KR20210100142A - 타크롤리무스를 포함하는 나노입자 - Google Patents

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볼프강 바이어
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레온-나노드럭스 게엠베하
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Abstract

본 발명은 타크롤리무스를 포함하는 나노입자, 타크롤리무스를 포함하는 나노입자를 제공하는 방법 뿐만 아니라 상기 방법에 의해 수득가능한 타크롤리무스를 포함하는 나노입자에 관한 것이다. 본 발명은 또한 의약으로서 사용하기 위한 타크롤리무스를 포함하는 나노입자에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 타크롤리무스를 포함하는 상기 나노입자를 함유하는 점막접착성 협측 필름 및 특히 소아과 환자에, 의약으로서 사용하기 위한 상기 점막접착성 협측 필름에 관한 것이다.

Description

타크롤리무스를 포함하는 나노입자
본 발명은 타크롤리무스를 포함하는 나노입자, 타크롤리무스를 포함하는 나노입자를 제공하는 방법 뿐만 아니라 상기 방법에 의해 수득가능한 타크롤리무스를 포함하는 나노입자에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 의약으로서 사용하기 위한, 특히 소아과에서의 의약으로서 사용하기 위한, 보다 특히 소아과 환자에서의 고형 기관 이식 거부의 치료에서 사용하기 위한 타크롤리무스를 포함하는 나노입자에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 타크롤리무스를 포함하는 상기 나노입자를 함유하는 점막접착성 협측 필름 및 특히 소아과에서, 보다 특히 고형 기관 이식 거부의 치료에서 특히 소아과 환자에 의약으로서 사용하기 위한 상기 점막접착성 협측 필름에 관한 것이다.
푸지마이신 또는 FK506으로도 공지된, 타크롤리무스는 기관 거부의 위험을 낮추기 위해 동종 기관 이식 후에 주로 사용되는 면역억제 약물이다. 이는 신체의 학습된(또는 적응) 면역 반응에 필수적인, T 세포의 발생 및 증식을 촉진하는 분자인, 인터류킨-2의 생산을 억제함으로써 이를 달성한다.
화학적으로 이는 박테리아 스트렙토미세스 츠쿠바엔시스(Streptomyces tsukubaensis)를 함유하는 토양 샘플의 발효 브로쓰에서 최초로 발견된 23-원 마크롤리드 락톤이다. 타크롤리무스의 경구 제제가 20 년 넘게 시판되고 있다는 사실에도 불구하고, 용이하고 환자에 편리한 적용을 가능하게 하는 이용가능한 최적의 소아과 제제는 아직 존재하지 않는다.
타크롤리무스는 약 822 Da의 분자량을 갖는 친지성 화합물이며, 이는 물에 실질적으로 불용성(0.004 mg/ml)이어서, 낮은 생체이용률을 초래한다.
감소되고 다소 예측불가능한 생체이용률에 대한 추가의 인자는 장 및 간에서의 CYP3A4/5에 의한 타크롤리무스의 광범위한 1차 통과 대사, P-당단백질 매개 약물 유출, 유전적 변이, 음식물 섭취의 영향 및 병용 의약이다.
이는 약물의 허용되는 생체이용률을 달성하기 위해 정교한 제제를 필요로 한다.
따라서, 본 발명의 목적은 증가된 수-용해도를 갖는 형태의 타크롤리무스 뿐만 아니라 이러한 형태의 타크롤리무스를 제공하는 방법을 제공하는 것이었다. 추가로 본 발명의 목적은 타크롤리무스의 협측 흡수에 의한 1차 통과 대사를 피하거나 우회하여 보다 높고 보다 예측가능한 생체이용률로 해석되는 환자에게 타크롤리무스를 전달하기 위한 치료 시스템을 제공하는 것이었다. 또한, 타크롤리무스를 전달하기 위한 치료 시스템은 위장관의 pH 및 소화 효소로 인한 분해로부터 약물을 보호할 것이고, 협측 경로에 비해 신속한 작용 개시를 제공할 것이고 약물 투여의 용이하고 편리한 방식일 것이다. 이는 추가로 비위관을 통한 약물 투여와 관련된 장애물을 피할 것이고 물리적 형상, 상태, 크기 및 표면에 있어서 가요성일 것이다. 더욱이, 치료 시스템은 정확한 투여를 허용할 뿐만 아니라 타크롤리무스의 맛을 차폐할 가능성을 제공할 것이다.
이들 목적은 제1항에 따른 나노입자에 의해, 즉 타크롤리무스 또는 그의 염을 포함하는 나노입자에 의해 해결되었으며, 여기서 나노입자는 약 10 내지 약 400 nm의 입자 크기를 갖는다. 본 발명자들은 놀랍게도 나노미터 범위의 이러한 나노입자가 용해 시간의 유의한 감소 뿐만 아니라 포화 용해도의 증가를 나타낸다는 것을 발견하였다.
이러한 나노입자는 제5항에 따른 방법을 사용하여, 즉 하기 단계를 포함하는 타크롤리무스 또는 그의 염을 함유하는 나노입자를 제조하는 방법을 사용함으로써 제공될 수 있다:
a) 유기 용매 중 타크롤리무스 또는 그의 염의 용액을 제공하는 단계;
b) 타크롤리무스 또는 그의 염, 바람직하게는 물에 대한 액체 비-용매를 제공하는 단계;
c) a)로부터의 유기 용매의 스트림을 b)로부터의 비-용매의 스트림과 충돌시킴으로써 타크롤리무스 또는 그의 염을 함유하는 나노입자를 침전시키는 단계; 및
d) 10 내지 400 nm의 크기, 및 바람직하게는 ≤ 약 0.4의 다분산 지수를 갖는 나노입자를 단리하는 단계.
더욱이, 본 발명자들은 제15항에 따른 점막접착성 협측 필름, 특히 타크롤리무스 또는 그의 염을 포함하는 상기 언급된 나노입자를 함유하는 적어도 1개의 매트릭스 층 및 타크롤리무스를 환자에게 전달하기 위한 치료 시스템으로서 적어도 하나의 중합체를 포함하는 점막접착성 협측 필름을 확인하였다. 이러한 점막접착성 협측 필름은 소아과 환자, 즉 소아에게 타크롤리무스를 전달하는데 특히 적합하다.
첫째로, 본 발명은 타크롤리무스 또는 그의 염을 포함하는 나노입자에 관한 것이며, 여기서 나노입자는 약 10 내지 약 400 nm, 바람직하게는 약 100 내지 약 200 nm의 입자 크기를 갖는다.
이러한 나노입자는 단일 분자와 비교하여 용해 시간의 유의한 감소 뿐만 아니라 포화 용해도의 증가를 나타낸다는 이점을 갖는다.
본 발명에 따른 나노입자는 추가로 바람직하게는 약 ≤ 0.4, 바람직하게는 약 ≤ 0.2의 다분산 지수를 갖는 것을 특징으로 한다.
그의 입자 크기는 적합한 방법에 의해, 예를 들어 동적 광 산란(DLS)을 사용하여(예를 들어 말번 인스트루먼츠 리미티드(Malvern Instruments Ltd.)로부터의 말번 제타사이저(Zetasizer) ZS90을 사용하여) 결정된 그의 직경으로서 정의된다. DLS는 브라운 운동(Brownian motion)을 측정하고, 이를 입자의 크기와 관련시킨다. 브라운 운동은 입자를 둘러싸는 용매 분자에 의한 충격으로 인한 입자의 무작위 이동이다. 입자 또는 분자가 클수록, 브라운 운동은 더 느릴 것이다. 보다 작은 입자는 용매 분자에 의해 추가로 "키킹"되고, 보다 빠르게 이동한다. 점도의 지식이 요구되기 때문에(액체의 점도가 그의 온도와 관련되기 때문에), DLS에 대해 정확하게 공지된 온도가 필요하다. 본 측정에서는 25 ℃의 온도가 사용된다. 이 온도는 측정 동안 일정하게 유지된다. 브라운 운동의 속도는 병진 확산 계수(D)에 의해 정의된다. 입자의 크기는 스토크스-아인슈타인(Stokes-Einstein) 방정식을 사용하여 병진 확산 계수로부터 계산된다.
Figure pct00001
여기서 d(H)는 유체역학적 직경이고, D는 병진 확산 계수이고, k는 볼츠만 상수이고, T는 절대 온도이고, η는 점도이다. 스토크스-아인슈타인 방정식에 의해 수득되는 직경은 입자로서 동일한 병진 확산 계수를 갖는 구체의 직경이다. 입자 병진 확산 계수는 입자 "코어"의 크기 뿐만 아니라, 확산 속도에 영향을 미칠 임의의 표면 구조, 뿐만 아니라 매질 중 이온의 농도 및 유형에 의존할 것이다. 말번 제타사이저 시리즈는 적합한 광학 배열을 사용하여 검출할 때 산란광의 강도가 변동하는 속도를 결정함으로써 입자가 브라운 운동으로 인해 확산하는 속도를 측정한다. 제타사이저 나노 ZS90 시리즈에서, 검출기 위치는 90 °이다. 다분산 지수(PDI)와 함께 z-평균 직경은 ISO 22412:2008에 정의된 바와 같은 DLS 측정 강도 자기상관 함수의 큐무란트 해석법으로부터 계산된다. PDI는 0 내지 1로 스케일링된, 입자 크기 분포의 폭의 단위가 없는 추정치이다. 말번 인스트루먼츠에 따르면, PDI ≤ 0.4를 갖는 샘플은 단순 분산인 것으로 간주된다.
다분산 지수(PDI)는 동적 광 산란(DSL) 측정으로부터 수득된 나노입자의 입자 크기 분포를 정의하는 파라미터이다. 상기 언급된 바와 같이, PDI는 말번 제타사이저를 제조업체의 지침에 따라 사용하여 측정될 수 있다. PDI 값이 작을수록, 입자 크기 분포의 폭은 더 작다. 일반적으로, 다분산 지수 PDI는 입자 크기 분포의 폭의 척도로서 사용된다. 따라서, 현탁액 중의 입자 또는 입자들은 일반적으로 단순 분산 및 다분산 실체로 나뉠 수 있다. 단순 분산, 예를 들어 균질 현탁액/입자의 경우, 조밀한 입자 크기 분포가 주어진다. 다분산 현탁액/입자의 경우, 입자 크기는 상당히 다양하다. 단순 분산 입자가 바람직하다.
입자 크기, 뿐만 아니라 PDI는 특정한 물질, 예를 들어 제약 활성 성분의 용해 속도에 영향을 미치는 중요한 인자이다. 따라서, 필적하는 평균 입자 크기를 갖지만 PDI가 유의하게 상이한 1종의 활성 제약 성분의 2종의 나노입자 집단의 용해의 비교는, 보다 높은 PDI를 갖는 나노입자의 경우에 보다 느린 용해 및 보다 낮은 PDI를 갖는 나노입자의 경우에 보다 빠른 용해로, 이들 나노입자의 용해 거동의 유의한 변화를 초래할 수 있다. 따라서, PDI는, 입자 크기 이외에, 나노입자의 품질에 영향을 미칠 수 있다.
본 발명에 따른 나노입자는 추가로 바람직하게는 나노입자가 적어도 1종의 안정화제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 한다.
안정화제는 특히 본 발명에 따른 나노입자를 포함하는 제약 조성물에서, 본 발명에 따른 나노입자를 안정화시키는 기능을 갖는다.
안정화제는 바람직하게는 나노입자의 표면 상에 흡착되고, 이는 또한 나노입자의 안정성을 개선시킨다.
적어도 1종의 안정화제는 특별히 제한되지 않지만 이러한 목적을 위해 통상의 기술자에게 공지된 임의의 적합하고 제약상 허용되는 중합체를 포함할 수 있다. 안정화제는 용매 또는 비-용매 중에 첨가될 수 있다. 바람직하게는, 적어도 1종의 안정화제는 폴리비닐 피롤리돈(PVP), 비닐피롤리돈-/비닐아세테이트-공중합체, 폴리에틸렌글리콜 및/또는 셀룰로스 유도체 예컨대 히드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC), 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), 히드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 히드록시프로필 셀룰로스(HPC), 및/또는 카르복시메틸 셀룰로스(CMC)를 포함한다.
본 발명에 따른 나노입자는 추가로 바람직하게는 적어도 계면활성제(양친매성 작용제임)를 추가로 포함하는 것을 특징으로 한다. 바람직하게는 계면활성제는 소듐 도데실 술페이트(SDS), 폴리소르베이트, 양친매성 삼블록 공중합체 예컨대 폴락사머, 친수성(예를 들어 PEG) 및 예를 들어 폴리스티렌(PS), 폴리-ε-카프로락톤(PCL), 폴리락티드(PLA) 또는 폴리(락트-코-글리콜산)(PLGA), D-알파-토코페릴 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트(TPGS), 데옥시콜산 또는 그의 염, 포스파티딜콜린 및/또는 키토산으로 이루어진 소수성 블록을 갖는 양친매성 이블록 공중합체를 포함한다.
매우 바람직한 실시양태에서, 나노입자는 적어도 안정화제 및 적어도 계면활성제를 포함한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 타크롤리무스 또는 그의 염을 함유하는 나노입자를 제조하는 방법에 관한 것이다:
a) 유기 용매 중 타크롤리무스 또는 그의 염의 용액을 제공하는 단계;
b) 타크롤리무스 또는 그의 염, 바람직하게는 물에 대한 액체 비-용매를 제공하는 단계;
c) a)로부터의 유기 용매의 스트림을 b)로부터의 비-용매의 스트림과 충돌시킴으로써 타크롤리무스 또는 그의 염을 함유하는 나노입자를 침전시키는 단계; 및
d) 10 내지 400 nm의 크기, 및 바람직하게는 ≤ 약 0.4의 다분산 지수를 갖는 나노입자를 단리하는 단계.
용매는 타크롤리무스를 용해시킬 수 있는, 임의의 종류의 유체 물질이다.
본 발명에 따른 용어 "비-용매"는 그의 유체 스트림을 유체 혼합물의 유체 스트림과 충돌시킴으로써 타크롤리무스 함유 나노입자를 침전시킬 수 있는 임의의 유체 물질을 기재한다. 따라서, 본 발명의 의미에서 "비-용매"는 좁게, 예를 들어 타크롤리무스가 불용성인 물질로서 해석되어서는 안된다. 바람직하게는, 비-용매는 1 mg/ml 초과의 타크롤리무스를 용해시킬 수 없다.
타크롤리무스 또는 그의 염을 함유하는 나노입자를 제조하는 상기 기재된 방법은 바람직하게는 마이크로젯 반응기에서 수행된다.
용어 "마이크로젯 반응기"는 WO2017129177 A1에 정의된 모든 기하구조를 포함한다. 이 특허 출원의 내용은 본원에 참조로 포함된다. WO2017129177 A1은 펌프, 바람직하게는 고압 펌프에 의해 반응기 하우징에 의해 둘러싸인 반응기 챔버 내로 및 공유 충돌 지점 상으로 주입되는 적어도 2종의 액체 매질을 포함하는 화학적 또는 물리적 공정의 개시를 위한 시스템을 제공하며, 각각의 매질은 1개의 노즐을 통해 주입된다. 반응기 챔버 내의 개구부를 통해, 기체, 증발 액체, 냉각 액체 또는 냉각 기체가 도입되어 반응기 내부에서, 특히 액체 제트의 충돌 지점에서 기체 분위기를 유지하고, 생성된 생성물을 냉각시킨다. 생성된 생성물 및 과량의 기체는 기체 투입측 상의 양압 또는 생성물 및 기체 배출측 상의 음압에 의해 추가의 개구부를 통해 반응기 하우징으로부터 제거된다. 용매의 비-용매로의 확산에 의해, 매우 한정된 입자 크기 및 입자 크기 분포를 갖는 나노입자가 형성된다.
따라서 본 발명의 방법은 바람직하게는 제어된 용매/비-용매 침전을 포함하며, 여기서 용매 및 비-용매 스트림은 약 1 m/초 내지 약 100 m/초, 바람직하게는 약 50 m/초의 고속으로 충돌 제트로서 충돌한다. 이에 의해, 레이놀드(Reynold) 수는 바람직하게는 약 500 초과이다. 상기 나타낸 속도는 각각의 충돌 스트림의 속도이며, 즉 유체 혼합물의 유체 스트림 및 비-용매의 유체 스트림 둘 다가 이 속도를 갖는다는 것을 주목한다.
용매 및 비-용매는 바람직하게는 통상적으로 약 1000 μm 미만(예를 들어 약 500 μm 또는 약 300 μm 미만)의 노즐을 통해 약 1 bar 초과의 압력으로 분무된다. 약 10 bar 초과 및 심지어 약 50 bar 초과의 압력이 또한 적합하다. 압력은 압력 조절기에 의해 조절될 수 있다.
두 스트림은 매우 빠른 혼합이 일어나는 반응기에서 충돌한다. 혼합 시간은 통상적으로 약 1 밀리초 이하, 바람직하게는 약 0.5 밀리초 이하, 보다 더 바람직하게는 약 0.1 밀리초 이하이다. 용매 및 비-용매 스트림의 유량은 약 600 l/시간 초과에 도달할 수 있다. 따라서, 2개의 충돌 제트(또는 스트림)는 반응기에서 충돌하고, 여기서 침전이 발생하여 반응기 기하구조에 따라 디스크와 같은 구조를 형성한다.
본 발명에 따른 방법은 추가로 바람직하게는 용매가 에탄올, 메탄올, 아세톤, 테트라히드로푸란, 아세트산, 아세토니트릴, 아니솔, 1-부탄올, 2-부탄올, 부틸 아세테이트, 클로로포름, 시클로헥산, 1,1,-디에톡시프로판, 1,1-디메톡시메탄, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 2,2-디메톡시프로판, 디클로르메탄, 디에틸 에테르, 디-이소-프로필 에테르, 디메틸 술폭시드, 디메틸포름아미드, 디메틸포름아미드, 2-에톡시에탄올, 에틸 아세테이트, 에틸 포르메이트, 에틸렌글리콜(1,2-에탄디올), 포름산, 헵탄, 헥산, 이소부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 2-메톡시에탄올, 2-메틸-1-프로판올, 3-메틸-1-부탄올, 1-메틸-2-피롤리돈, 메틸 아세테이트, 메틸 t-부틸 에테르, 메틸부틸케톤, 메틸시클로헥산, 메틸에틸 케톤(MEK), 메틸이소부틸 케톤, 메틸이소프로필 케톤, 메틸테트라히드로푸란, n-메틸피롤리돈, 1-펜탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 펜탄, 석유 에테르, 프로필 아세테이트, 피리딘, 술폴란, t-부틸 알콜, 2,2,4-트리메틸펜탄(i-옥탄), 톨루올, 트리클로로아세트산, 트리클로로에틸렌, 트리플루오로아세트산 및/또는 크실롤을 포함하는 것을 특징으로 한다.
바람직하게는, 타크롤리무스는 약 10 mg/ml 내지 약 500 mg/ml의 농도로 용매에 용해된다.
본 발명에 따른 방법은 추가로 바람직하게는 용매 또는 비-용매가 적어도 1종의 안정화제, 바람직하게는 폴리비닐 피롤리돈, 비닐피롤리돈-/비닐아세테이트-공중합체, 폴리에틸렌글리콜, 및/또는 셀룰로스 유도체 예컨대 히드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC), 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), 히드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 히드록시프로필 셀룰로스(HPC), 및/또는 카르복시메틸 셀룰로스(CMC)를 추가로 포함하는 것을 특징으로 한다.
안정화제는 바람직하게는 적어도 1종의 계면활성제, 예를 들어 소듐 도데실 술페이트(SDS), 폴리소르베이트, 양친매성 트리블록 공중합체 예컨대 폴락사머, 친수성(예를 들어 PEG) 및 예를 들어 폴리스티렌(PS), 폴리-ε-카프로락톤(PCL), 폴리락티드(PLA), 또는 폴리(락트-코-글리콜산)(PLGA), D-알파-토코페릴 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트(TPGS), 데옥시콜산 또는 그의 염, 포스파티딜콜린 및/또는 키토산으로 이루어진 소수성 블록을 갖는 양친매성 이블록 공중합체와 조합될 수 있다. 계면활성제는 또한 안정화제 없이 사용될 수 있다.
바람직하게는, 적어도 1종의 안정화제는 용매 또는 비-용매를 기준으로 하여 약 10 mg/ml 내지 약 200 mg/ml의 농도로 용매에 존재한다.
바람직하게는, 적어도 1종의 계면활성제는 용매 또는 비-용매를 기준으로 하여 약 1 mg/ml 내지 약 200 mg/ml의 농도로 존재한다.
바람직하게는, 용매 및 비-용매의 부피비는 약 1:1 내지 약 1:10, 보다 바람직하게는 약 1:2 내지 약 1:5, 보다 바람직하게는 약 1:2 내지 약 1:4이다.
상기 기재된 바와 같이 형성된 나노입자는 이어서 바람직하게는 최종 제약 제제로 추가로 가공된다. 최종 제약 제제가 수성인 경우에 바람직하게는 제1 유기 용매는 설정된 권한 한계에 따라 제거되어야 한다. 이는 투석여과 또는 동결건조 공정을 사용함으로써 실현될 수 있다. 따라서, pH 및 몰삼투압농도는 투석여과 공정 동안 용이하게 조정될 수 있다. 고체 투여 형태가 표적화되는 경우에, 전체 나노입자 현탁액은 바람직하게는 건조 공정(예를 들어 습윤 과립화 또는 유동층 과립화, 분무 건조)에 의해 추가로 가공된다. 수득된 분말은 통상의 제약 공정에 의해 추가로 가공될 수 있다.
본 발명은 또한 상기 기재된 방법에 의해 수득가능한, 타크롤리무스를 포함하는 나노입자에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 의약으로서 사용하기 위한 기재된 방법에 의해 수득가능한 또는 기재된 바와 같은 나노입자에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 고형 기관 이식 거부의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 기재된 방법에 의해 수득가능한 또는 기재된 바와 같은 나노입자에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 소아과 환자를 치료하기 위한 의약으로서 사용하기 위한 기재된 방법에 의해 수득가능한 또는 기재된 바와 같은 나노입자에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 소아과 환자에서의 고형 기관 이식 거부의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 기재된 방법에 의해 수득가능한 또는 기재된 바와 같은 나노입자에 관한 것이다.
"소아과 환자"로서, 약 18 세 이하, 바람직하게는 28 일 내지 17 세의 소아인 것으로 이해될 것이다.
본 발명은 추가로 기재된 방법에 의해 수득가능한 또는 기재된 바와 같은 나노입자의 협측 투여에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 기재된 방법에 의해 수득된 또는 기재된 바와 같은 타크롤리무스를 함유하는 나노입자를 함유하는 적어도 1개의 매트릭스 층을 포함하는 점막접착성 협측 필름에 관한 것이다.
점막접착성 협측 필름은 구강에 직접 위치하거나 또는 구강 점막에 적용되고 거기에 용해되는 적어도 1종의 제약 활성 물질을 함유하는 필름이다. 특히, 이들은 점막, 특히 구강 점막에 적용될 때 활성 성분을 직접 그 안에 방출하는 활성 성분을 함유하는 얇은 중합체-기재 필름이다. 활성 성분은 필름에 용해, 유화 또는 분산될 수 있다. 구강 점막의 매우 양호한 혈액 순환은 활성 물질의 혈액 순환으로의 신속한 전달을 보장한다.
이 전달 시스템은 활성 성분이 점막을 통해 대부분 흡수되고 따라서 정제 형태의 활성 성분의 통상적인 전달 형태에서 발생하는 "1차 통과 대사"가 회피된다는 이점을 갖는다. 추가로, 이러한 점막접착성 협측 필름은 타크롤리무스가 위장관의 pH 및 소화 효소로 인한 분해로부터 보호된다는 이점을 갖는다. 점막접착성 협측 필름은 추가로 경구 경로에 비해 신속한 작용 개시를 제공한다. 점막접착성 협측 필름은 약물 투여의 특히 용이한 방식이고 따라서 소아과에서의 사용에 특히 적합하다. 또한, 이러한 점막접착성 협측 필름은 비위관을 통한 약물 투여와 관련된 장애물을 피하고, 물리적 형상, 상태, 크기 및 표면에 있어서 가요성이다. 더욱이 점막접착성 협측 필름은 정확한 투여를 가능하게 할 뿐만 아니라 타크롤리무스의 맛을 차폐할 가능성을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 점막접착성 협측 필름은 적어도 하나의 중합체가 수용성 및/또는 수팽윤성 중합체를 포함하는 것을 특징으로 한다.
수용성/수팽윤성 중합체는 화학적으로 매우 상이한 천연 또는 합성 중합체를 포함하며 그의 공통적인 특징은 물 또는 수성 매질 중에서 그의 용해도/팽윤성이다. 필수조건은 이들 중합체가 수용해도/수팽윤성을 위해 충분한 수의 친수성 기를 갖고 가교되지 않는다는 것이다. 친수성 기는 비-이온성, 음이온성, 양이온성 및/또는 양쪽이온성일 수 있다.
바람직하게는 본 발명에 따른 점막접착성 협측 필름 내의 적어도 하나의 중합체는 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 완두 전분, 풀루란, 예를 들어 상표명 유드라짓(Eudragit)(에보닉(Evonik))으로 공지된 폴리(메트)아크릴레이트, 예를 들어 상표명 솔루플러스(Soluplus)(바스프(BASF))로 공지된 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체, 키토산, 아라비아 고무, 덱스트란, 덱스트린, 알기네이트, 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈 및/또는 비닐피롤리돈-비닐아세테이트-공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
이들 중합체는 건조시 이들이 제약상 허용되는 시간 내에 점막에 적용시 용해되거나 팽창하여 따라서 점막에서 타크롤리무스를 방출하는 얇고 안정한 필름을 형성하는 이점을 갖는다. 이는 활성 성분의 상대적으로 신속한 이용가능성 뿐만 아니라 바람직하게는 타크롤리무스의 잔류물-무함유 투여의 이점을 갖는다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 점막접착성 협측 필름은 적어도 하나의 중합체가 점막접착성 협측 필름의 총 중량을 기준으로 약 10 내지 약 99.9 중량%의 양으로 점막접착성 협측 필름에 함유되는 것을 특징으로 한다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 점막접착성 협측 필름은 타크롤리무스를 포함하는 나노입자가 점막접착성 협측 필름의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1 내지 약 20 중량%의 양으로 점막접착성 협측 필름에 함유되는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 점막접착성 협측 필름은 추가로 바람직하게는 점막접착성 협측 필름이 염료, 충전제, 붕해제, 향미제, 감미제, 맛 차폐제, 유화제, 증진제, pH 조절제, 습윤제, 보존제 및/또는 항산화제를 포함하는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 아쥬반트를 포함하는 것을 특징으로 한다.
이들 아쥬반트 각각은 바람직하게는 점막접착성 협측 필름의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.01 내지 약 10 중량%의 양으로 점막접착성 협측 필름에 함유된다.
본 발명에 따른 점막접착성 협측 필름은 추가로 바람직하게는 점막접착성 협측 필름의 기본 중량이 약 20 내지 약 300 g/m2, 바람직하게는 약 50 내지 약 200 g/m2인 것을 특징으로 한다.
이는 바람직하게는 약 20 μm 내지 약 500 μm, 바람직하게는 약 50 μm 내지 약 300 μm의 층 두께에 상응한다.
본 발명에 따른 점막접착성 협측 필름은 바람직하게는 약 0.2 mg 내지 약 18 mg, 및 바람직하게는 약 0.3 mg 내지 약 18 mg 범위의 전달되는 타크롤리무스의 1일 용량을 달성하도록 설계된다. 물론 1일 용량은 환자의 체중에 따라 달라진다. 바람직하게는 1일 용량은 약 0.2 내지 약 0.4 mg/kg, 보다 바람직하게는 약 0.3 mg/kg이다. 이러한 목적을 위해, 점막접착성 협측 필름은 적합한 크기, 예를 들어 약 2 cm2 내지 약 6 cm2 범위로 제공된다.
본 발명에 따른 점막접착성 협측 필름은 매트릭스 층의 한 면 상에, 동일하거나 상이한 중합체를 포함하는 적어도 1개의 추가의 층을 함유할 수 있다.
적어도 1개의 추가의 층은 또한 점막접착성 협측 필름의 안정화를 위해 작용할 수 있다.
적어도 1개의 추가의 층은 제약상 허용되는 접착제를 사용하여 접착되거나, 또는 매트릭스 층 상에 고온-밀봉될 수 있다.
바람직하게는, 추가의 층은 바람직하게는 타크롤리무스에 대해 불투과성인 배킹 층이다. 따라서, 본 발명에 따른 점막접착성 협측 필름은 바람직하게는 1개의 배킹 층을 포함하며, 이는 바람직하게는 적어도 1개의 매트릭스 층의 한 측면 상에서 타크롤리무스에 대해 불투과성이다.
추가의 실시양태에서, 본 발명에 따른 점막접착성 협측 필름은 폴리에틸렌 종이, 폴리프로필렌 또는 폴리에틸렌 테레프탈레이트 호일로 제조될 수 있는 제거가능한 담체 호일 상에 배열된다. 담체 호일은 점막접착성 협측 필름의 적용 전에 제거된다.
본 발명은 추가로 의약으로서 사용하기 위한 기재된 점막접착성 협측 필름에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 고형 기관 이식 거부의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 기재된 바와 같은 점막접착성 협측 필름에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 소아과 환자를 치료하기 위한 의약으로서 사용하기 위한 기재된 바와 같은 점막접착성 협측 필름에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 소아과 환자에서의 고형 기관 이식 거부의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 기재된 바와 같은 점막접착성 협측 필름에 관한 것이다.

Claims (20)

  1. 타크롤리무스 또는 그의 염을 포함하며, 약 10 내지 약 400 nm의 입자 크기를 갖는 나노입자.
  2. 제1항에 있어서, ≤ 약 0.4의 다분산 지수를 갖는 나노입자.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 적어도 1종의 안정화제 및/또는 계면활성제를 추가로 포함하는 나노입자.
  4. 제3항에 있어서, 적어도 1종의 안정화제가 폴리비닐 피롤리돈, 비닐피롤리돈-/비닐아세테이트-공중합체, 폴리에틸렌글리콜 및/또는 셀룰로스 유도체 예컨대 히드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC), 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), 히드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 히드록시프로필 셀룰로스(HPC), 및/또는 카르복시메틸 셀룰로스(CMC)를 포함하는 것인 나노입자.
  5. a) 유기 용매 중 타크롤리무스 또는 그의 염의 용액을 제공하는 단계;
    b) 타크롤리무스 또는 그의 염에 대한 액체 비-용매를 제공하는 단계;
    c) a)로부터의 유기 용매의 스트림을 b)로부터의 비-용매 스트림과 충돌시킴으로써 타크롤리무스 또는 그의 염을 함유하는 나노입자를 침전시키는 단계; 및
    d) 10 내지 400 nm의 크기, 및 바람직하게는 ≤ 약 0.4의 다분산 지수를 갖는 나노입자를 단리하는 단계
    를 포함하는, 타크롤리무스 또는 그의 염을 함유하는 나노입자의 제조 방법.
  6. 제5항에 있어서, 용매가 에탄올, 메탄올, 아세톤, 및/또는 테트라히드로푸란을 포함하는 것인 방법.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 비-용매가 물을 포함하는 것인 방법.
  8. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 용매 및/또는 비-용매가 적어도 1종의 안정화제, 바람직하게는 폴리비닐 피롤리돈, 비닐피롤리돈-/비닐아세테이트-공중합체, 폴리에틸렌글리콜 및/또는 셀룰로스 유도체 예컨대 히드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC), 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), 히드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 히드록시프로필 셀룰로스(HPC) 및/또는 카르복시메틸 셀룰로스(CMC)를 추가로 포함하는 것인 방법.
  9. 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 비-용매가 비-이온성 계면활성제 및/또는 이온성 계면활성제를 추가로 포함하는 것인 방법.
  10. 제5항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 유체 스트림이 약 1 m/초 내지 약 100 m/초, 바람직하게는 약 50 m/초의 속도로 충돌되는 것인 방법.
  11. 제5항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 용매 및 비-용매의 부피비가 약 1:1 내지 약 1:5인 방법.
  12. 제5항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 수득가능한 타크롤리무스를 포함하는 나노입자.
  13. 제1항 내지 제4항 또는 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한, 특히 고형 기관 이식 거부의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 나노입자.
  14. 제1항 내지 제4항 또는 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 소아과 환자를 치료하기 위한 의약으로서 사용하기 위한, 특히 소아과 환자에서의 고형 기관 이식 거부의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 나노입자.
  15. 제1항 내지 제4항 또는 제12항 중 어느 한 항에 따른 나노입자를 함유하는 적어도 1개의 매트릭스 층 및 적어도 하나의 중합체를 포함하는 점막접착성 협측 필름.
  16. 제15항에 있어서, 적어도 하나의 중합체가 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 완두 전분, 풀루란, 폴리(메트)아크릴레이트, 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체, 키토산, 아라비아 고무, 덱스트란, 덱스트린, 알기네이트, 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈 및/또는 비닐피롤리돈-비닐아세테이트-공중합체를 포함하는 것인 점막접착성 협측 필름.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 적어도 1개의 매트릭스 층이 착색제, 향미제, 감미제, 맛 차폐제, 유화제, 증진제, pH 조절제, 습윤제, 보존제 및/또는 항산화제를 포함하는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 아쥬반트를 추가로 포함하는 것인 점막접착성 협측 필름.
  18. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 점막접착성 협측 필름이 1개의 배킹 층을 포함하며, 이는 바람직하게는 적어도 1개의 매트릭스 층의 한 측면 상에서 타크롤리무스에 대해 불투과성인 점막접착성 협측 필름.
  19. 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한, 특히 고형 기관 이식 거부의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 점막접착성 협측 필름.
  20. 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 소아과 환자를 치료하기 위한 의약으로서 사용하기 위한, 특히 소아과 환자에서의 고형 기관 이식 거부의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 점막접착성 협측 필름.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113425716A (zh) * 2021-05-27 2021-09-24 南京诺亚药业有限公司 一种他克莫司药物组合物及其制备方法
EP4104816A1 (en) * 2021-06-14 2022-12-21 Nucleus Medical GmbH Non-nanoparticulate applications forms of macrolides
AU2023232910A1 (en) * 2022-03-11 2024-09-12 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transmucosal therapeutic system containing a macrolide immunosuppressant
WO2024052883A1 (en) * 2022-09-10 2024-03-14 Pattanaik Smita Buccomucoadhesive patch-based drug delivery system for tacrolimus
WO2024165562A1 (en) * 2023-02-06 2024-08-15 Nucleus Medical Gmbh A macrolide for use in a method of preventing or treating an immunological disease or disorder
EP4410287A1 (en) * 2023-02-06 2024-08-07 Nucleus Medical GmbH A macrolide for use in a method of preventing or treating an immunological disease or disorder

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2535846A1 (en) * 2003-08-15 2005-02-24 Qlt Usa, Inc. Adhesive bioerodible transmucosal drug delivery system
MX2007007342A (es) * 2004-12-15 2007-12-11 Elan Pharma Int Ltd Formulaciones de tacrolimus nanoparticuladas.
EA200970897A1 (ru) * 2007-03-29 2010-04-30 Панацея Биотек Лимитед Модифицированные лекарственные формы такролимуса
MA34586B1 (fr) * 2010-08-25 2013-10-02 Medis Lab Particules cristallines de tacrolimus micronise a surface modifiee et compositions pharmaceutiques associees
CA2901948A1 (en) * 2013-02-21 2014-08-28 Massachusetts Institute Of Technology Targeted buccal delivery of agents
JP2018510859A (ja) * 2015-03-17 2018-04-19 レオン−ナノドラッグズ ゲーエムベーハー 安定化されたボロン酸化合物を含むナノ粒子
DE102016101232A1 (de) 2016-01-25 2017-07-27 Instillo Gmbh Verfahren zum Herstellen von Emulsionen

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