JP2017536419A - 医薬組成物、その調製法及び使用 - Google Patents
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Abstract
Description
薬物動態(pK)は、生物に外部から投与される物質の運命決定に取り組む薬理学の一分野である。この決定は、十分長い期間にわたって、好ましくは化合物の排泄まで、全ての主要組織における化合物濃度を測定する工程を含む。薬物動態は、その生体内でのその吸収及び分布の機序並びにその化学変化を含む、インビボでの化合物の挙動を効率的に記述するのに必要とされる。血中のpKプロフィールは、体が化合物をどのように取り扱うかを定量的に記述する重要なpKパラメーターを得るために、種々のプログラムを用いて適合させることができる。重要なパラメーターには、最大濃度(Cmax)、半減期(t1/2)、クリアランス、曲線下面積(AUC)、及び平均滞留時間(MRT)、即ち、ある化合物が生物内に留まる平均時間が含まれる。pKデータは、最小限の副作用で治療薬の効率を改善するために、望ましい血中濃度を維持するための最適用量及び投薬計画を決定する際にしばしば使用される。更に、当業者には周知であるとおり、化合物の血中濃度は、大抵の場合、典型的には遊離薬物について、その効力及び毒性の両方と相関する。
本発明は今や、治療及び/又は予防に関連してその/それらの意図された用途が何であれ、目的化合物(本明細書では単に「化合物」としても特定される)又は幾つかの目的化合物の組合せの生物学的利用能の最適化を可能にする。(i)少なくとも1種の生体適合性ナノ粒子と、(ii)少なくとも1種の目的化合物、典型的には少なくとも1種の医薬化合物との組合せである、本明細書に記載の組成物は、被験体における少なくとも1種の目的化合物の生物学的利用能を最適化する。好ましくは、この少なくとも1種の生体適合性ナノ粒子は、それ自体は治療化合物又は予防化合物として使用されない。こうして被験体における治療効果及び/又は予防効果を得るために必要とされる目的化合物の用量が低減され、それによって該被験体の健康関連の生活の質が改善される。典型的には、(少なくとも1種の)生体適合性ナノ粒子と目的化合物との間の比は、0.1/1〜1000/1又は0.5/1〜1000/1の間、好ましくは0.5/1〜500/1の間、更に好ましくは0.5/1〜300/1の間である。本発明はまた、経済的影響が大きい疾患に関連する費用を低減する。
生体適合性ナノ粒子(少なくとも1種の生体適合性ナノ粒子又は任意の追加の生体適合性ナノ粒子)が、少なくとも1種の天然化合物を含むか、又はそれからなる場合、この天然化合物は、典型的には、フラボノイド(アカセチン、ナリンゲニン、アピゲニン又はケルセチンなど)、フラノクマリン、脂肪酸(アラキドン酸など)、及びビタミン(ビタミンA、特にレチノールなど)から選択することができる。また本発明には、天然に見出すことができる、以前に同定された化合物(本明細書では「天然化合物」又は「天然産物」としても特定される)と同一の合成(又は人工)化合物も含まれる。
フラノクマリンがモノマーである場合、これは例えば、ベルガモチン、6’,7’−ジヒドロキシベルガモチン(DHB)、6’,7’−エポキシベルガモチン、ベルガプトール及びこれらの任意の混合物から選択され得る。フラノクマリンがダイマーである場合、これは例えば、パラジシンA、パラジシンB、又はパラジシンCのようなパラジシンであってよい。
ポリマー又はコポリマーは、天然起源であっても、合成起源であってもよい。
−例えば、イマチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブ、クリゾチニブ及びスニチニブから選択されるチロシンキナーゼ阻害剤;
−シンバスタチン、ロバスタチン又はアトルバスタチンのようなスタチン
−例えば、エルロチニブ及びラパチニブから選択されるEGFR阻害剤;
−ボルテゾミブのようなプロテアソーム阻害剤;並びに
−エトポシド、パクリタキセル又はドセタキセルのような細胞傷害性物質。
フラノクマリン(ベルガモチン、DHB、6’,7’−エポキシベルガモチン及び/又はパラジシンなど)からなるナノ粒子(又はナノ結晶)の調製。
所望の形状及びサイズのナノ粒子を生成するために種々の選択肢がある[Nanocrystal technology, drug delivery and clinical applications. Junghanns J-U A H, Muller R H. International Journal of Nanomedicine, 2008:3(3) 295-309]。
基本的には、沈殿法、粉砕法及び均質化法の3つの原理、並びにこれらの任意の組合せを用いることができる。
沈殿法:
フラノクマリンを溶媒に溶解し、続いて非溶媒に加えると、微細分散したフラノクマリンナノ粒子の沈殿に至る。あるいは、場合により超音波処理を用いることにより、フラノクマリンを水に直接添加することができ、疎水性相互作用によって自己集合が引き起こされる。
粉砕法:
粉砕媒体(ボールミルなど)、フラノクマリン及び分散媒体(水など)を粉砕チャンバーに仕込む。粉砕媒体の動きによって生じる衝撃の剪断力は、粒径の減少をもたらす。
均質化法:
典型的には、この方法は、最大1700バールの圧力下で2つの流体流の正面衝突によって小粒子を生成することができるマイクロフルイダイザー技術を必要とする。
注目すべきことに、超臨界流体法を用いてナノ粒子を生じさせることもできる。
水中での自己集合による、フラノクマリンからなるヒアルロナン被覆ナノ粒子の調製(図2参照)。
フラノクマリンからなるナノ粒子は、典型的には、フラノクマリン(ベルガモチン、DHB、6’,7’−エポキシベルガモチン及び/又はパラジシンなど)を水に直接添加し、次いでこの混合物が、超音波処理に付されることによって得られる。続いて、得られた懸濁液にヒアルロン酸ポリマーを添加する。ヒアルロン酸のポリマー層がナノ粒子の表面上に形成される。
水中での自己集合による、フラノクマリンからなるヒアルロナン被覆ナノ粒子の調製(図3参照)。
ヒアルロン酸ポリマーを、先ず水に溶解する。続いてフラノクマリン(ベルガモチン、DHB、6’,7’−エポキシベルガモチン及び/又はパラジシンなど)を溶液に加え、次いで該溶液を超音波処理に付す。ヒアルロン酸のポリマー層がナノ粒子の表面上に形成される。
溶媒除去による、フラノクマリンからなるヒアルロナン被覆ナノ粒子の調製(図4参照)。
フラノクマリン(ベルガモチン、DHB、6’,7’−エポキシベルガモチン及び/又はパラジシンなど)をアセトン溶液に添加する。続いて、水に溶解したヒアルロン酸ポリマーを、フラノクマリン溶液に添加する。65℃超での蒸発によりアセトンを除去する。ヒアルロン酸のポリマー層が、フラノクマリンナノ粒子の表面上に形成される。
注目すべきことに、上記の実施例2、3及び4において、キトサンポリマー、PLGA−ヒアルロン酸コポリマー、PLGA−PEGコポリマー、又は本明細書中に上記の任意の水溶性ポリマー若しくはコポリマーは、部分的に又は完全にヒアルロン酸ポリマーを置き換えることができる。
注目すべきことに、上記の実施例2、3及び4において、ポリマーは、フラノクマリンモノマー又はダイマーと形式的に接合させることができる。
フラノクマリン類はヒトCYP酵素を阻害する。
以下の表3は、ヒトCYP酵素のインヒビターとしてのフラノクマリン類及び他の天然の目的化合物又はその合成類似体の役割を要約している(Summary of information on human CYP enzymes: Human P450 metabolism data. Rendic S. Drug metabolism reviews, 34(1&2), 83-448 (2002) 参照):
6’,7’−ジヒドロキシベルガモチン(DHB)を封入するミセル(即ち、DHBミセル=詳細な説明中で本明細書上記と同義の生体適合性ナノ粒子)の合成及び特性評価。
水溶液に界面活性剤−エタノール溶液を溶解することにより、自己集合によって6’,7’−ジヒドロキシベルガモチン(DHB)のミセル(即ち、DHBミセル)が形成された。界面活性剤(ポリソルベート80)及び無水エタノールを1:1(v/v)混合することにより、ポリソルベート80−エタノール溶液を形成させた。
次にDHBを秤量し、ポリソルベート80−エタノール(1:1、v/v)溶液に溶解限界までの濃度で溶解させた。続いてDHB粉末を完全に溶解させるために15分間の強いボルテックスを行った。
DHBの溶解が完了したら、DHBを含むポリソルベート80−エタノール(1:1、v/v)溶液に水溶液(水か生理食塩水のいずれか)を添加することによって、ミセルを形成させた。典型的には、NaCl 1%(w/w)を含む生理食塩水を、DHBを含むポリソルベート80−エタノール溶液に10:1に等しい比(生理食塩水:ポリソルベート80−エタノール、v:v)で添加した。これらの条件下で、得られるミセル溶液中のDHBの最終濃度は2.5mMであった。
生理食塩水(1%w/w NaCl)中のDHBミセルを、動的光散乱法により測定した。ミセルの流体力学直径は11.6nm(強度による分布)に等しく、多分散指数(PdI)は0.089に等しかった。
「対照」試料:ドセタキセル 1μM
ドセタキセル 1μMに対応する「対照」試料を、高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)測定に使用した。ドセタキセル粉末をポリソルベート80−エタノール(1:1、v:v)溶液に溶解した。続いて生理食塩水を1:9の比(ポリソルベート80−エタノール:生理食塩水、v:v)で添加した。得られた懸濁液を、1μMのドセタキセルの濃度まで細胞培養液で希釈した。次いで、インキュベーション培地を回収して、アセトニトリルを培地に添加することにより、タンパク質を沈殿させた(1:1、v/v)。
「代謝」試料:ドセタキセル 1μM−4時間のHepaRG細胞上でのインキュベーション
ドセタキセル粉末をポリソルベート80−エタノール(1:1、v:v)溶液に溶解した。次いで生理食塩水を1:9の比(ポリソルベート80−エタノール:生理食塩水、v:v)で添加した。得られた懸濁液を、誘導HepaRG細胞(HepaRGは、製造業者のプロトコールにより培養及び誘導された、肝前駆細胞のヒト肝細胞株である)上で、1μMの非毒性濃度で4時間インキュベートした。次に、インキュベーション培地を回収して、アセトニトリルを培地に添加することにより、タンパク質を沈殿させた(1:1、v/v)。
「阻害」試料:(1)DHBミセル 10μM−1時間及び(2)ドセタキセル 1μM−4時間のHepaRG細胞上での連続インキュベーション
6’,7’−ジヒドロキシベルガモチンを添加したポリソルベート80−エタノールミセル(即ち、DHBミセル)10μMを誘導HepaRG細胞上で1時間インキュベートした。次いで、細胞をPBSで濯ぎ、医薬の目的化合物(ここではCYP3A4の基質であることが知られているドセタキセル)とインキュベートした。ドセタキセルを1μMの非毒性濃度で4時間インキュベートした。次に、インキュベーション培地を回収して、アセトニトリルを培地に添加することにより、タンパク質を沈殿させた(1:1、v/v)。
3つの試料(「対照」、「代謝」及び「阻害」試料)を30秒間ボルテックスして、3000gで30分間遠心分離した。これらの上清を酢酸エチル(1:1、v/v)と混合することにより、有機相を水相から分離した。各上清の有機相をRotavaporで60℃で乾燥させ、メタノールに再懸濁した。得られたメタノール溶液を自動注入器でHPLC−UV(Thermo Fisher Scientific Inc.)に注入した。試料 20μLを、30%アセトニトリル及び70%酸性水(0.1%ギ酸)で開始して25分でアセトニトリル100%までの溶離液の勾配中で、C18 3μm、150mm×4.6mmカラム(Advanced Chromatography Technologies Ltd.)上で分離させた。得られたクロマトグラムを230nmのUV発光波長で抽出した。
図6は、HepaRG細胞上でのDHBミセル及びドセタキセル化合物の連続処置(即ち、ドセタキセルの処置の1時間前にDHBミセルの処置)がドセタキセルの代謝を阻害すること、即ち、ドセタキセル単独で処置した細胞と比較して、細胞をDHBミセル及びドセタキセルの連続投与で処置した場合、ドセタキセル代謝物に対応するピークがもはや存在しないことを示す。
この研究は、NMRIヌードマウスに異種移植されたHT−29腫瘍モデルにおいて、(i)DHBミセル(生体適合性ナノ粒子)と(ii)医薬の目的化合物としてのドセタキセルとの組合せを含む医薬組成物の有効性を調べるために行った。
ヒト結腸直腸腺癌HT−29細胞株をATCCで購入した。この細胞を、10%ウシ胎仔血清を補足したMcCoy's 5a培地で培養した。
6〜7週齢のNMRI雌性ヌードマウス(NMRI-Fox1nu/Foxn1nu)は、Junvier Labs(フランス)から注文された。マウスにHT−29細胞を異種移植した:5百万個の細胞を50μLにして右下横腹に皮下注射した。腫瘍体積(mm3)は、ディジタルノギスを用いて測定し、下記式:
により算出した。
マウスをランダム化して別々のケージに入れ、平均腫瘍体積が90mm3(標準偏差25%)に達したら、異種移植の2週間後に数(ポーンのタトゥー)により識別した。群はマウス5匹[マウス3匹の対照の食塩水(NaCl 0.9%)群を除く]から作られた(投与スケジュールについては図7を参照):
第1群:NaCl(対照群)。マウス3匹に、D1(1日目、処置の初日に相当する)、D2、D3、D6、D9、D10に生理食塩水(NaCl 0.9%)を尾静脈に静注した。
第2群:ポリソルベート80−エタノール中の6’,7’−ジヒドロキシベルガモチンミセル(DHBミセル)(対照群)。生理食塩水(NaCl 1%w/w)中のDHBミセル 2.5mM(0.93g/L)を、D1、D3及びD9に5mg/kgの用量で尾静脈に静注した。
第3群:ドセタキセル 10mg/kg(処置群)。ドセタキセル(ドセタキセル無水物、Sigma Aldrich、欧州薬局方)をポリソルベート80−エタノール 1:1(v/v)に20g/Lで溶解した。注射に先立ち、ドセタキセル化合物を含むポリソルベート80−エタノール溶液に生理食塩水(NaCl 1%w/w)を添加して、2g/Lのドセタキセル濃度まで下げた。得られたドセタキセル懸濁液を、D2、D6及びD10に10mg/kgの用量で尾静脈から静脈内投与した。
第4群:DHBミセル及びドセタキセル 10mg/kgの連続投与(医薬組成物群)。第4群は以下のように処置した:
・D1、D3及びD9に5mg/kgの用量でDHBミセル 2.5mMを尾静脈から静注;
・D2、D6及びD10に10mg/kgの用量で、上記の第3群のように調製したドセタキセル懸濁液(2g/L)を尾静脈から静注。
を使用して推定された。
Kaplan-Meyer曲線を用いて全動物の全生存率を追跡した。図8に示されるように、医薬組成物により処置した群(第4群)の動物の40%は、ドセタキセル 10mg/kg単独で処置した群(第3群)より少なくとも15日間長く生存している。
これらの結果は、ドセタキセル単独と比較した場合、本発明の医薬組成物を使用する時の有利な全生存率を示した。
ベルガモチンを封入するミセル(ベルガモチンミセル)の合成。
界面活性剤−エタノール溶液を水溶液に溶解することにより、自己集合によってベルガモチンのミセル(即ち、ベルガモチンミセル)が形成された。界面活性剤(ポリソルベート80)及び無水エタノールを1:1(v/v)混合することにより、界面活性剤−エタノール溶液を形成させる。
次いで、ベルガモチンを秤量して、ポリソルベート80−エタノール(1:1、v/v)溶液に溶解限界までの濃度で溶解させた。続いてベルガモチン粉末を完全に溶解させるために、15分間の強いボルテックスを行った。
ベルガモチンの溶解が完了したら、ベルガモチンを含むポリソルベート80−エタノール(1:1、v/v)溶液に水溶液(水か生理食塩水のいずれか)を添加することによって、ミセルを形成させた。典型的には、NaCl 1%(w/w)を含む生理食塩水を、ベルガモチンを含むポリソルベート80−エタノール溶液に10:1に等しい比(生理食塩水:ポリソルベート80−エタノール、v:v)で添加した。これらの条件下で、得られるミセル溶液中のベルガモチンの最終濃度は2.5mMであった。
粒径の特性評価:
生理食塩水(1%w/w NaCl)中のベルガモチンミセルを、動的光散乱法により測定した。ミセルの流体力学直径は13.26nm(強度による分布)に等しく、多分散指数(PdI)は0.108に等しかった。
6’,7’−ジヒドロキシベルガモチン(DHB)を含む、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)及びN−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)で架橋されたヒアルロン酸(HA)ナノ粒子の合成。
HAポリマーの水溶液を、100mLビーカー中でHAポリマーを水に混合(2.5g/L、5.4mL)することによって調製した。次に、アセトン 17.0mLをフラスコに加え、機械的撹拌下で20分間(320rpm)撹拌した。水中のEDC溶液(50mg/mL)0.125mLをフラスコに加えて、5分後に水中のNHS溶液(27.5mg/mL)0.35mLを加えた。溶液を5分間混合した後、アセトン 21.5mLをアセトン中のDHB(10g/L)0.125mLと一緒に溶液に加えて、撹拌を15時間30分間続けた(HA濃度〜0.30g/L)。次に、透析膜(再生セルロース(Regenerated Cellulose)(RC)、MWCO 12〜14kDa)を用いて逆浸透水に対する溶液の透析により反応を停止させた(最短 2×4時間)。
粒径の特性評価
ナノ粒子の流体力学直径は、DLSにより測定した(流体力学直径(強度による分布)=NaCl(150mM)中92nm及びPdI=0.148)。最後に、Amicon(登録商標)システム(Biomax(登録商標);50kDa;d=25mm;PES)を用いてナノ粒子溶液を濃縮して、4℃で保存した(最終HA濃度〜4.00g/L)。
6’,7’−ジヒドロキシベルガモチン(DHB)を含む、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)及びN−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)で架橋されたヒアルロン酸(HA)−エチレンジアミン(EDA)ナノ粒子の合成。
HAポリマーの水溶液を、100mLビーカー中でHAポリマーを水に混合(2.5g/L、5.3mL)することによって調製した。次に、アセトン 17.0mLをフラスコに加え、機械的撹拌下で34分間(320rpm)撹拌した。水中のEDCの溶液(50mg/mL)0.125mLをフラスコに加えて、5分後に水中のNHS溶液(27.5mg/mL)0.35mL及び水中のEDA溶液(15mg/mL)0.125mLを加えた。溶液を15分間混合した後、アセトン 21.5mLをアセトン中のDHB(10g/L)0.180mLと一緒に溶液に加えて、撹拌を20分間続けた(HA濃度〜0.30g/L)。次に、透析膜(再生セルロース(RC)、MWCO 12〜14kDa)を用いて逆浸透水に対する溶液の透析により反応を停止させた(最短 2×4時間)。
粒径の特性評価
ナノ粒子の流体力学直径は、DLSにより測定した(流体力学直径(強度による分布)=NaCl(150mM)中95nm及びPdI=0.136)。最後に、Amicon(登録商標)システム(Biomax(登録商標);50kDa;d=25mm;PES)を用いてナノ粒子溶液を濃縮して、4℃で保存した(最終HA濃度〜4.00g/L)。
Claims (16)
- (i)ヒトCYP酵素の阻害剤である少なくとも1種の天然化合物を含むか、又はそれからなる、少なくとも1種の生体適合性ナノ粒子であって、該少なくとも1種のナノ粒子の最長寸法が少なくとも4nmかつ100nm未満であるナノ粒子と、(ii)少なくとも1種の医薬化合物であって、これを必要とする被験体において治療又は予防方法に使用するための医薬化合物との組合せを含む医薬組成物であって、前記治療又は予防方法は、被験体に少なくとも1種の医薬化合物を投与する段階と、少なくとも1種のナノ粒子を投与する別の段階とを含み、該少なくとも1種のナノ粒子は、被験体に別個に、典型的には、少なくとも1種の医薬化合物の少なくとも約5分前と約72時間前の間に投与され、そしてここで、少なくとも1種の生体適合性ナノ粒子は、治療化合物又は予防化合物として使用されない、医薬組成物。
- 少なくとも1種の生体適合性ナノ粒子、及び少なくとも1種の医薬化合物が、両方とも、静脈内(IV)、皮下、経口又は経腸経路である、同じ経路を介して被験体に投与される、請求項1記載の医薬組成物。
- 組成物が、ヒトCYP酵素の阻害剤である少なくとも1種の天然化合物を含むか、又はそれからなる、第2の生体適合性ナノ粒子を更に含み、この第2の生体適合性ナノ粒子の最長寸法が、少なくとも4nmかつ100nm未満である、請求項1又は2記載の医薬組成物。
- 少なくとも1種の及び/又は第2の生体適合性ナノ粒子が、フラノクマリン、フラボノイド、アラキドン酸及び/又はビタミンAから選択される、ヒトCYP酵素の阻害剤である少なくとも1種の天然化合物を含むか、又はそれからなる、請求項1〜3のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 少なくとも1種の及び/又は第2の生体適合性ナノ粒子が、少なくとも1種の天然化合物を含み、そして該天然化合物が、少なくとも1種の及び/又は第2のナノ粒子に、封入されるか、捕捉されるか、吸収されるか、吸着されるか、結び付けられるか、接合されるか、付着されるか、又は結合されている、請求項4記載の医薬組成物。
- 第1の及び第2の生体適合性ナノ粒子が、少なくとも1種の医薬化合物を必要とする被験体に、追加の別の段階において別個に、又は同時に、かつ該少なくとも1種の医薬化合物の前に、好ましくは該少なくとも1種の医薬化合物の5時間超前と約72時間前との間に投与される、請求項3〜5のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 第1の及び第2の生体適合性ナノ粒子の一方のみが、医薬化合物と同じ経路である経口又は経腸経路を介して被験体に投与され、残りの生体適合性ナノ粒子が、IV、皮下、経口又は経腸経路から選択される、異なる経路を介して投与される、請求項3〜6のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 第1の及び第2の生体適合性ナノ粒子の少なくとも1種のフラノクマリンが、ベルガモチン、6’,7’−ジヒドロキシベルガモチン(DHB)及び6’,7’−エポキシベルガモチンから選択される、請求項4〜7のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 第1の及び第2の生体適合性ナノ粒子の少なくとも1種のフラノクマリンが、フラノクマリンモノマー、ダイマー又はオリゴマーである、請求項4〜8のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 少なくとも1種のフラノクマリンダイマーが、パラジシンである、請求項9記載の医薬組成物。
- 少なくとも1種の及び/又は第2の生体適合性ナノ粒子のそれぞれが、生体適合性コーティングで更に覆われている、請求項1〜10のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 少なくとも1種の及び/又は第2の生体適合性ナノ粒子が、腸細胞及び/又は肝細胞によるナノ粒子の認識を増強する薬剤を含む、請求項1〜11のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 生体適合性ナノ粒子が、IV又は皮下経路を介して投与される場合、肝細胞によるナノ粒子の認識を増強する薬剤は、ガラクトース又はN−アセチルガラクトサミン、N−アセチル−グルコサミンのような糖類を含むか、又はそれからなり、そして生体適合性ナノ粒子が、経口又は経腸経路を介して投与される場合、腸細胞及び/又は肝細胞によるナノ粒子の認識を増強する薬剤は、マンノースのような糖類、レクチン又はビタミンを含むか、又はそれからなる、請求項12記載の医薬組成物。
- 生体適合性ナノ粒子及び少なくとも1種の医薬化合物の併用投与が、該少なくとも1種の医薬化合物の標準的な治療用量と比較した場合に、同じ生物学的利用能を維持しながら、投与される少なくとも1種の医薬化合物の治療用量の少なくとも20%の低減が可能になる、請求項1〜13のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 少なくとも1種のナノ粒子が、請求項1記載の少なくとも1種の医薬化合物を必要とする被験体へのその投与後の1時間と6週間との間にそれが投与された被験体から除去される、請求項1〜15のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 少なくとも1種の医薬化合物が、CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1及びCYP3A4から選択されるCYP450酵素の基質である、請求項1〜16のいずれか一項記載の医薬組成物。
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