JP3141110B2 - 経皮システム - Google Patents
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- Japan
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- layer
- cyclodextrin
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
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- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の技術分野 本発明は、制御放出性経皮送達システムに関する。詳
細には、本発明は有効物質の放出速度が新しい原理によ
り支配または制御される送達システムに関する。本発明
による送達システムは薬物の経皮送達に特に重要であ
る。
細には、本発明は有効物質の放出速度が新しい原理によ
り支配または制御される送達システムに関する。本発明
による送達システムは薬物の経皮送達に特に重要であ
る。
背景 経皮薬物送達システムは三つの一般的タイプにカテゴ
リー分けすることができる。最も初期のデバイスは接着
剤で被覆された裏張り層より構成される簡単な二層“バ
ンド・エイド”構成を有する。通常、薬物はそのバンド
を皮膚に固定する接着層に混合される。これらの医薬配
合バンドは既知量の薬物を皮膚の既知領域に対し既知の
時間だけもたらすが、薬物が患者に送達される速度を制
御するメカニズムを全く有しない。
リー分けすることができる。最も初期のデバイスは接着
剤で被覆された裏張り層より構成される簡単な二層“バ
ンド・エイド”構成を有する。通常、薬物はそのバンド
を皮膚に固定する接着層に混合される。これらの医薬配
合バンドは既知量の薬物を皮膚の既知領域に対し既知の
時間だけもたらすが、薬物が患者に送達される速度を制
御するメカニズムを全く有しない。
第二のタイプのデバイスは、この文脈においてモノリ
ス型システムと呼ばれるものであるが、これは裏張り
層、マトリックス層および接着層を取り込んだシステム
である。そのマトリックス層は固体薬物が分散されたポ
リマー材料より成り、そして該薬物がデバイスから放出
される速度はポリマーマトリックスにより制御される。
このタイプのシステムを用いた場合には、皮膚接触側の
マトリックスが涸渇するに伴い薬物放出速度は経時的に
低下していく。
ス型システムと呼ばれるものであるが、これは裏張り
層、マトリックス層および接着層を取り込んだシステム
である。そのマトリックス層は固体薬物が分散されたポ
リマー材料より成り、そして該薬物がデバイスから放出
される速度はポリマーマトリックスにより制御される。
このタイプのシステムを用いた場合には、皮膚接触側の
マトリックスが涸渇するに伴い薬物放出速度は経時的に
低下していく。
このタイプの経皮薬物送達システムは、狭心症の１日
１回薬物治療用としてFDAにより認可されているニトロ
グリセリン放出性経皮治療システム（Key社によるNitro
−Dur）の開発・上市により例示される。
１回薬物治療用としてFDAにより認可されているニトロ
グリセリン放出性経皮治療システム（Key社によるNitro
−Dur）の開発・上市により例示される。
第三のタイプのデバイスは貯蔵器（reservoir）シス
テムである。この場合、薬物は、該薬物が皮膚に送達さ
れる速度を制御する不活性ポリマー膜により皮膚から隔
てられている貯蔵器に含まれる。これらのデバイスはモ
ノリス構造のものに比べ重要な長所を提供する。何故な
らば、貯蔵器内の薬物溶液が飽和状態のままである限
り、膜を通しての薬物放出速度は一定だからである。
テムである。この場合、薬物は、該薬物が皮膚に送達さ
れる速度を制御する不活性ポリマー膜により皮膚から隔
てられている貯蔵器に含まれる。これらのデバイスはモ
ノリス構造のものに比べ重要な長所を提供する。何故な
らば、貯蔵器内の薬物溶液が飽和状態のままである限
り、膜を通しての薬物放出速度は一定だからである。
このタイプの経皮薬物送達システムからの薬物放出速
度は、速度制御膜および接着剤の肉厚、透過能係数およ
び／またはポリマー組成を変えることにより調節するこ
とができる。この技術によりいくつかの経皮治療システ
ムが成功裡に開発されているが、その最良の例は、米国
食品医薬品局（FDA）により狭心症の１日１回薬物治療
用として認可されたニトログリセリン放出性経皮治療シ
ステム（Ciba社のTransderm−Nitro）、動揺病の３日間
保護のためのスコポラミン放出性経皮治療システム（Ci
ba社のTransderm−Scop）およびクロニジン放出性経皮
治療システムの開発・上市である。
度は、速度制御膜および接着剤の肉厚、透過能係数およ
び／またはポリマー組成を変えることにより調節するこ
とができる。この技術によりいくつかの経皮治療システ
ムが成功裡に開発されているが、その最良の例は、米国
食品医薬品局（FDA）により狭心症の１日１回薬物治療
用として認可されたニトログリセリン放出性経皮治療シ
ステム（Ciba社のTransderm−Nitro）、動揺病の３日間
保護のためのスコポラミン放出性経皮治療システム（Ci
ba社のTransderm−Scop）およびクロニジン放出性経皮
治療システムの開発・上市である。
第四のタイプのデバイスは、微小貯蔵器（microreser
voir）型薬物送達システムである。このアプローチで
は、まず薬物固体を水溶性ポリマー（例えばポリエチレ
ングリコール）の水性溶液に懸濁させ、次にその薬物懸
濁液を高剪断機械力により親油性ポリマーに均一に分散
させて何千という非浸出性で顕微鏡的薬物貯蔵器球体を
形成することにより、薬物貯蔵器が形成される。この熱
力学的に不安定な分散液は、ただちにポリマー鎖を系内
で架橋させることにより速やかに安定化させることがで
き、そしてそれにより一定の表面積と固定された肉厚の
医薬含有ポリマーディスクが生産される。次いでその医
薬含有ディスクを接着性パッドの中央に位置させること
によって経皮治療システムが作られる。この技術はFDA
により狭心症の１日１回治療用として認可されたニトロ
グリセリン放出性経皮治療システム（Searle社のNitrod
isc）の開発・上市に成功裡に利用されている。
voir）型薬物送達システムである。このアプローチで
は、まず薬物固体を水溶性ポリマー（例えばポリエチレ
ングリコール）の水性溶液に懸濁させ、次にその薬物懸
濁液を高剪断機械力により親油性ポリマーに均一に分散
させて何千という非浸出性で顕微鏡的薬物貯蔵器球体を
形成することにより、薬物貯蔵器が形成される。この熱
力学的に不安定な分散液は、ただちにポリマー鎖を系内
で架橋させることにより速やかに安定化させることがで
き、そしてそれにより一定の表面積と固定された肉厚の
医薬含有ポリマーディスクが生産される。次いでその医
薬含有ディスクを接着性パッドの中央に位置させること
によって経皮治療システムが作られる。この技術はFDA
により狭心症の１日１回治療用として認可されたニトロ
グリセリン放出性経皮治療システム（Searle社のNitrod
isc）の開発・上市に成功裡に利用されている。
デバイスからの薬物放出パターンは重要である。薬物
が皮膚により吸収され得る最高速度よりも低い速度で該
薬物が皮膚に送達される場合、そのデバイスは主たる用
量制御機構となる。薬物が皮膚がそれを吸収し得るより
も速く皮膚に送達される場合には、皮膚表面は常時薬物
で飽和されており、そして体組織用量（systemic dosag
e）を規制する要因は皮膚を通しての吸収速度である。
が皮膚により吸収され得る最高速度よりも低い速度で該
薬物が皮膚に送達される場合、そのデバイスは主たる用
量制御機構となる。薬物が皮膚がそれを吸収し得るより
も速く皮膚に送達される場合には、皮膚表面は常時薬物
で飽和されており、そして体組織用量（systemic dosag
e）を規制する要因は皮膚を通しての吸収速度である。
皮膚は大抵の薬物に対して実質的に非透過性であるの
で、大抵の実際のシステムにおいて送達速度は皮膚によ
り制御される。この課題を解決するための一つのアプロ
ーチは薬物と共に透過増強剤を投与するというものであ
る。これらの増強剤は従来のシステムにおけると同様本
発明の新システムに用いることができる。
で、大抵の実際のシステムにおいて送達速度は皮膚によ
り制御される。この課題を解決するための一つのアプロ
ーチは薬物と共に透過増強剤を投与するというものであ
る。これらの増強剤は従来のシステムにおけると同様本
発明の新システムに用いることができる。
発明の概要 本発明によれば、有効物質例えば薬物の経皮システム
からの放出速度は薬物デポー中の物質の包接複合体の解
離によって制御される。詳細には、デポーまたは貯蔵器
内の有効物質は少なくとも部分的には包接複合体の形態
にある。本発明によるシクロ化合物は環化多糖類である
ことが好ましい。これらの化合物のうちで最もよく知ら
れているものおよび最も好ましいものはシクロデキスト
リン類である。シクロデキストリン類の誘導体およびポ
リマーもこの関連において特に重要である。
からの放出速度は薬物デポー中の物質の包接複合体の解
離によって制御される。詳細には、デポーまたは貯蔵器
内の有効物質は少なくとも部分的には包接複合体の形態
にある。本発明によるシクロ化合物は環化多糖類である
ことが好ましい。これらの化合物のうちで最もよく知ら
れているものおよび最も好ましいものはシクロデキスト
リン類である。シクロデキストリン類の誘導体およびポ
リマーもこの関連において特に重要である。
経皮システムにシクロデキストリン類を用いることは
すでに知られている。これら化合物が用いられてきた最
も重要な目的はある種の有効物質例えば一部のステロイ
ド（日本特許出願113275/1983）、２−ニトロキシメチ
ル−６−クロロ−ピリジン（米国特許4,749,574）およ
びニトログリセリン（日本特許出願81 123912）の溶解
度、放出特性、安定性、バイオアベイラビリティーおよ
び効能につき優れた性質を得ることにある。
すでに知られている。これら化合物が用いられてきた最
も重要な目的はある種の有効物質例えば一部のステロイ
ド（日本特許出願113275/1983）、２−ニトロキシメチ
ル−６−クロロ−ピリジン（米国特許4,749,574）およ
びニトログリセリン（日本特許出願81 123912）の溶解
度、放出特性、安定性、バイオアベイラビリティーおよ
び効能につき優れた性質を得ることにある。
すなわち、有効物質例えば薬物を経皮パッチに様々な
理由からシクロデキストリン複合体の形で含め得ること
はすでに知られている。しかしながら、我々の知る限
り、かかる複合体が本発明によるシステムからの放出速
度を制御するのに用いることができることは開示または
示唆されていない。
理由からシクロデキストリン複合体の形で含め得ること
はすでに知られている。しかしながら、我々の知る限
り、かかる複合体が本発明によるシステムからの放出速
度を制御するのに用いることができることは開示または
示唆されていない。
本発明によるデバイスからの放出速度制御の新しい考
えは様々な有効物質を様々な速度で送達させるために適
合させることができ、また有効物質の放出速度を制御す
るための別個の膜を用いる必要はない。さらに、本発明
によるシステムは、特定の有効物質にあった放出速度と
するいくつかの可能性を提供する。従って、本発明シス
テムからの有効物質の所定の放出速度プロフィールを得
ることが可能となる。この文脈において、所定の放出速
度はさらに実質的に一定した放出速度をも包含する。こ
れらの可能性はもちろん周囲媒質における包接複合体の
解離に影響する要因に基づいている。
えは様々な有効物質を様々な速度で送達させるために適
合させることができ、また有効物質の放出速度を制御す
るための別個の膜を用いる必要はない。さらに、本発明
によるシステムは、特定の有効物質にあった放出速度と
するいくつかの可能性を提供する。従って、本発明シス
テムからの有効物質の所定の放出速度プロフィールを得
ることが可能となる。この文脈において、所定の放出速
度はさらに実質的に一定した放出速度をも包含する。こ
れらの可能性はもちろん周囲媒質における包接複合体の
解離に影響する要因に基づいている。
以下において“制御放出”という用語は、所定の時間
における、そして所定の放出時間中所望の速度での徐放
を意味する。
における、そして所定の放出時間中所望の速度での徐放
を意味する。
本発明によれば、有効医薬物質とシクロデキストリン
の間で形成された包接複合体は、支配条件（prevailing
condition）下に包接複合体の解離に依存する制御され
た方法で有効物質が放出される薬物デポーを構成する。
の間で形成された包接複合体は、支配条件（prevailing
condition）下に包接複合体の解離に依存する制御され
た方法で有効物質が放出される薬物デポーを構成する。
溶液中の包接複合体の場合、被包された有効物質の一
部は溶媒分子により置換される。その程度は支配条件下
の包接複合体の解離定数に依存する。何故ならば有効物
質の分解挙動／アフィニティーに従って有効物質分子が
周囲媒質とシクロ化合物の空洞の間に分布するからであ
る。この競合プロセスが、それぞれ遊離分子としておよ
び複合体結合分子として存在する有効物質分子の量を決
定する。遊離分子として存在する有効物質は、分子サイ
ズ差が大きいために、複合体結合有効物質よりもはるか
に容易に拡散することになり、そしてそれ故に、存在す
る遊離有効物質の量は経皮薬物送達システムからの有効
物質の放出速度を決定することになる。
部は溶媒分子により置換される。その程度は支配条件下
の包接複合体の解離定数に依存する。何故ならば有効物
質の分解挙動／アフィニティーに従って有効物質分子が
周囲媒質とシクロ化合物の空洞の間に分布するからであ
る。この競合プロセスが、それぞれ遊離分子としておよ
び複合体結合分子として存在する有効物質分子の量を決
定する。遊離分子として存在する有効物質は、分子サイ
ズ差が大きいために、複合体結合有効物質よりもはるか
に容易に拡散することになり、そしてそれ故に、存在す
る遊離有効物質の量は経皮薬物送達システムからの有効
物質の放出速度を決定することになる。
1:1複合体の場合、解離プロセスの平衡式は CyD−薬物 CyD＋薬物 であり、したがって複合体の解離定数は である。
経皮薬物送達システムに存在する遊離有効物質量は、
解離定数の大きさ、および解離平衡が確立する速度に依
存する。したがって有効物質の経皮薬物送達システムか
らの放出速度の制御は、包接複合体の解離により支配さ
れる。
解離定数の大きさ、および解離平衡が確立する速度に依
存する。したがって有効物質の経皮薬物送達システムか
らの放出速度の制御は、包接複合体の解離により支配さ
れる。
包接複合体の所定の解離により特定の薬物放出プロフ
ィールが得られる。本発明によれば、以下によって所望
の放出速度プロフィールを達成することができる： 1. シクロデキストリン、例えばα−、β−またはγ−
シクロデキストリン、その誘導体またはポリマーの選
択。
ィールが得られる。本発明によれば、以下によって所望
の放出速度プロフィールを達成することができる： 1. シクロデキストリン、例えばα−、β−またはγ−
シクロデキストリン、その誘導体またはポリマーの選
択。
2. 包接複合体の薬物対シクロデキストリンモル比の選
択。
択。
3. 異なるシクロデキストリン包接複合体の混合。
4. 過剰量のシクロデキストリンのシステムへの添加。
5. 遊離薬物のシステムへの添加、すなわち添加用量
（priming dose）。
（priming dose）。
6. pH調節剤のシステムへの添加。
7. 親水性または親油性溶媒のシステムへの添加。
経済的理由から、６〜８ ａ−1,4.D−グルコピラノ
ース単位で構成されたシクロデキストリン類を用いるの
が好ましい。これらのシクロデキストリンはそれぞれα
−、β−およびγ−シクロデキストリンと呼ばれ、また
本発明において好ましいシクロ化合物である。特に好ま
しいのはβ−シクロデキストリンである。β−シクロデ
キストリンは７グルコース単位より成り、そしてその空
洞は約７〜８Åの内径を有する。
ース単位で構成されたシクロデキストリン類を用いるの
が好ましい。これらのシクロデキストリンはそれぞれα
−、β−およびγ−シクロデキストリンと呼ばれ、また
本発明において好ましいシクロ化合物である。特に好ま
しいのはβ−シクロデキストリンである。β−シクロデ
キストリンは７グルコース単位より成り、そしてその空
洞は約７〜８Åの内径を有する。
この文脈において、“シクロデキストリンポリマー”
という用語は２以上のシクロデキストリン単位より成る
分子を表わ、そして2000を超える分子量を有する。本発
明による好ましいシクロデキストリンポリマーはα−、
β−および／またはγ−シクロデキストリンより成るも
のである。
という用語は２以上のシクロデキストリン単位より成る
分子を表わ、そして2000を超える分子量を有する。本発
明による好ましいシクロデキストリンポリマーはα−、
β−および／またはγ−シクロデキストリンより成るも
のである。
この文脈において、“シクロデキストリン誘導体”と
いう用語は置換シクロデキストリン類または置換シクロ
デキストリンポリマーを表わす。
いう用語は置換シクロデキストリン類または置換シクロ
デキストリンポリマーを表わす。
シクロデキストリン誘導体を製造するための原理およ
び方法は当業者によく知られており、また例えばSzejtl
i,J.“Cyclodextrins and their inclusion complexe
s",Akademia Kiado,Budapest 1982,pp.75−81の記述に
おいて総括されている。
び方法は当業者によく知られており、また例えばSzejtl
i,J.“Cyclodextrins and their inclusion complexe
s",Akademia Kiado,Budapest 1982,pp.75−81の記述に
おいて総括されている。
有効物質とシクロデキストリンの間で形成される包接
複合体のゲスト対ホストモル比は約0.1:1〜約10:1、特
に約0.2:1〜約5:1、殊に約0.3:1〜約4:1である。与えら
れた値は有効物質とシクロ化合物モノマーの間の割合で
ある。例えば、1:1のモル比の包接複合体の場合には、
１ゲスト分子が１シクロデキストリン分子に被包されて
いる。包接複合体が３シクロデキストリン単位（３モノ
マー単位）より成るシクロデキストリンポリマーとゲス
ト分子の間で形成される場合、1:1の比は１モノマーシ
クロデキストリン単位あたり１分子のゲストが被包され
ている、すなわち、１シクロデキストリンポリマー分子
が実際には３ゲスト分子をホストすることを意味してい
る。0.5:1の化学量論は、２シクロデキストリン分子
（モノマー単位として計算）が１ゲスト分子をホストす
ることを意味する。このことはゲスト分子が嵩ばりすぎ
て１つのシクロデキストリン空洞には包接されない場合
（例えばステロイドホルモンは通常１を超える個数のシ
クロデキストリン分子を包接に必要とする）にこの状況
が適合し得る。例えば2:1の化学量論は、２ゲスト分子
が１シクロデキストリン分子（モノマー単位として計
算）中に位置する場合に得られる。ゲスト分子がシクロ
デキストリン分子の空洞よりもはるかに小さい場合にこ
の状況が適合し得る。最も通例の包接複合体は約1:1の
化学量論を有する。
複合体のゲスト対ホストモル比は約0.1:1〜約10:1、特
に約0.2:1〜約5:1、殊に約0.3:1〜約4:1である。与えら
れた値は有効物質とシクロ化合物モノマーの間の割合で
ある。例えば、1:1のモル比の包接複合体の場合には、
１ゲスト分子が１シクロデキストリン分子に被包されて
いる。包接複合体が３シクロデキストリン単位（３モノ
マー単位）より成るシクロデキストリンポリマーとゲス
ト分子の間で形成される場合、1:1の比は１モノマーシ
クロデキストリン単位あたり１分子のゲストが被包され
ている、すなわち、１シクロデキストリンポリマー分子
が実際には３ゲスト分子をホストすることを意味してい
る。0.5:1の化学量論は、２シクロデキストリン分子
（モノマー単位として計算）が１ゲスト分子をホストす
ることを意味する。このことはゲスト分子が嵩ばりすぎ
て１つのシクロデキストリン空洞には包接されない場合
（例えばステロイドホルモンは通常１を超える個数のシ
クロデキストリン分子を包接に必要とする）にこの状況
が適合し得る。例えば2:1の化学量論は、２ゲスト分子
が１シクロデキストリン分子（モノマー単位として計
算）中に位置する場合に得られる。ゲスト分子がシクロ
デキストリン分子の空洞よりもはるかに小さい場合にこ
の状況が適合し得る。最も通例の包接複合体は約1:1の
化学量論を有する。
包接複合体と遊離有効物質の間の平衡は、貯蔵器層に
計算量の遊離シクロデキストリン化合物を添加すること
により薬物−シクロデキストリン包接複合体の存在に有
利な方向に移動させることができ、従って、システムか
らの有効物質の放出速度が減少する。
計算量の遊離シクロデキストリン化合物を添加すること
により薬物−シクロデキストリン包接複合体の存在に有
利な方向に移動させることができ、従って、システムか
らの有効物質の放出速度が減少する。
場合によっては、皮膚の結合部位を飽和するために有
効物質の皮膚への迅速アクセスを得るため、および／ま
たは迅速な治療効果、いわゆる添加用量を得るために、
適量の遊離有効物質を取り込むのが望ましい。
効物質の皮膚への迅速アクセスを得るため、および／ま
たは迅速な治療効果、いわゆる添加用量を得るために、
適量の遊離有効物質を取り込むのが望ましい。
酸／塩基の形の薬物を含む複合体の解離定数に影響し
得る剤にはpH調節剤が包含される。pH調節剤は、周囲媒
体のpHに影響を与える剤、例えば薬学的に許容される
塩、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属塩およ
び緩衝物質、例えば酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、酒
石酸塩、重炭酸塩および炭酸塩などである。
得る剤にはpH調節剤が包含される。pH調節剤は、周囲媒
体のpHに影響を与える剤、例えば薬学的に許容される
塩、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属塩およ
び緩衝物質、例えば酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、酒
石酸塩、重炭酸塩および炭酸塩などである。
包接複合体の解離に影響し得る他の剤には、親水性お
よび／または疎水性溶媒が包含される。親水性溶媒の例
には、ポリオール例えばプロピレングリコール、ポリエ
チレングリコール、グリセロールなどが包含され、そし
て疎水性溶媒の例には脂肪酸グリセライド例えばミグリ
オール、脂肪酸エステル例えばイソプロピルミリステー
ト、ポリソルベートなど、流動パラフィン、シリコーン
液などおよびそれらの混合物が包含される。
よび／または疎水性溶媒が包含される。親水性溶媒の例
には、ポリオール例えばプロピレングリコール、ポリエ
チレングリコール、グリセロールなどが包含され、そし
て疎水性溶媒の例には脂肪酸グリセライド例えばミグリ
オール、脂肪酸エステル例えばイソプロピルミリステー
ト、ポリソルベートなど、流動パラフィン、シリコーン
液などおよびそれらの混合物が包含される。
この文脈において、“経皮送達システム”は、皮膚上
または皮膚内において局所効果を得るため、皮膚を介し
て有効物質が循環系に入った後全身効果を得るため、あ
るいはリンパ系を介した効果を得るために、有効物質を
皮膚に送達することを目的とした哺乳動物、特に人間、
の完全なまたは病的状態の皮膚の表面に適用されるシス
テムを包含する。
または皮膚内において局所効果を得るため、皮膚を介し
て有効物質が循環系に入った後全身効果を得るため、あ
るいはリンパ系を介した効果を得るために、有効物質を
皮膚に送達することを目的とした哺乳動物、特に人間、
の完全なまたは病的状態の皮膚の表面に適用されるシス
テムを包含する。
したがって、本発明は以下の層より成る、有効物質の
哺乳動物への制御放出のための哺乳動物の皮膚に適用さ
れる多層デバイス形態の経皮送達システムに関する： Ａ） 皮膚の遠い方の側に、有効物質に対して実質的に
不透過性の裏張り膜、 Ｂ） 所望により、所望により有効物質を含んで成る一
以上の接着剤層、 Ｃ） 有効物質および所望により接着剤を含んで成る貯
蔵器層、 Ｄ） 所望により、裏張り層と反対側の貯蔵器層に隣接
して位置する保護膜、 Ｅ） 使用前に取り除かれるようにした、皮膚に適用さ
れるデバイス側の剥離ライナー。
哺乳動物への制御放出のための哺乳動物の皮膚に適用さ
れる多層デバイス形態の経皮送達システムに関する： Ａ） 皮膚の遠い方の側に、有効物質に対して実質的に
不透過性の裏張り膜、 Ｂ） 所望により、所望により有効物質を含んで成る一
以上の接着剤層、 Ｃ） 有効物質および所望により接着剤を含んで成る貯
蔵器層、 Ｄ） 所望により、裏張り層と反対側の貯蔵器層に隣接
して位置する保護膜、 Ｅ） 使用前に取り除かれるようにした、皮膚に適用さ
れるデバイス側の剥離ライナー。
本発明による経皮送達システムは一以上の有効物質よ
り成る。有効物質は接着剤の一以上の層（layer）また
はラミナ（lamina）および／またはデポーとしての有効
物質より成る貯蔵器層またはラミナに存在してもよい。
少なくとも一部の有効物質は有効物質とシクロ化合物の
間に形成される包接複合体の形態にある。
り成る。有効物質は接着剤の一以上の層（layer）また
はラミナ（lamina）および／またはデポーとしての有効
物質より成る貯蔵器層またはラミナに存在してもよい。
少なくとも一部の有効物質は有効物質とシクロ化合物の
間に形成される包接複合体の形態にある。
本発明の送達システムに含まれる一以上の有効物質
は、抗炎症薬（例えばイブプロフェン、インドメタシ
ン、ナプロキセン、シクロフェナク、トルフェナム酸、
ピロキシカム）、鎮痛剤（例えばブプレノルフィン、コ
デイン、フェンタニル、モルフィン、ハンドロモルフォ
ン）、トランキライザー（例えばジアゼパム、ドロペリ
ドール、フルスピリレン、ハロペリドール、ロラゼパ
ム、強心配糖体（例えばジゴキシン、ウアバイン）、麻
薬拮抗剤（例えばナロキソン、ナロルフィン）、抗パー
キンソン氏病剤（例えばブロモクリプチン、ビペリデ
ン、ベンズヘキソール、ベンズトロピン）、抗うつ剤
（例えばイミプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプ
チレン）、抗新生物剤および免疫抑制剤（例えばブレオ
マイシン、シクロスポリンＡ、フルオロウラシル、メル
カプトプリン、メトトレキセート、マイトマイシン）、
抗ウイルス剤（例えばイドクスウリジン、アシクロビル
（acyclovir）、インターフェロン、ビダラビン）、抗
生剤（例えばクリンダマイシン、エリスロマイシン、フ
シジン酸、ゲンタマイシン）、食欲抑制剤（例えばフェ
ンフルラミン（fenfluramine）、マジンドール（mazind
ol）、フェンテルミン（phentermin））、制吐剤（例え
ばメトクロプラミド、ドロペリドール、ハロペリドー
ル、プロメタジン）、抗ヒスタミン剤（例えばクロルフ
ェニラミン、テルフェナジン（terfenadine）、トリプ
ロリジン（triprolidine））、抗片頭痛剤（例えばジヒ
ドロエルゴタミン、エルゴタミン、ピゾチリン（pizoty
line））、冠、脳または末梢血管拡張剤（例えばニフェ
ジピン、ジルチアゼム）、抗狭心症剤（例えばグリセリ
ルトリナイトレート、イソソルビドジナイトレート、モ
ルシドミン、ベラパミル）、カルシウムチャネルブロッ
カー（例えばベラパミル、ニフェジピン、ジルチアゼ
ム、ニカルジピン）、ホルモン剤（例えばエストラジオ
ール、エストロン、エストリオール、ポリエストラジオ
ール、ポリエストリオール、ジエンストロール、ジエチ
ルスチルベストロール、プロゲステロン、ジドロゲステ
ロン、シプロテロン、ダナゾール、テストステロン）、
避妊剤（例えばエチニルエストラジオール、リネストレ
ノール、エチノジオール、ノルエチステロン、メストラ
ノール、ノルゲストレル、レボノルゲストレル（levono
rgestrel）、デソゲストレル（desogestrel）、メドロ
キシプロゲステロン）、抗血栓剤（例えばヘパリン、ワ
ルファリン）、利尿剤（例えばヒドロクロロチアジド、
フルナリジン、ミノキシジル）、抗高血圧剤（例えばプ
ロパノール、メトプロロール、クロニジン、ピンドロー
ル（pindolol）、化学的依存性剤（例えばニコチン、メ
タドン）、局所麻酔剤（例えばリドカイン、プリロカイ
ン、ベンゾカイン）、コルチコステロイド（例えばベク
ロメタゾン、ベタメタゾン、クロベタゾール、デソニド
（desonide）、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、ジ
フルコルトロン、フルメタゾン、フルオシノロンアセト
ニド、フルオシノニド、ハイドロコルチゾン、メチルプ
レドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、ブデソニ
ド（budesonide）、ハルシノニド）、皮膚科剤（例えば
ニトロフラントイン、ジトラノール、クリオキノール
（clioquinol）、ヒドロキシキノリン、イソトレチノイ
ン（isotretinoin）、メトキサレン、メトトレキセー
ト、トレチノイン（tretinoin）、トリオキサレン、サ
リチル酸、ペニシラミン）などを含む多くの治療群から
選択することができる。
は、抗炎症薬（例えばイブプロフェン、インドメタシ
ン、ナプロキセン、シクロフェナク、トルフェナム酸、
ピロキシカム）、鎮痛剤（例えばブプレノルフィン、コ
デイン、フェンタニル、モルフィン、ハンドロモルフォ
ン）、トランキライザー（例えばジアゼパム、ドロペリ
ドール、フルスピリレン、ハロペリドール、ロラゼパ
ム、強心配糖体（例えばジゴキシン、ウアバイン）、麻
薬拮抗剤（例えばナロキソン、ナロルフィン）、抗パー
キンソン氏病剤（例えばブロモクリプチン、ビペリデ
ン、ベンズヘキソール、ベンズトロピン）、抗うつ剤
（例えばイミプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプ
チレン）、抗新生物剤および免疫抑制剤（例えばブレオ
マイシン、シクロスポリンＡ、フルオロウラシル、メル
カプトプリン、メトトレキセート、マイトマイシン）、
抗ウイルス剤（例えばイドクスウリジン、アシクロビル
（acyclovir）、インターフェロン、ビダラビン）、抗
生剤（例えばクリンダマイシン、エリスロマイシン、フ
シジン酸、ゲンタマイシン）、食欲抑制剤（例えばフェ
ンフルラミン（fenfluramine）、マジンドール（mazind
ol）、フェンテルミン（phentermin））、制吐剤（例え
ばメトクロプラミド、ドロペリドール、ハロペリドー
ル、プロメタジン）、抗ヒスタミン剤（例えばクロルフ
ェニラミン、テルフェナジン（terfenadine）、トリプ
ロリジン（triprolidine））、抗片頭痛剤（例えばジヒ
ドロエルゴタミン、エルゴタミン、ピゾチリン（pizoty
line））、冠、脳または末梢血管拡張剤（例えばニフェ
ジピン、ジルチアゼム）、抗狭心症剤（例えばグリセリ
ルトリナイトレート、イソソルビドジナイトレート、モ
ルシドミン、ベラパミル）、カルシウムチャネルブロッ
カー（例えばベラパミル、ニフェジピン、ジルチアゼ
ム、ニカルジピン）、ホルモン剤（例えばエストラジオ
ール、エストロン、エストリオール、ポリエストラジオ
ール、ポリエストリオール、ジエンストロール、ジエチ
ルスチルベストロール、プロゲステロン、ジドロゲステ
ロン、シプロテロン、ダナゾール、テストステロン）、
避妊剤（例えばエチニルエストラジオール、リネストレ
ノール、エチノジオール、ノルエチステロン、メストラ
ノール、ノルゲストレル、レボノルゲストレル（levono
rgestrel）、デソゲストレル（desogestrel）、メドロ
キシプロゲステロン）、抗血栓剤（例えばヘパリン、ワ
ルファリン）、利尿剤（例えばヒドロクロロチアジド、
フルナリジン、ミノキシジル）、抗高血圧剤（例えばプ
ロパノール、メトプロロール、クロニジン、ピンドロー
ル（pindolol）、化学的依存性剤（例えばニコチン、メ
タドン）、局所麻酔剤（例えばリドカイン、プリロカイ
ン、ベンゾカイン）、コルチコステロイド（例えばベク
ロメタゾン、ベタメタゾン、クロベタゾール、デソニド
（desonide）、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、ジ
フルコルトロン、フルメタゾン、フルオシノロンアセト
ニド、フルオシノニド、ハイドロコルチゾン、メチルプ
レドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、ブデソニ
ド（budesonide）、ハルシノニド）、皮膚科剤（例えば
ニトロフラントイン、ジトラノール、クリオキノール
（clioquinol）、ヒドロキシキノリン、イソトレチノイ
ン（isotretinoin）、メトキサレン、メトトレキセー
ト、トレチノイン（tretinoin）、トリオキサレン、サ
リチル酸、ペニシラミン）などを含む多くの治療群から
選択することができる。
特定の有効物質の例はステロイド例えばエストラジオ
ール、プロゲステロン、ノルエチンドロン、レボノルゲ
ストロール、エチノジオール、レベノルゲストレル、ノ
ルゲスティメイト（norgestimate）、ゲスタニン（gest
anin）、デソゲストレル、３−ケトン−デソゲストレ
ル、デメゲストン（demegestone）、プロメトエストロ
ール（promethoestrol）、テストステロン、スピロノラ
クトン、およびそれらのエステル；ニトロ化合物例えば
アミルナイトレート、ニトログリセリンおよびイソソル
バイドナイトレート；アミン化合物例えばプリロカイ
ン、オキシブチニンクロライド（oxybutyninchlorid
e）、リドカイン、ベンゾカイン、ニコチン、クロルフ
ェニラミン、テルフェナジン、トリプロリジン、プロパ
ノール、およびメトプロロール；オキシカム誘導体例え
ばピロキシカム；ムコ多糖類例えばチオムカーゼ（thio
mucase）；オピオイド例えばモルフィンおよびモルフィ
ン様薬物例えばブプレノイルフィン、オキシモルホン、
ヒドロモルホン、レボルファノール、フェンタニル、お
よびフェンタニル誘導体およびアナローグ；プロスタグ
ランジン例えばPGA、PGB、PGEおよびPGF系列の一員、例
えばミソプロストール（misoprostol）およびエナプロ
スチル（enaprostil）；ベンズアミド例えばメトクロプ
ラミドおよびスコポラミン；ペプチド例えば成長ホルモ
ン放出因子、成長因子（EGF、TGF、PDGFなど）、ソマト
スタチンおよびインスリン；キサンチン例えばカフェイ
ンおよびテオフィリン；カテコールアミン例えばエフェ
ドリン、サルブタモールおよびテルブタリン；ジヒドロ
ピリジン例えばニフェジピン；チアジド例えばヒドロク
ロロチアジドおよびフルナリジン；シドノニミン（sydn
onimine）例えばモルシドミン；およびサルフェート化
多糖類例えばヘパリンなどである。
ール、プロゲステロン、ノルエチンドロン、レボノルゲ
ストロール、エチノジオール、レベノルゲストレル、ノ
ルゲスティメイト（norgestimate）、ゲスタニン（gest
anin）、デソゲストレル、３−ケトン−デソゲストレ
ル、デメゲストン（demegestone）、プロメトエストロ
ール（promethoestrol）、テストステロン、スピロノラ
クトン、およびそれらのエステル；ニトロ化合物例えば
アミルナイトレート、ニトログリセリンおよびイソソル
バイドナイトレート；アミン化合物例えばプリロカイ
ン、オキシブチニンクロライド（oxybutyninchlorid
e）、リドカイン、ベンゾカイン、ニコチン、クロルフ
ェニラミン、テルフェナジン、トリプロリジン、プロパ
ノール、およびメトプロロール；オキシカム誘導体例え
ばピロキシカム；ムコ多糖類例えばチオムカーゼ（thio
mucase）；オピオイド例えばモルフィンおよびモルフィ
ン様薬物例えばブプレノイルフィン、オキシモルホン、
ヒドロモルホン、レボルファノール、フェンタニル、お
よびフェンタニル誘導体およびアナローグ；プロスタグ
ランジン例えばPGA、PGB、PGEおよびPGF系列の一員、例
えばミソプロストール（misoprostol）およびエナプロ
スチル（enaprostil）；ベンズアミド例えばメトクロプ
ラミドおよびスコポラミン；ペプチド例えば成長ホルモ
ン放出因子、成長因子（EGF、TGF、PDGFなど）、ソマト
スタチンおよびインスリン；キサンチン例えばカフェイ
ンおよびテオフィリン；カテコールアミン例えばエフェ
ドリン、サルブタモールおよびテルブタリン；ジヒドロ
ピリジン例えばニフェジピン；チアジド例えばヒドロク
ロロチアジドおよびフルナリジン；シドノニミン（sydn
onimine）例えばモルシドミン；およびサルフェート化
多糖類例えばヘパリンなどである。
包接複合体の形態で、あるいは遊離の非複合体結合有
効物質として経皮送達システムに存在する有効物質は、
様々な形態、例えば非荷電分子、分子複合体または薬学
的に許容し得る塩例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、ラウリン酸塩、パルミチン酸塩、燐酸塩、亜硝酸
塩、硝酸塩、硼酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸
塩、オレイン酸塩およびサリチル酸塩などであってよ
い。酸性有効物質には、アルカリ金属例えばナトリウム
またはカリウム、アルカリ土類金属例えばマグネシウム
またはカルシウム、アミン、アミノ酸、有機陽イオンま
たは第四級アンモニウムの塩を用いることができる。さ
らに、経皮送達システムにおける遊離のまたは包接複合
体結合有効物質はエステル、エーテルまたはアミドの形
態としてもよく、そしてそれは送達システムからの放出
前または後に酵素により転化され、生理学的に適切なpH
での体内水の作用によりまたは他の代謝プロセスにより
加水分解を受けてもとの形または生物活性形にすること
ができる。かかるそれ自体実質的に不活性であるバイオ
リバーシブルな誘導体はプロドラッグと呼ばれる。
効物質として経皮送達システムに存在する有効物質は、
様々な形態、例えば非荷電分子、分子複合体または薬学
的に許容し得る塩例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、ラウリン酸塩、パルミチン酸塩、燐酸塩、亜硝酸
塩、硝酸塩、硼酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸
塩、オレイン酸塩およびサリチル酸塩などであってよ
い。酸性有効物質には、アルカリ金属例えばナトリウム
またはカリウム、アルカリ土類金属例えばマグネシウム
またはカルシウム、アミン、アミノ酸、有機陽イオンま
たは第四級アンモニウムの塩を用いることができる。さ
らに、経皮送達システムにおける遊離のまたは包接複合
体結合有効物質はエステル、エーテルまたはアミドの形
態としてもよく、そしてそれは送達システムからの放出
前または後に酵素により転化され、生理学的に適切なpH
での体内水の作用によりまたは他の代謝プロセスにより
加水分解を受けてもとの形または生物活性形にすること
ができる。かかるそれ自体実質的に不活性であるバイオ
リバーシブルな誘導体はプロドラッグと呼ばれる。
シクロデキストリン包接複合体は当業者によく知られ
た方法により製造できる。最も普通に用いられる手順
は、特定のシクロデキストリンの水性溶液をゲスト物質
またはその溶液と共に撹拌または振盪することより成
る。反応は好ましくは共通溶媒例えば水、または混和し
得るまたは混和し得ない異なる溶媒の中で、または溶解
を全く用いずに、酸性または中性pH、そして低温、周囲
温度または高められた温度で行われる。平衡状態に達し
たら、溶媒を濾過および引き続くオーブン−、真空−、
凍結−または噴霧−乾燥により除去するか、または溶媒
を当業者に知られる他の任意の方法により除去する。
た方法により製造できる。最も普通に用いられる手順
は、特定のシクロデキストリンの水性溶液をゲスト物質
またはその溶液と共に撹拌または振盪することより成
る。反応は好ましくは共通溶媒例えば水、または混和し
得るまたは混和し得ない異なる溶媒の中で、または溶解
を全く用いずに、酸性または中性pH、そして低温、周囲
温度または高められた温度で行われる。平衡状態に達し
たら、溶媒を濾過および引き続くオーブン−、真空−、
凍結−または噴霧−乾燥により除去するか、または溶媒
を当業者に知られる他の任意の方法により除去する。
治療的血中レベルを確立するに十分高い速度では経皮
的に投与することのできない薬剤に対しては、皮膚障壁
特性を小さくするための方法を含めることが必要であ
る。薬物の透過を高める二つのアプローチ、すなわちバ
イオコンバーチブルなプロドラッグおよび透過増強剤、
を用いることができる。
的に投与することのできない薬剤に対しては、皮膚障壁
特性を小さくするための方法を含めることが必要であ
る。薬物の透過を高める二つのアプローチ、すなわちバ
イオコンバーチブルなプロドラッグおよび透過増強剤、
を用いることができる。
プロドラッグは、生物学的環境中で化学的または酵素
的変換によるバイオコンバージョンを受けて薬理活性を
示す前に治療的に有効な親薬物を再生する、治療的に有
効な薬物の治療的に不活性の誘導体とみることができ
る。
的変換によるバイオコンバージョンを受けて薬理活性を
示す前に治療的に有効な親薬物を再生する、治療的に有
効な薬物の治療的に不活性の誘導体とみることができ
る。
プロドラッグの考え方は、薬物分子の物理化学的特性
の修飾を介して皮膚透過性を変えてその経皮透過速度を
高めることにより、経皮制御薬物送達に応用することが
できる。
の修飾を介して皮膚透過性を変えてその経皮透過速度を
高めることにより、経皮制御薬物送達に応用することが
できる。
低皮膚透過性薬物のプロドラッグを経皮吸収特性を向
上させるために合成してもよい。経皮透過の間に、プロ
ドラッグは薬物により変換され得る。換言すれば、活性
薬物が皮膚に対してどちらかといえば低い親和性を有し
ている場合、容易にその中に大きく分配されることはな
い。かかる薬物の分配挙動は、単純な化学的修飾を加え
て親油性プロドラッグを形成することによって改善する
ことができる。皮膚を通して吸収および透過されると、
プロドラッグは速やかに代謝されて活性な親薬物を再生
する。このアプローチの典型的一例は低皮膚透過性のエ
ストラジオールのエステル化による親油性エストラジオ
ールエステル例えばエストラジオール−17−アセテート
およびエストラジオール−3,17−ジアセテートの形成で
ある。
上させるために合成してもよい。経皮透過の間に、プロ
ドラッグは薬物により変換され得る。換言すれば、活性
薬物が皮膚に対してどちらかといえば低い親和性を有し
ている場合、容易にその中に大きく分配されることはな
い。かかる薬物の分配挙動は、単純な化学的修飾を加え
て親油性プロドラッグを形成することによって改善する
ことができる。皮膚を通して吸収および透過されると、
プロドラッグは速やかに代謝されて活性な親薬物を再生
する。このアプローチの典型的一例は低皮膚透過性のエ
ストラジオールのエステル化による親油性エストラジオ
ールエステル例えばエストラジオール−17−アセテート
およびエストラジオール−3,17−ジアセテートの形成で
ある。
皮膚透過増強剤は薬物の皮膚透過性を改善できる化合
物である。経皮薬物送達システムは一以上の皮膚透過増
強剤を角質層表面に放出して、活性薬物の制御送達前に
皮膚の障壁特性を修飾しまた薬物に対する皮膚の透過性
を高める。それら増強剤は、経皮送達システムの薬物デ
ポー層および／または接着剤層に取り込むのがよい。一
以上の透過増強剤を経皮送達システムに存在させること
ができる。
物である。経皮薬物送達システムは一以上の皮膚透過増
強剤を角質層表面に放出して、活性薬物の制御送達前に
皮膚の障壁特性を修飾しまた薬物に対する皮膚の透過性
を高める。それら増強剤は、経皮送達システムの薬物デ
ポー層および／または接着剤層に取り込むのがよい。一
以上の透過増強剤を経皮送達システムに存在させること
ができる。
潜在的皮膚透過増強剤のいくつかの代表的なクラスは
次のとおりである： −アルキルメチルスルホキシド、例えばデシルメチルス
ルホキシド、ジメチルスルホキジド； −飽和脂肪酸およびそのアルキルエステル、例えばカプ
ロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ミリスチン酸、ラウ
リン酸、ステアリン酸、パルミチン酸； −不飽和脂肪酸およびそのアルキルエステル、例えばオ
レイン酸、リノール酸、リノレン酸およびパルミトレイ
ン酸； −飽和脂肪アルコール、例えばミリスチルアルコール、
ラウリルアルコール、ステアリルアルコール、パルミチ
ンアルコール、セチルアルコール； −不飽和脂肪アルコール、例えばオレイルアルコール、
パルミトレイルアルコール、エライジルアルコール、リ
ノレイルアルコール、リノレニルアルコール； −アゾシクロ−アルカン−２−オン、例えば１−ドデシ
ルアザシクロヘプタン−２−オン（AzoneTM）； −ピロリドン類、例えば２−ピロリドン、アルキル−２
−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリドン； −グリコール類、例えばプロピレングリコール、ポリエ
チレングリコール、グリセロール、ジプロピレングリコ
ール、トリプロピレングリコール、ジエチレングリコー
ル、トリエチレングリコール； −アルコール、例えばエタノール、イソプロピルアルコ
ール、シクロヘキサノール； −その他、例えばジエチルトルアミド、テトラヒドロフ
ルフリルアルコール、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、2,2,2−トリクロロエタノール、2,2,2−
トリフルオロエタノール、尿素、サリチル酸、エチレン
グリコールモノメチルエーテル、N,N−ジアルキルヒド
ロキシルアミン、1,2−イソプロピリデングリセロー
ル、N,N−ジアルキルニコチンアミド、アルキルアミノ
オキシド、ヒアルロニダーゼ、イソプロピルミリステー
ト、サッカロースモノオレエート、レシチン、非イオン
系界面活性剤、コール酸およびその誘導体。
次のとおりである： −アルキルメチルスルホキシド、例えばデシルメチルス
ルホキシド、ジメチルスルホキジド； −飽和脂肪酸およびそのアルキルエステル、例えばカプ
ロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ミリスチン酸、ラウ
リン酸、ステアリン酸、パルミチン酸； −不飽和脂肪酸およびそのアルキルエステル、例えばオ
レイン酸、リノール酸、リノレン酸およびパルミトレイ
ン酸； −飽和脂肪アルコール、例えばミリスチルアルコール、
ラウリルアルコール、ステアリルアルコール、パルミチ
ンアルコール、セチルアルコール； −不飽和脂肪アルコール、例えばオレイルアルコール、
パルミトレイルアルコール、エライジルアルコール、リ
ノレイルアルコール、リノレニルアルコール； −アゾシクロ−アルカン−２−オン、例えば１−ドデシ
ルアザシクロヘプタン−２−オン（AzoneTM）； −ピロリドン類、例えば２−ピロリドン、アルキル−２
−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリドン； −グリコール類、例えばプロピレングリコール、ポリエ
チレングリコール、グリセロール、ジプロピレングリコ
ール、トリプロピレングリコール、ジエチレングリコー
ル、トリエチレングリコール； −アルコール、例えばエタノール、イソプロピルアルコ
ール、シクロヘキサノール； −その他、例えばジエチルトルアミド、テトラヒドロフ
ルフリルアルコール、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、2,2,2−トリクロロエタノール、2,2,2−
トリフルオロエタノール、尿素、サリチル酸、エチレン
グリコールモノメチルエーテル、N,N−ジアルキルヒド
ロキシルアミン、1,2−イソプロピリデングリセロー
ル、N,N−ジアルキルニコチンアミド、アルキルアミノ
オキシド、ヒアルロニダーゼ、イソプロピルミリステー
ト、サッカロースモノオレエート、レシチン、非イオン
系界面活性剤、コール酸およびその誘導体。
本発明によれば、有効物質は送達システムの貯蔵器層
に存在する。適切な貯蔵器層材料は、例えば貯蔵器層中
の有効物質の可動性を低下させるなどで不適切な方法で
有効物質に影響することのない材料である。本明細書お
よび請求の範囲において、“貯蔵器層”という用語は、
薬物貯蔵器層として働く任意のタイプの層を意味する。
に存在する。適切な貯蔵器層材料は、例えば貯蔵器層中
の有効物質の可動性を低下させるなどで不適切な方法で
有効物質に影響することのない材料である。本明細書お
よび請求の範囲において、“貯蔵器層”という用語は、
薬物貯蔵器層として働く任意のタイプの層を意味する。
すなわち、貯蔵器層は、中に包接複合体を分散できる
固体ポリマーマトリックスより成っていてもよい。
固体ポリマーマトリックスより成っていてもよい。
さらに、貯蔵器層は、中に包接複合体を取り込んでク
リーム様懸濁液を形成する粘稠ポリマーマトリックスよ
り成っていてもよい。
リーム様懸濁液を形成する粘稠ポリマーマトリックスよ
り成っていてもよい。
貯蔵器層が流動性である場合、システムの一体性を保
つために、その層は通常保護膜によりカバーされるが、
その保護膜はシステムからの薬剤放出に対する影響を実
質的に持たない。吸着性材料の可撓性層は貯蔵器層に構
造を与えることができる。それら材料は不織布、例えば
ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレンまたはポ
リアミドから成るのが好ましい。しかしながら、所望に
より織布を用いることもできる。
つために、その層は通常保護膜によりカバーされるが、
その保護膜はシステムからの薬剤放出に対する影響を実
質的に持たない。吸着性材料の可撓性層は貯蔵器層に構
造を与えることができる。それら材料は不織布、例えば
ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレンまたはポ
リアミドから成るのが好ましい。しかしながら、所望に
より織布を用いることもできる。
半固体材料を含む適当なマトリックス材料の例は、セ
ルロース誘導体例えばセルロースエステル〔セルロース
アセテート、セルロースアセテートブチレート（Rabisa
nTM）、セルロースアセテートフタレート（EastmanCA
P）〕、セルロースナイトレート（Collodium）、セルロ
ースエーテル〔カルボキシメチルセルロース（Cellogel
CTM、CellosanTM）、エチルセルロース（EthocelTM）、
ヒドロキシエチルセルロース（Cellosize Polymer PCG
−10TM、−HECTM）、ヒドロキシプロピルセルロース（K
lucel）、メチルセルロース（MethocelTM、Tylose
nTM）、メチルエチルセルロース（Cellofas ATM）、メ
チルヒドロキシルプロピルセルロース（Celacol HP
M）〕、ポリエチレングリコール、セルロースポリマー
（AlcoramnosanTM、IdroramnosanTM）、ポリビドン（Ko
llidanTM、PeristonTM）、アルギネート（Kelcoalginat
eTM、KelcogelTM、KelcosolTM、KelgineTM、KelmarTM、
KeltoneTM、Manucol−EsterTM、ProtanalTM、Protatek
TM）、ポリアクリル酸（Carbomer、Carbopol）、ポリア
クリレート（PermasorbTM、AcronalTM）、ポリアクリル
アミド（CyanamerTM、GelamideTM）、ポロキサマー（Pl
uronicsTM）、ゼラチン（Pharmagel A、ThiogelTM）、
ポリビニルアルコール（ElvanolTM、GelvatolTM、Lemol
TM、Polyviol、Vinylon）、ポリビニルアセテート（Mow
ilithTM、VinnapasTM）、ペクチン、ペクチンアミド、
ポリエチレングリコール（CarbowaxTM、CarboxTM、Dow
PolyglycolsTM）、デキストラン（MacrodexTM、Rheomac
rodexTM）、シリコーン（Dow CorningTM470A、471A、GE
−SiliconesTM、ポリシロキサン）、カラギーン（Santi
agelTM、SantiagumTM）、シリカ（VeegumTM、LudoxTM、
コロイドシリカ、MacoloidTM）、ポリオキシエチレン−
ポリオキシプロピレンブロックポリマー（Poloxamine、
TetronicTM）、メチルビニルエーテル−マレイン酸無水
物コポリマー（ViscofasTM）、カラヤガム（Sterculia
ガム、インディアントラガカント）、トラガカント（Gu
m DragonTM、TragantTM）、キサンタンガム（XB−23バ
イオポリマー）、ポリスチレン（Polystyrol LG、Litex
TM）、スチレン−ブタジエンコポリマー（AmeripolTM、
AustrapolTM、DuradeneTM、SynaprenTM）、ポリビニル
クロライド（LutofanTM、RhenoflexTM、VinnolTM）、ポ
リビニリデンクロライド（DiafanTM）、ポリエチレン
（AldurolTM、CelipalTM、LndopalTM、DynapolTM）、ポ
リプロピレン（AlprodurTM）、ポリスルホン（Udel、Su
lfilTM）、ポリイソブチレン（OppanolTM、Luvito
lTM）、ポリイソブテン（ParleamTM）、ポリウレタン
（BeckocoatTM、DesmodurTM）より成る群より選択され
たものである。
ルロース誘導体例えばセルロースエステル〔セルロース
アセテート、セルロースアセテートブチレート（Rabisa
nTM）、セルロースアセテートフタレート（EastmanCA
P）〕、セルロースナイトレート（Collodium）、セルロ
ースエーテル〔カルボキシメチルセルロース（Cellogel
CTM、CellosanTM）、エチルセルロース（EthocelTM）、
ヒドロキシエチルセルロース（Cellosize Polymer PCG
−10TM、−HECTM）、ヒドロキシプロピルセルロース（K
lucel）、メチルセルロース（MethocelTM、Tylose
nTM）、メチルエチルセルロース（Cellofas ATM）、メ
チルヒドロキシルプロピルセルロース（Celacol HP
M）〕、ポリエチレングリコール、セルロースポリマー
（AlcoramnosanTM、IdroramnosanTM）、ポリビドン（Ko
llidanTM、PeristonTM）、アルギネート（Kelcoalginat
eTM、KelcogelTM、KelcosolTM、KelgineTM、KelmarTM、
KeltoneTM、Manucol−EsterTM、ProtanalTM、Protatek
TM）、ポリアクリル酸（Carbomer、Carbopol）、ポリア
クリレート（PermasorbTM、AcronalTM）、ポリアクリル
アミド（CyanamerTM、GelamideTM）、ポロキサマー（Pl
uronicsTM）、ゼラチン（Pharmagel A、ThiogelTM）、
ポリビニルアルコール（ElvanolTM、GelvatolTM、Lemol
TM、Polyviol、Vinylon）、ポリビニルアセテート（Mow
ilithTM、VinnapasTM）、ペクチン、ペクチンアミド、
ポリエチレングリコール（CarbowaxTM、CarboxTM、Dow
PolyglycolsTM）、デキストラン（MacrodexTM、Rheomac
rodexTM）、シリコーン（Dow CorningTM470A、471A、GE
−SiliconesTM、ポリシロキサン）、カラギーン（Santi
agelTM、SantiagumTM）、シリカ（VeegumTM、LudoxTM、
コロイドシリカ、MacoloidTM）、ポリオキシエチレン−
ポリオキシプロピレンブロックポリマー（Poloxamine、
TetronicTM）、メチルビニルエーテル−マレイン酸無水
物コポリマー（ViscofasTM）、カラヤガム（Sterculia
ガム、インディアントラガカント）、トラガカント（Gu
m DragonTM、TragantTM）、キサンタンガム（XB−23バ
イオポリマー）、ポリスチレン（Polystyrol LG、Litex
TM）、スチレン−ブタジエンコポリマー（AmeripolTM、
AustrapolTM、DuradeneTM、SynaprenTM）、ポリビニル
クロライド（LutofanTM、RhenoflexTM、VinnolTM）、ポ
リビニリデンクロライド（DiafanTM）、ポリエチレン
（AldurolTM、CelipalTM、LndopalTM、DynapolTM）、ポ
リプロピレン（AlprodurTM）、ポリスルホン（Udel、Su
lfilTM）、ポリイソブチレン（OppanolTM、Luvito
lTM）、ポリイソブテン（ParleamTM）、ポリウレタン
（BeckocoatTM、DesmodurTM）より成る群より選択され
たものである。
裏張り膜は好ましくは選択された薬物に対して実質的
に不透過性であるシートまたはフィルムから作られる。
この層は10〜75ミクロン程度の肉厚であるのが好まし
く、また顔料を含んでいてもよいし含んでいなくてもよ
い。この層は、デバイスを皮膚の外形に模したものとす
る、そして通常機械的緊張を受ける例えば関節または他
の屈曲部における皮膚部分に、皮膚とデバイスの可撓性
または反発弾性の相違による皮膚からのデバイス離脱可
能性がほとんどまたは全くなく快適に着用させることを
可能にする材料とするのが好ましい。有用なポリマーの
例は、ポリエーテルブロックアミドコポリマー（例えば
PEBAXコポリマー）、ポリエチレンメチルメタクリレー
トブロックコポリマー（EMA）例えばNUKRELLポリマー、
ポリウレタン例えばPELLATHANEまたはESTANEポリマー、
シリコーンエラストマー、硬および軟セグメントで構成
されるポリエステルブロックコポリマー（例えばHYTREL
ポリマー）、ゴムベースのポリイソブチレン、スチレ
ン、およびスチレン−ブタジエンおよびスチレンイソプ
レンコポリマーである。その他の使用可能なポリマーに
はポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、例え
ばポリエステルテレフタレート（PET）が包含される
が、それらはフィルムまた積層体の形態であってよい。
裏張りに用いられる好ましいポリマーは、デバイスに取
り込まれる材料または薬物、および使用されるビヒク
ル、可溶化剤などの性質に依存することとなる。
に不透過性であるシートまたはフィルムから作られる。
この層は10〜75ミクロン程度の肉厚であるのが好まし
く、また顔料を含んでいてもよいし含んでいなくてもよ
い。この層は、デバイスを皮膚の外形に模したものとす
る、そして通常機械的緊張を受ける例えば関節または他
の屈曲部における皮膚部分に、皮膚とデバイスの可撓性
または反発弾性の相違による皮膚からのデバイス離脱可
能性がほとんどまたは全くなく快適に着用させることを
可能にする材料とするのが好ましい。有用なポリマーの
例は、ポリエーテルブロックアミドコポリマー（例えば
PEBAXコポリマー）、ポリエチレンメチルメタクリレー
トブロックコポリマー（EMA）例えばNUKRELLポリマー、
ポリウレタン例えばPELLATHANEまたはESTANEポリマー、
シリコーンエラストマー、硬および軟セグメントで構成
されるポリエステルブロックコポリマー（例えばHYTREL
ポリマー）、ゴムベースのポリイソブチレン、スチレ
ン、およびスチレン−ブタジエンおよびスチレンイソプ
レンコポリマーである。その他の使用可能なポリマーに
はポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、例え
ばポリエステルテレフタレート（PET）が包含される
が、それらはフィルムまた積層体の形態であってよい。
裏張りに用いられる好ましいポリマーは、デバイスに取
り込まれる材料または薬物、および使用されるビヒク
ル、可溶化剤などの性質に依存することとなる。
接着層に適した材料の例にはポリシロキサン、ポリイ
ソブチレン、ポリアクリレート、ポリウレタン、可塑化
エチレン−酢酸ビニルコポリマー、低分子量ポリエーテ
ルブロックアミドコポリマー（PEBAXコポリマー）、粘
着性ゴム例えばポリイソブテン、ポリスチレン−イソプ
レンコポリマー、ポリスチレン−ブタジエンコポリマー
およびそれらの混合物が包含される。ポリイソブチレン
およびポリイソブテンの混合物が好ましい。アンカー接
着層の肉厚は様々であってよいが、典型的には約10〜約
125ミクロンの範囲にある。
ソブチレン、ポリアクリレート、ポリウレタン、可塑化
エチレン−酢酸ビニルコポリマー、低分子量ポリエーテ
ルブロックアミドコポリマー（PEBAXコポリマー）、粘
着性ゴム例えばポリイソブテン、ポリスチレン−イソプ
レンコポリマー、ポリスチレン−ブタジエンコポリマー
およびそれらの混合物が包含される。ポリイソブチレン
およびポリイソブテンの混合物が好ましい。アンカー接
着層の肉厚は様々であってよいが、典型的には約10〜約
125ミクロンの範囲にある。
保護膜の機能は薬物デポーを保護するだけのものであ
って、この通過が経皮システムからの薬物の制御放出に
寄与すべきでない。プラスチック材料の例：ポリスチレ
ン、スチレン−ブタジエンコポリマー、ポリビニルクロ
ライド、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスルホ
ン、セルロースエステル、ポリビニリデンフルオライ
ド、エチレン−酢酸ビニルコポリマー。
って、この通過が経皮システムからの薬物の制御放出に
寄与すべきでない。プラスチック材料の例：ポリスチレ
ン、スチレン−ブタジエンコポリマー、ポリビニルクロ
ライド、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスルホ
ン、セルロースエステル、ポリビニリデンフルオライ
ド、エチレン−酢酸ビニルコポリマー。
使用前には、経皮システムは剥離ライナーを含んでい
る。使用直前にこの層は接触接着層を露出させるために
システムから取り除かれる。剥離ライナーは通常、固有
的に“ひきはがし可能（strippable）”であるかまたは
シリコーンまたはフルオロカーボン処理などの方法によ
りそのように加工された、薬物／ビヒクル／増強剤に対
し不透過性の材料から作られることになる。
る。使用直前にこの層は接触接着層を露出させるために
システムから取り除かれる。剥離ライナーは通常、固有
的に“ひきはがし可能（strippable）”であるかまたは
シリコーンまたはフルオロカーボン処理などの方法によ
りそのように加工された、薬物／ビヒクル／増強剤に対
し不透過性の材料から作られることになる。
以下の実施例は、本発明をさらに例示するものであ
る。それらは本発明をいささかも限定するものではな
い。特に断りのない限り、割合は重量基準である。
る。それらは本発明をいささかも限定するものではな
い。特に断りのない限り、割合は重量基準である。
実施例に用いた材料および装置 材料 シンナミルアルコール、合成用シンナミルアルコール
（Zimtalkohol zur Synthese）、Merck−Schuchardt
社：シンナミルアルコールはモデル物質として用いられ
る。ニコチン、合成用（−）−ニコチン（（−）−Nico
tin zur Synthese）、Merck−Schuchardt社 Polyvidon 90、ポリビニルピロリドン、BASF社 プロピレングリコール、Ph.Eur.第二版 流動パラフィン、Paraffinum liquidum.Ph.Eur.第二
版 ヘキサン、ｎ−Hexan z.A.Merck社 Acronal V 205,BASF社 355 Medical Adhesive,Dow Corning社 Oppanol 10、BASF社 Oppanol 50、BASF社 Oppanol 120、BASF社 β−シクロデキストリン、（β−CD）、Avebe社 シンナミルアルコールのβ−シクロデキストリン包接複
合体（β−CD−CA）およびニコチン（β−CD−Ｎ）のβ
−シクロデキストリン包接複合体は我々の研究室で製造
した。
（Zimtalkohol zur Synthese）、Merck−Schuchardt
社：シンナミルアルコールはモデル物質として用いられ
る。ニコチン、合成用（−）−ニコチン（（−）−Nico
tin zur Synthese）、Merck−Schuchardt社 Polyvidon 90、ポリビニルピロリドン、BASF社 プロピレングリコール、Ph.Eur.第二版 流動パラフィン、Paraffinum liquidum.Ph.Eur.第二
版 ヘキサン、ｎ−Hexan z.A.Merck社 Acronal V 205,BASF社 355 Medical Adhesive,Dow Corning社 Oppanol 10、BASF社 Oppanol 50、BASF社 Oppanol 120、BASF社 β−シクロデキストリン、（β−CD）、Avebe社 シンナミルアルコールのβ−シクロデキストリン包接複
合体（β−CD−CA）およびニコチン（β−CD−Ｎ）のβ
−シクロデキストリン包接複合体は我々の研究室で製造
した。
裏張り膜：ポリエステルシート、MylarタイプＤ、Dup
ont社 剥離ライナー：シリコーン処理ポリエチレン（HDPE）
ホイル、4P Folie Forchheim GmbH社 装置 コロナ処理装置:Vetaphone Elektronik A/S,Kolding,
デンマーク コーティング装置:RK Print Coat Instrument社製、L
ittington、英国、Type KCC 202,K−コントロールコー
ターバー:No.7 乾燥装置：乾燥装置はPharmacia社により作製される 分光光度計:LKB UltrospecTM II 実施例 １ β−CDおよびニコチンの包接複合体（β−CD−Ｎ）の製
造 100gの水を75℃に加熱した。28gのβ−CDを添加しそ
してその溶液を撹拌しながら溶解した。3.5mlのニコチ
ンを添加した。その混合物を周囲温度で約４時間撹拌し
た。得られた混合物を濾過しそして乾燥釜中35℃で乾燥
した。
ont社 剥離ライナー：シリコーン処理ポリエチレン（HDPE）
ホイル、4P Folie Forchheim GmbH社 装置 コロナ処理装置:Vetaphone Elektronik A/S,Kolding,
デンマーク コーティング装置:RK Print Coat Instrument社製、L
ittington、英国、Type KCC 202,K−コントロールコー
ターバー:No.7 乾燥装置：乾燥装置はPharmacia社により作製される 分光光度計:LKB UltrospecTM II 実施例 １ β−CDおよびニコチンの包接複合体（β−CD−Ｎ）の製
造 100gの水を75℃に加熱した。28gのβ−CDを添加しそ
してその溶液を撹拌しながら溶解した。3.5mlのニコチ
ンを添加した。その混合物を周囲温度で約４時間撹拌し
た。得られた混合物を濾過しそして乾燥釜中35℃で乾燥
した。
実施例 ２ β−CDおよびシンナミルアルコールの包接複合体（β−
CD−CA）の製造 227gのβ−CDを撹拌しながら、そして70℃に加熱しな
がら1750mlの水に溶解した。26.83gの融解シンナミルア
ルコールを添加した。その混合物を周囲温度で約２時間
撹拌した。得られた混合物を濾過しそして室温、乾燥釜
で乾燥した。
CD−CA）の製造 227gのβ−CDを撹拌しながら、そして70℃に加熱しな
がら1750mlの水に溶解した。26.83gの融解シンナミルア
ルコールを添加した。その混合物を周囲温度で約２時間
撹拌した。得られた混合物を濾過しそして室温、乾燥釜
で乾燥した。
実施例 ３ 貯蔵器層に用いるPolyvidon 90ゲルの製造 組成：エタノール99.9％ 226g 脱塩水（dem.water） 200g Polyvidon 90 125g エタノールと水を混合し、そしてPolyvidon 90を撹拌
しながら除去に添加した。撹拌をさらに10分間続けた後
ゲルを少なくとも16時間放置し膨潤させた。
しながら除去に添加した。撹拌をさらに10分間続けた後
ゲルを少なくとも16時間放置し膨潤させた。
実施例 ４ 接着性調製物の組成 Ｉ ポリイソブチレン型:Oppanol 10 1.0g Oppanol 50 1.5g Oppanol 120 2.0g ヘキサン 30.0ml 流動パラフィン 5.5g II アクリル型:Acronal V 205,BASF社。これは供給元
によればアクリル系コポリマーの水中分散液である。
によればアクリル系コポリマーの水中分散液である。
III シリコーン型:355 Medical Adhesive,Dow Corning
社。供給元による組成：トリクロロトリフルオロエタン
の18.5重量％ジメチルポリシロキサン。
社。供給元による組成：トリクロロトリフルオロエタン
の18.5重量％ジメチルポリシロキサン。
実施例 ５ 経皮薬物送達システムを製造するための一般的製造手
順を第１図に概説する。
順を第１図に概説する。
裏張り層に対する薬物貯蔵器層の良好な付着を確保す
るために、その裏張り膜となるポリエステルシートを薬
物ゲルの適用直前にコロナ処理に付した。
るために、その裏張り膜となるポリエステルシートを薬
物ゲルの適用直前にコロナ処理に付した。
ゲル被覆シートおよび接着剤被覆シートを次の原理に
より作動する乾燥釜内に入れることによりそれらシート
から揮発性溶媒を蒸発させた：清浄化した新鮮な空気を
プロペラにより湿ったシートに吹きあてた。溶媒で負荷
された乾燥空気を排気した。
より作動する乾燥釜内に入れることによりそれらシート
から揮発性溶媒を蒸発させた：清浄化した新鮮な空気を
プロペラにより湿ったシートに吹きあてた。溶媒で負荷
された乾燥空気を排気した。
実施例 ６ シンナミルアルコールを有効物質とする経皮薬物送達シ
ステム システム１ 16gのβ−CD−CAを16gの脱塩水に懸濁し、そしてその
懸濁液を15gのPolyvidon 90ゲル（実施例３）に添加し
て薬物ゲルとする。その薬物ゲルを肉厚75μｍのポリエ
ステルシートにコーティング機により薄層（70μｍ）と
して溶媒キャスト（solvent cast）した。室温で乾燥
後、接着性調製物Ｉ（実施例４）をゲル被覆シートに溶
媒キャストしそして次いで室温で乾燥した。
ステム システム１ 16gのβ−CD−CAを16gの脱塩水に懸濁し、そしてその
懸濁液を15gのPolyvidon 90ゲル（実施例３）に添加し
て薬物ゲルとする。その薬物ゲルを肉厚75μｍのポリエ
ステルシートにコーティング機により薄層（70μｍ）と
して溶媒キャスト（solvent cast）した。室温で乾燥
後、接着性調製物Ｉ（実施例４）をゲル被覆シートに溶
媒キャストしそして次いで室温で乾燥した。
その接着層を剥離ライナーで覆い、そしてそれらシー
トを使用時まで８℃に保った。
トを使用時まで８℃に保った。
裏張り膜、貯蔵器層および接着層を有する生成シート
は120μｍの肉厚であった。シンナミルアルコールの濃
度は実施例８に従って0.15mg（シンナミルアルコール）
/cm2と測定された。
は120μｍの肉厚であった。シンナミルアルコールの濃
度は実施例８に従って0.15mg（シンナミルアルコール）
/cm2と測定された。
システム２ 16gのβ−CD−CAを11gの脱塩水と混合した5gのプロピ
レングリコールに懸濁した。その懸濁液を15gのPolyvid
on 90ゲル（実施例３）に添加して薬物ゲルとした。そ
の薬物ゲルをコーティング機により肉厚75μｍのポリエ
ステルシートに薄層（70μｍ）として溶媒キャストし
た。室温で乾燥後、接着性調製物Ｉ（実施例４）をゲル
被覆シートに溶媒キャストし、次いで室温で乾燥した。
レングリコールに懸濁した。その懸濁液を15gのPolyvid
on 90ゲル（実施例３）に添加して薬物ゲルとした。そ
の薬物ゲルをコーティング機により肉厚75μｍのポリエ
ステルシートに薄層（70μｍ）として溶媒キャストし
た。室温で乾燥後、接着性調製物Ｉ（実施例４）をゲル
被覆シートに溶媒キャストし、次いで室温で乾燥した。
その接着層を剥離ライナーで覆い、そしてそれらシー
トを使用時まで８℃に保った。
トを使用時まで８℃に保った。
裏張り膜、貯蔵器層および接着層を有する生成シート
は128μｍの肉厚であった。シンナミルアルコールの濃
度は実施例８に従って0.16mg（シンナミルアルコール）
/cm2と測定された。
は128μｍの肉厚であった。シンナミルアルコールの濃
度は実施例８に従って0.16mg（シンナミルアルコール）
/cm2と測定された。
システム３ 2.0gのシンナミルアルコールを32.0gのPolyvidon 90
ゲル（実施例３）に添加して薬物ゲルとする。その薬物
ゲルを肉厚75μｍのポリエステルシートにコーティング
機により薄層（70μｍ）として溶媒キャストした。室温
で乾燥後、接着性調製物Ｉ（実施例４）をゲル被覆シー
トに溶媒キャストし、次いで室温で乾燥した。
ゲル（実施例３）に添加して薬物ゲルとする。その薬物
ゲルを肉厚75μｍのポリエステルシートにコーティング
機により薄層（70μｍ）として溶媒キャストした。室温
で乾燥後、接着性調製物Ｉ（実施例４）をゲル被覆シー
トに溶媒キャストし、次いで室温で乾燥した。
その接着層を剥離ライナーで覆い、そしてそれらシー
トを使用時まで８℃に保った。
トを使用時まで８℃に保った。
裏張り膜、貯蔵器層および接着層を有する生成シート
は112μｍの肉厚であった。濃度は実施例８に従って0.4
5mg（シンナミルアルコール）/cm2と測定された。
は112μｍの肉厚であった。濃度は実施例８に従って0.4
5mg（シンナミルアルコール）/cm2と測定された。
前述のシステム１、２および３について、実施例９に
従った試験管内放出試験を行った。これらの試験結果を
第２図にグラフで報告する。貯蔵器層中にシンナミルア
ルコールのβ−シクロデキストリン包接複合体を含んで
成るシステム１より、シンナミルアルコールは4.37μgc
m-2h-1の一定速度で徐放される。貯蔵器層中にプロピレ
ングリコールとシンナミルアルコールのβ−シクロデキ
ストリン包接複合体を含んで成るシステム２より、シン
ナミルアルコールはいくらか高い7.91μgcm-2h-1の一定
速度で放出される。図示の如く、システム１および２は
ほぼ零次放出速度論を示した。比較のために、貯蔵器層
中にβ−シクロデキストリンを含まずシンナミルアルコ
ールのみを含んで成るシステム３についても放出試験を
行った。システム３は曲線プロフィールを示し、また有
効物質は、用量の約40％が約100分で放出されてしまう
というように、極めて速やかに放出された。
従った試験管内放出試験を行った。これらの試験結果を
第２図にグラフで報告する。貯蔵器層中にシンナミルア
ルコールのβ−シクロデキストリン包接複合体を含んで
成るシステム１より、シンナミルアルコールは4.37μgc
m-2h-1の一定速度で徐放される。貯蔵器層中にプロピレ
ングリコールとシンナミルアルコールのβ−シクロデキ
ストリン包接複合体を含んで成るシステム２より、シン
ナミルアルコールはいくらか高い7.91μgcm-2h-1の一定
速度で放出される。図示の如く、システム１および２は
ほぼ零次放出速度論を示した。比較のために、貯蔵器層
中にβ−シクロデキストリンを含まずシンナミルアルコ
ールのみを含んで成るシステム３についても放出試験を
行った。システム３は曲線プロフィールを示し、また有
効物質は、用量の約40％が約100分で放出されてしまう
というように、極めて速やかに放出された。
すなわち、結論として、薬物デポーとしてのβ−シク
ロデキストリン包接複合体は有効物質の放出を制御し、
また溶媒、例えばプロピレングリコールを貯蔵器層中の
周囲媒質に添加することにより放出速度に影響を与える
ことができる。
ロデキストリン包接複合体は有効物質の放出を制御し、
また溶媒、例えばプロピレングリコールを貯蔵器層中の
周囲媒質に添加することにより放出速度に影響を与える
ことができる。
システム４ 16gのβ−CD−CAを16gの脱塩水に懸濁し、そしてその
懸濁液を7.5gのポリエチレングリコール400と10.5gのポ
リエチレングリコール6000の混合物に添加して薬物ゲル
とした。その薬物ゲルを肉厚75μｍのポリエステルシー
トにコーティング機により薄層（70μｍ）として溶媒キ
ャストした。室温で乾燥後、接着性調製物III（実施例
４）をゲル被覆シートに溶媒キャストし、次いで室温で
乾燥した。
懸濁液を7.5gのポリエチレングリコール400と10.5gのポ
リエチレングリコール6000の混合物に添加して薬物ゲル
とした。その薬物ゲルを肉厚75μｍのポリエステルシー
トにコーティング機により薄層（70μｍ）として溶媒キ
ャストした。室温で乾燥後、接着性調製物III（実施例
４）をゲル被覆シートに溶媒キャストし、次いで室温で
乾燥した。
接着層を剥離ライナーで覆い、そしてそれらシートを
使用時まで８℃に保った。
使用時まで８℃に保った。
裏張り膜、貯蔵器層および接着層を有する生成シート
は136μｍの肉厚であった。シンナミルアルコールの濃
度は実施例８に従って0.14mg/cm2と測定された。
は136μｍの肉厚であった。シンナミルアルコールの濃
度は実施例８に従って0.14mg/cm2と測定された。
実施例８に従って試験管内放出試験を前記システム４
について行った。その放出プロフィールは第２図のシス
テム１について得られたものと実質的に同様であった。
について行った。その放出プロフィールは第２図のシス
テム１について得られたものと実質的に同様であった。
システム５ 16gのβ−CD−CAを1.5gの脱塩水と混合した16gの接着
性調製物II（実施例４）に懸濁して薬物ゲルとした。そ
の薬物ゲルを肉厚75μｍのポリエステルシートにコーテ
ィング機により薄層（70μｍ）として溶媒キャストし、
次いで室温で乾燥した。
性調製物II（実施例４）に懸濁して薬物ゲルとした。そ
の薬物ゲルを肉厚75μｍのポリエステルシートにコーテ
ィング機により薄層（70μｍ）として溶媒キャストし、
次いで室温で乾燥した。
接着層でもある貯蔵器層を剥離ライナーで覆い、そし
てそれらシートを使用時まで８℃に保った。
てそれらシートを使用時まで８℃に保った。
裏張り層および貯蔵器／接着層を有する生成シートは
97μｍの肉厚であった。シンナミルアルコールの濃度は
実施例８に従って0.25mg（シンナミルアルコール）/cm2
と測定された。
97μｍの肉厚であった。シンナミルアルコールの濃度は
実施例８に従って0.25mg（シンナミルアルコール）/cm2
と測定された。
実施例９に従って試験管内放出試験を前述のシステム
５について行った。試験結果を第３図にグラフで報告す
る。図示の如く、システム５はほぼ零次の放出速度論を
示し、放出速度は11.19μgcm-2h-1であった。
５について行った。試験結果を第３図にグラフで報告す
る。図示の如く、システム５はほぼ零次の放出速度論を
示し、放出速度は11.19μgcm-2h-1であった。
実施例 ７ ニコチンを有効物質とする経皮薬物送達システム システム６ 3gのβ−CD−Ｎを190mgのプロピレングリコールと混
合した2.8gの脱塩水に懸濁した。その懸濁液を2.8gのPo
lyvidon 90ゲル（実施例３）に添加して薬物ゲルとし
た。その薬物ゲルを肉厚75μｍのポリエステルシートに
コーティング機により薄層（70μｍ）として溶媒キャス
トした。室温で乾燥後、接着性調製物II（実施例４）を
ゲル被覆シートに溶媒キャストし次いで室温で乾燥し
た。
合した2.8gの脱塩水に懸濁した。その懸濁液を2.8gのPo
lyvidon 90ゲル（実施例３）に添加して薬物ゲルとし
た。その薬物ゲルを肉厚75μｍのポリエステルシートに
コーティング機により薄層（70μｍ）として溶媒キャス
トした。室温で乾燥後、接着性調製物II（実施例４）を
ゲル被覆シートに溶媒キャストし次いで室温で乾燥し
た。
接着層を剥離ライナーで覆い、そしてそれらシートを
使用時まで８℃に保った。
使用時まで８℃に保った。
裏張り層、貯蔵器層および接着層を有する生成シート
は119μｍの肉厚であった。ニコチンの濃度は実施例８
に従って0.4mg（ニコチン）/cm2と測定された。
は119μｍの肉厚であった。ニコチンの濃度は実施例８
に従って0.4mg（ニコチン）/cm2と測定された。
システム７ 1000μのニコチンと400μのプロピレングリコー
ルを12.6gのPolyvidon 90ゲル（実施例３）に添加して
薬物ゲルとした。その薬物ゲルを肉厚75μｍのポリエス
テルシートにコーティング機により薄層（70μｍ）とし
て溶媒キャストした。室温で乾燥後、接着性調製物II
（実施例４）をゲル被覆シートに溶媒キャストし、次い
で室温で乾燥した。
ルを12.6gのPolyvidon 90ゲル（実施例３）に添加して
薬物ゲルとした。その薬物ゲルを肉厚75μｍのポリエス
テルシートにコーティング機により薄層（70μｍ）とし
て溶媒キャストした。室温で乾燥後、接着性調製物II
（実施例４）をゲル被覆シートに溶媒キャストし、次い
で室温で乾燥した。
その接着層を剥離ライナーで覆い、そしてそれらシー
トを使用時まで８℃に保った。
トを使用時まで８℃に保った。
裏張り膜、貯蔵器層および接着層を有する生成シート
は109μｍの肉厚であった。ニコチンの濃度は実施例８
に従って0.2mg（ニコチン）/cm2と測定された。
は109μｍの肉厚であった。ニコチンの濃度は実施例８
に従って0.2mg（ニコチン）/cm2と測定された。
実施例９に従った試験管内放出試験を前述のシステム
６および７について行った。それらの試験結果を第４図
にグラフで報告する。貯蔵器層中にニコチンのβ−シク
ロデキストリン包接複合体を含んで成るシステム６から
のニコチン放出速度は貯蔵器層中にβ−シクロデキスト
リンを含まずニコチンだけを含んで成るシステム７から
のものよりも遅い。図示の如く、システム６からのニコ
チンの放出速度は時間と共にやや低下したが一次放出よ
りは零次放出に近似していた。
６および７について行った。それらの試験結果を第４図
にグラフで報告する。貯蔵器層中にニコチンのβ−シク
ロデキストリン包接複合体を含んで成るシステム６から
のニコチン放出速度は貯蔵器層中にβ−シクロデキスト
リンを含まずニコチンだけを含んで成るシステム７から
のものよりも遅い。図示の如く、システム６からのニコ
チンの放出速度は時間と共にやや低下したが一次放出よ
りは零次放出に近似していた。
実施例 ８ 経皮薬物送達システム中の有効物質含量の定量測定 0.63cm2のパッチを打抜き、そしてシンナミルアルコ
ールの場合には5.00mlのエタノールで、またニコチンの
場合には5.00mlの0.01N HClで抽出した。有効物質の抽
出量はUV−分光光度計（λmax.（シンナミルアルコー
ル）＝251nm、λmax.（ニコチン）＝260nm）により測定
し、そしてシステムの濃度はmg（有効物質）/cm2の単位
で表わした。
ールの場合には5.00mlのエタノールで、またニコチンの
場合には5.00mlの0.01N HClで抽出した。有効物質の抽
出量はUV−分光光度計（λmax.（シンナミルアルコー
ル）＝251nm、λmax.（ニコチン）＝260nm）により測定
し、そしてシステムの濃度はmg（有効物質）/cm2の単位
で表わした。
実施例 ９ 経皮薬物送達システムの試験管内放出試験 使用した拡散セルはシリコーン接着剤を用いてステン
レススチールシリンダーの着脱自在の端部に取り付けら
れた直径24mm MilliporeセルロースエステルGSWP型フィ
ルターから構成し、それによってセルを二隔室、すなわ
ちドナーおよびより大きな撹拌されたレセプター隔室に
分割した。
レススチールシリンダーの着脱自在の端部に取り付けら
れた直径24mm MilliporeセルロースエステルGSWP型フィ
ルターから構成し、それによってセルを二隔室、すなわ
ちドナーおよびより大きな撹拌されたレセプター隔室に
分割した。
1.54cm2のパッチを打抜きそしてMilliporeフィルター
に装着した。有効物質の上側隔室からの拡散を、サンプ
ルを定期的に取り出しそして薬物の濃度を測定すること
により室温で追跡した。レセプター相はニコチンに対す
る試験では15.00mlの0.01N HClとし、またシンナミルア
ルコールに対する試験では15.00mlの0.05Μホスフェー
ト緩衝液（pH7.4）とした。
に装着した。有効物質の上側隔室からの拡散を、サンプ
ルを定期的に取り出しそして薬物の濃度を測定すること
により室温で追跡した。レセプター相はニコチンに対す
る試験では15.00mlの0.01N HClとし、またシンナミルア
ルコールに対する試験では15.00mlの0.05Μホスフェー
ト緩衝液（pH7.4）とした。
サンプル中の有効物質量は実施例８に従ったUV−分光
光度計により測定した。
光度計により測定した。
実施例 10 ニコチンを有効物質とする経皮薬物送達システムからの
試験管内透過 システム８ 18.0gのβ−CD−Ｎを40.0gの脱塩水に懸濁した。その
懸濁液を26.0gのPolyvidon 90ゲル（実施例３）に添加
後6.0gのプロピレングリコールを添加して薬物ゲルとし
た。その薬物ゲルを肉厚75μｍのポリエステルシートに
コーティング機により、1.0mmの層として溶媒キャスト
し、そしてそのゲル層を室温で乾燥した。接着性調製物
Ｉ（実施例４）をシリコーン処理ポリエチレンホイルに
溶媒キャストしそして乾燥後スチールシリンダー（5.5k
g）によりゲル被覆シートに積層した。
試験管内透過 システム８ 18.0gのβ−CD−Ｎを40.0gの脱塩水に懸濁した。その
懸濁液を26.0gのPolyvidon 90ゲル（実施例３）に添加
後6.0gのプロピレングリコールを添加して薬物ゲルとし
た。その薬物ゲルを肉厚75μｍのポリエステルシートに
コーティング機により、1.0mmの層として溶媒キャスト
し、そしてそのゲル層を室温で乾燥した。接着性調製物
Ｉ（実施例４）をシリコーン処理ポリエチレンホイルに
溶媒キャストしそして乾燥後スチールシリンダー（5.5k
g）によりゲル被覆シートに積層した。
接着層を剥離ライナー（PerlasticTM−L36、PETP−Fo
lie）で覆いそしてそれらシートをヒートシールされた
パウチ（BarexTM、ポリアクリルニトリト／アルミニウ
ム積層体）内に使用時まで８℃に保った。
lie）で覆いそしてそれらシートをヒートシールされた
パウチ（BarexTM、ポリアクリルニトリト／アルミニウ
ム積層体）内に使用時まで８℃に保った。
裏張り層、貯蔵器層および接着層を有する生成シート
は0.5mmの肉厚であり、そしてニコチンの濃度は実施例
８に従って1.4mgcm-2と測定された。
は0.5mmの肉厚であり、そしてニコチンの濃度は実施例
８に従って1.4mgcm-2と測定された。
ヒト表皮を通しての経皮システム８からのニコチンの
試験管内透過をFranz拡散セルを用いて調べた。
試験管内透過をFranz拡散セルを用いて調べた。
完全な厚みのヒト皮膚から表皮を熱分離し、そして1.
8cm2の有効拡散面積を有するガラス拡散セルに装着し
た。システム８の1.54cm2のパッチを打ち抜きそして皮
膚表面に適用し、そして皮膚の真皮側（dermal side）
を12.1mlの受入側相である0.01Μアセテート緩衝溶液
（pH4）にさらした。
8cm2の有効拡散面積を有するガラス拡散セルに装着し
た。システム８の1.54cm2のパッチを打ち抜きそして皮
膚表面に適用し、そして皮膚の真皮側（dermal side）
を12.1mlの受入側相である0.01Μアセテート緩衝溶液
（pH4）にさらした。
ニコチンの透過は、サンプルを定期的に取り出しそし
て実施例11に従ったHPLC法により濃度を測定することに
よって追跡した。受入側相に経時的に現われるニコチン
の累積量を第５図に示す。見てのとおり、システム８は
ほぼ零次透過速度論を示したがニコチン透過速度は時間
と共にやや低下した。初期透過速度は22.2μgcm-2h-1と
計算された。
て実施例11に従ったHPLC法により濃度を測定することに
よって追跡した。受入側相に経時的に現われるニコチン
の累積量を第５図に示す。見てのとおり、システム８は
ほぼ零次透過速度論を示したがニコチン透過速度は時間
と共にやや低下した。初期透過速度は22.2μgcm-2h-1と
計算された。
実施例 11 皮膚透過試験からの受入側相サンプル中のニコチン含
量の定量測定はHPLC法によって行った。LKB 2249 HPLC
ポンプ、LKB 2141可変波長モニター、LKB 2221インテグ
レーターおよびLKB 2157オートサンプラー（20μ注
入）より成るLKBシステムを用いた。長さ12cm、内径4mm
の使用カラムにNucleosil 5 CNを充填した。そのカラム
を脱塩水−アセトニトリル−ジエチルアミン（400:100:
0.38v/v）より成る移動相を用いて周囲温度で一定組成
的に（isocratically）溶出した。流速は1.0ml/分と
し、そしてカラム流出液を254nmでモニターした。
量の定量測定はHPLC法によって行った。LKB 2249 HPLC
ポンプ、LKB 2141可変波長モニター、LKB 2221インテグ
レーターおよびLKB 2157オートサンプラー（20μ注
入）より成るLKBシステムを用いた。長さ12cm、内径4mm
の使用カラムにNucleosil 5 CNを充填した。そのカラム
を脱塩水−アセトニトリル−ジエチルアミン（400:100:
0.38v/v）より成る移動相を用いて周囲温度で一定組成
的に（isocratically）溶出した。流速は1.0ml/分と
し、そしてカラム流出液を254nmでモニターした。
実施例 12 ニコチンを有効物質とする経皮薬物送達システムからの
試験管内透過および放出 システム９ 30.0mlのヘキサンに溶解した2.0gのOppanol 10、1.5g
のOppanol 50、1.0gのOppanol 120より成る70gのポリイ
ソブチレン型ゲルに24gのβ−CD−Ｎを添加した後、2.0
gの流動パラフィンを添加して薬物ゲルとした。その薬
物ゲルを肉厚75μｍのポリエステルシートにコーティン
グ機により、0.8mm層として溶媒キャストした。室温で
乾燥後、接着性調製物１（実施例４）をゲル被覆シート
に積層した。その積層は、接着性調製物１をシリコーン
処理ポリエチレンホイルに100μｍ層として溶媒キャス
トし、室温で乾燥し、そしてその層をスチールローラー
（5.5kg）により乾燥薬物ゲル層に押圧し、次いでポリ
エチレンホイルを取り除くことにより行った。
試験管内透過および放出 システム９ 30.0mlのヘキサンに溶解した2.0gのOppanol 10、1.5g
のOppanol 50、1.0gのOppanol 120より成る70gのポリイ
ソブチレン型ゲルに24gのβ−CD−Ｎを添加した後、2.0
gの流動パラフィンを添加して薬物ゲルとした。その薬
物ゲルを肉厚75μｍのポリエステルシートにコーティン
グ機により、0.8mm層として溶媒キャストした。室温で
乾燥後、接着性調製物１（実施例４）をゲル被覆シート
に積層した。その積層は、接着性調製物１をシリコーン
処理ポリエチレンホイルに100μｍ層として溶媒キャス
トし、室温で乾燥し、そしてその層をスチールローラー
（5.5kg）により乾燥薬物ゲル層に押圧し、次いでポリ
エチレンホイルを取り除くことにより行った。
その接着層を剥離ライナー（PerlasticTM−L36、PETP
−Folie）で覆いそしてそれらシートをヒートシールさ
れたパウチ（BarexTM、ポリアクリルニトリト／アルミ
ニウム積層体）中、８℃、25℃および40℃に保ちこれら
三種類の温度における製品の安定性を調べた。
−Folie）で覆いそしてそれらシートをヒートシールさ
れたパウチ（BarexTM、ポリアクリルニトリト／アルミ
ニウム積層体）中、８℃、25℃および40℃に保ちこれら
三種類の温度における製品の安定性を調べた。
裏張り層、貯蔵器層および接着層を有する生成シート
は413μｍの肉厚であった。ニコチンの濃度は次の方法
により1.5mgcm-2と測定された。0.63cm2のパッチを打ち
抜き5.00mlのヘプタンで抽出した。そのヘプタン相を1
0.00mlの0.01N HClで抽出し、そして相分離後に水性相
中の有効物質を実施例８に従って測定した。
は413μｍの肉厚であった。ニコチンの濃度は次の方法
により1.5mgcm-2と測定された。0.63cm2のパッチを打ち
抜き5.00mlのヘプタンで抽出した。そのヘプタン相を1
0.00mlの0.01N HClで抽出し、そして相分離後に水性相
中の有効物質を実施例８に従って測定した。
システム10 2.4gのニコチンを30mlのヘキサンに溶解した2.0gのOp
panol 10、1.5gのOppanol 50、1.0gのOppanol 120より
成る91.6gのポリイソブチレン型ゲルに添加した後、2.0
gの流動パラフィンを添加して薬物ゲルとした。その薬
物ゲルを肉厚75μｍのポリエステルシートにコーティン
グ機により0.8mm層として溶媒キャストした。室温で乾
燥後、接着性調製物１（実施例４）をゲル被覆シートに
積層した。その積層は接着性調製物１をシリコーン処理
ポリエチレンホイルに100μｍ層として溶媒キャスト
し、室温で乾燥しそしてスチールローラー（5.5kg）に
よりその層を乾燥薬物ゲル層に押圧し、次いでポリエチ
レンホイルを取り除くことにより行った。接着層を剥離
ライナー（PerlasticTM−L36、PETP−Folie）により覆
いそしてそれらシートをヒートシールされたパウチ（Ba
rexTM、ポリアクリルニトリト／アルミニウム積層体）
中、８℃で使用時まで保った。
panol 10、1.5gのOppanol 50、1.0gのOppanol 120より
成る91.6gのポリイソブチレン型ゲルに添加した後、2.0
gの流動パラフィンを添加して薬物ゲルとした。その薬
物ゲルを肉厚75μｍのポリエステルシートにコーティン
グ機により0.8mm層として溶媒キャストした。室温で乾
燥後、接着性調製物１（実施例４）をゲル被覆シートに
積層した。その積層は接着性調製物１をシリコーン処理
ポリエチレンホイルに100μｍ層として溶媒キャスト
し、室温で乾燥しそしてスチールローラー（5.5kg）に
よりその層を乾燥薬物ゲル層に押圧し、次いでポリエチ
レンホイルを取り除くことにより行った。接着層を剥離
ライナー（PerlasticTM−L36、PETP−Folie）により覆
いそしてそれらシートをヒートシールされたパウチ（Ba
rexTM、ポリアクリルニトリト／アルミニウム積層体）
中、８℃で使用時まで保った。
裏張り層、貯蔵器層および接着層を有する生成シート
は293μｍの肉厚であった。ニコチンの濃度は以下の方
法により0.8mgcm-2と測定された。0.63cm2のパッチを打
抜き、そして5.00mlのヘプタンで抽出した。そのヘプタ
ン相を10.00mlの0.01N HClで抽出し、そして相分離後、
水性相中の有効物質量を実施例８に従って測定した。
は293μｍの肉厚であった。ニコチンの濃度は以下の方
法により0.8mgcm-2と測定された。0.63cm2のパッチを打
抜き、そして5.00mlのヘプタンで抽出した。そのヘプタ
ン相を10.00mlの0.01N HClで抽出し、そして相分離後、
水性相中の有効物質量を実施例８に従って測定した。
前述のシステム９および10についてUSPパドル法（USP
XX II p.1581、装置３、ディスク上にパドル）による
試験管内放出試験を行った。それら試験結果を第６図に
グラフで報告する。貯蔵器層中にニコチンのβ−シクロ
デキストリン包接複合体を含んで成るシステム９からの
ニコチン放出速度は貯蔵器層中にβ−シクロデキストリ
ンを含まずにニコチンだけを含んで成るシステム10から
のものよりも低い。図示の如く、システム９についての
放出プロフィールは零次放出に対応してほぼ直線状であ
る。
XX II p.1581、装置３、ディスク上にパドル）による
試験管内放出試験を行った。それら試験結果を第６図に
グラフで報告する。貯蔵器層中にニコチンのβ−シクロ
デキストリン包接複合体を含んで成るシステム９からの
ニコチン放出速度は貯蔵器層中にβ−シクロデキストリ
ンを含まずにニコチンだけを含んで成るシステム10から
のものよりも低い。図示の如く、システム９についての
放出プロフィールは零次放出に対応してほぼ直線状であ
る。
ヒト表皮を通しての経皮システム９および10からのニ
コチンの試験管内透過をFranz拡散セルを用いて調べ
た。
コチンの試験管内透過をFranz拡散セルを用いて調べ
た。
完全な厚みのヒト皮膚から表皮を熱分離し、そして1.
8cm2の有効拡散面積を有するガラス拡散セルに装着し
た。システム９および10の1.54cm2のパッチを打ち抜き
そして皮膚表面に適用し、そして皮膚の真皮側を12.1ml
の受入側相である0.01Mアセテート緩衝溶液（pH4）にさ
らした。
8cm2の有効拡散面積を有するガラス拡散セルに装着し
た。システム９および10の1.54cm2のパッチを打ち抜き
そして皮膚表面に適用し、そして皮膚の真皮側を12.1ml
の受入側相である0.01Mアセテート緩衝溶液（pH4）にさ
らした。
ニコチンの透過は、サンプルを定期的に取り出しそし
て実施例11に従ったHPLC法により濃度を測定することに
よって追跡した。受入側相に経時的に現われるニコチン
の累積量を第７図に示す。見てのとおり、システム９は
零次透過速度論を示し、透過速度は6.7μgcm-2h-1であ
った。比較のために、貯蔵器層中にβ−シクロデキスト
リンを含まずニコチンのみを含んで成るシステム10につ
いて透過試験を行った。システム10は曲線プロフィール
を示し、また有効物質は用量の約80％が約30時間で放出
されてしまうというように極めて速やかに透過した。
て実施例11に従ったHPLC法により濃度を測定することに
よって追跡した。受入側相に経時的に現われるニコチン
の累積量を第７図に示す。見てのとおり、システム９は
零次透過速度論を示し、透過速度は6.7μgcm-2h-1であ
った。比較のために、貯蔵器層中にβ−シクロデキスト
リンを含まずニコチンのみを含んで成るシステム10につ
いて透過試験を行った。システム10は曲線プロフィール
を示し、また有効物質は用量の約80％が約30時間で放出
されてしまうというように極めて速やかに透過した。
システム11 24gのβ−CD−Ｎを30mlのヘキサンに溶解した2.0gのO
ppanol 10、1.5gのOppanol 50、1.0gのOppanol 120より
成る68.4gのポリイソブチレン型ゲルに添加した後、2.4
gのニコチンおよび2.0gの流動パラフィンを添加して薬
物ゲルとした。その薬物ゲルを肉厚75μｍのポリエステ
ルにコーティング機により、0.8mm層として溶媒キャス
トした。室温で乾燥後、接着性調製物１（実施例４）を
ゲル被覆シートに積層した。その積層は、接着性調製物
１をシリコーン処理ポリエチレンホイルに100μｍ層と
して溶媒キャストし、室温で乾燥しそしてその層をスチ
ールローラー（5.5kg）により乾燥薬物ゲル層に押圧
し、次いでポリエチレンホイルを取り除くことにより行
った。その接着層に剥離ライナー（PerlasticTM−L36、
PETP−Folie）で覆い、そしてそれらシートをヒートシ
ールされたパウチ（BarexTM、ポリアクリルニトリト／
アルミニウム積層体）中、使用時まで８℃に保った。
ppanol 10、1.5gのOppanol 50、1.0gのOppanol 120より
成る68.4gのポリイソブチレン型ゲルに添加した後、2.4
gのニコチンおよび2.0gの流動パラフィンを添加して薬
物ゲルとした。その薬物ゲルを肉厚75μｍのポリエステ
ルにコーティング機により、0.8mm層として溶媒キャス
トした。室温で乾燥後、接着性調製物１（実施例４）を
ゲル被覆シートに積層した。その積層は、接着性調製物
１をシリコーン処理ポリエチレンホイルに100μｍ層と
して溶媒キャストし、室温で乾燥しそしてその層をスチ
ールローラー（5.5kg）により乾燥薬物ゲル層に押圧
し、次いでポリエチレンホイルを取り除くことにより行
った。その接着層に剥離ライナー（PerlasticTM−L36、
PETP−Folie）で覆い、そしてそれらシートをヒートシ
ールされたパウチ（BarexTM、ポリアクリルニトリト／
アルミニウム積層体）中、使用時まで８℃に保った。
裏張り層、貯蔵器層および接着層を有する生成シート
は290μｍの肉厚であった。ニコチンの濃度は次の方法
により2.1mgcm-2と測定された。0.63cm2のパッチを打ち
抜きそして5.00mlのヘプタンで抽出した。そのヘプタン
相を10.00mlの0.01N HClで抽出しそして相分離後、水性
相中の有効物質量を実施例８に従って測定した。
は290μｍの肉厚であった。ニコチンの濃度は次の方法
により2.1mgcm-2と測定された。0.63cm2のパッチを打ち
抜きそして5.00mlのヘプタンで抽出した。そのヘプタン
相を10.00mlの0.01N HClで抽出しそして相分離後、水性
相中の有効物質量を実施例８に従って測定した。
システム12 24gのβ−CD−CAを30mlのヘキサン中に溶解された2.0
gのOppanol 10、1.5gのOppanol 50、1.0gのOppanol 120
より成る68.8gのポリイソブチレン型ゲルに添加した後
1.2gのニコチンおよび2.0gの流動パラフィンを添加して
薬物ゲルとした。その薬物ゲルを肉厚75μｍのポリエス
テルシートにコーティング機により0.8mm層として溶媒
キャストした。室温で乾燥後、接着性調製物１（実施例
４）をゲル被覆シートに積層した。その積層は接着性調
製物１をシリコーン処理ポリエチレンホイルに100μｍ
層として溶媒キャストし、室温で乾燥しそしてその層を
スチールローラー（5.5kg）により乾燥薬物ゲル層に押
圧した後ポリエチレンホイルを取り除くことにより行っ
た。その接着層を剥離ライナー（PerlasticTM−L36、PE
TP−Folie）により覆いそしてそれらシートをヒートシ
ールされたパウチ（BarexTM、ポリアクリルニトリト／
アルミニウム積層体）中、８℃で使用時まで保った。
gのOppanol 10、1.5gのOppanol 50、1.0gのOppanol 120
より成る68.8gのポリイソブチレン型ゲルに添加した後
1.2gのニコチンおよび2.0gの流動パラフィンを添加して
薬物ゲルとした。その薬物ゲルを肉厚75μｍのポリエス
テルシートにコーティング機により0.8mm層として溶媒
キャストした。室温で乾燥後、接着性調製物１（実施例
４）をゲル被覆シートに積層した。その積層は接着性調
製物１をシリコーン処理ポリエチレンホイルに100μｍ
層として溶媒キャストし、室温で乾燥しそしてその層を
スチールローラー（5.5kg）により乾燥薬物ゲル層に押
圧した後ポリエチレンホイルを取り除くことにより行っ
た。その接着層を剥離ライナー（PerlasticTM−L36、PE
TP−Folie）により覆いそしてそれらシートをヒートシ
ールされたパウチ（BarexTM、ポリアクリルニトリト／
アルミニウム積層体）中、８℃で使用時まで保った。
裏張り層、貯蔵器層および接着層を有する生成シート
は290μｍの肉厚であった。ニコチンの濃度は次の方法
により1.8mgcm-2と測定した。0.63cm2のパッチを打抜
き、そして5.00mlのヘプタンで抽出した。そのヘプタン
相を10.00mlの0.01N HClで抽出し、そして相分離後、水
性相中の有効物質量を実施例８に従って測定した。
は290μｍの肉厚であった。ニコチンの濃度は次の方法
により1.8mgcm-2と測定した。0.63cm2のパッチを打抜
き、そして5.00mlのヘプタンで抽出した。そのヘプタン
相を10.00mlの0.01N HClで抽出し、そして相分離後、水
性相中の有効物質量を実施例８に従って測定した。
ヒト表皮を通しての経皮システム11および12からのニ
コチンの試験管内透過をFranz拡散セルを用いて調べ
た。
コチンの試験管内透過をFranz拡散セルを用いて調べ
た。
完全な厚みのヒト皮膚から表皮を熱分離し、そして1.
8cm2の有効拡散面積を有するガラス拡散セルに装着し
た。システム11および12の1.54cm2のパッチを打ち抜き
そして皮膚表面に適用し、そして皮膚の真皮側を12.1ml
の受入側相である0.01Mアセテート緩衝溶液（pH4）にさ
らした。
8cm2の有効拡散面積を有するガラス拡散セルに装着し
た。システム11および12の1.54cm2のパッチを打ち抜き
そして皮膚表面に適用し、そして皮膚の真皮側を12.1ml
の受入側相である0.01Mアセテート緩衝溶液（pH4）にさ
らした。
ニコチンの透過は、サンプルを定期的に取り出し、そ
して実施例11に従ったHPLC法により濃度を測定すること
によって追跡した。受入側相の経時的に現われるニコチ
ンの累積量を第８図に示す。見てのとおり、ニコチンの
み（例えば添加用量）の添加により最初高い透過速度が
得られるが、それは最終的には4.1μgcm-2h-1の一定透
過速度にまで低下する。
して実施例11に従ったHPLC法により濃度を測定すること
によって追跡した。受入側相の経時的に現われるニコチ
ンの累積量を第８図に示す。見てのとおり、ニコチンの
み（例えば添加用量）の添加により最初高い透過速度が
得られるが、それは最終的には4.1μgcm-2h-1の一定透
過速度にまで低下する。
実施例 13 17β−エストラジオールを有効物質とする経皮薬物送達
システム β−CDとエストラジオールの包接複合体（β−CD−
Ｅ）を次のとおり製造した。104.2gのβ−CDと12.5gの1
7β−エストラジオールを撹拌および沸点に加熱しなが
ら1570mlの水と1.5時間混合した。その混合物を室温で4
2.5時間撹拌した。得られた複合体を濾過し、250mlの9
9.9％エタノールで２回洗浄して未結合エストラジオー
ルを除去した後それを乾燥釜中、室温で乾燥した。
システム β−CDとエストラジオールの包接複合体（β−CD−
Ｅ）を次のとおり製造した。104.2gのβ−CDと12.5gの1
7β−エストラジオールを撹拌および沸点に加熱しなが
ら1570mlの水と1.5時間混合した。その混合物を室温で4
2.5時間撹拌した。得られた複合体を濾過し、250mlの9
9.9％エタノールで２回洗浄して未結合エストラジオー
ルを除去した後それを乾燥釜中、室温で乾燥した。
システム13 18gのβ−CD−Ｅを40gの脱塩水に懸濁した後、26gのP
olyvidon 90ゲル（実施例３）および6gのプロピレング
リコールを添加して薬物ゲルとした。その薬物ゲルを肉
厚75μｍのポリエステルシートにコーティング機により
0.8mmの層として溶媒キャストしそしてそのゲル層を室
温で乾燥した。接着性調製物１（実施例４）をシリコー
ン処理ポリエチレンホイルに溶媒キャストしそして乾燥
後スチールシリンダー（5.5kg）によりゲル被覆シート
に積層した。
olyvidon 90ゲル（実施例３）および6gのプロピレング
リコールを添加して薬物ゲルとした。その薬物ゲルを肉
厚75μｍのポリエステルシートにコーティング機により
0.8mmの層として溶媒キャストしそしてそのゲル層を室
温で乾燥した。接着性調製物１（実施例４）をシリコー
ン処理ポリエチレンホイルに溶媒キャストしそして乾燥
後スチールシリンダー（5.5kg）によりゲル被覆シート
に積層した。
その接着層を剥離ライナーで覆い、そしてそれらシー
トを使用時まで８℃に保った。エストラジオールの濃度
は1.2mg/cm2と測定された。0.63cm2のパッチを打ち抜き
そしてエタノールで抽出した。エストラジオールの抽出
量はUV分光光度計（max.＝282）により測定した。
トを使用時まで８℃に保った。エストラジオールの濃度
は1.2mg/cm2と測定された。0.63cm2のパッチを打ち抜き
そしてエタノールで抽出した。エストラジオールの抽出
量はUV分光光度計（max.＝282）により測定した。
システム13についてUSPパドル法（USP XX II p.158
1、装置３、ディスク上にパドル）による試験管内放出
試験を行った。受入側相に経時的に現われるエストラジ
オールの累積量を第９図に示す。見てのとおり、システ
ム13は零次放出速度論を示した。放出速度は28μgcm-2h
-1と算出された。
1、装置３、ディスク上にパドル）による試験管内放出
試験を行った。受入側相に経時的に現われるエストラジ
オールの累積量を第９図に示す。見てのとおり、システ
ム13は零次放出速度論を示した。放出速度は28μgcm-2h
-1と算出された。
フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭49−71132（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−123912（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−45219（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−135333（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−106014（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/465,31/565 A61K 47/40,9/70
Claims (5)
- 【請求項１】ａ）有効物質としての薬物ニコチンまたは
エストラジオール； ｂ）シクロデキストリン、シクロデキストリン誘導体お
よびシクロデキストリンポリマーからなる群より選択さ
れた環化多糖類、ここで上記有効物質の少なくとも一部
はこの環化多糖類と有効物質とで形成された包接複合体
の形態にあり、そして経皮システムからの有効物質の放
出は貯蔵器層内のこの包接複合体の解離により制御され
て調整される；および ｃ）貯蔵器層内の包接複合体の制御解離を調整する剤で
あって、過剰量のシクロデキストリン、過剰量の遊離有
効物質、pH調節剤、親水性溶媒、親油性溶媒およびそれ
らの混合物からなる群れより選択される剤； からなる貯蔵器層を有する経皮システム。 - 【請求項２】放出速度が実質的に一定である請求項１記
載の経皮システム。 - 【請求項３】放出速度が初期添加用量後に実質的に一定
である請求項１記載の経皮システム。 - 【請求項４】システムが以下の層： ａ）皮膚に遠い方の側にある、有効物質に対して非透過
性の裏張り膜； ｂ）所望により、有効物質を場合によっては含む一つ以
上の接着剤層； ｃ）有効物質および場合により接着剤を含む貯蔵器層； ｄ）所望により、裏張り膜と反対側の貯蔵器層に隣接し
て位置する保護膜；および ｅ）使用前に取り除かれるようにした、皮膚に適用され
る側に位置する剥離ライナー； からなる多層デバイスの形態にある請求項１記載の経皮
システム。 - 【請求項５】皮膚透過増強剤をも含む請求項１記載の経
皮システム。
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|---|---|---|---|---|
| DE3910543A1 (de) * | 1989-04-01 | 1990-10-11 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches system mit erhoehtem wirkstofffluss und verfahren zu seiner herstellung |
| US5512306A (en) * | 1992-06-19 | 1996-04-30 | Pharmica Ab | Smoking substitute |
| HU211648A9 (en) * | 1990-03-28 | 1995-12-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Inclusion complexes of 3-morpholino-sydnonimine or its salts or its tautomer isomer, process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same |
| HU210921B (en) * | 1990-03-28 | 1995-09-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing inclusion complexes of n-ethoxycarbonyl-3-morpholino-sydnonimine formed with cyclodextrines and pharmaceutical compositions containing them |
| WO1993008825A1 (en) * | 1991-11-04 | 1993-05-13 | Zymogenetics, Inc. | Pdgf gel formulation |
| US5472954A (en) * | 1992-07-14 | 1995-12-05 | Cyclops H.F. | Cyclodextrin complexation |
| US5324718A (en) * | 1992-07-14 | 1994-06-28 | Thorsteinn Loftsson | Cyclodextrin/drug complexation |
| DE4309830C1 (de) * | 1993-03-26 | 1994-05-05 | Lohmann Therapie Syst Lts | Wirkstoffpflaster für die Abgabe von Estradiol an die Haut |
| SE9301171D0 (sv) * | 1993-04-07 | 1993-04-07 | Ab Astra | Pharmaceutical composition containing lipophilic drugs |
| US5750140A (en) * | 1994-05-20 | 1998-05-12 | Novo Nordisk A/S | Transdermal delivery of tiagabine |
| GB2290964A (en) * | 1994-07-08 | 1996-01-17 | Arto Olavi Urtti | Transdermal drug delivery system |
| US5891461A (en) * | 1995-09-14 | 1999-04-06 | Cygnus, Inc. | Transdermal administration of olanzapine |
| US5807570A (en) * | 1995-09-29 | 1998-09-15 | Cygnus, Inc. | Transdermal administration of ropinirole and analogs thereof |
| US5733269A (en) * | 1996-03-15 | 1998-03-31 | Fuisz Technologies Ltd. | Method and kit for positioning transdermal delivery system |
| IT1283102B1 (it) * | 1996-06-06 | 1998-04-07 | Permatec Nv | Composizione terapeutica per la somministrazione transdermica di un principio attivo estrogeno o progestinico o di loro miscele |
| AU5095698A (en) * | 1996-10-25 | 1998-05-15 | Copley Pharmaceutical Inc. | Transdermal patch |
| US6022558A (en) * | 1997-07-01 | 2000-02-08 | Hu; Oliver Yoa-Pu | Transdermal preparations of oxicams |
| US6630168B1 (en) * | 1997-02-20 | 2003-10-07 | Biomedicines, Inc. | Gel delivery vehicles for anticellular proliferative agents |
| US7150881B2 (en) | 1997-06-26 | 2006-12-19 | Mylan Technologies, Inc. | Adhesive mixture for transdermal delivery of highly plasticizing drugs |
| IT1294748B1 (it) | 1997-09-17 | 1999-04-12 | Permatec Tech Ag | Formulazione per un dispositivo transdermico |
| US6146656A (en) * | 1998-01-22 | 2000-11-14 | Nitto Denko Corporation | Percutaneous absorption preparation |
| DE19810951B4 (de) * | 1998-03-13 | 2005-09-29 | Ciba Speciality Chemicals Holding Inc. | Verwendung eines textilen Materials als transdermales Abgabesystem sowie Verfahren zu seiner Herstellung |
| AR018321A1 (es) * | 1998-03-26 | 2001-11-14 | Alza Corp | Una forma de dosificacion de liberacion prolongada que comprende oxibutinina y los usos de la oxibutinina y de la forma de dosificacion de liberacionprolongada. |
| US6193996B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-02-27 | 3M Innovative Properties Company | Device for the transdermal delivery of diclofenac |
| WO2000019978A2 (en) * | 1998-10-05 | 2000-04-13 | The Penn State Research Foundation | Compositions and methods for enhancing receptor-mediated cellular internalization |
| KR100603168B1 (ko) | 1998-12-18 | 2006-07-24 | 알자 코포레이션 | 투명한 경피성 니코틴 전달 장치 |
| US6248760B1 (en) * | 1999-04-14 | 2001-06-19 | Paul C Wilhelmsen | Tablet giving rapid release of nicotine for transmucosal administration |
| WO2000074661A2 (en) * | 1999-06-05 | 2000-12-14 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Solubility enhancement of drugs in transdermal drug delivery systems and methods of use |
| US6479467B1 (en) * | 1999-12-16 | 2002-11-12 | Eastman Chemical Company | Cyclodextrin ethers |
| DE10003767A1 (de) * | 2000-01-28 | 2001-10-04 | Beiersdorf Ag | Hautfreundliches Wirkstoffpflaster zur transdermalen Verabreichung nichtsteroidaler Antirheumatika |
| CN1431906A (zh) * | 2000-05-31 | 2003-07-23 | 日绊株式会社 | 透皮吸收型甾体外用药 |
| US6682757B1 (en) | 2000-11-16 | 2004-01-27 | Euro-Celtique, S.A. | Titratable dosage transdermal delivery system |
| IT1319665B1 (it) * | 2000-11-17 | 2003-10-23 | Pharma Biotech Ltd | Addotti di corticosteroidi con polimeri polisaccaridici naturali. |
| US20030206945A1 (en) * | 2000-12-20 | 2003-11-06 | Giulio Tarro | Sticking plaster for controlled release of natural interferon |
| DE10141651B4 (de) * | 2001-08-24 | 2007-02-15 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales Therapeutisches System (TTS) mit dem Wirkstoff Fentanyl und Verfahren zu seiner Herstellung |
| US6743254B2 (en) * | 2002-02-01 | 2004-06-01 | Mentor Corporation | Tissue expander with protection against accidental puncture |
| DE10212864B4 (de) * | 2002-03-22 | 2005-12-22 | Beiersdorf Ag | Polymermatrizes umfassend ein Mischsystem zur Löslichkeitsvermittlung von pharmazeutischen Wirkstoffen, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| US20040120995A1 (en) * | 2002-04-01 | 2004-06-24 | Martin Debra A | Transdermal delivery of pergolide |
| AU2003231571A1 (en) * | 2002-04-30 | 2003-11-17 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | External preparation enhanced in systemic property of vidarabine |
| US20030215487A1 (en) * | 2002-05-17 | 2003-11-20 | Il Yang Pharm Co., Ltd. Republic Of Korea | Matrix-type device for the transdermal delivery of testosterone applied to the non-scrotal skin |
| EP1539208A2 (en) * | 2002-06-28 | 2005-06-15 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Compositions and methods for modulating physiology of epithelial junctional adhesion molecules for enhanced mucosal delivery of therapeutic compounds |
| IL152575A (en) * | 2002-10-31 | 2008-12-29 | Transpharma Medical Ltd | A skin-to-skin transmission system of water-insoluble drugs |
| DE10304988A1 (de) * | 2003-02-07 | 2004-09-09 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales Therapeutisches System mit verbessertem Hautklebeverhalten |
| US8790689B2 (en) | 2003-04-30 | 2014-07-29 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant transdermal dosage form |
| PE20081297A1 (es) * | 2003-04-30 | 2008-09-17 | Purdue Pharma Lp | Forma de dosificacion transdermica resistente a la manipulacion |
| KR20060052931A (ko) * | 2003-07-28 | 2006-05-19 | 알자 코포레이션 | 경피용 와파린-포함 전달 시스템 |
| JP4160474B2 (ja) * | 2003-08-01 | 2008-10-01 | リンテック株式会社 | 角質改善用積層シート |
| US7455654B2 (en) * | 2003-10-28 | 2008-11-25 | Alza Corporation | Method and apparatus for reducing the incidence of tobacco use |
| DE10357321A1 (de) * | 2003-12-05 | 2005-07-21 | Tesa Ag | Hochtackige Klebmasse, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| RU2334507C2 (ru) * | 2004-03-19 | 2008-09-27 | Макнейл Аб | Средство для чрескожного введения никотина |
| WO2007016419A2 (en) * | 2005-07-29 | 2007-02-08 | The General Hospital Corporation | Methods and compositions for reducing skin damage |
| FI118537B (fi) * | 2006-03-08 | 2007-12-14 | Kuopion Yliopisto | Menetelmä syklodekstriinin kompleksoitumisen lisäämiseksi |
| DE102006019293A1 (de) * | 2006-04-21 | 2007-10-25 | LABTEC Gesellschaft für technologische Forschung und Entwicklung mbH | Pflaster, enthaltend ein Fentanyl Analogum |
| US20070248656A1 (en) * | 2006-04-25 | 2007-10-25 | Galer Bradley S | Topical preparation dispensers and methods of using the same |
| US20080156821A1 (en) * | 2006-04-25 | 2008-07-03 | Bradley Stuart Galer | Topical preparation dispensers and methods of using the same |
| US20070254025A1 (en) * | 2006-04-27 | 2007-11-01 | Cronk Peter J | Oral contraceptive and acne medication combination and treatment of acne with reduced side effects |
| US20070254858A1 (en) * | 2006-04-27 | 2007-11-01 | Cronk Peter J | Contraceptive and Acne Medication Combination and Treatment of Acne and Other Diseases with Reduced Side Effects |
| US8158609B1 (en) | 2006-11-02 | 2012-04-17 | Novartis Ag | Use of cyclodextrins as an active ingredient for treating dry AMD and solubilizing drusen |
| US20100111883A1 (en) * | 2007-01-17 | 2010-05-06 | Peter Vitins | Cyclodextrin formulations |
| DE102007020799A1 (de) | 2007-05-03 | 2008-11-06 | Novosis Ag | Transdermales therapeutisches System mit Remifentanil |
| IE20080661A1 (en) * | 2008-08-11 | 2010-03-03 | Bk Pharma Systems Ltd | Formulations for a two-phase management of wound healing and dressings incorporating such formulations. |
| AP2011005707A0 (en) * | 2008-11-11 | 2011-06-30 | Cspc Zhongqi Pharmaceutical Technology Shijiazhuang Co Ltd | Inclusion complexes of pinocembrin with cyclodextrin or its derivatives. |
| CN102844053B (zh) * | 2009-11-25 | 2015-08-05 | 洛马林达大学医学中心 | 基于壳聚糖的止血织物 |
| TW201206908A (en) * | 2010-05-05 | 2012-02-16 | Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd | Pharmaceutical compositions and methods of making same |
| JP5696279B2 (ja) * | 2010-12-01 | 2015-04-08 | 学校法人自治医科大学 | 長期徐放型薬剤硬膜外腔留置システム |
| US9259357B2 (en) | 2014-04-16 | 2016-02-16 | Loma Linda University | Composition, preparation, and use of chitosan shards for biomedical applications |
| US10729687B1 (en) | 2019-07-09 | 2020-08-04 | Orexo Ab | Pharmaceutical composition for nasal delivery |
| US10653690B1 (en) | 2019-07-09 | 2020-05-19 | Orexo Ab | Pharmaceutical composition for nasal delivery |
| DE102020111668A1 (de) | 2020-04-29 | 2021-11-04 | Organoid Technologies Gmbh | Naturstoffpad |
| RS63725B1 (sr) | 2020-05-18 | 2022-12-30 | Orexo Ab | Nova farmaceutska kompozicija za davanje leka |
| AR127780A1 (es) | 2021-11-25 | 2024-02-28 | Orexo Ab | Nueva composición farmacéutica que comprende adrenalina |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56123912A (en) * | 1980-03-05 | 1981-09-29 | Nitto Electric Ind Co Ltd | Drug-containing tape preparation |
| US4661105A (en) * | 1981-06-29 | 1987-04-28 | Alza Corporation | Medical bandage for administering vasodilator drug |
| US4383992A (en) * | 1982-02-08 | 1983-05-17 | Lipari John M | Water-soluble steroid compounds |
| US4596795A (en) * | 1984-04-25 | 1986-06-24 | The United States Of America As Represented By The Secretary, Dept. Of Health & Human Services | Administration of sex hormones in the form of hydrophilic cyclodextrin derivatives |
| EP0241806A1 (en) * | 1986-04-14 | 1987-10-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Sustained-release transdermal delivery preparations |
| JPH0819004B2 (ja) * | 1986-12-26 | 1996-02-28 | 日清製粉株式会社 | 徐放性医薬製剤 |
| ZA885069B (en) * | 1987-07-24 | 1989-03-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Sustained-release percutaneous preparations |
| US4774329A (en) * | 1987-08-04 | 1988-09-27 | American Maize-Products Company | Controlled release agent for cetylpyridinium chloride |
| JPH06253662A (ja) * | 1993-02-26 | 1994-09-13 | Iseki & Co Ltd | 脱穀装置 |
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