propiedades de la materia a la que está asociada y que dicha materia permanece en la invención reivindicada.
Una composición típica descrita en el presente documento (generalmente identificada en el presente documento como "composición farmacéutica") es una composición que comprende la combinación de (i) al menos una nanopartícula biocompatible que comprende, o consiste en, al menos un compuesto natural que es un inhibidor de una enzima de CYP humana o una versión sintética o análogo del mismo, siendo la dimensión más larga de dicha nanopartícula de al menos 4 nm y por debajo de 100 nm, y de (ii) al menos un compuesto de interés, normalmente de al menos un compuesto farmacéutico. La composición farmacéutica es para su uso en la administración de el al menos un compuesto de interés en un sujeto que lo necesita. En el contexto de la presente descripción, la al menos una nanopartícula y el al menos un compuesto ("compuesto de interés") se administrarán de manera ventajosa secuencialmente al sujeto que necesita dicho al menos un compuesto de interés, normalmente entre al menos (o más de) aproximadamente 5 minutos y aproximadamente 72 horas entre sí, preferiblemente entre al menos (o más de) aproximadamente 5 horas y aproximadamente 72 horas, incluso más preferiblemente entre al menos (o más de) aproximadamente 5 horas y aproximadamente 24 horas, con el fin de optimizar la eficacia farmacéutica del compuesto. Preferiblemente, la(s) nanopartículas se administra(n) antes que el compuesto de interés.
La presente descripción también se refiere a una composición como la descrita anteriormente que comprende, además de la "primera" al menos una nanopartícula biocompatible, una "segunda" nanopartícula biocompatible. Esta "segunda" nanopartícula biocompatible también comprende, o consiste en, al menos un compuesto natural o un análogo sintético del mismo. La dimensión más larga de esta "segunda" nanopartícula biocompatible es normalmente de entre al menos 4 nm y menos de 100 nm.
Esta "segunda" nanopartícula biocompatible puede ser idéntica a, o diferente de, la "primera" nanopartícula biocompatible. Cuando son idénticas, se administran preferiblemente de manera secuencial a un sujeto dado y/o se administran a través de diferentes vías a dicho sujeto. Cuando son diferentes, pueden administrarse simultánea o secuencialmente a un sujeto dado y por una vía idéntica o diferente.
Las al menos "primera" y "segunda" nanopartículas biocompatibles se administran por separado o simultáneamente en un sujeto que necesita el al menos un compuesto farmacéutico, y preferiblemente antes del al menos un compuesto farmacéutico. Normalmente, las al menos "primera" y "segunda" nanopartículas biocompatibles se administran entre al menos aproximadamente 5 minutos, preferiblemente más de aproximadamente 5 minutos y aproximadamente 72 horas antes del/de los compuesto(s) farmacéutico(s), preferiblemente entre más de 5 horas y aproximadamente 72 horas antes del/de los compuesto(s) farmacéutico(s).
En una realización particular, la al menos una nanopartícula biocompatible que comprende, o que consiste en, al menos un compuesto natural o un análogo sintético del mismo, y el al menos un compuesto farmacéutico se administran ambos al sujeto a través de la misma vía que normalmente es vía intravenosa (IV), vía subcutánea, vía oral o vía enteral.
En una realización preferida, solo una de las "primera" y "segunda" nanopartículas biocompatibles se administra al sujeto a través de la misma vía que el compuesto de interés que es vía oral o enteral, la "primera" o "segunda" nanopartícula biocompatible restante se administra ventajosamente a través de una vía diferente que se selecciona de vía IV, subcutánea, oral o enteral.
El tamaño seleccionado de las nanopartículas permite su absorción celular eficaz. Además, cuando se administra por vía IV o subcutánea al sujeto que lo necesita, el tamaño seleccionado de las nanopartículas permite su extravasación al órgano hepático. Por lo tanto, al administrar secuencialmente las nanopartículas biocompatibles de la invención y el/los compuesto(s) de interés, se logra cocirculación limitada o ninguna cocirculación de los dos compuestos (es decir, de la nanopartícula biocompatible y del/de los compuesto(s) de interés). Por lo tanto, el tamaño de las nanopartículas biocompatibles permite el uso seguro del/de los compuesto(s) de interés, mientras que la(s) dosis de compuesto(s) de interés requerida(s) para obtener un efecto(s) terapéutico y/o profiláctico en un sujeto se reduce(n) así, mejorando así la calidad de vida relacionada con la salud de dicho sujeto y reduciendo los costes asociados a enfermedades de alto impacto económico.
La nanopartícula biocompatible descrita en el presente documento comprende normalmente, o consiste en, al menos un compuesto natural que es un inhibidor de una enzima de CYP humana o un análogo sintético del mismo.
Cuando la nanopartícula biocompatible (la al menos una nanopartícula biocompatible o cualquier nanopartícula biocompatible adicional) comprende, o consiste en, al menos un compuesto natural, el compuesto natural se puede seleccionar normalmente de un flavonoide (tal como acacetina, naringenina, apigenina o quercetina), una furanocumarina, un ácido graso (tal como ácido araquidónico) y una vitamina (tal como vitamina A, en particular retinol). También se incluyen en la presente descripción compuestos sintéticos (o artificiales) idénticos a los compuestos previamente identificados que pueden encontrarse en la naturaleza (en el presente documento también identificados como "compuestos naturales" o "productos naturales").
En un aspecto preferido, la al menos una nanopartícula biocompatible comprende normalmente, o consiste en, al menos una furanocumarina o un análogo sintético de la misma.
En el contexto de la presente invención, el término "furanocumarina" designa un monómero, dímero, trímero u oligómero de furanocumarina así como una mezcla de los mismos (véase la Figura 1).
En una realización particular, la al menos una nanopartícula biocompatible consiste en al menos dos, preferiblemente más de 10, 15 o 20 monómeros o dímeros de furanocumarinas (o un análogo sintético de la misma).
Por lo tanto, la al menos una furanocumarina de la "primera" y/o la "segunda" nanopartícula(s) biocompatible(s) es normalmente un monómero, dímero u oligómero de furanocumarina.
Cuando la furanocumarina es un monómero, puede seleccionarse, por ejemplo, de bergamotina, 6',7'-dihidroxibergamotina (DHB), 6',7'-epoxibergamotina, bergaptol y cualquier mezcla de los mismos. Cuando la furanocumarina es un dímero, puede ser, por ejemplo, paradisina, tal como paradisina A, paradisina B o paradisina C.
Siempre que comprenda un compuesto natural que sea un inhibidor de una enzima de CYP humana, por ejemplo, al menos una furanocumarina o flavonoide, la nanopartícula descrita en el presente documento puede ser orgánica o inorgánica. Puede utilizarse adicionalmente una mezcla de nanopartículas orgánicas e inorgánicas.
El compuesto natural que es un inhibidor de una enzima de CYP humana, por ejemplo furanocumarina(s) o flavonoide(s), puede encapsularse en, atraparse en, absorberse en, adsorberse sobre, enlazarse sobre, conjugarse con, unirse a o enlazarse a la(s) nanopartícula(s) biocompatible(s). La interacción entre la nanopartícula y el compuesto natural que es un inhibidor de una enzima de CYP humana puede realizarse mediante enlaces de hidrógeno, interacciones electrostáticas, complejación, enlace covalente o interacción hidrofóbica. Pueden lograrse interacciones directas entre la nanopartícula y el compuesto natural que es un inhibidor de una enzima de CYP humana o puede usarse un enlazador.
Cuando es orgánica, la nanopartícula puede ser una nanopartícula a base de lípidos (glicerolípido, fosfolípido, lípido esterol, etc.), tal como una nanopartícula lipídica sólida, una nanopartícula a base de proteínas también identificada en el presente documento como "nanopartícula proteica" (albúmina por ejemplo), una nanopartícula a base de polímero ("nanopartícula polimérica"), una nanopartícula a base de copolímero ("nanopartícula copolimérica"), una nanopartícula a base de carbono, una nanopartícula de tipo virus (por ejemplo, un vector viral).
La nanopartícula orgánica puede ser además una nanoesfera (nanopartícula simple) o una nanocápsula (nanopartícula hueca) tal como un liposoma, un gel, un hidrogel, una micela, un dendrímero, etc. También puede usarse una mezcla de las nanopartículas orgánicas descritas en el presente documento.
El polímero o copolímero puede ser de origen natural o sintético.
Pueden seleccionarse ejemplos de polímeros o copolímeros sintéticos (artificiales) y naturales que pueden utilizarse en el contexto de la invención para preparar nanopartículas orgánicas de ácido poli(ácido láctico) (PLA), ácido poli(lactida-co-glicólico) (PLGA), polietilenglicol (p Eg ), poliglactina, polilactida, ésteres de ácidos grasos de polioxietileno, polipropilenglicol, polisorbato (tal como polisorbato 20 o polisorbato 80), Cremophor EL, poli(alcohol vinílico), poliestireno, poliacrilamida, polialquilmetacrilato, polialquilcianoacrilato, polilactato-coglicolato poli(amido amina), poli(etilenimina), poN(s-caprolactona) (PCL), poli(vinilpiridina), alginato, quitosano, celulosa y polímeros derivados de celulosa, colágeno, ácido hialurónico, poli(ácido glutámico) (PGA), actina, polisacárido y gelatina. La nanopartícula orgánica también puede ser una nanopartícula de ciclodextrina.
Cuando es inorgánico y su dimensión más larga está normalmente por debajo de aproximadamente 10 nm, por ejemplo, por debajo de aproximadamente 8 nm, por debajo de aproximadamente 7 nm, normalmente comprendida entre aproximadamente 7 nm y aproximadamente 4 nm, por ejemplo, por debajo de aproximadamente 6 nm, por debajo de aproximadamente 5 nm o por debajo de aproximadamente 4 nm, la nanopartícula descrita en el presente documento puede estar hecha de cualquier material inorgánico. El material inorgánico puede comprender, por ejemplo, un elemento metálico del período 3, 4, 5, 6 de la tabla periódica de Mendeleev, incluidos los lantánidos. Cuando la dimensión más larga de la nanopartícula está normalmente por debajo de aproximadamente 10 nm, las nanopartículas pueden ensamblarse en estructuras más grandes. El ensamblaje de nanopartículas en una estructura más grande normalmente puede desencadenarse por interacciones entre nanopartículas y un polímero(s) biocompatible(s), proteína(s), etc. También puede obtenerse una estructura más grande atrapando las nanopartículas en un portador, normalmente un portador simple tal como estructura de gelatina (también identificada en el presente documento como "nanopartícula de gelatina") o un portador hueco tal como un liposoma. Después de la administración in vivo, esas estructuras más grandes pueden liberar adicionalmente las nanopartículas.
Cuando es inorgánica y cuando la dimensión más larga de dicha nanopartícula es normalmente de al menos 10 nm, normalmente entre 10 y menos de 100 nm, la nanopartícula puede comprender al menos uno de, o puede consistir en (i) uno o más elementos metálicos divalentes seleccionados, por ejemplo, de Mg, Ca, Ba y Sr, (ii) uno o más elementos metálicos trivalentes seleccionados, por ejemplo, de Fe y Al, y (iii) uno o más elementos metálicos tetravalentes que comprenden Si. En un aspecto particular, el material inorgánico de la nanopartícula se selecciona entre (i) uno o más elementos metálicos divalentes seleccionados, por ejemplo, de Mg, Ca, Ba y Sr (ii) uno o más elementos metálicos trivalentes seleccionados, por ejemplo, de Fe y Al y (iii) uno o más elementos metálicos tetravalentes que comprenden Si.
En un aspecto particular adicional, el material inorgánico de la nanopartícula se selecciona de carbonato de calcio (CaCO3), carbonato de magnesio (MgCO3), hidróxido de magnesio (Mg(OH)2), hidróxido de hierro (Fe(OH)2), oxihidróxido de hierro (FeOOH), óxido de hierro (Fe3O4 o Fe2O3), óxido de aluminio (AbO4), hidróxido de aluminio (Al(OH)3), oxihidróxido de aluminio (AlOOH) y óxido de silicio (SiO2).
Las nanopartículas utilizadas en las composiciones descritas en el presente documento deben ser biocompatibles, es decir, compatibles con tejidos vivos. Cuando así lo requiera su composición, las nanopartículas deben recubrirse con un material biocompatible para que sean utilizables. En una realización particular de la invención, la nanopartícula mencionada en el presente documento se recubre así con un recubrimiento biocompatible.
El material biocompatible puede ser un agente que permita la interacción con una diana biológica. Un agente de este tipo normalmente traerá una carga positiva o negativa en la superficie de la nanopartícula.
Un agente que forma una carga positiva en la superficie de la nanopartícula puede seleccionarse, por ejemplo, de aminopropiltrietoxisilano y polilisina. Un agente que forma una carga negativa en la superficie de la nanopartícula puede seleccionarse, por ejemplo, de un fosfato (por ejemplo, un polifosfato, un metafosfato, un pirofosfato, etc.), un carboxilato (por ejemplo, un citrato o ácido dicarboxílico, en particular ácido succínico) y un sulfato.
La nanopartícula puede recubrirse con un material biocompatible seleccionado de un agente que presenta un grupo estérico. Dicho grupo puede seleccionarse, por ejemplo, de polietilenglicol (PEG); polietilenóxido; poli(alcohol vinílico); poliacrilato; poliacrilamida (poli(N-isopropilacrilamida)); policarbamida; un biopolímero; un polisacárido tal como dextrano, xilano, ácido hialurónico y celulosa; colágeno y un compuesto zwitteriónico tal como polisulfobetaina.
El recubrimiento biocompatible puede ser ventajosamente un "recubrimiento completo" (monocapa completa). Esto implica la presencia de una densidad muy alta de moléculas biocompatibles que crean una carga adecuada en toda la superficie de la nanopartícula.
El recubrimiento biocompatible puede comprender además un agente de mareaje conocido por el experto que permite la visualización de las nanopartículas, por ejemplo, un agente coloreado que es detectable cuando se usa un equipo de formación de imágenes convencional.
Cualquiera de las nanopartículas descritas en el presente documento puede recubrirse además con un agente que potencia su reconocimiento por células específicas, en particular por enterocitos y/o hepatocitos. Un agente de este tipo es normalmente un carbohidrato. Cuando la nanopartícula biocompatible se va a administrar por vía intravenosa (IV), el agente que potencia el reconocimiento de nanopartícula(s) por los hepatocitos comprende ventajosamente, o consiste en, sacárido(s) tales como galactosa, N-acetilgalactosamina, N-acetil-glucosamina o una mezcla de las mismas. Cuando la nanopartícula biocompatible va a administrarse por vía oral o enteral, el agente que potencia el reconocimiento de nanopartícula(s) por enterocitos y/o hepatocitos comprende ventajosamente, o consiste en, sacárido(s) tales como una manosa, una lectina o una vitamina.
Como la forma de la partícula puede influir en su "biocompatibilidad", en el presente documento se prefieren partículas que tengan una forma bastante homogénea. Por tanto, por razones farmacocinéticas, se prefieren nanopartículas que sean esencialmente de forma esférica/redonda u ovoide. Una forma de este tipo también favorece la interacción de las nanopartículas con, o la absorción por, las células. Se prefiere particularmente la forma esférica/redonda.
El término "nanopartícula" se refiere a un producto, en particular un producto sintético, con un tamaño en el intervalo nanométrico, normalmente con un tamaño de al menos 4 nm y por debajo de 100 nm.
Los términos "tamaño de la nanopartícula", "tamaño más grande de la nanopartícula" y "tamaño más largo de la nanopartícula" en el presente documento normalmente se refieren a la "dimensión más larga o más grande de la nanopartícula" o "diámetro de la nanopartícula" cuando es esférica/redonda o de forma ovoide.
En un aspecto particular donde la composición comprende una "primera" y una "segunda" nanopartícula biocompatible, cada una de dichas nanopartículas comprende, o consiste en, al menos un compuesto natural o un análogo sintético del mismo, la dimensión más larga de la "segunda" nanopartícula es preferiblemente más larga que la dimensión más larga de la "primera" nanopartícula. La relación de la dimensión más larga de la "segunda" y de la "primera" nanopartícula es normalmente igual a aproximadamente 5, por ejemplo igual a aproximadamente 4, 3, 2 y 1,5.
El tamaño de la "primera" y opcionalmente de la "segunda" nanopartícula biocompatible es preferiblemente de al menos 4 nm y por debajo de 100 nm, por ejemplo entre aproximadamente 10 nm, 15 nm o 20 nm y aproximadamente 90 o 95 nm.
Puede utilizarse microscopía electrónica de transmisión (TEM) o Cryo-TEM para medir el tamaño de la nanopartícula. Además, puede utilizarse dispersión dinámica de luz (DLS) para medir el diámetro hidrodinámico de nanopartículas en solución. Estos dos métodos pueden utilizarse además uno tras otro para comparar el diámetro hidrodinámico de la nanopartícula medida por DLS y el tamaño de nanopartículas medidas por TEM o Cryo-TEM, con el fin de confirmar dicho tamaño. Un método preferido es el DLS (Ref. Norma internacional ISO22412 Particle Size Analysis - Dynamic Light Scattering, Organización Internacional de Normalización (ISO) 2008).
La administración combinada a un sujeto de la(s) nanopartícula(s) biocompatible(s) y del/de los compuesto(s) de interés, o de la composición farmacéutica (es decir, terapéutica o profiláctica) de la invención, normalmente permite una reducción de al menos aproximadamente el 20%, preferiblemente al menos aproximadamente el 25%, incluso más preferiblemente al menos aproximadamente el 30%, por ejemplo una reducción de al menos aproximadamente el 40% de la(s) dosis del/de los compuesto(s) farmacéutico(s) administrado(s) a un sujeto, en comparación con la(s) dosis farmacéutica(s) convencional(es) de dicho(s) compuesto(s), para una biodisponibilidad equivalente del mismo en el sujeto. Este efecto ventajoso se obtiene normalmente cuando la al menos una nanopartícula se administra al sujeto que necesita el compuesto de interés por separado de dicho compuesto de interés, normalmente con un intervalo de entre al menos aproximadamente 5 minutos y aproximadamente 72 horas.
Pueden usarse diferentes moléculas o agentes según la presente enseñanza como el al menos un compuesto de interés, normalmente como el al menos un compuesto farmacéutico de interés, que se administra en combinación con la al menos una nanopartícula biocompatible tal como se describió anteriormente en el presente documento. Este compuesto se selecciona preferiblemente de un compuesto terapéutico o profiláctico según se explicó previamente. En una realización particular, se administran nanopartícula(s) con varios compuestos de interés, normalmente con al menos dos compuestos de interés.
Son compuestos farmacéuticos preferidos de interés compuestos de baja biodisponibilidad (es decir, compuestos que experimentaron un "metabolismo de primer paso" o aclaramiento inmediato posterior a la absorción) cuando se administran a un sujeto que lo necesita. Normalmente, son compuestos que son sustratos de las enzimas del citocromo P450 (CYP) humanas. Estos compuestos/sustratos son normalmente catalizados por o metabolizados (es decir, degradados física y funcionalmente, por ejemplo, escindidos u oxidados) por al menos una enzima seleccionada de CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4, por ejemplo CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, preferentemente de CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4. Son ejemplos de compuestos farmacéuticos de interés, entre otros [tales como los identificados en "Summary of information on human CYP enzymes": Human P450 metabolism data. Rendic S. Drug metabolism reviews, 34 (1 y 2), 83-448 (2002)); y en "Review of Therapeutics; Update: Clinically Significant Cytochromes P-450 drug interactions". Landrum Michalets E. Pharmacotherapy Volumen 18 Número 1, 1998], inhibidores de la bomba de protones (omeprazol, pantoprazol y rabeprazol, por ejemplo), estatinas (fluvastatina, simvastatina, lovastatina y atorvastatina, por ejemplo), doxorrubicina, docetaxel, etopósido, tamoxifeno, warfarina, efavirenz, testosterona (Testogel, Androgel, Axiron por ejemplo), estrógeno, progesterona, paclitaxel, rifampicina, aprepitant, bortezomid, budesonida, buspirona, conivaptán, darifenacina, darunavir, dasatinib, dronedarona, eletriptán, eplerenona, everolimus, felodipina, imatinib, indinavir, fluticasona, lopinavir, lovastatina, lurasidona, maraviroc, midazolam, nilotinib, nisoldipina, quetiapina, saquinavir, sildenafilo, simvastatina, sirolimus, tolvaptán, tipranavir, triazolam, vardenafilo atomoxetina, desipramina, dextrometorfano, metoprolol, nebivolol, perfenazina, tolterodina, venlafaxina, alosetrón, duloxetina, melatonina, ramelteón, tacrina, tizanidina, etc.
Se enumeran ejemplos de sustratos de compuestos farmacéuticos de CYP1A2, CYP2D6 y CYP3A4 en la tabla 1 [ejemplos de sustancias de interés, sustratos de enzimas CYP humanas (Summary of information on human CYP enzymes: Human P450 metabolism data. Rendic S. Drug metabolism reviews, 34(1 y 2), 83-448 (2002))] y la tabla 2 [Lista no exhaustiva de sustratos de isoenzimas del citocromo 3A4, 2D6 y 1A2 (Review of Therapeutics; Update: Clinically Significant Cytochromes P-450 drug interactions. Landrum Michalets E. Pharmacotherapy Volumen 18 Número 1, 1998); y www.FDA.gov].
Tabla 1
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TABLA 2:
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Los sustratos preferidos de CYP3A4 (es decir, compuestos de interés que son metabolizados por CYP3A4) se seleccionan, por ejemplo, preferiblemente de:
- un inhibidor de la tirosina quinasa, por ejemplo seleccionado de imatinib, nilotinib, sorafenib, crizotinib y sunitinib;
- una estatina tal como simvastatina, lovastatina o atorvastatina
- un inhibidor de EGFR seleccionado, por ejemplo, de erlotinib y lapatinib;
- un inhibidor del proteasoma tal como bortezomib; y
- un citotóxico tal como etopósido, paclitaxel o docetaxel.
La administración combinada de la(s) nanopartícula(s) biocompatible(s) junto con el compuesto de interés según se describe en el presente documento mantiene el beneficio farmacéutico (es decir, terapéutico, profiláctico), normalmente terapéutico, del/de los compuesto(s) de interés para una dosis reducida administrada, en comparación con el beneficio farmacéutico y la toxicidad inducidos por la dosis farmacéutica convencional, normalmente terapéutica, de dicho(s) compuesto(s).
Las nanopartículas se eliminan ventajosamente del sujeto que necesita el compuesto de interés al que se le ha administrado normalmente en el plazo de 1 hora y 6 semanas, por ejemplo 1 mes (4 semanas), en el plazo de 1 hora y 1 mes, por ejemplo entre 1 hora y 3 semanas, entre 1 hora y 2 semanas, o entre 1 hora y 1 semana, tras su administración al sujeto.
El material que constituye la nanopartícula (incluido su recubrimiento biocompatible cuando está presente) es importante para determinar la biopersistencia de la nanopartícula. La nanopartícula puede considerarse biodegradable (cuando está constituida, por ejemplo, por un polímero biodegradable tal como PLGA o PLA), soluble (óxido de hierro, por ejemplo) o no biodegradable y no soluble. Las nanopartículas biodegradables y solubles facilitan el aclaramiento rápido de nanopartículas del sujeto.
La composición farmacéutica de la invención (definida por la combinación reivindicada del al menos un compuesto de interés y de la al menos una nanopartícula biocompatible según se describe en el presente documento) puede usarse en muchos campos, en particular en medicina humana y veterinaria. Esta composición se usa normalmente en un animal, preferiblemente en un mamífero (por ejemplo, en el contexto de la medicina veterinaria), incluso más preferiblemente en un ser humano, normalmente un paciente humano, cualquiera que sea su edad o sexo.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden usarse para prevenir o tratar una enfermedad cardiovascular, una enfermedad del sistema nervioso central (SNC), una enfermedad gastrointestinal, un trastorno genético, un trastorno hematológico, un trastorno hormonal, un trastorno inmunológico, una enfermedad infecciosa, un trastorno metabólico, un trastorno musculoesquelético, un cáncer, una enfermedad respiratoria, una intoxicación, etc. En una realización preferida, la composición farmacéutica se usa en el contexto de una enfermedad cardiovascular, una enfermedad del SNC, un cáncer, una enfermedad infecciosa o un trastorno metabólico.
También se describe en el presente documento un método para tratar a un sujeto que padece una enfermedad tal como las mencionadas en el presente documento, en donde dicho método comprende administrar a dicho sujeto una composición farmacéutica de la invención, normalmente al menos una nanopartícula(s) biocompatible(s) y al menos un compuesto de interés según se describe en el presente documento. La administración de cualquiera de dicha al menos una nanopartícula o de dicho al menos un compuesto de interés puede ser una administración única de cada uno, administraciones repetidas de cada uno, por ejemplo, varias administraciones consecutivas de cada uno. La al menos una nanopartícula biocompatible puede administrarse una vez y el al menos un compuesto de interés puede administrarse más de una vez y viceversa.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin limitar su alcance.
Breve descripción de las figuras
Figura 1: Furanocumarina
Figura 2: Síntesis esquemática de nanopartículas recubiertas de hialuronano que consisten en furanocumarina (tales como bergamotina, DHB, 6',7'-epoxibergamotina, paradisina, etc.) por autoensamblaje en agua (véase el ejemplo 2).
Figura 3: Síntesis esquemática de nanopartículas recubiertas de hialuronano que consisten en furanocumarina (tales como bergamotina, DHB, 6',7'-epoxibergamotina, paradisina, etc.) por autoensamblaje en agua (véase el ejemplo 3).
Figura 4: Síntesis esquemática de nanopartículas recubiertas de hialuronano que consisten en furanocumarina (tales como bergamotina, DHB, 6',7'-epoxibergamotina, paradisina, etc.) por eliminación de disolvente (véase el ejemplo 4).
Figura 5: Representación esquemática de nanopartículas que consisten en, o que comprenden furanocumarina:
a. nanopartícula de furanocumarina
b. nanopartícula de furanocumarina atrapada en una nanopartícula simple (orgánica o inorgánica; posiblemente conjugada)
c. furanocumarinas dispersas en una nanopartícula simple (orgánica o inorgánica)
d. furanocumarinas atrapadas en la cavidad acuosa de nanopartículas huecas
e. furanocumarinas atrapadas en la capa de nanopartículas huecas
f. furanocumarinas adsorbidas o conjugadas en la superficie de una nanopartícula simple (orgánica o inorgánica) o nanopartícula hueca (la conjugación podría realizarse directamente entre la superficie y la furanocumarina o mediante un enlazador de diferente tamaño).
Figura 6: salidas de cromatogramas 3D de inyección HPLC-UV de muestra de "control" (docetaxel), muestra "metabolizada" (células HepaRG tratadas con docetaxel) y muestra "inhibida" (células HepaRG tratadas secuencialmente con micelas de DHB (ejemplo 6) y docetaxel).
- En el cromatograma de muestra de "control", la flecha negra se corresponde con el pico de docetaxel; - En el cromatograma de muestra "inhibida", la flecha negra se corresponde con el pico de docetaxel;
Figura 7: Calendario de administración de las nanopartículas biocompatibles (micelas de DHB) y docetaxel en modelo de tumor HT-29 xenoinjertado en ratones desnudos MRI.
Figura 8: Curvas de Kaplan-Meier para el grupo 1 (grupo de control: NaCl), grupo 2 (grupo de control: micelas de DHB 0,93 g/l, 5 mg/kg), grupo 3 (grupo de tratamiento: docetaxel 2g/l, 10 mg/kg) y grupo 4 (grupo de tratamiento: composición farmacéutica que comprende (i) micelas de DHB 0,93 g/l, 5 mg/kg inyectados 24 horas antes (ii) docetaxel 2 g/l, 10 mg/kg):
- Grupo 1: solución salina acuosa (NaCl al 0,9%) en D1, D2, D3, D6, D9, D10;
- Grupo 2: micelas de DHB en D1, D3, D9;
- Grupo 3: Docetaxel (2 g/l) 10 mg/kg en D2, D6, D10;
- Grupo 4: (i) micelas de DHB (0,93 g/l) 5 mg/kg en D1, D3, D9 y (ii) Docetaxel (2 g/l) 10 mg/kg en D2, D6, D10. Flechas: inyecciones (flecha clara, micelas de DHB y flecha oscura, docetaxel).
Ejemplos
Ejemplo 1: preparación de nanopartículas (o nanocristales) que consisten en furanocumarina (tal como bergamotina, DHB, 6',7'-epoxibergamotina y/o paradisina).
Hay diversas opciones para producir nanopartículas en la forma y tamaño deseados [Nanocrystal technology, drug delivery and clinical applications. Junghanns J-U A H, Müller R H. International Journal of Nanomedicine, 2008:3(3) 295-309].
Básicamente pueden utilizarse tres principios: métodos de precipitación, métodos de molienda y métodos de homogeneización, así como cualquier combinación de los mismos.
Métodos de precipitación:
Se disuelven furanocumarinas en un disolvente y posteriormente se añaden a un no disolvente, lo que lleva a la precipitación de nanopartículas de furanocumarina finamente dispersas. Alternativamente, puede añadirse furanocumarina directamente al agua, posiblemente en el contexto de un tratamiento con ultrasonidos, y el autoensamblaje es impulsado por interacciones hidrófobas.
Métodos de molienda:
Se cargan medios de molienda (tal como los molinos de bolas), furanocumarinas y el medio de dispersión (tal como agua) en una cámara de molienda. Las fuerzas de cizalladura de impacto, generadas por el movimiento de los medios de molienda, conducen a la reducción del tamaño de partícula.
Métodos de homogeneización:
Normalmente, este método requiere tecnología de microfluidizador que puede generar pequeñas partículas por colisión frontal de dos corrientes de fluido bajo presiones de hasta 1700 bares.
Es de destacar que también pueden emplearse métodos de fluidos supercríticos para generar nanopartículas.
Ejemplo 2: Preparación de nanopartículas recubiertas de hialuronano que consisten en furanocumarina por autoensamblaje en agua (véase la Figura 2).
Las nanopartículas que consisten en furanocumarina se obtienen normalmente mediante la adición directa de furanocumarinas (tales como bergamotina, DHB, 6',7'-epoxibergamotina y/o paradisina) en agua, sometiéndose luego la mezcla a un tratamiento de ultrasonidos. A continuación, se añaden polímeros de ácido hialurónico a la suspensión obtenida. Se forma una capa polimérica de ácido hialurónico sobre la superficie de las nanopartículas.
Ejemplo 3: Preparación de nanopartículas recubiertas de hialuronano que consisten en furanocumarina por autoensamblaje en agua (véase la Figura 3).
En primer lugar los polímeros de ácido hialurónico se disuelven en agua. Posteriormente se añaden a la solución furanocumarinas (tales como bergamotina, DHB, 6',7'-epoxibergamotina y/o paradisina), sometiéndose luego dicha solución sometida a un tratamiento de ultrasonidos. Se forma una capa polimérica de ácido hialurónico sobre la superficie de las nanopartículas.
Ejemplo 4: Preparación de nanopartículas recubiertas de hialuronano que consisten en furanocumarina por eliminación de disolvente (véase la Figura 4).
Se añaden furanocumarinas (tales como bergamotina, DHB, 6',7'-epoxibergamotina y/o paradisina) a una solución de acetona. A continuación, se añaden polímeros de ácido hialurónico disueltos en agua a la solución de furanocumarinas. La acetona se elimina por evaporación por encima de 65°C. Se forma una capa polimérica de ácido hialurónico sobre la superficie de las nanopartículas de furanocumarina.
Es de destacar que en los ejemplos 2, 3 y 4 anteriores, el polímero de ácido hialurónico puede reticularse adicionalmente en agua.
Es de destacar que en los ejemplos 2, 3 y 4 anteriores, polímeros de quitosano, copolímeros de PLGA-ácido hialurónico, copolímeros de PLGA-PEG o cualquier polímero o copolímero soluble en agua según se describió anteriormente en el presente documento pueden reemplazar parcial o totalmente al polímero de ácido hialurónico.
Es de destacar que en los ejemplos 2, 3 y 4 anteriores, el polímero puede conjugarse formalmente con monómero o dímero de furanocumarina.
Ejemplo 5: Las furanocumarinas inhiben las enzimas CYP humanas.
La tabla 3 a continuación resume el papel de las furanocumarinas y de otros compuestos naturales de interés o análogos sintéticos de los mismos como inhibidores de las enzimas c Yp humanas (véase Summary of information on human CYP enzymes: Human P450 metabolism data. Rendic S. Drug metabolism reviews, 34(1 y 2), 83-448 (2002)):
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Las furanocumarinas inhiben en particular las siguientes enzimas CYP humanas: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4.
Ejemplo 6: Síntesis y caracterización de micelas que encapsulan 6'-,7'-dihidroxibergamotina (DHB) (es decir, micelas de DHB = nanopartícula biocompatible según se definió anteriormente en el presente documento en la descripción detallada).
Se formaron micelas de 6',7'-dihidroxibergamotina (DHB) (es decir, micelas de DHB) por autoensamblaje, disolviendo una solución de tensioactivo-etanol en solución acuosa. El tensioactivo (Polisorbato 80) y el etanol anhidro se mezclaron 1:1 (v/v) para formar una solución de polisorbato 80-etanol.
Luego se pesó DHB y se disolvió en la solución de polisorbato 80-etanol (1:1, v/v) hasta una concentración de hasta el límite de solubilidad. Posteriormente se realizaron quince (15) minutos de fuerte agitación con vórtex para disolver completamente el polvo de DHB.
Una vez que se completó la disolución de DHB, se formaron micelas mediante la adición de una solución acuosa (agua o agua salina) a la solución de polisorbato 80-etanol (1:1, v/v) que contenía DHB. Normalmente, se añadió agua salina que contenía NaCl al 1% (p/p) a la solución de polisorbato 80-etanol que contenía DHB en una relación igual a 10:1 (agua salina:polisorbato 80-etanol, v:v). En estas condiciones, la concentración final resultante de DHB en la solución de micelas fue de 2,5 mM.
a) Caracterización del tamaño de partícula:
Las micelas de DHB en agua salina (1% p/p de NaCl) se midieron mediante dispersión de luz dinámica. El diámetro hidrodinámico de las micelas fue igual a 11,6 nm (distribución por intensidad) con un índice de polidispersidad (PdI) igual a 0,089.
b) Inhibición in vitro de citocromos P450 de un compuesto farmacéutico (en este caso docetaxel) mediante micelas de DHB
Muestra de "control": docetaxel 1 uM
Se usó una muestra de "control" correspondiente a docetaxel 1 pM para la medición de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). Se disolvió polvo de docetaxel en una solución de polisorbato 80-etanol (1:1, v:v). Posteriormente se añadió agua salina en una relación de 1:9 (polisorbato 80-etanol:agua salina, v:v). La suspensión obtenida se diluyó en cultivo celular hasta una concentración de docetaxel de 1 pM. Luego, se recogió el medio de incubación y se añadió acetonitrilo al medio para precipitar las proteínas (1:1 v/v).
Muestra "metabolizada": incubación en células HepaRG de docetaxel 1 uM - 4 horas
Se disolvió polvo de docetaxel en una solución de polisorbato 80-etanol (1:1, v:v). Posteriormente se añadió agua salina en una relación de 1:9 (polisorbato 80-etanol:agua salina, v:v). La suspensión obtenida se incubó a la concentración no tóxica de 1 pM durante 4 horas en células HepaRG inducidas (HepaRG es una línea celular hepática humana de progenitores de hepatocitos, cultivada e inducida según el protocolo del fabricante). Luego, se recogió el medio de incubación y se añadió acetonitrilo al medio para precipitar las proteínas (1:1 v/v).
Muestra "inhibida": incubación secuencia! en células HepaRG de (1) micelas de DHB 10 uM - 1 hora y (2) docetaxel 1uM-4 horas
Se incubaron micelas de polisorbato 80-etanol cargadas con 6',7'-dihidroxibergamotina (es decir, micelas de DHB) 10 pM durante 1 hora en células HepaRG inducidas. Luego, las células se enjuagaron con PBS y se incubaron con el compuesto farmacéutico de interés (en este caso se sabe que el docetaxel es un sustrato de CYP3A4). Se incubó docetaxel a una concentración no tóxica de 1 |jM durante 4 horas. Luego, se recogió el medio de incubación y se añadió acetonitrilo al medio para precipitar las proteínas (1:1 v/v).
Las 3 muestras (muestras de "control", "metabolizadas" e "inhibidas") se agitaron con vórtex durante 30 segundos y se centrifugaron a 3000 g durante 30 minutos. Sus sobrenadantes se mezclaron con acetato de etilo (1:1 v/v) para separar la fase orgánica de la fase acuosa. Las fases orgánicas de cada sobrenadante se secaron en un rotavapor a 60°C y se volvieron a suspender en metanol. Las soluciones de metanol resultantes se inyectaron en el instrumento de HPLC-UV (Thermo Fisher Scientific Inc.) con un autoinyector. Se separaron 20 j l de muestra en una columna C18 de 3 jm , 150 mm x 4,6 mm (Advanced Chromatography Technologies Ltd.) en un gradiente de eluyente comenzando con acetonitrilo al 30% y agua ácida al 70% (ácido fórmico al 0,1%), hasta el 100% de acetonitrilo en 25 minutos. Los cromatogramas obtenidos se extrajeron a una longitud de onda de emisión de UV de 230 nm.
La Figura 6 muestra que el tratamiento secuencial de las micelas de DHB y el compuesto de docetaxel en células HepaRG (es decir, el tratamiento de las micelas de DHB 1 h antes del tratamiento de docetaxel) inhibe la metabolización de docetaxel; es decir, el pico correspondiente al metabolito de docetaxel ya no está presente cuando las células se tratan con la administración secuencial de micelas de DHB y docetaxel en comparación con las células tratadas solo con docetaxel.
c) Inhibición in vivo de citocromos P450 de compuestos farmacéuticos mediante micelas de
Este estudio se realizó para investigar la eficacia de la composición farmacéutica que comprende la combinación de (i) las micelas de DHB (nanopartículas biocompatibles) y de (ii) docetaxel como compuesto farmacéutico de interés, en un modelo de tumor HT-29 xenoinjertado en ratones desnudos NMRI.
La línea celular HT-29 de adenocarcinoma colorrectal humano se adquirió en la ATCC. Las células se cultivaron en medio 5a de McCoy suplementado con suero bovino fetal al 10%.
Se solicitaron ratones desnudos hembra NMRI (NMRI-Foxlnu/Foxnlnu) de 6-7 semanas a Janvier Labs (Francia). Los ratones se xenoinjertaron con células HT-29: se inyectaron 5 millones de células en 50 j l por vía subcutánea en el flanco inferior derecho. Se midió el volumen tumoral en mm3 con un calibre digital, calculado con la fórmula:
longitud (mm) x anchura2 (mm2)
Volumen tumoral (mm3)
2
Los ratones se asignaron al azar en jaulas separadas y se identificaron mediante un número (tatuaje de peón) 2 semanas después del xenoinjerto, cuando el volumen tumoral medio alcanzó 90 mm3 (desviación estándar del 25%). Se formaron grupos de 5 ratones [excepto el grupo de control de solución salina acuosa (NaCl al 0,9%), 3 ratones] (véase la figura 7 para el calendario de administración):
- Grupo 1: NaCl (grupo de control). Se inyectaron 3 ratones con agua salina (NaCl al 0,9%) por vía intravenosa en la vena de la cola, en D1 (día 1, correspondiente al primer día de tratamiento), D2, D3, D6, D9, D10.
- Grupo 2: 6',7'-dihidroxibergamotina en micelas de polisorbato 80-etanol (micelas de DHB) (grupo de control).
Se inyectaron micelas de DHB en agua salina (NaCl al 1% p:p) a 2,5 mM (0,93 g/l) en una dosis de 5 mg/kg por vía intravenosa en la vena de la cola, en D1, D3 y D9.
- Grupo 3: Docetaxel 10 mg/kg (grupo de tratamiento). Se disolvió docetaxel (docetaxel anhidro, Sigma Aldrich, farmacopea europea) en polisorbato 80-etanol 1:1 (v/v) a 20 g/l. Antes de la inyección, se añadió agua salina (NaCl al 1% p:p) a la solución de polisorbato 80-etanol que contenía el compuesto de docetaxel hasta una concentración de docetaxel de 2 g/l. La suspensión de docetaxel resultante se administró por vía intravenosa a través de la vena de la cola en una dosis de 10 mg/kg, en D2, D6 y D10.
- Grupo 4: administración secuencial de micelas de DHB y docetaxel 10 mg/kg (grupo de composición farmacéutica). El grupo 4 se trató de la siguiente manera:
o Inyección intravenosa a través de la vena de la cola de micelas de DHB 2,5 mM en una dosis de 5 mg/kg en D1, D3 y D9;
o Inyección intravenosa a través de la vena de la cola de una suspensión de docetaxel preparada como en el grupo 3 anteriormente en el presente documento (2 g/l), en una dosis de 10 mg/kg en d 2, D6 y D10.
Se realizó un seguimiento de los ratones en busca de signos clínicos, peso corporal y tamaño tumoral al menos dos veces a la semana. El volumen tumoral se estimó a partir de mediciones bidimensionales del volumen tumoral con un calibre digital utilizando la siguiente fórmula:
longitud (mm) x anchura2 (mm2)
Volumen tumoral (mm3)
2
La supervivencia global de todos los animales se siguió utilizando las curvas de Kaplan-Meyer. Según se ilustra en la figura 8, el 40% de los animales del grupo tratado con la composición farmacéutica (grupo 4) sobreviven durante al menos 15 días más que el grupo tratado solo con docetaxel 10 mg/kg (grupo 3).
Estos resultados mostraron una supervivencia global ventajosa cuando se usa la composición farmacéutica de la presente invención, en comparación con solo docetaxel.
Ejemplo 7: síntesis de micelas que encapsulan bergamotina (micelas de Bergamotina).
Se formaron micelas de bergamotina (es decir, micelas de Bergamotina) mediante autoensamblaje, disolviendo una solución de tensioactivo-etanol en solución acuosa. El tensioactivo (polisorbato 80) y el etanol anhidro se mezclan 1:1 (v/v) para formar una solución de tensioactivo-etanol. A continuación, se pesó bergamotina y se disolvió en la solución de polisorbato 80-etanol (1:1, v/v) hasta una concentración hasta el límite de solubilidad. Posteriormente se realizaron quince (15) minutos de fuerte agitación con vórtex para disolver completamente el polvo de bergamotina. Una vez que se completó la disolución de bergamotina, se formaron micelas mediante la adición de una solución acuosa (agua o agua salina) a la solución de polisorbato 80-etanol (1:1, v/v) que contenía bergamotina. Normalmente, se añadió agua salina que contenía NaCl al 1% (p/p) a la solución de polisorbato 80-etanol que contenía bergamotina en una relación igual a 10:1 (agua salina: polisorbato 80-etanol, v:v). En estas condiciones, la concentración final resultante de bergamotina en la solución de micelas era de 2,5 mM.
Caracterización del tamaño de partícula:
Se midieron las micelas de bergamotina en solución salina (1% p/p de NaCl) mediante dispersión dinámica de la luz. El diámetro hidrodinámico de las micelas era igual a 13,26 nm (distribución por intensidad) con un índice de polidispersidad (PdI) igual a 0,108.
Ejemplo 8: Síntesis de nanopartículas de ácido hialurónico (HA) reticuladas con 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDC) y N-hidroxisuccinimida (NHS), que comprenden 6',7'-dihidroxibergamotina (DHB).
Se preparó una solución acuosa de polímero de HA mezclando polímero de HA en agua (2,5 g/l, 5,4 ml) en un vaso de precipitados de 100 ml. Luego, se añadieron 17,0 ml de acetona al matraz y se agitó con agitación mecánica durante 20 minutos (320 rpm). Se añadieron al matraz 0,125 ml de una solución de EDC (50 mg/ml) en agua, seguido 5 min más tarde por una adición de 0,35 ml de una solución de NHS (27,5 mg/ml) en agua. Después de mezclar la solución durante 5 min, se añadieron a la solución 21,5 ml de acetona con 0,125 ml de DHB en acetona (10 g/l) y se continuó agitando durante 15 h 30 (concentración de HA ~0,30 g/l). Luego, la reacción se detuvo mediante diálisis de la solución frente a agua de ósmosis inversa usando una membrana de diálisis (celulosa regenerada (RC), MWCO 12-14 kDa) (mínimo 2x4 horas).
Caracterización del tamaño de partícula
El diámetro hidrodinámico de las nanopartículas se midió mediante DLS (diámetro hidrodinámico (distribución por intensidad) = 92 nm en NaCl (150 mM) y PdI = 0,148). Finalmente, la solución de nanopartículas se concentró con un sistema Amicon® (Biomax®; 50 kDa; d = 25 mm; PES) y se almacenó a 4°C (Concentración final de HA ~4,00 g/l).
Ejemplo 9: Síntesis de nanopartículas de ácido hialurónico (HA) - etilendiamina (EDA) reticuladas con 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) y N-hidroxisuccinimida (NHS), que comprenden 6',7'-dihidroxibergamotina (DHB).
Se preparó una solución acuosa de polímero HA mezclando polímero HA en agua (2,5 g/l, 5,3 ml) en un vaso de precipitados de 100 ml. Luego, se añadieron 17 ml de acetona al matraz y se agitó con agitación mecánica durante 34 minutos (320 rpm). Se añadieron al matraz 0,125 ml de una solución de EDC (50 mg/ml) en agua, seguido 5 min más tarde de 0,35 ml de una solución de NHS (27,5 mg/ml) en agua y 0,125 ml de una solución de EDA (15 mg/ml) en agua. Después de mezclar la solución durante 15 min, se añadieron a la solución 21,5 ml de acetona con 0,180 ml de DHB (10 g/l) en acetona y se continuó agitando durante 20 min (concentración de HA ~0,30 g/l). Luego, la reacción se detuvo mediante diálisis de la solución frente a agua de ósmosis inversa usando una membrana de diálisis (celulosa regenerada (RC), MWCO 12-14 kDa) (mínimo 2*4 h).
Caracterización del tamaño de partícula
El diámetro hidrodinámico de las nanopartículas se midió mediante DLS (diámetro hidrodinámico (distribución por intensidad) = 95 nm en NaCl (150 mM) y PdI = 0,136). Finalmente, la solución de nanopartículas se concentró con un sistema Amicon® (Biomax®; 50 kDa; d = 25 mm; PES) y se almacenó a 4°C (Concentración final de HA ~4,00 g/l).

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Una combinación farmacéutica de (i) al menos una nanopartícula biocompatible a base de lípidos o a base de polímeros que comprende un inhibidor de una enzima de CYP humana, siendo la dimensión más larga de dicha al menos una nanopartícula de al menos 4 nm y menos de 100 nm medido por dispersión dinámica de luz (DLS) y siendo el inhibidor una furanocumarina seleccionada de bergamotina, 6',7'-dihidroxibergamotina (DHB), 6',7'-epoxi-bergamotina, bergaptol y una paradisina, o un flavonoide seleccionado de acacetina, naringenina, apigenina y quercetina, y de (ii) al menos un compuesto farmacéutico que es un sustrato de dicha enzima de CYP humana, para su uso en un método terapéutico o profiláctico en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método terapéutico o profiláctico una etapa de administrar el al menos un compuesto farmacéutico al sujeto y una etapa distinta de administrar al menos una nanopartícula, administrándose dicha al menos una nanopartícula al sujeto entre al menos 5 minutos y aproximadamente 24 horas antes del al menos un compuesto farmacéutico, y en donde la al menos una nanopartícula biocompatible no se usa como tal como compuesto terapéutico o profiláctico.
2. La combinación farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, en donde la al menos una nanopartícula biocompatible y el al menos un compuesto farmacéutico se administran ambos al sujeto por la misma vía que es una vía intravenosa (IV), subcutánea, oral o enteral.
3. La combinación farmacéutica para su uso según la reivindicación 1 o 2, en donde la combinación comprende además una segunda nanopartícula biocompatible que comprende, o consiste en, una furanocumarina o un flavonoide como inhibidor de una enzima de CYP humana, siendo la dimensión más larga de la segunda nanopartícula biocompatible de al menos 4 nm y menos de 100 nm.
4. La combinación farmacéutica para su uso según la reivindicación 3, en donde la al menos una y/o la segunda nanopartícula biocompatible comprende una furanocumarina o un flavonoide y dicha furanocumarina o flavonoide está encapsulado en, atrapado en, absorbido en, adsorbido sobre, enlazado sobre, conjugado a, unido o enlazado a la al menos una y/o a la segunda nanopartícula.
5. La combinación farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 3 o 4, en donde solo una de la primera y segunda nanopartículas biocompatibles se administra al sujeto por la misma vía que el compuesto farmacéutico que es una vía oral o enteral, siendo la nanopartícula biocompatible restante administrada por una vía diferente que se selecciona de una vía IV, subcutánea, oral o enteral.
6. La combinación farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en donde la al menos una furanocumarina de la(s) segunda(s) nanopartícula(s) biocompatible(s) se selecciona de bergamotina, 6',7'-dihidroxibergamotina (DHB) y 6',7'-epoxi-bergamotina.
7. La combinación farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en donde la al menos una furanocumarina de la(s) segunda(s) nanopartícula(s) biocompatible(s) es un monómero, dímero u oligómero de furanocumarina.
8. La combinación farmacéutica para su uso según la reivindicación 7, en donde el al menos un dímero de furanocumarina es una paradisina.
9. La combinación farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde cada una de las al menos una y/o segunda nanopartículas biocompatibles está cubierta además con un recubrimiento biocompatible.
10. La combinación farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde cuando la nanopartícula biocompatible va a administrarse por vía oral o enteral, la al menos una y/o segunda nanopartícula(s) biocompatible(s) comprende(n) un sacárido, un lectina o una vitamina como agente que potencia el reconocimiento de nanopartícula(s) por enterocitos y/o por hepatocitos.
11. La combinación farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde cuando la nanopartícula biocompatible va a administrarse por vía IV o subcutánea, el agente que potencia el reconocimiento de nanopartícula(s) por hepatocitos comprende, o consiste en, un sacárido tal como galactosa, N-acetilgalactosamina o N-acetil-glucosamina, y cuando la nanopartícula biocompatible va a administrarse por vía oral o enteral, el agente que potencia el reconocimiento de nanopartícula(s) por enterocitos y/o por hepatocitos comprende, o consiste en, un sacárido tal como una manosa, una lectina o una vitamina.
12. La combinación farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el al menos un compuesto farmacéutico es un sustrato de una enzima de CYP 450 seleccionada de CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4.
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