JP2004532853A - 酒さを治療する目的での組成物の使用 - Google Patents
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Abstract
NF−kβとAP−1とMMPと接着分子とTLRとCD14とのうちの少なくとも1つに対する非レチノイド阻害剤および抗炎症剤のうちの少なくとも一方と抗菌剤とを含む組成物で酒さを治療する。この組成物はさらに、レチノイドを含むものであってもよい。
Description
【技術分野】
【0001】
発明の背景
1.技術分野
本発明は、特に従来の治療法との併用で酒さによる影響を改善するための方法および組成物について説明するものである。
【背景技術】
【0002】
2.最新技術
現在のところ推定で1300万人の米国人が患っている一般的な顔面皮膚炎のひとつに酒さがある。これは主に顔の頬と鼻の部分に関わる慢性的かつ進行性の皮膚血管障害である。酒さの特徴としては、紅潮、紅斑、丘疹、濃疱、末梢血管拡張症、顔面浮腫、眼病変があげられ、最も進行した重篤な形態では組織や皮脂腺が増生して鼻瘤を生じる。鼻瘤は鼻尖部が血管分布過多や結節を伴って赤みを帯びて過剰成長したものであるが、これは酒さが何らかの原因で異常に進行すると起こる。軽い結膜炎、灼熱感、異物感(grittiness)をはじめとする眼病変が普通に見られ、最も一般的な眼症状である眼瞼炎は眼瞼縁における非潰瘍性の症状のひとつである。
【0003】
酒さが最も多いのは30歳から60歳までの年齢であり、更年期に伴うホルモンの変化を経験している女性に見られることがある。男性よりも女性の方がかかりやすいが、最も重篤な症例は男性に認められる。酒さになる危険性が最も高いのは北欧系の色白の人々であり、その大半は紅潮および赤面の傾向があるように思われる。
【0004】
アルコール、ストレス、刺激の強い食事、両極端な温度がすべて関与してはいるが、実際に酒さの原因であることが明らかになったものはない。最も有名な酒さ持ちのひとりにW.C.フィールズがいる。彼が演じる役には酒好きが多かったことから、アルコールと酒さとが根拠もなく関連付けられていったのではないかと思われる。丘疹と濃疱については酒さが関係しており、よって「座瘡酒さ(acne rosacea)」という誤った呼び方があるが、通常はP.acnesの発生がこの症状に結び付くことはない。
【0005】
酒さの原因はほとんど知られておらず、多数の学説が出されている。仮説として、胃腸面での原因、精神的な原因、感染による原因、気候上の原因、免疫学的な原因があげられてきたが、科学的な証拠をもって主な原因であることが立証されたものはひとつもない。比較試験を行っても酒さ患者で一貫して胃腸症状が顕著になることはない。同様に、酒さ患者では目立った精神異常が見られるわけでもなければ、ひとつの薬理学的機序が特定されているわけでもない。おそらく、最も一般にうたわれている病因理論は、酒さの患者にDemodex folliculorumというダニが見られることに立脚している。この生物体は皮脂を栄養源としており、demodexによる寄生を治療することで酒さが改善された症例もある。しかしながら、1969年に79の生検試料を精査した際にdemodex folliculorumが認められたのは検体の19%にすぎなかった。この疾患については細菌が原因ではないかという仮説が立てられてはいるが、特定の細菌に対する一貫した所見は得られていない。また、特に太陽と寒さの両極端に曝露されるといった気候による原因がこの疾患の経過に影響している可能性はあるが、結合組織障害であるように見えるものに対して気候がどのように関与しているかは明らかになっていない。自己免疫過程も示唆されており、酒さによる炎症が慢性的に生じている患者で組織固定免疫グロブリンが報告されてはいるが、他には何ら痕跡は認められない。他の実験による証拠を見ると、この疾患が一種の過敏反応を表しているのではないかとも考えられる。酒さに見られる血管変化と炎症反応の両方を的確に説明できるひとつの仮説があるわけでもなく、病因は不明なままである。ごく最近では、潰瘍だけでなく酒さにも罹っている患者の中には症状が和らいだように見える人がいることから、特定の胃潰瘍を引き起こすことが知られているH.pyloriという細菌と酒さとの関係をほのめかした研究者らがいる。それにもかかわらず、H.pyloriと酒さとの関係は疑問視されてきた。エイチ・ヘル(H.Herr)、J Korean Med Sci 2000年10月、15(5):551〜4、アール・ボニ(R.Boni)、Schweiz Med Wochenschr 2000年9月16日、130(37):1305〜8。
【0006】
酒さ皮膚炎の組織病理学的所見には、組織球、リンパ球および血漿細胞の血管周囲性浸潤を伴う微小血管の血管拡張がある。皮膚変化としては、浮腫を伴う表皮結合組織の完全性の喪失、コラーゲン線維の破壊があげられ、重篤な弾性線維症も頻繁にある。毛包の局在(follicular localization)が起こるのはまれであり、あったとしても通常は濃疱であることが臨床的に一目で分かる。しかしながら、毛包には一次的な異常が特に認められない。鼻瘤は、組織学的にみると、皮脂腺および結合組織の増加、毛包および血管拡張、浮腫、さらにはリンパ球および組織球の血管周囲性の浸潤の散在が認められる点が特徴である。酒さ患者から得た結膜生検試料および皮膚生検試料では表皮真皮接合部における免疫グロブリンおよび賛辞(compliment)の沈着が報告されている。眼の病理学的所見としては、リンパ球、上皮細胞、血漿細胞および巨細胞をはじめとする細胞の慢性的な炎症を伴う結膜および角膜の浸潤があげられる。
【0007】
皮膚科疾患では通常、疾患を完全に取り除くのではなく制御できれば管理計画としては成功したことになる。疾患を悪化させる原因になりやすい刺激−熱と寒さの両極端への曝露、過度の太陽光線、熱い液体やアルコール、刺激の強い食品の飲食−を避けるように患者を指導すると助けになることもある。その作用機序が明確に分かっているわけではないが、特に丘疹または濃疱病変の場合に治療の頼みの綱となるのがテトラサイクリンの経口使用である。通常、用いられる投与量は最初の3から4週間は6時間ごとに250mgで、その後臨床応答に応じて少しずつ減らしていく形になる。ドキシサイクリンおよびミノサイクリン(12時間ごとに50〜100mg)も有効であり、投与回数が少なくてすむ上に消化管吸収の問題に対する懸念が少なくなるという利点がある。テトラサイクリン不耐性の患者であれば、エリスロマイシンを用いることで恩恵を受けられることがある。イソトレチノインの経口摂取では、尋常性座瘡の場合に使用する用量と同程度の量で、炎症性病変、紅斑、鼻瘤に効果が見られてきた。しかしながら、毛細血管拡張症に対しては何ら薬効が認められず、イソトレチノインが原因で眼瞼炎や結膜炎が生じかねない。今まで経口使用されてきた他の薬剤にアンピシリンおよびメトロニダゾールがある。顔面紅潮を抑えるのにクロニジンが効くこともある。酒さの局所療法は一般に全身治療よりも成功率が低いが、それでも最初に試されることが多い。また、メトロニダゾール(2−メチル−5−ニトロイミダゾール−1−エタノール)を局所的に使用すると効果がある場合がある。この薬剤は0.75%ゲルとして市販されており、1日2回塗布すると炎症性病変が実質的に軽減される。これは抗原虫薬に分類されるものである。局所用コルチコステロイドを用いると徴候や症状を効果的に改善できることもあるが、この薬剤は、萎縮や慢性血管拡張、毛細血管拡張症が生じる原因となることがあるため、長期にわたる治療は行わない方がよい。慢性的な皮膚変化の治療には外科的な処置が必要になる場合もある。毛細血管拡張症については、電気焼灼によって治療できることもあるし、チューニングが可能な色素レーザを使用して治療できることもある。重篤な鼻瘤の治療は、外科用メスを使って皮膚を剥く方法、皮膚移植を伴う切除、皮膚剥離術、双極(bipolar)電気焼灼、あるいはアルゴンレーザまたは二酸化炭素レーザによって行われる。
【0008】
一般的な治療過程では、まずはメトロニダゾールを使用することから開始し、症状を改善する上で望まれたような効果が認められない場合や症状が悪化した場合は、これよりも強いテトラサイクリンまたはミノサイクリンなどの抗菌剤を使う治療法に切り替えられる。論理的にみれば炎症軽減の一因となるのが抗菌作用であるにもかかわらず、抗菌剤を用いると炎症がおさまるような感じがする(しかも、この種の化合物に抗炎症特性があることは知られていない)ため、抗菌剤が炎症を軽減するという口実のもとにこのような標準的な治療過程が依然として根強く残っている。
【0009】
1990年に、赤松ら(「The inhibition of free radical generation by human neutrophils through the synergistic effects of metronidazole with palmitoleic acid: a possible mechanism of action of metronidazole in rosacea and acne(メトロニダゾールとパルミトレイン酸との相乗作用を利用したヒト好中球による遊離基生成の阻害:酒さおよび座瘡におけるメトロニダゾールの考えられる作用機序)」、Arch Dermatol Res 1990;282(7):449〜54)によってメトロニダゾールおよびパルミトレイン酸がP.acnesの嫌気的増殖ならびに活性酸素種(ROS)の生成をはじめとするヒト好中球の機能に対しておよぼす相乗作用について説明されている。メトロニダゾールとパルミトレイン酸はいずれも、単独使用時にはP.acnesの増殖をわずかに阻害するだけで、ROSの生成をはじめとするヒト好中球の機能の有意な低下は観察されていなかった。ところが、パルミトレイン酸(ヒトの皮膚にもともとある)の存在下でメトロニダゾールを使用すると、P.acnesの嫌気的な増殖が顕著に阻害され、好中球によるROSの生成量が減少した。これらのことから、in vivo条件下で組織の酸化的損傷を阻害すれば、メトロニダゾールを用いる治療によって酒さや座瘡が著しく改善されるという結論に至る。
【0010】
クリグマン(Kligman)に付与された米国特許第6,228,887号明細書には、落屑を起こす効果が得られるだけの濃度で強度の高いレチノイドを用いて、光障害、色素沈着過度、酒さ、瘢痕などの皮膚障害を局所的に治療することが開示されている。レチノイドは上皮成長因子受容体を活性化して皮膚細胞の過剰増殖を引き起こすが、これによって上記の特許で求められている落屑が生じることになる。この特許に記載の臨床例では光障害の発生した皮膚を治療することについてしか触れられていない。
【0011】
発明の開示および目的
本発明の主な目的は、好ましくは1種以上の化合物を局所投与することによって、酒さの炎症成因とコラーゲン分解成因とに注意を向けてこの症状に対する治療を補うことにある。
【0012】
よって、ひとつの観点からみると、本発明は、(i)抗菌剤と、(ii)(a)抗炎症剤および(b)AP−1とNF−κβとMMPとTLRとのうちの少なくとも1つに対する非レチノイド阻害剤のうちの少なくとも一方と、の投与を必要としている患者にこれを投与することを含む、酒さを治療するための方法を提供するものである。好ましい一実施形態では、この組成物にレチノイドも含まれる。一般にレチノイドはAP−1、NF−κβ、さまざまなMMPを阻害する作用があるが、なかにはどれと比較しても少ししか阻害できないレチノイドもある。最も好ましくは、抗炎症性および/または非レチノイド阻害剤を局所投与する。
【0013】
もうひとつの観点では、本発明は、抗菌剤と、(a)抗炎症剤および(b)AP−1とNF−κβとMMPとTLRとのうちの少なくとも1つに対する非レチノイド阻害剤のうちの少なくとも一方との組み合わせを含む、酒さを治療するための局所用組成物を提供するものである。
【0014】
好ましい実施形態の詳細な説明
明確であるとは思われるが、座瘡治療時の本願発明者らの所見から本発明をより一層よく理解することができよう。座瘡は脂腺性毛包で発症する多因子疾患のひとつである。原因であると思われる少なくとも1つの要因に、Propionibacterium acnes(P.acnes)という嫌気性菌がある。若年層では、座瘡がない人の毛包にP.acnesは事実上見られない。一般に、現段階における座瘡治療では、(i)変化してしまった毛包角化パターンを修正する、(ii)皮脂腺活性を弱める、(iii)毛包細菌集団(特にP.acnes)を減らし、これらの微生物を抑制することで細胞外炎症産物の産生を阻害する、(iv)抗炎症作用を発生させるという4つの主な原則が中心となっている。こうした主導(principal)に基づく現在の座瘡治療法としては、一般に、面皰溶解特性を持つことで知られるビタミンA酸(レチノイン酸)を局所投与(レチンA(R)ブランドの0.025%全トランスレチノイン酸クリームなど)または全身投与(Accutane(R)ブランドの13−シスレチノイン酸など)する、抗生物質を全身投与(テトラサイクリンまたはその誘導体のうちのひとつなど)または局所投与(過酸化ベンゾイル、エリスロマイシン、クリンダマイシン、アゼライン酸など)する、サリチル酸などの他の面皰溶解剤を使用するか、あるいは(アンドロゲン類には皮脂の産生促進作用があり、皮脂は面皰や炎症を引き起こすものであることが明らかになっているため)酢酸シプロテロンおよびスピロノラクトンなどの全身用抗アンドロゲンを使用する方法があり、最後の方法の場合はエストロゲンとの併用で投与してもよい。
【0015】
従来技術においては、座瘡によって生じる炎症および瘢痕を、この疾患を治療すれば自動的になくなるものとして取り扱ってきた。すなわち、座瘡が治れば瘢痕の原因となっている要因も排除されることになる。これ以外には座瘡に起因する瘢痕を防ぐことを目的とした治療は行われていない。現時点では座瘡に付随して生じる炎症に対して直接的な治療は何ら行われていないのである。従来の治療法では、座瘡の原因を軽減することでさらに問題が生じるのを防ぐことはできる。たとえば、P.acnesを死滅させるつもりで抗生物質であるテトラサイクリンを用いて患者を治療すれば、この細菌が死滅することで炎症ならびに以後の瘢痕を効果的に止めることができる。(侵入してくる細菌やウイルスを絶滅させるための抗生物質および抗ウイルス薬との対比で)風邪や上気道感染症の症状を治療する目的で解熱剤や鎮痛剤、充血除去剤、抗ヒスタミン剤が開発されてきたのと同じように、座瘡における瘢痕や炎症を防止できないまでも軽減させる治療には需要がある。
【0016】
座瘡に関していえば、創傷部位まで移動する免疫細胞である好中球(PMN)が、座瘡のある皮膚に侵入し、瘢痕を悪化させることの多いコラゲナーゼ(MMP−8)ともうひとつのプロテアーゼ(好中球エラスターゼ)の両方を放出させることを本願発明者らは見出した。また、本願発明者らは、座瘡のある皮膚では皮膚の常在細胞よりもコラゲナーゼ(MMP−1)レベルが高くなり、これが瘢痕をさらに悪化させることも見出した。本願発明者らは、MMP阻害剤を用いて(レチノイドの他にでもよいし、レチノイドを含むものでもよい)これらの真皮マトリクス分解酵素を阻害することで、座瘡のある皮膚の瘢痕を減らすことが可能である点を開示した。好中球は血液と一緒に体内を循環するため、これを皮膚中に存在させ、患部への浸潤を容易にし、MMP−8およびエラスターゼを放出できるようにするには、何らかのシグナル伝達機序が遊出しているはずなのである。したがって、好中球を皮膚中に存在させるおよび/またはMMP−8またはエラスターゼの活性を誘導するシグナル伝達を妨害または混乱させることで、付随する炎症とMMP−8および/またはエラスターゼの分解作用とを低減できる可能性が高い。
【0017】
酒さの原因がP.acnesにあるとは考えられていないが、従来の見識ではヒトの毛包中に生息する顔ダニが原因で酒さが生じるまたは悪化するとされている。本願発明者らは、これらの微生物によって、座瘡における炎症に関連して説明がなされている炎症に近い炎症反応が引き起こされると考えている。このダニの排泄物、このダニが発散するタンパク質、このダニが持っている、TLR(Toll様受容体)を活性化するCD−14結合タンパク質、あるいはこれらの何らかの組み合わせに炎症因子があると考えられ、炎症反応には、AP−1、NF−κβ、皮膚におけるその後のMMP産生が関与していると考えられる。
【0018】
したがって、NF−κβのTLRの活性化を阻害するおよび/または多形核白血球(lukocyte)の誘導を阻害する治療が酒さの治療時に助けとなる可能性が高い。TLRが活性化されるとNF−κBがケラチノサイト(keratinocye)の細胞核に入る。よって、ケラチノサイトが誘導され、走化性因子、特にサイトカイン(IL−1β、IL−8、IL−10、TNFα)が放出される。これらの因子はAP−1経路とNF−κB経路を活性化させ、NF−κBがIL−1およびTNFαをさらに活性化させる(UV光線による光老化についての米国特許第5,837,224号の図1に示すような循環過程)。これらの因子が放出されることで、血流からシグナルが送られた場所への好中球(PMN;すなわち多形核白血球)の遊出を含む炎症が生じる。MMP−8およびエラスターゼは好中球で形成されているため、好中球が酒さの部位に到達するとこれらの真皮マトリクス分解酵素がその部分に到達する。サイトカインは、皮膚中にある他のケラチノサイトおよび線維芽細胞(FB)にも作用し、MMPを生成する。
【0019】
CD−14は、ヒトにおける生得的免疫応答の一部をなす「パターン認識」タンパク質である。このタンパク質は、P.acnesによって生成されるものなどのLPS様物質と結合する。結合CD−14がToll様受容体(TLR)に出会うと、この受容体に結合してこれを活性化させる。顔ダニによって産生、排出、そうでなければ発散される化合物(おそらくタンパク質)がCD14タンパク質に結合する可能性が高いと考えられる(これに拘泥されることはない)。続いてこれらの結合タンパク質がTLRを活性化させることで、酒さにおける炎症が生じたり悪化したりする。あるいは、結合した複合体が上記のダニから離脱するか、ダニが複合体をTLRまで運び、これが原因で炎症反応が生じるような形でCD14に結合する化合物が顔ダニの表面にあるのかもしれない。
【0020】
この炎症応答はMMPを直接誘導することができる。TLRからのNF−κβは、TNFα、IL−1β、IL−8および/またはIL−10などの炎症性サイトカインを細胞に生成させる。NF−κβを介して作用しているTNFαおよびIL−1βは、ケラチノサイトおよび線維芽細胞を誘導してMMPを産生することができる。一方、IL−8およびIL−10は走化性と接着分子とを誘導して血流からPMNを遊出させる。これらの細胞にはそれぞれのMMP−8供給源およびエラスターゼ供給源があり、炎症部位すなわち酒さにこれらのマトリクス分解酵素が運ばれる。酒さに関連した血管分布過多によってこうした機序が促進され、羅患部位における血管分布が大きくなることから十分にインフュージョンされた部位が得られ、よってPMNの過剰遊出が得られるように見える。
【0021】
MMPが誘導されると鼻瘤につながる増生が生じ得ることは、直観とは相いれないように見えるかもしれない。この点に関して、線維芽細胞はその周囲にあるマトリクスに影響されやすい。線維芽細胞が完全な(intact)マトリクスと接触すると、活性が低下してコラーゲンの産生量が落ちる傾向にある。ゼラチン(コラーゲン分解産物)の存在下では、マトリクスを修復するためのコラーゲン産生量が増える傾向にある。ここには、いくつかの因子(細菌または顔ダニなど)がMMPの誘導につながる炎症を引き起こし、コラーゲン(collage)分解産物がコラーゲンの産生と増生とを誘導するサイクルがある可能性が高い。炎症の原因が根強く持続し、常に分解産物が形成されるため、線維芽細胞はコラーゲンをさらに増殖・生成するように促され、新たに増殖した線維芽細胞もコラーゲンをさらに増殖・生成するように促されることになる。
【0022】
したがって、このサイクルを複数のポイントで途切れさせることが重要になってくる可能性が高い。このため、本発明では既存の抗菌剤またはイソトレチノイン療法と併用する形で抗炎症療法を加える。本治療法は、経口イソトレチノイン療法または抗菌療法に対する付加的なものとして、NF−κβ、AP−1および/またはMMPの阻害剤を含む。あるいは、抗菌療法に対する付加的なものとして、本発明は、MMPのNF−κβおよびAP−1誘導を阻害ならびにMMPのJNK誘導を阻害する、局所用レチノイドの用途を提供するものである。
【0023】
NF−κBの活性化はアスピリンおよびE5510(藤森徹ら、Jpn J Pharmacol(1991)55(I):81〜91に記載)によって阻害される。また、B−581(ガルシア・エー・エム(Garcia,A.M.)ら、J Biol Chem(1993)268(25):18415〜18に記載)、BZA−5B(ダルトン・エム・ビー(Dalton,M.B.)ら、Cancer Res(1995)55(15):3295〜3304に記載)、酢酸ファルネシル、(α−ヒドロキシファルネシル)リン酸などのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、RASに作用することで、結果として生じるERKカスケードの活性化を阻害する。ERKはc−fosにつながり、これがc−junとヘテロ二量体化してAP−1が生成される。他の有用な阻害剤として、スルファサラジンおよびパルテノライドなどのNF−κBを阻害する阻害剤、セリンプロテアーゼ(エラスターゼ)阻害剤、好中球浸潤阻害剤などの抗接着分子(セレクチンアンタゴニストなど)があげられる。
【0024】
本願明細書において使用するMMPおよびエラスターゼなどの他の真皮マトリクス分解酵素に対する「阻害剤」は、これらの酵素の産生につながる自然な生理学的経路の1以上のステップを阻害および/またはこれらのプロテアーゼのうちの1つ以上を直接的に阻害、あるいはこの酵素の活性を直接的に阻害する。したがって、レチノイドやテトラサイクリンは座瘡を治療できることで知られているため、本願明細書で使用する「阻害剤」にレチノイドは含まない。本発明は、非レチノイド酵素阻害剤の新規な用途を対象としており、この用途を従来のレチノイドおよび/またはテトラサイクリンの用途と組み合わせるようにしてもよい。よって、「阻害剤」とは1以上の真皮マトリクス分解酵素を直接的に阻害および/または1以上のこれらの真皮マトリクス分解酵素につながる上流経路(単数または複数)の一部を阻害することで酵素を間接的に阻害する、非レチノイド化合物である。これらの真皮マトリクス分解酵素の上流経路を阻害することには、これらの酵素が自然に産生される際のさまざまなシグナル伝達化合物および/または転写因子(一緒になるとAP−1を生成するNF−κBまたはcJUNおよびcFOSなど)のうちの1以上を阻害することを含む。
【0025】
MMPは、BB2284(ギアリング・エー・ジェー・エイチ(Gearing,A.J.H.)ら、Nature(1994)370:555〜557に記載)、GI129471(マクギーハン・ジー・エム(McGeehan,G.M.)ら、Nature(1994)370:558〜561)、TIMP(脊椎動物のコラゲナーゼや、ゼラチナーゼおよびストロメライシンを含む他のメタロプロテイナーゼを阻害する、メタロプロテイナーゼの組織阻害剤)によっても阻害される。本発明に役立つ他の化合物には、ヒドロキサマートおよびヒドロキシ尿素誘導体などの直接的なMMP阻害剤(後者の一例に、Galardin、Batimastat、Marimastatなどの阻害剤がある)、EP−A1−0 558635号およびEP−A1−0 558648号に開示されているもの(さまざまな病因の中でも特に皮膚潰瘍や皮膚癌、表皮水疱症の治療時におけるMMPの阻害に有用であるとして開示)があげられる。
【0026】
間接的なMMP阻害剤としては、キナーゼ阻害剤であるゲニステインおよびケルセチン(米国特許第5637703号、米国特許第5665367号、FR−A−2,671,724号に記載されているようなもの、その関連化合物ならびに、後述するNAC(N−アセチルシステイン)などの他の抗酸化剤があげられる。さらに、SB202190(リー・ジェー・シー(Lee,J.C.)ら、Nature(1994)372:739〜746に記載)およびPD98059(ダッドリー・ディ・ティ(Dudley,D.T.)ら、PNAS(USA)(1995)92:7686〜7689に記載)などの他のキナーゼ阻害剤がカスケードの特定のキナーゼを阻害し、RAC/CDC42の活性化に起因するJNKカスケードの活性化を阻害する、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ阻害剤およびリソフィリン、U0126(1,4−ジアミノ−2,3−ジシアノ−1,4−ビス[2−アミノフェニルチオ]ブタジエン)。上述したように、シグナル伝達経路を遮断することでMMPが効果的に阻害されるため、サイトカインを阻害する化合物は間接的なMMP阻害剤である。また、MMPは、BB2284(ギアリング(Gearing)A.J.H.ら、Nature(1994)370:555〜557に記載)、G1129471(マクギーハン(McGeehan)G.M.ら、Nature(1994)370:558〜561に記載)、TIMP(脊椎動物のコラゲナーゼや、ゼラチナーゼおよびストロメライシンを含む他のメタロプロテイナーゼを阻害する、メタロプロテイナーゼの組織阻害剤)によっても阻害される。本発明に役立つさらに他の化合物には、ヒドロキサマート、直接的なMMP阻害剤であってGalardinやBatimastat、Marimastatなどの化合物が一例であるヒドロキシ尿素誘導体、(さまざまな病因の中でも特に皮膚潰瘍や皮膚癌、表皮水疱症の治療時におけるMMPの阻害に有用であるとして)欧州特許出願公開第0 558635号明細書(EP−A1−0 558635)および欧州出願公開第0 558648号明細書(EP−A1−0 558648)に開示されているものがあげられる。
【0027】
活性化タンパク質−1(AP−1)の阻害剤が以後のシグナル伝達を阻害し、これによって真皮マトリクスにMMPが存在することになる可能性が高い。阻害される経路が多くなればなるほど、MMPの誘導が起こらなくなる可能性が高くなる。さまざまな化合物の中で、AP−1を阻害することが明らかになっており、局所的に使用できると思われるものは次のとおりである。カンナビノイド:フラベア(Faubert)およびカミンスキ(Kaminski)、「AP−1 activity is negatively regulated by cannabinol through inhibition of its protein components, c−fos and c−jun(AP−1活性は、カンナビノールによってそのタンパク質成分であるc−fosおよびc−junが阻害されることで負に調節される)」、J Leukoc Biol、第67巻、No.2(2000年2月、第259〜66頁)(カンナビノイド化合物は、アデニル酸シクラーゼを負に調節するGi−タンパク質結合受容体によるものと考えられていた免疫抑制作用を呈する。しかしながら、最近の研究では、カンナビノイドが他のシグナル伝達カスケードを変調するのではないかという見方がなされている。ひとつにはc−fosおよびc−junの核発現量が少なくなることで、インターロイキン−2プロモータからのAP−1含有部位に対する結合がカンナビノールによって阻害された。よって、カンナビノイド誘導免疫抑制には、ERKシグナル伝達カスケードを破壊することが含まれる)。デフェロキサミン(Deferroxmine)(DFO)、クレイマースティックランド(Kramer−Stickland)ら、「Inhibitory effects of deferoxamine on UVB−induced AP−1 transactivation(UVB誘導AP−1トランス活性化に対するデフェロキサミンの阻害作用)」、Carcinogenesis、第20巻、No.11、1999年11月、第2137〜42頁(鉄によって活性酸素種(ROS)が生成されることで、これが直接的な原因となってDNAおよびタンパク質の損傷につながる可能性があり、細胞のシグナル伝達および増殖の一因となり得る。UVB照射の24時間前にDFOで処置するとUVB誘導AP−1トランス活性化が約80%低下し、前治療時間を短くするにつれてDFOの効果は少なくなった。UVB照射の最低6時間前にFeCl(3)で処置すると、AP−1トランス活性化のUVB誘導が2〜3倍に促進された)。これとは別に、塩化ガドリニウムおよびα−トコフェロール:カマンドラ(Camandola)ら、「Liver AP−1 activation due to carbon tetrachloride is potentiated by 1,2−dibromoethane but is inhibited by alpha−tocopherol or gadolinium chloride(四塩化炭素による肝AP−1活性化が、1,2−ジブロモエタンを用いると促進されるがα−トコフェロールまたは塩化ガドリニウムでは阻害される)」、Free Radic Biol Med、第26巻、No.9〜10、1999年5月、第1108〜16頁。シクロスポリンA:菅野ら、「Cyclosporin A inhibits collagenase gene expression via AP−1 and JNK suppression in human gingival fibroblasts(シクロスポリンAはヒト歯肉線維芽細胞におけるAP−1およびJNK抑制によりコラゲナーゼ遺伝子発現を阻害)、J Periodontal Res、第33巻、No.8、1998年11月、第448〜452頁(シクロスポリンAは、線維芽細胞における脂質多糖体誘導コラゲナーゼ発現のシグナル形質導入に影響をおよぼすことができる;線維芽細胞をLPSで処理すると、コラゲナーゼ遺伝子、活性化タンパク質−1(AP−1)、c−Jun N末端キナーゼ(JNK)の活性化が引き起こされた)。これらの活性化はCsAによって遮断された。このことから、LPS誘導シグナル形質導入に対するCsAの阻害作用がCsA誘導歯肉過剰成長機序の一因となっているのではないかと考えられる。カタキン(Catachin):バーセルマン(Barthelman)ら、「(−)−Epigallocatechin−3−gallate inhibition of ultraviolet B−induced AP−1 activity(紫外線B誘導AP−1活性の(−)−エピガロカテキン−3−ガレート阻害)」、Carcinogenesis、第19巻、No.12、1998年12月、第2201〜4頁(培養ヒトケラチノサイトを使用し、用量範囲5.45nMから54.5μMのEGCGによってUVB誘導AP−1活性を阻害。UVB照射の前、後または前後の両方に適用すると、EGCGはAP−1活性を阻害する上で効果的である。また、EGCGはトランスジェニックマウスモデルの表皮でのAP−1活性も阻害する)。K1115 Aなどのエキスホリアマイシン(exfoliamycin)およびナフトピラノマイシン(Naphthopyranomycin)(ナルセら、「K1115A, a new anthraquinone that inhibits the binding of activator protein−1 (AP−1) to its recognition sites. II. Taxonomy, fermentation, isolation, physico−chemical properties and structure determination(活性化タンパク質−1(AP−1)のその認識部位への結合を阻害する新規なアントラキノンであるK1115A II.分類、発酵過程、単離、物理化学的特性および構造の決定)」、J Antibiot(東京)、第51巻、No.6、1998年6月、第545〜52頁、アントラキノン3,8−ジヒドロキシ−1−プロピルアントラキノン−2−カルボン酸)。DHEA:ダッシュタキ(Dashtaki)ら、「Dehydroepiandrosterone and analogs inhibit DNA binding of AP−1 and airway smooth muscle proliferation(デヒドロエピアンドロステロンおよび類縁体がAP−1のDNA結合と気道平滑筋の増殖を阻害)」、J Pharmacol Exp Ther、第285巻、No.2、1998年5月(第876〜83頁)(デヒドロエピアンドロステロン(DHEA)と16−α−ブロモエピアンドロステロンなどのその類縁体)。オレアノール酸配糖体:李(リ)ら、「Momordins inhibit both AP−1 function and cell proliferation(モモルジンがAP−1の機能と細胞増殖の両方を阻害)」、Anticancer Res、第18巻、No.1A、1999年1月〜2月(第119〜24頁)。モノテルペンペリリルアルコール:バーセルマン(Barthelman)ら、「Inhibitory effects of perillyl alcohol on UVB−induced murine skin cancer and AP−1 transactivation(UVB誘導マウス皮膚癌およびAP−1トランス活性化に対するペリリルアルコールの阻害作用)」、Cancer Res.、第58巻、No.4、1998年2月15日(第711〜6頁)。AP−1およびNF−κBの両方を阻害するクルクミン:スー(Xu)ら、「Curcumin inhibits IL1 alpha and TNF−alpha induction of AP−1 and NF−κB DNA−binding activity in bone marrow stromal cells(クルクミンは骨髄幹細胞においてAP−1およびNF−κB DNA結合活性のIL1αおよびTNF−α誘導を阻害)」、Hematopathol Mol Hematol、第11巻、No.1、1997〜1998(第49〜62頁)、ペンジュルチ(Pendurthi)ら、「Suppression of activation of transcription factors Egr−1, AP−1, and NF−kappa B(転写因子Egr−1、AP−1およびNF−κBの活性化の抑制)」、Arterioscler Thromb Vasc Biol、第17巻、No.12、1997年12月(第3406〜13頁)、ビーアハウス(Bierhaus)ら、「The dietary pigment curcumin reduces endothelial tissue factor gene expression by inhibiting binding of AP−1 to the DNA and activation of NF−kappa B(食用色素であるクルクミンはDNAに対するAP−1の結合とNF−κBの活性化とを阻害することによって内皮組織因子の遺伝子発現を低減)」、Thromb Haemost、第77巻、No.4、1997年4月(第772〜82頁)。「アスピリン(アセチルサリチル酸):ホアン(Huang)ら、「Inhibition of ultraviolet B−induced activator protein−1 (AP−1) activity by aspirin in AP−1−luciferase transgenic mice(AP−1−ルシフェラーゼトランスジェニックマウスにおけるアスピリンによる紫外線B誘導活性化タンパク質−1(AP−1)活性の阻害)」、J Biol Chem、第272巻、No.42、1997年10月17日(第26325〜31頁)。ジチオカルバミン酸ピロリジンおよびN−アセチルシステイン(AP−1、NF−κBおよびIL−8を阻害):ムノズ(Munoz)ら、「Pyrrolidine dithiocarbamate inhibits the production of interleukin−6, interleukin−8, and granulocyte−macrophage colony−stimulating factor by human endothelial cells in response to inflammatory mediators: modulation of NF−kappa B and AP−1 transcription factors activity(ジチオカルバミン酸ピロリジンが炎症メディエータに応答してヒト内皮細胞によるインターロイキン−6、インターロイキン−8および顆粒球マクロファージコロニー刺激因子の産生を阻害:NF−κBおよびAP−1転写因子活性の調節)」、Blood、第88巻、No.9、1996年11月1日(第3482〜90頁)。金(I)およびセレナイトなどの金属塩:ヘンデル(Handel)ら、「Inhibition of AP−1 binding and transcription by gold and selenium involving conserved cysteine residues in Jun and Fos(JunおよびFosにおける保存されたシステイン残基が関与する金とセレンによるAP−1結合および転写の阻害)」、Proc Natl Acad Sci USA、第92巻、No.10、1995年5月9日(第4497〜501頁)(電気泳動移動度シフト解析では、金(I)チオラートおよびセレナイトによってAP−1 DNA結合が阻害され、それぞれ約5μMおよび1μMで阻害率50%となった。他の金属イオンではさらに高い濃度で阻害が起こり、ランク順にそのチオール結合親和性と相関していた)。スパイロー(Spyrou)ら、「AP−1 DNA−binding activity is inhibited by selenite and selenodiglutathione(セレナイトおよびセレノジグルタチオンによるAP−1 DNA結合活性の阻害)」、FEBS Lett、第368巻、No.1、1995年7月10日(第59〜63頁)(セレナイトおよびセレノジグルタチオン(GS−Se−SG))、ウィリアムズ(Williams)ら、「Aurothioglucose inhibits induced NF−kB and AP−1 activity by acting as an IL−1 functional antagonist(金チオグルコースがIL−1機能的アンタゴニストとして作用することで誘導NF−kBおよびAP−1活性を阻害)」、Biochim Biophys Acta、第1180巻、No.1、1992年10月13日(第9〜14頁)。
【0028】
NF−κB阻害剤には以下の参考文献に開示されているものを含む。シクロペンテノンプロスタグランジン:ロッシ(Rossi)ら、「Anti−inflammatory cyclopentenone prostaglandins are direct inhibitors of IkappaB kinase(抗炎症剤であるシクロペンテノンプロスタグランジン類はIκBキナーゼの直接阻害剤である)」、Nature、第403巻、No.6765、2000年1月6日(第103〜8頁)。ケルセチンおよびスタウロスポリン:ピート(Peet)およびリ(Li)、「IkappaB kinases alpha and beta show a random sequential kinetic mechanism and are inhibited by staurosporine and quercetin(IκBキナーゼαおよびβはランダムシーケンシャルな運動メカニズムを示し、スタウロスポリンおよびケルセチンによって阻害される)」、J Biol Chem、第274巻、No.46、1999年11月12日(第32655〜61頁)(ケルセチン類縁体ダイゼインは異なる)。ネパロリドA(Nepalolide A):王(ワン)ら、「Nepalolide A inhibits the expression of inducible nitric oxide synthase by modulating the degradation of IkappaB−alpha and IkappaB−beta in C6 glioma cells and rat primary astrocytes(ネパロリドAはC6神経膠腫細胞およびラットの原発性星状膠細胞においてIκB−αおよびIκB−βの分解を調節することで誘導可能な一酸化窒素シンターゼの発現を阻害する)」、Br J Pharmacol、第128巻、No.2、1999年9月(第345〜56頁)。ウコン(クルクミン):プランマー(Plummer)ら、「Inhibition of cyclo−oxygenase 2 expression in colon cells by the chemopreventive agent curcumin involves inhibition of NF−kappaB activation via the NIK/IKK signalling complex(化学予防剤であるクルクミンによる結腸細胞におけるシクロオキシゲナーゼ2発現の阻害には、NIK/IKKシグナル伝達複合体によるNF−κB活性化の阻害が関与)」、Oncogene、第18巻、No.44、1999年10月28日(第6013〜20頁)。サリチル酸塩:スティーブンソン(Stevenson)ら、「Salicylic acid and aspirin inhibit the activity of RSK2 kinase and repress RSK2−dependent transcription of cyclic AMP response element binding protein−and NF−kappa B−responsive genes(サリチル酸およびアスピリンがRSK2キナーゼの活性を阻害し、サイクリックAMP応答エレメント結合タンパク質応答性遺伝子およびNF−κB応答性遺伝子のRSK2−依存性転写を抑制)」、J Immunol、第163巻、No.10、1999年11月15日(第5608〜16頁)。ジテルペン:ドゥ ラ ヘラス(de las Heras)ら、「Inhibition of NOS−2 expression in macrophages through the inactivation of NF−kappaB by andalusol(アンダルソールによるNF−κBの不活性化をとおしてのマクロファージにおけるNOS−2発現の阻害)」、Br J Pharmacol、第128巻、No.3、1999年10月(第605〜12頁)(アンダルソール、ent−6α,8α,18−トリヒドロキシ−13(16),14−ラブダジエンは天然産のジテルペンをSideritis foetens(Lamiaceae)から単離したものである。N−置換ベンズアミド:ライバーグ(Liberg)ら、「N−substituted benzamides inhibit NFkappaB activation and induce apoptosis by separate mechanisms(N−置換ベンズアミドが別々の機序でNFκB活性化を阻害し、アポトーシスを誘導)」、Br J Cancer、第81巻、No.6、1999年11月(第981〜8頁)。潜在的な毒性の問題があるため好ましいわけではないが、ヒ素:エストロブ(Estrov)ら、「Phenylarsine oxide blocks interleukin−1β−induced activation of the nuclear transcription factor NF−κB, inhibits proliferation, and induces apoptosis of acute myelogenous leukemia cells(酸化フェニルヒ素は核転写因子NF−κBのインターロイキン−1β誘導活性化を遮断し、増殖を阻害し、急性骨髄性白血病細胞のアポトーシスを誘導する)」、Blood、第94巻、No.8、1999年10月15日(第2844〜53頁)。ゲニステイン:タバリー(Tabary)ら、「Genistein inhibits constitutive and inducible NFkappaB activation and decreases IL−8 production by human cystic fibrosis bronchial gland cells(ゲニステインは構成的かつ誘導可能なNFκB活性化を阻害し、ヒト嚢胞性線維症気管支腺細胞によるIL−8産生量を低減)」、Am J Pathol、第155巻、No.2、1999年8月(第473〜81頁)。テオフィリン:トミタら、「Functional assay of NF−kappaB translocation into nuclei by laser scanning cytometry: inhibitory effect by dexamethasone or theophylline(レーザ走査サイトメトリによる核へのNF−κB転座の機能的アッセイ:デキサメタゾンまたはテオフィリンによる阻害作用)」、Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol、第359巻、No.4、1999年4月(第249〜55頁)。セファランチン:植物アルカロイド(I)(メルクインデックス11版、306、1981)および米国特許第2,206,407号および同第2,248,241号ならびに日本特許第120,483号、同第128,533号、同第141,292号に記載。サリチル酸トリフルオルアルキル:バイヨン(Bayon)ら、「4−trifluoromethyl derivatives of salicylate, triflusal and its main metabolite 2−hydroxy−4−trifluoromethylbenzoic acid, are potent inhibitors of nuclear factor kappaB activation(サリチル酸塩の4−トリフルオロメチル誘導体、トリフルサールおよびその主な代謝産物である2−ヒドロキシ−4−トリフルオロメチル安息香酸は核因子κB活性化に対する強力な阻害剤である)」、Br J Pharmacol、第126巻、No.6、1999年3月(第1359〜66頁)(2−ヒドロキシ−4−トリフルオロメチル安息香酸(HTB)と2−アセトキシ−4−トリフルオロメチル安息香酸(トリフルサール)はいずれもアスピリンまたはサリチル酸塩よりもNF−κBに対する阻害剤として効力があることから、サリチル酸塩分子に4−トリフルオロメチル基を取り込むことでそのNF−κB活性化に対する阻害作用を大幅に強化できることが分かる)。キナプリル:塩酸キナプリルは化学名が[3S−[2[R*(R* )],3R* ]]−2−[2−[[1−(エトキシカルボニル)−3−フェニルプロピル]アミノ]−1−オキソプロピル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリンカルボン酸一塩酸塩である。その実験式はC25H30N2O5・HClである。シクロスポリンA:マイヤー(Meyer)ら、「Cyclosporine A is an uncompetitive inhibitor of proteasome activity and prevents NF−kappaB activation(シクロスポリンAはプロテアソーム活性に対する不拮抗阻害剤のひとつであり、NF−κB活性化を防止する)」、FEBS Lett、第413巻、No.2、1997年8月18日(第354〜8頁)。アラキドン酸誘導体:トメンセン(Thommensen)ら、「Selective inhibitors of cytosolic or secretory phospholipase A2 block TNF−induced activation of transcription factor nuclear factor−kappa B and expression of ICAM−1(転写因子である核因子κBの細胞質型ホスホリパーゼまたは分泌型ホスホリパーゼA2ブロックTNF誘導活性化およびICAM−1の発現に対する選択的阻害剤)」、J Immunol、第161巻、No.7、1998年10月1日(第3421〜30頁)(NF−κBのTNF誘導活性化が、アラキドン酸のトリフルオロメチルケトン類縁体(AACOCF3)、フルオロリン酸メチルアラキドニル、エイコサペンタエン酸のトリフルオロメチルケトン類縁体(EPACOCF3)、12−epi−スカララジアール、LY311727によって阻害された。アラキドニルメチルケトン類縁体(AACOCH3)およびエイコサペンタノイル類縁体(EPACHOHCF3)にはTNF誘導NF−κB活性化に対する作用が認められなかった。ゲニステイン、エルブスタチン:ナタラヤン(Natarajan)ら、「Protein tyrosine kinase inhibitors block tumor necrosis factor−induced activation of nuclear factor−κB, degradation of IκBα, nuclear translocation of p65, and subsequent gene expression(タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤は、核因子κBの腫瘍壊死因子誘導活性化、IκBαの分解、p65の核転座、その後の遺伝子発現を遮断する)」、Arch Biochem Biophys、第352巻、No.1、1998年4月1日(第59〜70頁)。ファスジル:1−(5−イソキノリンスルホニル)ホモピペラジン塩酸塩(塩酸ファスジル)、サトウら、「Inhibition of human immunodeficiency virus type 1 replication by a bioavailable serine/threonine kinase inhibitor, fasudil hydrochloride(生体利用性セリン/トレオニンキナーゼ阻害剤、塩酸ファスジルによるヒト免疫不全ウイルス1型の複製の阻害)」、AIDS Res Hum Retroviruses、第14巻、No.4、1998年3月1日(第293〜8頁)。キニプリル(quinipril)のようなACE(アンギオテンシン変換酵素)阻害剤:ヘルナンデス・プレーサ(Hernandez−Presa)ら、「Angiotensin−converting enzyme inhibition prevents arterial nuclear factor−kappa B activation, monocyte chemoattractant protein−1 expression, and macrophage infiltration in a rabbit model of early accelerated atherosclerosis(早期に加速されるアテローム性動脈硬化症のウサギモデルでは、アンギオテンシン変換酵素を阻害することで、動脈の核因子κBの活性化、単球遊走因子タンパク質−1の発現、マクロファージの浸潤が防止される)」、Circulation、第95巻、No.6、1997年3月18日(第1532〜41頁)。ペントキシフィリン(3,7−ジメチル−1−(5−オキソヘキシル)キサンチンなどの合成1,3,7−トリアルキルキサンチン誘導体;Drugs & Aging 1995、7/6:480〜503)およびデンブフィリン(1,3−ジブチル−7−(2−オキソプロピル)キサンチン);李ら、「Pentoxifylline blocks hepatic stellate cell activation independently of phosphodiesterase inhibitory activity(ペントキシフィリンはホスホジエステラーゼの阻害活性とは独立に肝星細胞の活性化を遮断する)」、Am J Physiol、第273巻、No.5、Pt 1、1997年11月(第G1094〜100頁)。ベンゾフェナントラジン誘導体:シャトゥラベジ(Chaturvedi)ら、「Sanguinarine(pseudochelerythrine) is a potent inhibitor of NF−κB activation, IκBα phosphorylation, and degradation(サンギナリン(偽ケレリスリン)は、NF−κBの活性化、IκBαのリン酸化および分解に対する強力な阻害剤である)」、J Biol Chem、第272巻、No.48、1997年11月28日(第30129〜34頁)(サンギナリン、ベンゾフェナントリジンアルカノイド)。アクチノマイシンD:ファッジョーリ(Faggioli)ら、「Protein synthesis inhibitors cycloheximide and anisomycin induce interleukin−6 gene expression and activate transcription factor NF−κB(タンパク質合成阻害剤であるシクロヘキシミドおよびアニソマイシンはインターロイキン−6遺伝子発現を誘導し、転写因子NF−κBを活性化する)」、Biochem Biophys Res Commun、第233巻、No.2、1997年4月17日(第507〜13頁)(MDA−MB−231およびHeLaという2種類のヒト細胞株におけるIL−6 mRNAの蓄積がシクロヘキシミドによって刺激されたか、あるいはアクチノマイシンDの存在下でアニソマイシンがほぼ完全に阻害される)。ヒドロキシアントラニル酸:セッカイ(Sekkai)ら、「Inhibition of nitric oxide synthase expression and activity in macrophages by 3−hydroxyanthranilic acid, a tryptophan metabolite(トリプトファン代謝産物である3−ヒドロキシアントラニル酸によるマクロファージにおける一酸化窒素シンターゼの発現および活性の阻害)」、Arch Biochem Biophys、第340巻、No.1、1997年4月1日(第117〜23頁)(アントラニル酸ではなく3−ヒドロキシアントラニル酸)。ノルジヒドログアヤレチック酸およびAA861:李ら、「Inhibition of 5−lipoxygenase blocks IL−1 beta−induced vascular adhesion molecule−1 gene expression in human endothelial cells(5−リポキシゲナーゼを阻害することで、ヒト内皮細胞におけるIL−1β誘導血管接着分子−1遺伝子発現が遮断される)」、J Immunol、第158巻、No.7、1997年4月1日(第3401〜7頁)。プロスタグランジンA1:ロッシ(Rossi)ら、「Inhibition of nuclear factor kappa B by prostaglandin A1: an effect associated with heat shock transcription factor activation(プロスタグランジンA1による核因子κBの阻害:熱ショック転写因子活性化に関連した作用)」、Proc Natl Acad Sci USA、第94巻、No.2、1997年1月21日(第746〜50頁)。
【0029】
シアリルルイスX(SLex)は、E−セレクチンに結合することで血管内皮細胞への好中球の結合を媒介する(エム・フィリップス(M.Phillips)ら、Science 1990、250、1130、ジェー・ローエ(J.Lowe)ら、Cell 1990、63、475、ティ・フェイズ(T.Feizi)、Trends Biochem Sci 1991、16、84、エム・タイメヤー(M.Tiemeyer)ら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1991、88、1138、エル・ラスキー(L.Lasky)、Science 1992、258、964、ティ・スプリンジャー(T.Springer)、エル・エー・ラスキー(L.A.Lasky)、Nature 1991、349、196)。シアリルルイスX(SLex)は、好中球上に見られ、膜内在性糖タンパク質および/または糖脂質によってその外側の膜にアンカーされた細胞表面の含水炭素リガンドである。SLexを投与するとSLex/E−セレクチン相互作用が阻害され、内皮細胞への好中球(neutophil)の接着が遮断される(エム・ブエルケ(M.Buerke)ら、J.Clin.Invest.、1994、1140)。好中球による炎症性疾患についてはシアリルルイスX(SLex)を投与することで治療できることがある。セレクチン阻害剤には以下の参考文献に記載されているものを含む。米国特許第5,830,871号明細書に記載のE−セレクチン阻害剤、P−セレクチン阻害剤およびL−セレクチン阻害剤。米国特許第5,985,852号明細書に記載されているようなスルファチドおよびシアリル化または硫酸化されたフコオリゴ糖ならびに、米国特許第5,962,422号および米国特許第5,919,769号の夫々の明細書に記載されているような他のフコース誘導体、さらには、イカミら、「Synthetic studies on selectin ligands−inhibitors: Synthesis and inhibitory activity of 2−O−fucosyl sulfatides containing 2−branched fatty alkyl residues in place of ceramide(セレクチンリガンド阻害剤についての合成研究:セラミドに代えて2−分枝脂肪酸アルキル残基を含む2−O−フコシルスルファチドの合成および阻害活性)」、Journal of Carbohydrate Chemistry、第17巻、No.3、1998年(第453〜470頁)(セラミドに代えて2−分枝脂肪酸アルキル残基を含む硫酸化2−O−α−L−フコピラノシルβ−D−ガラクトピラノシド)、トッデルド(Todderud)ら、「BMS−190394, a selectin inhibitor, prevents rat cutaneous inflammatory reactions(セレクチン阻害剤であるBMS−190394はラット皮膚炎症反応を防止する)」、J Pharmacol Exp Ther、第282巻、No.3、1997年9月(第1298〜304頁)(セレクチンアンタゴニストBMS−190394すなわちスルファチドの構造的類縁体)に記載されているような他のフコース誘導体。TBC−1269(テキサス州ヒューストンのテキサスバイオテクノロジーコーポレーション(Texas Biotechnology Corp.)から入手可能)および他のマンノース誘導体:たとえば、デュプレ(Dupre)ら、「Glycomimetic selectin inhibitors:(alpha−D−mannopyranosyloxy)methylbiphenyls(糖の構造を擬態するセレクチン阻害剤:(α−D−マンノピラノシルオキシ)メチルビフェニル)」、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters、第6巻、No.5、1996年(第569〜572頁)、林(リン)ら、「Synthesis of sialyl Lewis x mimetics as selectin inhibitors by enzymatic aldol condensation reactions(酵素を用いたアルドール縮合反応による、セレクチン阻害剤としてのシアリルルイスX擬態物の合成)」、Bioorg Med Chem、第7巻、No.3、1999年3月(第425〜33頁)(シアリルルイスX四糖類似物として酵素的に調製されたD−マンノシルホスフェート/ホスホネート誘導体)、コーガン(Kogan)ら、「Rational design and synthesis of small molecule, non−oligosaccharide selectin inhibitors: (alpha−D−mannopyranosyloxy)biphenyl−substituted carboxylic acids(小分子の非オリゴ糖セレクチン阻害剤の合理的な設計および合成:(α−D−マンノピラノシルオキシ)ビフェニル置換カルボン酸)」、J Med Chem、第38巻、No.26、1995年12月22日(第4976〜84頁)。ロイムジン:エンデマン(Endemann)ら、「Novel anti−inflammatory compounds induce shedding of L−selectin and block primary capture of neutrophils under flow conditions(新規な抗炎症化合物がフロー条件下でL−セレクチンの遊離を誘導し、好中球の初期の捕捉を遮断)」、J Immunol 1997年5月15日、158(10):4879〜85(ロイムジンは炎症が生じた組織への好中球の動きを阻害する小分子である)。米国特許第5,919,768号明細書に記載されているような、二価および三価の小分子、主に3−カルボキシアラルキル置換2−α−D−マンノピラノシルオキシ−フェニル未置換、酸素置換または窒素置換アルカン(オキソブタン、ピペリジンなど)。GSC−150:ワダら、「Effect of GSC−150, a new synthetic selectin inhibitor, on skin inflammation in mice(新規な合成セレクチン阻害剤であるGSC−150がマウスの皮膚炎症に対しておよぼす影響)」、Japanese Joumal of Pharmacology、第71巻、No.Suppl.1、1996年(第302P頁)。シアリルルイスX類縁体:木曽ら、「Studies of selectin binding inhibitors: Synthesis of sialyl−Lewis x and sialyl−Lewis a epitope analogs containing 2−acetamido derivative of N−methyl−1−deoxynojirimycin(セレクチン結合阻害剤の研究:N−メチル−1−デオキシノジリマイシンの2−アセタミド誘導体を含むシアリルルイスxおよびシアリルルイスaエピトープ類縁体の合成)」、Journal of Carbohydrate Chemistry、第15巻、No.1、1996年(第1〜14頁)(N−メチル−1−デオキシノジリマイシンの2−アセタミド誘導体を含むシアリルルイスx(15)およびシアリルルイスa(17)エピトープ類縁体の合成)。糖脂質スルファチド:ネア(Nair)ら、「Inhibition of immune complex−induced inflammation by a small molecular weight selectin antagonist(小分子量セレクチンアンタゴニストによる免疫複合体誘導炎症の阻害)」、Mediators of Inflammation、第3巻、No.6、1994(第459〜463頁)。グリチルリチンなどのトリテルペングルコシド:ラオ(Rao)ら、「Glycyrrhetinic acid glycosides are sialyl Lewis X mimics, and function as selectin inhibitors(グリチルレチン酸配糖体はシアリルルイスX擬態物であり、セレクチン阻害剤として機能する)」、Molecular Biology of the Cell、第5巻、No.Suppl.、1994年(第480A頁);ナラシンガ(Narasinga)ら、「Sialyl Lewis X Mimics Derived from a Pharmacophore Search Are Selectin Inhibitors with Anti−inflammatory Activity(ファーマコフォア検索によって導き出されたシアリルルイスX擬態物は抗炎症活性を持つセレクチン阻害剤である)」、Journal of Biological Chemistry、第269巻、No.31、1994年(第19663〜19666頁)(グリチルリチン、L−フコース誘導体およびC−フコシド誘導体、スブラマニアン(Subramanian)ら、「Attenuation of renal ischemia−reperfusion injury with selectin inhibition in a rabbit model(ウサギモデルでのセレクチン阻害を伴う腎性貧血再灌流障害の軽減)」、Am J Surg、第178巻、No.6、1999年12月(第573〜6頁)。GM−1925:コーネル(Cornell)およびボウヤー(Bowyer)、「Attenuation of lung injury in a rabbit acid aspiration model using GM−1925, a novel selectin inhibitor(新規なセレクチン阻害剤であるGM−1925を使用した、ウサギ酸吸引モデルにおける肺障害の軽減)」、Surgical Forum、第45巻、1994年(第107〜110頁)。ジイソプロピルフルオロホスフェート:ペールキャンダ(Palecanda)ら、「Complete inhibition of cross−linking and activation induced shedding of I selectin by the serine protease inhibitor diisopropyl fluorophosphate DPF(架橋および活性化を完全に阻害したところ、セリンプロテアーゼ阻害剤であるジイソプロピルフルオロホスフェートDPFによってIセレクチンの遊離が誘導された)」、J Immunol、第150巻、No.8、第2部、1993年(第304A頁)。BR44−09およびBR44−096837:ヒーブナー(Heavner)ら、「Multiple binding site involvement in neutrophil selectin adhesion implications for design of peptide and carbohydrate inhibitors BIO BR 44−09 BR 44−096840(ペプチドおよび含水炭素阻害剤BIO BR 44−09 BR 44−096840の設計に対して好中球セレクチン接着がおよぼす影響と複数結合部位との関連性)」、J Cell Biochem Suppl、No.17、パートA、1993年(p.342)、ダルトン(Dalton)ら、Inhibition of selectin mediated adhesion in−vivo and in−vitro BIO BR 44−09 BR 44−096837(BIO BR 44−09 BR 44−096837のin−vivoおよびin−vitroにおけるセレクチンによる接着の阻害)」、J Cell Biochem Suppl、No.17、パートA、1993年(p.342)。GMP−140:メイ(May)ら、「GMP−140 P Selectin inhibits human neutrophil activation by lipopolysaccharide analysis by proton magnetic resonance spectroscopy BIO BA 93−00 BA 93−130631(GMP−140 PセレクチンはBIO BA 93−00 BA 93−130631プロトン磁気共鳴スペクトロスコピーによるリポ多糖解析によってヒト好中球の活性化を阻害」、Biochem Biophys Res Commun、第183巻、No.3、1992年(第1062〜1069頁)。四糖類:ウシャコバ(Ushakova)ら、「Inhibitory activity of monomeric and polymeric selectin ligands(モノマーおよびポリマーのセレクチンリガンドの阻害活性)」、Vopr Med Khim、第45巻、No.5、1999年9月〜10月(第375〜83頁)(四糖類SiaLex、SiaLea、HSO3Lex、これらとポリアクリルアミドとのコンジュゲート(40kDa)ならびに他のいくつかのモノマー物質およびポリマー物質。モノマー阻害剤はいずれも約2桁弱かった。上述したオリゴ多糖類のうちのひとつに加えてリガンドとしてチロシン−o−スルフェートを含有するPAA−コンジュゲートが、フコイダン、バイリガンド複合糖質HSO3Lea−PAA−sTyrに比して最も強力な合成ブロッカーであった)、ベルトッチ(Bertozzi)ら、「Sulfated disaccharide inhibitors of L−selectin: deriving structural leads from a physiological selectin ligand(L−セレクチンの硫酸化二糖阻害剤:生理学的セレクチンリガンドから構造的リードを誘導)」、Biochemistry、第34巻、No.44、1995年11月7日(第14271〜8頁)(シアリルルイスXよりもL−セレクチンに対する阻害力の大きい単純な小分子(ラクトース6’,6−ジスルフェート)を生成した)。パノシアリン:シノダら、「Panosialins, inhibitors of an alpha1, 3−fucosyltransferase Fuc−TVII, suppress the expression of selectin ligands on U937 cells(α1,3−フコシルトランスフェラーゼFuc−TVIIの阻害剤であるパノシアリンはU937細胞上でのセレクチンリガンドの発現を抑制)」、Glycoconj J、第15巻、No.11、1998年11月(第1079〜83頁)。CY−1503:シュミット(Schmid)ら、「Carbohydrate selectin inhibitor CY−1503 reduces neutrophil migration and reperfusion injury in canine pulmonary allografts(含水炭素セレクチン阻害剤CY−1503がイヌ肺同種移植において好中球の移動および再灌流障害を低減)」、J Heart Lung Transplant、第16巻、No.10、1997年10月(第1054〜61頁)。
【0030】
図6および図8Bに示すように、TLR(Toll様受容体)および/または座瘡病変に関連したLPS様化合物に対する感受性のある他の受容体に対する阻害剤を利用して、サイトカインTNFα、IL−1β、IL−8およびIL−10ならびに細菌P.acnesによって誘導される他の関連のサイトカインを誘導するシグナル伝達を改善することが可能である。ジグルコサミンを主成分とするLPSアンタゴニストには、イー・リエン(E.Lien)ら、J.Biol.Chem.276(3):1873〜80(2001)およびティ・ケー・ミーンズ(T.K.Means)ら、J.Immunol.、166(6):4074〜82(2001)に記載のE5564およびE5531があり、特定のTLRが阻害される。
【0031】
抗菌剤は一般に用いられているものであり、上記にて説明または論述したものを含む。他の抗菌剤としては、ドキシサイクリンおよびミノサイクリンならびに他のテトラサイクリン誘導体があげられる。テトラサイクリン不耐性の患者であれば、エリスロシン、Ery−C、E−マイシンなどのエリスロマイシン、ジスロマックスなどのアジスロマイシン、あるいはバイアキシンなどのクラリスロマイシン、さらにはおそらくミルベマイシンおよび関連の化合物を用いることで恩恵を受けられることがある。他の考えられる抗生物質には、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、ストレプトマイシンまたはトブラマイシンなどのアミノ配糖体、ペニシリンVまたはアモキシシリンなどのペニシリン類、ペニシリンが機能できるようになる前にこれを破壊しかねない細菌の酵素からペニシリンを保護するβ−ラクタマーゼ阻害剤とペニシリンとの組み合わせ(一例としてオーグメンチンがある)、一例としてセファクロル(Ceclor)、セファドロキシル(Duricef)、セファゾリン(Ancef、Kefzol、Zolicef)、セフィキシム(Suprax)、セフォキシチン(Mefoxin)、セフプロジル(Cefzil)、セフタジジム(Ceptaz、Fortaz、Tazicef、Tazideme)、セフロキシム(Ceftin)、セファレキシン(Keflex)があるセファロスポリン類、一例としてシプロフロキサシン(Cipro)、トロバフロキサシン(Trovan)、レボフロキサシン(Levaquin)、ノルフロキサシン(Noroxin)、オフロキサシン(Floxin)があるフルオロキノロン類、ストレプトグラミン類、スルフィソキサゾール(Gantrisin)を含むスルホンアミド類、スルファメトキサゾール・トリメトプリム合剤(Bactrim、Cotrim)がある。
【0032】
通常、分子量が約600未満の分子は皮膚を通り抜けるため、親油性分子が好ましい(または親油部分を有するコンジュゲート)。したがって、上記には短鎖ペプチドは列挙していないが、低分子量で親油性アミノ酸残基の比率の高いものも、AP−1、NF−κB、エラスターゼおよび/またはセレクチンの局所阻害剤として役立つ可能性が高い。
【0033】
本発明の組成物は、化粧料として適した形態であればどのような形態で提供してもよいものであり、好ましくはローションまたはクリームであるが、軟膏またはベースオイルであってもよく、スプレー可能な液体(ローションまたは軟膏を皮膚に塗布したときのような脂っぽい見た目になることなく化粧的に許容可能な形で乾燥する、ベース、ビヒクルまたはキャリア中にMMP阻害剤を含むスプレーなど)の形態であってもよい。
【0034】
また、本発明によって企図される組成物には、着色料、香料、皮膚軟化剤、湿潤剤などの一般に用いられる相互適合性かつ化粧的に許容可能なアジュバント、さらにはアロエ、カモリール(chamolile)などの植物性薬品を1種またはそれ以上を含むことも可能である。
【0035】
局所的に使用する場合、(真皮マトリクス分解酵素)の阻害剤を好ましくは約0.05%から約5%の濃度、一層好ましくは0.1%から1%の濃度で使用する。
【0036】
レチノイドを分解する酵素であって、阻害することが可能な酵素のひとつに、シトクロムP−450がある。皮膚では、レチノイドは活性形態としてレチノイン酸(RA)に変換される。皮膚において機能する天然レチノイドは全トランス型であるか、全トランス型に代謝されるものである。レチノイン酸(RA;全トランス型)は(RA 4−ヒドロキシラーゼによる)ヒドロキシル化によって不活性化するまで代謝されて4−ヒドロキシ−RAになり、これがシトクロムP−450依存性モノオキシゲナーゼ系による反応で酸化される。(エス・カン(S.Kang)ら、「Liarozole Inhibits Human Epidermal Retinoic Acid 4−Hydroxylase Activity and Differentially Augments Human Skin Responses to Retinoic Acid and Retinol In Vivo(リアロゾールはヒト表皮レチノイン酸4−ヒドロキシラーゼの活性を阻害し、レチノイン酸およびレチノールに対するヒトの皮膚の応答をIn Vivoにて特異的に高める)」、J.Invest.Dermatol.、107:183〜187(1996年8月)、イー・エー・デュエル(E.A.Duell)ら、「Human Skin Levels of Retinoic Acid and Cytochrome P−450−derived 4−Hydroxyretinoic Acid after Topical Application of Retinoic Acid In Vivo Compared to Concentrations Required to Stimulate Retinoic Acid Receptor−mediated Transcription In Vitro(レチノイン酸受容体による転写をIn Vitroにて刺激するのに必要な濃度と比した、レチノイン酸のIn Vivo局所適用後のレチノイン酸およびシトクロムP−450由来の4−ヒドロキシレチノイン酸のヒト皮膚レベル)」J.Clin.Invest.、Skin Retinoid Levels and Reporter Gene Activity(皮膚レチノイドレベルおよびレポーター遺伝子活性)、90:1269〜1274(1992年10月)、イー・エー・デウル(E.A.Deull)ら、「Retinoic Acid Isomers Applied to Human Skin in Vivo Each Induce a 4−Hydroxylase That Inactivates Only Trans Retinoic Acid(in Vivoにてヒトの皮膚に適用したレチノイン酸アイソマーはそれぞれ、トランスレチノイン酸のみを不活性化する4−ヒドロキシラーゼを誘導する)」、J.Invest.Dermatol.、106:316〜320(1996年2月)。したがって、全トランスRAの排泄代謝に干渉する化合物すなわち9−シスRAおよび13−シスRAなどの局所的に適用されるレチノイドの活性代謝産物は、皮膚におけるRAの量を都合よく高めることになる。よって、皮膚で天然(全トランス型)RAの分解を防止すると、その濃度を効果的に高めることができるため、座瘡の治療に役立つ利点が得られる。
【0037】
酒さの治療に役立つ可能性の高いレチノイドとしては、ビタミンA(レチノール)の天然および合成の類似体、ビタミンAアルデヒド(レチナール)、ビタミンA酸(全トランスレチノイン酸、9−シスレチノイン酸、13−シスレチノイン酸)を含むレチノイン酸(RA))、エトレチナートの他、EP−A2−0 379367号、米国特許第4,887,805号および米国特許第4,888,342号に記載されているような他のレチノイド、(ファンジュル(Fanjul)ら、Nature(1994)372:104〜110に記載されているものなどの)AP−1拮抗に特異な解離レチノイドがあげられる。in vivoにて抗MMP活性を呈する限り、レチノイド活性を有するさまざまな合成レチノイドおよび化合物が本発明において役立つものと思われ、このような合成レチノイドおよび化合物については、米国特許第5,514,825号、同第5,698,700号、同第5,696,162号、同第5,688,957号、同第5,677,451号、同第5,677,323号、同第5,677,320号、同第5,675,033号、同第5,675,024号、同第5,672,710号、同第5,688,175号、同第5,663,367号、同第5,663,357号、同第5,663,347号、同第5,648,514号、同第5,648,503号、同第5,618,943号、同第5,618,931号、同第5,618,836号、同第5,605,915号、同第5,602,130号の夫々の明細書をはじめとして、書類上アラガン株式会社(Allergan Inc.)に付与されたさまざまな特許に記載されている。レチノイド活性を持つとされている他の化合物が、米国特許第5,648,563号、同第5,648,385号、同第5,618,839号、同第5,559,248号、同第5,616,712号、同第5,616,597号、同第5,602,135号、同第5,599,819号、同第5,556,996号、同第5,534,516号、同第5,516,904号、同第5,498,755号、同第5,470,999号、同第5,468,879号、同第5,455,265号、同第5,451,605号、同第5,343,173号、同第5,426,118号、同第5,414,007号、同第5,407,937号、同第5,399,586号、同第5,399,561号、同第5,391,753号の夫々の明細書などの他の米国特許に記載されている。
【0038】
RAおよび他のレチノイドのCYP−26(P−450)による分解に対する阻害作用を持つ、あるいは阻害作用を持つ可能性の高い、皮膚科学的に許容される化合物の例としては、アゾール類、特に、ケトコナゾール(米国特許第4,144,346号明細書および同第4,223,036号明細書)、フルコナゾール(米国特許第4,404,216号明細書)、イトラコナゾール(米国特許第4,267,179号明細書)、リアロゾール、イルテマゾール(irtemazole)などを含むトリアゾール類、同じく有用なものとなり得る上記に関連する化合物としては、たとえばフルシトシンなどのジアジンがあげられる。
【0039】
このようなシトクロムP−450阻害剤を量を減らしたレチノイドと併用することも有益であろう。P−450阻害剤はレチノイドの代謝除去量を減らすため、同じ結果を得るのに必要なレチノイドの量が少なくてすむ。さらに、特定の化合物を適用し、CRABP(細胞内レチノイン酸結合タンパク質)の変化を試験することで、分析的な方法を利用してこの化合物がRAの分解を阻害するか否かを判断することができる。被検化合物の局所適用によってRAのレベルが上昇すると、この細胞内レチノイン酸結合タンパク質のレベルも上昇する。
【0040】
また、LPS様物質に結合してTLRを活性化する、ヒトの生得的免疫応答の一部であるパターン認識タンパク質のCD−14に対する阻害剤を使用することも有用であろう。
【0041】
以上の説明は、例示目的であり、限定を意図したものではない。当業者であれば、本願明細書を一読することで、さまざまな変更、改変および追加の内容を想定できるであろう。このような変更、改変および追加は、請求の範囲に記載の本発明の趣旨および範囲に包含されるものとする。
【0001】
発明の背景
1.技術分野
本発明は、特に従来の治療法との併用で酒さによる影響を改善するための方法および組成物について説明するものである。
【背景技術】
【0002】
2.最新技術
現在のところ推定で1300万人の米国人が患っている一般的な顔面皮膚炎のひとつに酒さがある。これは主に顔の頬と鼻の部分に関わる慢性的かつ進行性の皮膚血管障害である。酒さの特徴としては、紅潮、紅斑、丘疹、濃疱、末梢血管拡張症、顔面浮腫、眼病変があげられ、最も進行した重篤な形態では組織や皮脂腺が増生して鼻瘤を生じる。鼻瘤は鼻尖部が血管分布過多や結節を伴って赤みを帯びて過剰成長したものであるが、これは酒さが何らかの原因で異常に進行すると起こる。軽い結膜炎、灼熱感、異物感(grittiness)をはじめとする眼病変が普通に見られ、最も一般的な眼症状である眼瞼炎は眼瞼縁における非潰瘍性の症状のひとつである。
【0003】
酒さが最も多いのは30歳から60歳までの年齢であり、更年期に伴うホルモンの変化を経験している女性に見られることがある。男性よりも女性の方がかかりやすいが、最も重篤な症例は男性に認められる。酒さになる危険性が最も高いのは北欧系の色白の人々であり、その大半は紅潮および赤面の傾向があるように思われる。
【0004】
アルコール、ストレス、刺激の強い食事、両極端な温度がすべて関与してはいるが、実際に酒さの原因であることが明らかになったものはない。最も有名な酒さ持ちのひとりにW.C.フィールズがいる。彼が演じる役には酒好きが多かったことから、アルコールと酒さとが根拠もなく関連付けられていったのではないかと思われる。丘疹と濃疱については酒さが関係しており、よって「座瘡酒さ(acne rosacea)」という誤った呼び方があるが、通常はP.acnesの発生がこの症状に結び付くことはない。
【0005】
酒さの原因はほとんど知られておらず、多数の学説が出されている。仮説として、胃腸面での原因、精神的な原因、感染による原因、気候上の原因、免疫学的な原因があげられてきたが、科学的な証拠をもって主な原因であることが立証されたものはひとつもない。比較試験を行っても酒さ患者で一貫して胃腸症状が顕著になることはない。同様に、酒さ患者では目立った精神異常が見られるわけでもなければ、ひとつの薬理学的機序が特定されているわけでもない。おそらく、最も一般にうたわれている病因理論は、酒さの患者にDemodex folliculorumというダニが見られることに立脚している。この生物体は皮脂を栄養源としており、demodexによる寄生を治療することで酒さが改善された症例もある。しかしながら、1969年に79の生検試料を精査した際にdemodex folliculorumが認められたのは検体の19%にすぎなかった。この疾患については細菌が原因ではないかという仮説が立てられてはいるが、特定の細菌に対する一貫した所見は得られていない。また、特に太陽と寒さの両極端に曝露されるといった気候による原因がこの疾患の経過に影響している可能性はあるが、結合組織障害であるように見えるものに対して気候がどのように関与しているかは明らかになっていない。自己免疫過程も示唆されており、酒さによる炎症が慢性的に生じている患者で組織固定免疫グロブリンが報告されてはいるが、他には何ら痕跡は認められない。他の実験による証拠を見ると、この疾患が一種の過敏反応を表しているのではないかとも考えられる。酒さに見られる血管変化と炎症反応の両方を的確に説明できるひとつの仮説があるわけでもなく、病因は不明なままである。ごく最近では、潰瘍だけでなく酒さにも罹っている患者の中には症状が和らいだように見える人がいることから、特定の胃潰瘍を引き起こすことが知られているH.pyloriという細菌と酒さとの関係をほのめかした研究者らがいる。それにもかかわらず、H.pyloriと酒さとの関係は疑問視されてきた。エイチ・ヘル(H.Herr)、J Korean Med Sci 2000年10月、15(5):551〜4、アール・ボニ(R.Boni)、Schweiz Med Wochenschr 2000年9月16日、130(37):1305〜8。
【0006】
酒さ皮膚炎の組織病理学的所見には、組織球、リンパ球および血漿細胞の血管周囲性浸潤を伴う微小血管の血管拡張がある。皮膚変化としては、浮腫を伴う表皮結合組織の完全性の喪失、コラーゲン線維の破壊があげられ、重篤な弾性線維症も頻繁にある。毛包の局在(follicular localization)が起こるのはまれであり、あったとしても通常は濃疱であることが臨床的に一目で分かる。しかしながら、毛包には一次的な異常が特に認められない。鼻瘤は、組織学的にみると、皮脂腺および結合組織の増加、毛包および血管拡張、浮腫、さらにはリンパ球および組織球の血管周囲性の浸潤の散在が認められる点が特徴である。酒さ患者から得た結膜生検試料および皮膚生検試料では表皮真皮接合部における免疫グロブリンおよび賛辞(compliment)の沈着が報告されている。眼の病理学的所見としては、リンパ球、上皮細胞、血漿細胞および巨細胞をはじめとする細胞の慢性的な炎症を伴う結膜および角膜の浸潤があげられる。
【0007】
皮膚科疾患では通常、疾患を完全に取り除くのではなく制御できれば管理計画としては成功したことになる。疾患を悪化させる原因になりやすい刺激−熱と寒さの両極端への曝露、過度の太陽光線、熱い液体やアルコール、刺激の強い食品の飲食−を避けるように患者を指導すると助けになることもある。その作用機序が明確に分かっているわけではないが、特に丘疹または濃疱病変の場合に治療の頼みの綱となるのがテトラサイクリンの経口使用である。通常、用いられる投与量は最初の3から4週間は6時間ごとに250mgで、その後臨床応答に応じて少しずつ減らしていく形になる。ドキシサイクリンおよびミノサイクリン(12時間ごとに50〜100mg)も有効であり、投与回数が少なくてすむ上に消化管吸収の問題に対する懸念が少なくなるという利点がある。テトラサイクリン不耐性の患者であれば、エリスロマイシンを用いることで恩恵を受けられることがある。イソトレチノインの経口摂取では、尋常性座瘡の場合に使用する用量と同程度の量で、炎症性病変、紅斑、鼻瘤に効果が見られてきた。しかしながら、毛細血管拡張症に対しては何ら薬効が認められず、イソトレチノインが原因で眼瞼炎や結膜炎が生じかねない。今まで経口使用されてきた他の薬剤にアンピシリンおよびメトロニダゾールがある。顔面紅潮を抑えるのにクロニジンが効くこともある。酒さの局所療法は一般に全身治療よりも成功率が低いが、それでも最初に試されることが多い。また、メトロニダゾール(2−メチル−5−ニトロイミダゾール−1−エタノール)を局所的に使用すると効果がある場合がある。この薬剤は0.75%ゲルとして市販されており、1日2回塗布すると炎症性病変が実質的に軽減される。これは抗原虫薬に分類されるものである。局所用コルチコステロイドを用いると徴候や症状を効果的に改善できることもあるが、この薬剤は、萎縮や慢性血管拡張、毛細血管拡張症が生じる原因となることがあるため、長期にわたる治療は行わない方がよい。慢性的な皮膚変化の治療には外科的な処置が必要になる場合もある。毛細血管拡張症については、電気焼灼によって治療できることもあるし、チューニングが可能な色素レーザを使用して治療できることもある。重篤な鼻瘤の治療は、外科用メスを使って皮膚を剥く方法、皮膚移植を伴う切除、皮膚剥離術、双極(bipolar)電気焼灼、あるいはアルゴンレーザまたは二酸化炭素レーザによって行われる。
【0008】
一般的な治療過程では、まずはメトロニダゾールを使用することから開始し、症状を改善する上で望まれたような効果が認められない場合や症状が悪化した場合は、これよりも強いテトラサイクリンまたはミノサイクリンなどの抗菌剤を使う治療法に切り替えられる。論理的にみれば炎症軽減の一因となるのが抗菌作用であるにもかかわらず、抗菌剤を用いると炎症がおさまるような感じがする(しかも、この種の化合物に抗炎症特性があることは知られていない)ため、抗菌剤が炎症を軽減するという口実のもとにこのような標準的な治療過程が依然として根強く残っている。
【0009】
1990年に、赤松ら(「The inhibition of free radical generation by human neutrophils through the synergistic effects of metronidazole with palmitoleic acid: a possible mechanism of action of metronidazole in rosacea and acne(メトロニダゾールとパルミトレイン酸との相乗作用を利用したヒト好中球による遊離基生成の阻害:酒さおよび座瘡におけるメトロニダゾールの考えられる作用機序)」、Arch Dermatol Res 1990;282(7):449〜54)によってメトロニダゾールおよびパルミトレイン酸がP.acnesの嫌気的増殖ならびに活性酸素種(ROS)の生成をはじめとするヒト好中球の機能に対しておよぼす相乗作用について説明されている。メトロニダゾールとパルミトレイン酸はいずれも、単独使用時にはP.acnesの増殖をわずかに阻害するだけで、ROSの生成をはじめとするヒト好中球の機能の有意な低下は観察されていなかった。ところが、パルミトレイン酸(ヒトの皮膚にもともとある)の存在下でメトロニダゾールを使用すると、P.acnesの嫌気的な増殖が顕著に阻害され、好中球によるROSの生成量が減少した。これらのことから、in vivo条件下で組織の酸化的損傷を阻害すれば、メトロニダゾールを用いる治療によって酒さや座瘡が著しく改善されるという結論に至る。
【0010】
クリグマン(Kligman)に付与された米国特許第6,228,887号明細書には、落屑を起こす効果が得られるだけの濃度で強度の高いレチノイドを用いて、光障害、色素沈着過度、酒さ、瘢痕などの皮膚障害を局所的に治療することが開示されている。レチノイドは上皮成長因子受容体を活性化して皮膚細胞の過剰増殖を引き起こすが、これによって上記の特許で求められている落屑が生じることになる。この特許に記載の臨床例では光障害の発生した皮膚を治療することについてしか触れられていない。
【0011】
発明の開示および目的
本発明の主な目的は、好ましくは1種以上の化合物を局所投与することによって、酒さの炎症成因とコラーゲン分解成因とに注意を向けてこの症状に対する治療を補うことにある。
【0012】
よって、ひとつの観点からみると、本発明は、(i)抗菌剤と、(ii)(a)抗炎症剤および(b)AP−1とNF−κβとMMPとTLRとのうちの少なくとも1つに対する非レチノイド阻害剤のうちの少なくとも一方と、の投与を必要としている患者にこれを投与することを含む、酒さを治療するための方法を提供するものである。好ましい一実施形態では、この組成物にレチノイドも含まれる。一般にレチノイドはAP−1、NF−κβ、さまざまなMMPを阻害する作用があるが、なかにはどれと比較しても少ししか阻害できないレチノイドもある。最も好ましくは、抗炎症性および/または非レチノイド阻害剤を局所投与する。
【0013】
もうひとつの観点では、本発明は、抗菌剤と、(a)抗炎症剤および(b)AP−1とNF−κβとMMPとTLRとのうちの少なくとも1つに対する非レチノイド阻害剤のうちの少なくとも一方との組み合わせを含む、酒さを治療するための局所用組成物を提供するものである。
【0014】
好ましい実施形態の詳細な説明
明確であるとは思われるが、座瘡治療時の本願発明者らの所見から本発明をより一層よく理解することができよう。座瘡は脂腺性毛包で発症する多因子疾患のひとつである。原因であると思われる少なくとも1つの要因に、Propionibacterium acnes(P.acnes)という嫌気性菌がある。若年層では、座瘡がない人の毛包にP.acnesは事実上見られない。一般に、現段階における座瘡治療では、(i)変化してしまった毛包角化パターンを修正する、(ii)皮脂腺活性を弱める、(iii)毛包細菌集団(特にP.acnes)を減らし、これらの微生物を抑制することで細胞外炎症産物の産生を阻害する、(iv)抗炎症作用を発生させるという4つの主な原則が中心となっている。こうした主導(principal)に基づく現在の座瘡治療法としては、一般に、面皰溶解特性を持つことで知られるビタミンA酸(レチノイン酸)を局所投与(レチンA(R)ブランドの0.025%全トランスレチノイン酸クリームなど)または全身投与(Accutane(R)ブランドの13−シスレチノイン酸など)する、抗生物質を全身投与(テトラサイクリンまたはその誘導体のうちのひとつなど)または局所投与(過酸化ベンゾイル、エリスロマイシン、クリンダマイシン、アゼライン酸など)する、サリチル酸などの他の面皰溶解剤を使用するか、あるいは(アンドロゲン類には皮脂の産生促進作用があり、皮脂は面皰や炎症を引き起こすものであることが明らかになっているため)酢酸シプロテロンおよびスピロノラクトンなどの全身用抗アンドロゲンを使用する方法があり、最後の方法の場合はエストロゲンとの併用で投与してもよい。
【0015】
従来技術においては、座瘡によって生じる炎症および瘢痕を、この疾患を治療すれば自動的になくなるものとして取り扱ってきた。すなわち、座瘡が治れば瘢痕の原因となっている要因も排除されることになる。これ以外には座瘡に起因する瘢痕を防ぐことを目的とした治療は行われていない。現時点では座瘡に付随して生じる炎症に対して直接的な治療は何ら行われていないのである。従来の治療法では、座瘡の原因を軽減することでさらに問題が生じるのを防ぐことはできる。たとえば、P.acnesを死滅させるつもりで抗生物質であるテトラサイクリンを用いて患者を治療すれば、この細菌が死滅することで炎症ならびに以後の瘢痕を効果的に止めることができる。(侵入してくる細菌やウイルスを絶滅させるための抗生物質および抗ウイルス薬との対比で)風邪や上気道感染症の症状を治療する目的で解熱剤や鎮痛剤、充血除去剤、抗ヒスタミン剤が開発されてきたのと同じように、座瘡における瘢痕や炎症を防止できないまでも軽減させる治療には需要がある。
【0016】
座瘡に関していえば、創傷部位まで移動する免疫細胞である好中球(PMN)が、座瘡のある皮膚に侵入し、瘢痕を悪化させることの多いコラゲナーゼ(MMP−8)ともうひとつのプロテアーゼ(好中球エラスターゼ)の両方を放出させることを本願発明者らは見出した。また、本願発明者らは、座瘡のある皮膚では皮膚の常在細胞よりもコラゲナーゼ(MMP−1)レベルが高くなり、これが瘢痕をさらに悪化させることも見出した。本願発明者らは、MMP阻害剤を用いて(レチノイドの他にでもよいし、レチノイドを含むものでもよい)これらの真皮マトリクス分解酵素を阻害することで、座瘡のある皮膚の瘢痕を減らすことが可能である点を開示した。好中球は血液と一緒に体内を循環するため、これを皮膚中に存在させ、患部への浸潤を容易にし、MMP−8およびエラスターゼを放出できるようにするには、何らかのシグナル伝達機序が遊出しているはずなのである。したがって、好中球を皮膚中に存在させるおよび/またはMMP−8またはエラスターゼの活性を誘導するシグナル伝達を妨害または混乱させることで、付随する炎症とMMP−8および/またはエラスターゼの分解作用とを低減できる可能性が高い。
【0017】
酒さの原因がP.acnesにあるとは考えられていないが、従来の見識ではヒトの毛包中に生息する顔ダニが原因で酒さが生じるまたは悪化するとされている。本願発明者らは、これらの微生物によって、座瘡における炎症に関連して説明がなされている炎症に近い炎症反応が引き起こされると考えている。このダニの排泄物、このダニが発散するタンパク質、このダニが持っている、TLR(Toll様受容体)を活性化するCD−14結合タンパク質、あるいはこれらの何らかの組み合わせに炎症因子があると考えられ、炎症反応には、AP−1、NF−κβ、皮膚におけるその後のMMP産生が関与していると考えられる。
【0018】
したがって、NF−κβのTLRの活性化を阻害するおよび/または多形核白血球(lukocyte)の誘導を阻害する治療が酒さの治療時に助けとなる可能性が高い。TLRが活性化されるとNF−κBがケラチノサイト(keratinocye)の細胞核に入る。よって、ケラチノサイトが誘導され、走化性因子、特にサイトカイン(IL−1β、IL−8、IL−10、TNFα)が放出される。これらの因子はAP−1経路とNF−κB経路を活性化させ、NF−κBがIL−1およびTNFαをさらに活性化させる(UV光線による光老化についての米国特許第5,837,224号の図1に示すような循環過程)。これらの因子が放出されることで、血流からシグナルが送られた場所への好中球(PMN;すなわち多形核白血球)の遊出を含む炎症が生じる。MMP−8およびエラスターゼは好中球で形成されているため、好中球が酒さの部位に到達するとこれらの真皮マトリクス分解酵素がその部分に到達する。サイトカインは、皮膚中にある他のケラチノサイトおよび線維芽細胞(FB)にも作用し、MMPを生成する。
【0019】
CD−14は、ヒトにおける生得的免疫応答の一部をなす「パターン認識」タンパク質である。このタンパク質は、P.acnesによって生成されるものなどのLPS様物質と結合する。結合CD−14がToll様受容体(TLR)に出会うと、この受容体に結合してこれを活性化させる。顔ダニによって産生、排出、そうでなければ発散される化合物(おそらくタンパク質)がCD14タンパク質に結合する可能性が高いと考えられる(これに拘泥されることはない)。続いてこれらの結合タンパク質がTLRを活性化させることで、酒さにおける炎症が生じたり悪化したりする。あるいは、結合した複合体が上記のダニから離脱するか、ダニが複合体をTLRまで運び、これが原因で炎症反応が生じるような形でCD14に結合する化合物が顔ダニの表面にあるのかもしれない。
【0020】
この炎症応答はMMPを直接誘導することができる。TLRからのNF−κβは、TNFα、IL−1β、IL−8および/またはIL−10などの炎症性サイトカインを細胞に生成させる。NF−κβを介して作用しているTNFαおよびIL−1βは、ケラチノサイトおよび線維芽細胞を誘導してMMPを産生することができる。一方、IL−8およびIL−10は走化性と接着分子とを誘導して血流からPMNを遊出させる。これらの細胞にはそれぞれのMMP−8供給源およびエラスターゼ供給源があり、炎症部位すなわち酒さにこれらのマトリクス分解酵素が運ばれる。酒さに関連した血管分布過多によってこうした機序が促進され、羅患部位における血管分布が大きくなることから十分にインフュージョンされた部位が得られ、よってPMNの過剰遊出が得られるように見える。
【0021】
MMPが誘導されると鼻瘤につながる増生が生じ得ることは、直観とは相いれないように見えるかもしれない。この点に関して、線維芽細胞はその周囲にあるマトリクスに影響されやすい。線維芽細胞が完全な(intact)マトリクスと接触すると、活性が低下してコラーゲンの産生量が落ちる傾向にある。ゼラチン(コラーゲン分解産物)の存在下では、マトリクスを修復するためのコラーゲン産生量が増える傾向にある。ここには、いくつかの因子(細菌または顔ダニなど)がMMPの誘導につながる炎症を引き起こし、コラーゲン(collage)分解産物がコラーゲンの産生と増生とを誘導するサイクルがある可能性が高い。炎症の原因が根強く持続し、常に分解産物が形成されるため、線維芽細胞はコラーゲンをさらに増殖・生成するように促され、新たに増殖した線維芽細胞もコラーゲンをさらに増殖・生成するように促されることになる。
【0022】
したがって、このサイクルを複数のポイントで途切れさせることが重要になってくる可能性が高い。このため、本発明では既存の抗菌剤またはイソトレチノイン療法と併用する形で抗炎症療法を加える。本治療法は、経口イソトレチノイン療法または抗菌療法に対する付加的なものとして、NF−κβ、AP−1および/またはMMPの阻害剤を含む。あるいは、抗菌療法に対する付加的なものとして、本発明は、MMPのNF−κβおよびAP−1誘導を阻害ならびにMMPのJNK誘導を阻害する、局所用レチノイドの用途を提供するものである。
【0023】
NF−κBの活性化はアスピリンおよびE5510(藤森徹ら、Jpn J Pharmacol(1991)55(I):81〜91に記載)によって阻害される。また、B−581(ガルシア・エー・エム(Garcia,A.M.)ら、J Biol Chem(1993)268(25):18415〜18に記載)、BZA−5B(ダルトン・エム・ビー(Dalton,M.B.)ら、Cancer Res(1995)55(15):3295〜3304に記載)、酢酸ファルネシル、(α−ヒドロキシファルネシル)リン酸などのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、RASに作用することで、結果として生じるERKカスケードの活性化を阻害する。ERKはc−fosにつながり、これがc−junとヘテロ二量体化してAP−1が生成される。他の有用な阻害剤として、スルファサラジンおよびパルテノライドなどのNF−κBを阻害する阻害剤、セリンプロテアーゼ(エラスターゼ)阻害剤、好中球浸潤阻害剤などの抗接着分子(セレクチンアンタゴニストなど)があげられる。
【0024】
本願明細書において使用するMMPおよびエラスターゼなどの他の真皮マトリクス分解酵素に対する「阻害剤」は、これらの酵素の産生につながる自然な生理学的経路の1以上のステップを阻害および/またはこれらのプロテアーゼのうちの1つ以上を直接的に阻害、あるいはこの酵素の活性を直接的に阻害する。したがって、レチノイドやテトラサイクリンは座瘡を治療できることで知られているため、本願明細書で使用する「阻害剤」にレチノイドは含まない。本発明は、非レチノイド酵素阻害剤の新規な用途を対象としており、この用途を従来のレチノイドおよび/またはテトラサイクリンの用途と組み合わせるようにしてもよい。よって、「阻害剤」とは1以上の真皮マトリクス分解酵素を直接的に阻害および/または1以上のこれらの真皮マトリクス分解酵素につながる上流経路(単数または複数)の一部を阻害することで酵素を間接的に阻害する、非レチノイド化合物である。これらの真皮マトリクス分解酵素の上流経路を阻害することには、これらの酵素が自然に産生される際のさまざまなシグナル伝達化合物および/または転写因子(一緒になるとAP−1を生成するNF−κBまたはcJUNおよびcFOSなど)のうちの1以上を阻害することを含む。
【0025】
MMPは、BB2284(ギアリング・エー・ジェー・エイチ(Gearing,A.J.H.)ら、Nature(1994)370:555〜557に記載)、GI129471(マクギーハン・ジー・エム(McGeehan,G.M.)ら、Nature(1994)370:558〜561)、TIMP(脊椎動物のコラゲナーゼや、ゼラチナーゼおよびストロメライシンを含む他のメタロプロテイナーゼを阻害する、メタロプロテイナーゼの組織阻害剤)によっても阻害される。本発明に役立つ他の化合物には、ヒドロキサマートおよびヒドロキシ尿素誘導体などの直接的なMMP阻害剤(後者の一例に、Galardin、Batimastat、Marimastatなどの阻害剤がある)、EP−A1−0 558635号およびEP−A1−0 558648号に開示されているもの(さまざまな病因の中でも特に皮膚潰瘍や皮膚癌、表皮水疱症の治療時におけるMMPの阻害に有用であるとして開示)があげられる。
【0026】
間接的なMMP阻害剤としては、キナーゼ阻害剤であるゲニステインおよびケルセチン(米国特許第5637703号、米国特許第5665367号、FR−A−2,671,724号に記載されているようなもの、その関連化合物ならびに、後述するNAC(N−アセチルシステイン)などの他の抗酸化剤があげられる。さらに、SB202190(リー・ジェー・シー(Lee,J.C.)ら、Nature(1994)372:739〜746に記載)およびPD98059(ダッドリー・ディ・ティ(Dudley,D.T.)ら、PNAS(USA)(1995)92:7686〜7689に記載)などの他のキナーゼ阻害剤がカスケードの特定のキナーゼを阻害し、RAC/CDC42の活性化に起因するJNKカスケードの活性化を阻害する、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ阻害剤およびリソフィリン、U0126(1,4−ジアミノ−2,3−ジシアノ−1,4−ビス[2−アミノフェニルチオ]ブタジエン)。上述したように、シグナル伝達経路を遮断することでMMPが効果的に阻害されるため、サイトカインを阻害する化合物は間接的なMMP阻害剤である。また、MMPは、BB2284(ギアリング(Gearing)A.J.H.ら、Nature(1994)370:555〜557に記載)、G1129471(マクギーハン(McGeehan)G.M.ら、Nature(1994)370:558〜561に記載)、TIMP(脊椎動物のコラゲナーゼや、ゼラチナーゼおよびストロメライシンを含む他のメタロプロテイナーゼを阻害する、メタロプロテイナーゼの組織阻害剤)によっても阻害される。本発明に役立つさらに他の化合物には、ヒドロキサマート、直接的なMMP阻害剤であってGalardinやBatimastat、Marimastatなどの化合物が一例であるヒドロキシ尿素誘導体、(さまざまな病因の中でも特に皮膚潰瘍や皮膚癌、表皮水疱症の治療時におけるMMPの阻害に有用であるとして)欧州特許出願公開第0 558635号明細書(EP−A1−0 558635)および欧州出願公開第0 558648号明細書(EP−A1−0 558648)に開示されているものがあげられる。
【0027】
活性化タンパク質−1(AP−1)の阻害剤が以後のシグナル伝達を阻害し、これによって真皮マトリクスにMMPが存在することになる可能性が高い。阻害される経路が多くなればなるほど、MMPの誘導が起こらなくなる可能性が高くなる。さまざまな化合物の中で、AP−1を阻害することが明らかになっており、局所的に使用できると思われるものは次のとおりである。カンナビノイド:フラベア(Faubert)およびカミンスキ(Kaminski)、「AP−1 activity is negatively regulated by cannabinol through inhibition of its protein components, c−fos and c−jun(AP−1活性は、カンナビノールによってそのタンパク質成分であるc−fosおよびc−junが阻害されることで負に調節される)」、J Leukoc Biol、第67巻、No.2(2000年2月、第259〜66頁)(カンナビノイド化合物は、アデニル酸シクラーゼを負に調節するGi−タンパク質結合受容体によるものと考えられていた免疫抑制作用を呈する。しかしながら、最近の研究では、カンナビノイドが他のシグナル伝達カスケードを変調するのではないかという見方がなされている。ひとつにはc−fosおよびc−junの核発現量が少なくなることで、インターロイキン−2プロモータからのAP−1含有部位に対する結合がカンナビノールによって阻害された。よって、カンナビノイド誘導免疫抑制には、ERKシグナル伝達カスケードを破壊することが含まれる)。デフェロキサミン(Deferroxmine)(DFO)、クレイマースティックランド(Kramer−Stickland)ら、「Inhibitory effects of deferoxamine on UVB−induced AP−1 transactivation(UVB誘導AP−1トランス活性化に対するデフェロキサミンの阻害作用)」、Carcinogenesis、第20巻、No.11、1999年11月、第2137〜42頁(鉄によって活性酸素種(ROS)が生成されることで、これが直接的な原因となってDNAおよびタンパク質の損傷につながる可能性があり、細胞のシグナル伝達および増殖の一因となり得る。UVB照射の24時間前にDFOで処置するとUVB誘導AP−1トランス活性化が約80%低下し、前治療時間を短くするにつれてDFOの効果は少なくなった。UVB照射の最低6時間前にFeCl(3)で処置すると、AP−1トランス活性化のUVB誘導が2〜3倍に促進された)。これとは別に、塩化ガドリニウムおよびα−トコフェロール:カマンドラ(Camandola)ら、「Liver AP−1 activation due to carbon tetrachloride is potentiated by 1,2−dibromoethane but is inhibited by alpha−tocopherol or gadolinium chloride(四塩化炭素による肝AP−1活性化が、1,2−ジブロモエタンを用いると促進されるがα−トコフェロールまたは塩化ガドリニウムでは阻害される)」、Free Radic Biol Med、第26巻、No.9〜10、1999年5月、第1108〜16頁。シクロスポリンA:菅野ら、「Cyclosporin A inhibits collagenase gene expression via AP−1 and JNK suppression in human gingival fibroblasts(シクロスポリンAはヒト歯肉線維芽細胞におけるAP−1およびJNK抑制によりコラゲナーゼ遺伝子発現を阻害)、J Periodontal Res、第33巻、No.8、1998年11月、第448〜452頁(シクロスポリンAは、線維芽細胞における脂質多糖体誘導コラゲナーゼ発現のシグナル形質導入に影響をおよぼすことができる;線維芽細胞をLPSで処理すると、コラゲナーゼ遺伝子、活性化タンパク質−1(AP−1)、c−Jun N末端キナーゼ(JNK)の活性化が引き起こされた)。これらの活性化はCsAによって遮断された。このことから、LPS誘導シグナル形質導入に対するCsAの阻害作用がCsA誘導歯肉過剰成長機序の一因となっているのではないかと考えられる。カタキン(Catachin):バーセルマン(Barthelman)ら、「(−)−Epigallocatechin−3−gallate inhibition of ultraviolet B−induced AP−1 activity(紫外線B誘導AP−1活性の(−)−エピガロカテキン−3−ガレート阻害)」、Carcinogenesis、第19巻、No.12、1998年12月、第2201〜4頁(培養ヒトケラチノサイトを使用し、用量範囲5.45nMから54.5μMのEGCGによってUVB誘導AP−1活性を阻害。UVB照射の前、後または前後の両方に適用すると、EGCGはAP−1活性を阻害する上で効果的である。また、EGCGはトランスジェニックマウスモデルの表皮でのAP−1活性も阻害する)。K1115 Aなどのエキスホリアマイシン(exfoliamycin)およびナフトピラノマイシン(Naphthopyranomycin)(ナルセら、「K1115A, a new anthraquinone that inhibits the binding of activator protein−1 (AP−1) to its recognition sites. II. Taxonomy, fermentation, isolation, physico−chemical properties and structure determination(活性化タンパク質−1(AP−1)のその認識部位への結合を阻害する新規なアントラキノンであるK1115A II.分類、発酵過程、単離、物理化学的特性および構造の決定)」、J Antibiot(東京)、第51巻、No.6、1998年6月、第545〜52頁、アントラキノン3,8−ジヒドロキシ−1−プロピルアントラキノン−2−カルボン酸)。DHEA:ダッシュタキ(Dashtaki)ら、「Dehydroepiandrosterone and analogs inhibit DNA binding of AP−1 and airway smooth muscle proliferation(デヒドロエピアンドロステロンおよび類縁体がAP−1のDNA結合と気道平滑筋の増殖を阻害)」、J Pharmacol Exp Ther、第285巻、No.2、1998年5月(第876〜83頁)(デヒドロエピアンドロステロン(DHEA)と16−α−ブロモエピアンドロステロンなどのその類縁体)。オレアノール酸配糖体:李(リ)ら、「Momordins inhibit both AP−1 function and cell proliferation(モモルジンがAP−1の機能と細胞増殖の両方を阻害)」、Anticancer Res、第18巻、No.1A、1999年1月〜2月(第119〜24頁)。モノテルペンペリリルアルコール:バーセルマン(Barthelman)ら、「Inhibitory effects of perillyl alcohol on UVB−induced murine skin cancer and AP−1 transactivation(UVB誘導マウス皮膚癌およびAP−1トランス活性化に対するペリリルアルコールの阻害作用)」、Cancer Res.、第58巻、No.4、1998年2月15日(第711〜6頁)。AP−1およびNF−κBの両方を阻害するクルクミン:スー(Xu)ら、「Curcumin inhibits IL1 alpha and TNF−alpha induction of AP−1 and NF−κB DNA−binding activity in bone marrow stromal cells(クルクミンは骨髄幹細胞においてAP−1およびNF−κB DNA結合活性のIL1αおよびTNF−α誘導を阻害)」、Hematopathol Mol Hematol、第11巻、No.1、1997〜1998(第49〜62頁)、ペンジュルチ(Pendurthi)ら、「Suppression of activation of transcription factors Egr−1, AP−1, and NF−kappa B(転写因子Egr−1、AP−1およびNF−κBの活性化の抑制)」、Arterioscler Thromb Vasc Biol、第17巻、No.12、1997年12月(第3406〜13頁)、ビーアハウス(Bierhaus)ら、「The dietary pigment curcumin reduces endothelial tissue factor gene expression by inhibiting binding of AP−1 to the DNA and activation of NF−kappa B(食用色素であるクルクミンはDNAに対するAP−1の結合とNF−κBの活性化とを阻害することによって内皮組織因子の遺伝子発現を低減)」、Thromb Haemost、第77巻、No.4、1997年4月(第772〜82頁)。「アスピリン(アセチルサリチル酸):ホアン(Huang)ら、「Inhibition of ultraviolet B−induced activator protein−1 (AP−1) activity by aspirin in AP−1−luciferase transgenic mice(AP−1−ルシフェラーゼトランスジェニックマウスにおけるアスピリンによる紫外線B誘導活性化タンパク質−1(AP−1)活性の阻害)」、J Biol Chem、第272巻、No.42、1997年10月17日(第26325〜31頁)。ジチオカルバミン酸ピロリジンおよびN−アセチルシステイン(AP−1、NF−κBおよびIL−8を阻害):ムノズ(Munoz)ら、「Pyrrolidine dithiocarbamate inhibits the production of interleukin−6, interleukin−8, and granulocyte−macrophage colony−stimulating factor by human endothelial cells in response to inflammatory mediators: modulation of NF−kappa B and AP−1 transcription factors activity(ジチオカルバミン酸ピロリジンが炎症メディエータに応答してヒト内皮細胞によるインターロイキン−6、インターロイキン−8および顆粒球マクロファージコロニー刺激因子の産生を阻害:NF−κBおよびAP−1転写因子活性の調節)」、Blood、第88巻、No.9、1996年11月1日(第3482〜90頁)。金(I)およびセレナイトなどの金属塩:ヘンデル(Handel)ら、「Inhibition of AP−1 binding and transcription by gold and selenium involving conserved cysteine residues in Jun and Fos(JunおよびFosにおける保存されたシステイン残基が関与する金とセレンによるAP−1結合および転写の阻害)」、Proc Natl Acad Sci USA、第92巻、No.10、1995年5月9日(第4497〜501頁)(電気泳動移動度シフト解析では、金(I)チオラートおよびセレナイトによってAP−1 DNA結合が阻害され、それぞれ約5μMおよび1μMで阻害率50%となった。他の金属イオンではさらに高い濃度で阻害が起こり、ランク順にそのチオール結合親和性と相関していた)。スパイロー(Spyrou)ら、「AP−1 DNA−binding activity is inhibited by selenite and selenodiglutathione(セレナイトおよびセレノジグルタチオンによるAP−1 DNA結合活性の阻害)」、FEBS Lett、第368巻、No.1、1995年7月10日(第59〜63頁)(セレナイトおよびセレノジグルタチオン(GS−Se−SG))、ウィリアムズ(Williams)ら、「Aurothioglucose inhibits induced NF−kB and AP−1 activity by acting as an IL−1 functional antagonist(金チオグルコースがIL−1機能的アンタゴニストとして作用することで誘導NF−kBおよびAP−1活性を阻害)」、Biochim Biophys Acta、第1180巻、No.1、1992年10月13日(第9〜14頁)。
【0028】
NF−κB阻害剤には以下の参考文献に開示されているものを含む。シクロペンテノンプロスタグランジン:ロッシ(Rossi)ら、「Anti−inflammatory cyclopentenone prostaglandins are direct inhibitors of IkappaB kinase(抗炎症剤であるシクロペンテノンプロスタグランジン類はIκBキナーゼの直接阻害剤である)」、Nature、第403巻、No.6765、2000年1月6日(第103〜8頁)。ケルセチンおよびスタウロスポリン:ピート(Peet)およびリ(Li)、「IkappaB kinases alpha and beta show a random sequential kinetic mechanism and are inhibited by staurosporine and quercetin(IκBキナーゼαおよびβはランダムシーケンシャルな運動メカニズムを示し、スタウロスポリンおよびケルセチンによって阻害される)」、J Biol Chem、第274巻、No.46、1999年11月12日(第32655〜61頁)(ケルセチン類縁体ダイゼインは異なる)。ネパロリドA(Nepalolide A):王(ワン)ら、「Nepalolide A inhibits the expression of inducible nitric oxide synthase by modulating the degradation of IkappaB−alpha and IkappaB−beta in C6 glioma cells and rat primary astrocytes(ネパロリドAはC6神経膠腫細胞およびラットの原発性星状膠細胞においてIκB−αおよびIκB−βの分解を調節することで誘導可能な一酸化窒素シンターゼの発現を阻害する)」、Br J Pharmacol、第128巻、No.2、1999年9月(第345〜56頁)。ウコン(クルクミン):プランマー(Plummer)ら、「Inhibition of cyclo−oxygenase 2 expression in colon cells by the chemopreventive agent curcumin involves inhibition of NF−kappaB activation via the NIK/IKK signalling complex(化学予防剤であるクルクミンによる結腸細胞におけるシクロオキシゲナーゼ2発現の阻害には、NIK/IKKシグナル伝達複合体によるNF−κB活性化の阻害が関与)」、Oncogene、第18巻、No.44、1999年10月28日(第6013〜20頁)。サリチル酸塩:スティーブンソン(Stevenson)ら、「Salicylic acid and aspirin inhibit the activity of RSK2 kinase and repress RSK2−dependent transcription of cyclic AMP response element binding protein−and NF−kappa B−responsive genes(サリチル酸およびアスピリンがRSK2キナーゼの活性を阻害し、サイクリックAMP応答エレメント結合タンパク質応答性遺伝子およびNF−κB応答性遺伝子のRSK2−依存性転写を抑制)」、J Immunol、第163巻、No.10、1999年11月15日(第5608〜16頁)。ジテルペン:ドゥ ラ ヘラス(de las Heras)ら、「Inhibition of NOS−2 expression in macrophages through the inactivation of NF−kappaB by andalusol(アンダルソールによるNF−κBの不活性化をとおしてのマクロファージにおけるNOS−2発現の阻害)」、Br J Pharmacol、第128巻、No.3、1999年10月(第605〜12頁)(アンダルソール、ent−6α,8α,18−トリヒドロキシ−13(16),14−ラブダジエンは天然産のジテルペンをSideritis foetens(Lamiaceae)から単離したものである。N−置換ベンズアミド:ライバーグ(Liberg)ら、「N−substituted benzamides inhibit NFkappaB activation and induce apoptosis by separate mechanisms(N−置換ベンズアミドが別々の機序でNFκB活性化を阻害し、アポトーシスを誘導)」、Br J Cancer、第81巻、No.6、1999年11月(第981〜8頁)。潜在的な毒性の問題があるため好ましいわけではないが、ヒ素:エストロブ(Estrov)ら、「Phenylarsine oxide blocks interleukin−1β−induced activation of the nuclear transcription factor NF−κB, inhibits proliferation, and induces apoptosis of acute myelogenous leukemia cells(酸化フェニルヒ素は核転写因子NF−κBのインターロイキン−1β誘導活性化を遮断し、増殖を阻害し、急性骨髄性白血病細胞のアポトーシスを誘導する)」、Blood、第94巻、No.8、1999年10月15日(第2844〜53頁)。ゲニステイン:タバリー(Tabary)ら、「Genistein inhibits constitutive and inducible NFkappaB activation and decreases IL−8 production by human cystic fibrosis bronchial gland cells(ゲニステインは構成的かつ誘導可能なNFκB活性化を阻害し、ヒト嚢胞性線維症気管支腺細胞によるIL−8産生量を低減)」、Am J Pathol、第155巻、No.2、1999年8月(第473〜81頁)。テオフィリン:トミタら、「Functional assay of NF−kappaB translocation into nuclei by laser scanning cytometry: inhibitory effect by dexamethasone or theophylline(レーザ走査サイトメトリによる核へのNF−κB転座の機能的アッセイ:デキサメタゾンまたはテオフィリンによる阻害作用)」、Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol、第359巻、No.4、1999年4月(第249〜55頁)。セファランチン:植物アルカロイド(I)(メルクインデックス11版、306、1981)および米国特許第2,206,407号および同第2,248,241号ならびに日本特許第120,483号、同第128,533号、同第141,292号に記載。サリチル酸トリフルオルアルキル:バイヨン(Bayon)ら、「4−trifluoromethyl derivatives of salicylate, triflusal and its main metabolite 2−hydroxy−4−trifluoromethylbenzoic acid, are potent inhibitors of nuclear factor kappaB activation(サリチル酸塩の4−トリフルオロメチル誘導体、トリフルサールおよびその主な代謝産物である2−ヒドロキシ−4−トリフルオロメチル安息香酸は核因子κB活性化に対する強力な阻害剤である)」、Br J Pharmacol、第126巻、No.6、1999年3月(第1359〜66頁)(2−ヒドロキシ−4−トリフルオロメチル安息香酸(HTB)と2−アセトキシ−4−トリフルオロメチル安息香酸(トリフルサール)はいずれもアスピリンまたはサリチル酸塩よりもNF−κBに対する阻害剤として効力があることから、サリチル酸塩分子に4−トリフルオロメチル基を取り込むことでそのNF−κB活性化に対する阻害作用を大幅に強化できることが分かる)。キナプリル:塩酸キナプリルは化学名が[3S−[2[R*(R* )],3R* ]]−2−[2−[[1−(エトキシカルボニル)−3−フェニルプロピル]アミノ]−1−オキソプロピル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリンカルボン酸一塩酸塩である。その実験式はC25H30N2O5・HClである。シクロスポリンA:マイヤー(Meyer)ら、「Cyclosporine A is an uncompetitive inhibitor of proteasome activity and prevents NF−kappaB activation(シクロスポリンAはプロテアソーム活性に対する不拮抗阻害剤のひとつであり、NF−κB活性化を防止する)」、FEBS Lett、第413巻、No.2、1997年8月18日(第354〜8頁)。アラキドン酸誘導体:トメンセン(Thommensen)ら、「Selective inhibitors of cytosolic or secretory phospholipase A2 block TNF−induced activation of transcription factor nuclear factor−kappa B and expression of ICAM−1(転写因子である核因子κBの細胞質型ホスホリパーゼまたは分泌型ホスホリパーゼA2ブロックTNF誘導活性化およびICAM−1の発現に対する選択的阻害剤)」、J Immunol、第161巻、No.7、1998年10月1日(第3421〜30頁)(NF−κBのTNF誘導活性化が、アラキドン酸のトリフルオロメチルケトン類縁体(AACOCF3)、フルオロリン酸メチルアラキドニル、エイコサペンタエン酸のトリフルオロメチルケトン類縁体(EPACOCF3)、12−epi−スカララジアール、LY311727によって阻害された。アラキドニルメチルケトン類縁体(AACOCH3)およびエイコサペンタノイル類縁体(EPACHOHCF3)にはTNF誘導NF−κB活性化に対する作用が認められなかった。ゲニステイン、エルブスタチン:ナタラヤン(Natarajan)ら、「Protein tyrosine kinase inhibitors block tumor necrosis factor−induced activation of nuclear factor−κB, degradation of IκBα, nuclear translocation of p65, and subsequent gene expression(タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤は、核因子κBの腫瘍壊死因子誘導活性化、IκBαの分解、p65の核転座、その後の遺伝子発現を遮断する)」、Arch Biochem Biophys、第352巻、No.1、1998年4月1日(第59〜70頁)。ファスジル:1−(5−イソキノリンスルホニル)ホモピペラジン塩酸塩(塩酸ファスジル)、サトウら、「Inhibition of human immunodeficiency virus type 1 replication by a bioavailable serine/threonine kinase inhibitor, fasudil hydrochloride(生体利用性セリン/トレオニンキナーゼ阻害剤、塩酸ファスジルによるヒト免疫不全ウイルス1型の複製の阻害)」、AIDS Res Hum Retroviruses、第14巻、No.4、1998年3月1日(第293〜8頁)。キニプリル(quinipril)のようなACE(アンギオテンシン変換酵素)阻害剤:ヘルナンデス・プレーサ(Hernandez−Presa)ら、「Angiotensin−converting enzyme inhibition prevents arterial nuclear factor−kappa B activation, monocyte chemoattractant protein−1 expression, and macrophage infiltration in a rabbit model of early accelerated atherosclerosis(早期に加速されるアテローム性動脈硬化症のウサギモデルでは、アンギオテンシン変換酵素を阻害することで、動脈の核因子κBの活性化、単球遊走因子タンパク質−1の発現、マクロファージの浸潤が防止される)」、Circulation、第95巻、No.6、1997年3月18日(第1532〜41頁)。ペントキシフィリン(3,7−ジメチル−1−(5−オキソヘキシル)キサンチンなどの合成1,3,7−トリアルキルキサンチン誘導体;Drugs & Aging 1995、7/6:480〜503)およびデンブフィリン(1,3−ジブチル−7−(2−オキソプロピル)キサンチン);李ら、「Pentoxifylline blocks hepatic stellate cell activation independently of phosphodiesterase inhibitory activity(ペントキシフィリンはホスホジエステラーゼの阻害活性とは独立に肝星細胞の活性化を遮断する)」、Am J Physiol、第273巻、No.5、Pt 1、1997年11月(第G1094〜100頁)。ベンゾフェナントラジン誘導体:シャトゥラベジ(Chaturvedi)ら、「Sanguinarine(pseudochelerythrine) is a potent inhibitor of NF−κB activation, IκBα phosphorylation, and degradation(サンギナリン(偽ケレリスリン)は、NF−κBの活性化、IκBαのリン酸化および分解に対する強力な阻害剤である)」、J Biol Chem、第272巻、No.48、1997年11月28日(第30129〜34頁)(サンギナリン、ベンゾフェナントリジンアルカノイド)。アクチノマイシンD:ファッジョーリ(Faggioli)ら、「Protein synthesis inhibitors cycloheximide and anisomycin induce interleukin−6 gene expression and activate transcription factor NF−κB(タンパク質合成阻害剤であるシクロヘキシミドおよびアニソマイシンはインターロイキン−6遺伝子発現を誘導し、転写因子NF−κBを活性化する)」、Biochem Biophys Res Commun、第233巻、No.2、1997年4月17日(第507〜13頁)(MDA−MB−231およびHeLaという2種類のヒト細胞株におけるIL−6 mRNAの蓄積がシクロヘキシミドによって刺激されたか、あるいはアクチノマイシンDの存在下でアニソマイシンがほぼ完全に阻害される)。ヒドロキシアントラニル酸:セッカイ(Sekkai)ら、「Inhibition of nitric oxide synthase expression and activity in macrophages by 3−hydroxyanthranilic acid, a tryptophan metabolite(トリプトファン代謝産物である3−ヒドロキシアントラニル酸によるマクロファージにおける一酸化窒素シンターゼの発現および活性の阻害)」、Arch Biochem Biophys、第340巻、No.1、1997年4月1日(第117〜23頁)(アントラニル酸ではなく3−ヒドロキシアントラニル酸)。ノルジヒドログアヤレチック酸およびAA861:李ら、「Inhibition of 5−lipoxygenase blocks IL−1 beta−induced vascular adhesion molecule−1 gene expression in human endothelial cells(5−リポキシゲナーゼを阻害することで、ヒト内皮細胞におけるIL−1β誘導血管接着分子−1遺伝子発現が遮断される)」、J Immunol、第158巻、No.7、1997年4月1日(第3401〜7頁)。プロスタグランジンA1:ロッシ(Rossi)ら、「Inhibition of nuclear factor kappa B by prostaglandin A1: an effect associated with heat shock transcription factor activation(プロスタグランジンA1による核因子κBの阻害:熱ショック転写因子活性化に関連した作用)」、Proc Natl Acad Sci USA、第94巻、No.2、1997年1月21日(第746〜50頁)。
【0029】
シアリルルイスX(SLex)は、E−セレクチンに結合することで血管内皮細胞への好中球の結合を媒介する(エム・フィリップス(M.Phillips)ら、Science 1990、250、1130、ジェー・ローエ(J.Lowe)ら、Cell 1990、63、475、ティ・フェイズ(T.Feizi)、Trends Biochem Sci 1991、16、84、エム・タイメヤー(M.Tiemeyer)ら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1991、88、1138、エル・ラスキー(L.Lasky)、Science 1992、258、964、ティ・スプリンジャー(T.Springer)、エル・エー・ラスキー(L.A.Lasky)、Nature 1991、349、196)。シアリルルイスX(SLex)は、好中球上に見られ、膜内在性糖タンパク質および/または糖脂質によってその外側の膜にアンカーされた細胞表面の含水炭素リガンドである。SLexを投与するとSLex/E−セレクチン相互作用が阻害され、内皮細胞への好中球(neutophil)の接着が遮断される(エム・ブエルケ(M.Buerke)ら、J.Clin.Invest.、1994、1140)。好中球による炎症性疾患についてはシアリルルイスX(SLex)を投与することで治療できることがある。セレクチン阻害剤には以下の参考文献に記載されているものを含む。米国特許第5,830,871号明細書に記載のE−セレクチン阻害剤、P−セレクチン阻害剤およびL−セレクチン阻害剤。米国特許第5,985,852号明細書に記載されているようなスルファチドおよびシアリル化または硫酸化されたフコオリゴ糖ならびに、米国特許第5,962,422号および米国特許第5,919,769号の夫々の明細書に記載されているような他のフコース誘導体、さらには、イカミら、「Synthetic studies on selectin ligands−inhibitors: Synthesis and inhibitory activity of 2−O−fucosyl sulfatides containing 2−branched fatty alkyl residues in place of ceramide(セレクチンリガンド阻害剤についての合成研究:セラミドに代えて2−分枝脂肪酸アルキル残基を含む2−O−フコシルスルファチドの合成および阻害活性)」、Journal of Carbohydrate Chemistry、第17巻、No.3、1998年(第453〜470頁)(セラミドに代えて2−分枝脂肪酸アルキル残基を含む硫酸化2−O−α−L−フコピラノシルβ−D−ガラクトピラノシド)、トッデルド(Todderud)ら、「BMS−190394, a selectin inhibitor, prevents rat cutaneous inflammatory reactions(セレクチン阻害剤であるBMS−190394はラット皮膚炎症反応を防止する)」、J Pharmacol Exp Ther、第282巻、No.3、1997年9月(第1298〜304頁)(セレクチンアンタゴニストBMS−190394すなわちスルファチドの構造的類縁体)に記載されているような他のフコース誘導体。TBC−1269(テキサス州ヒューストンのテキサスバイオテクノロジーコーポレーション(Texas Biotechnology Corp.)から入手可能)および他のマンノース誘導体:たとえば、デュプレ(Dupre)ら、「Glycomimetic selectin inhibitors:(alpha−D−mannopyranosyloxy)methylbiphenyls(糖の構造を擬態するセレクチン阻害剤:(α−D−マンノピラノシルオキシ)メチルビフェニル)」、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters、第6巻、No.5、1996年(第569〜572頁)、林(リン)ら、「Synthesis of sialyl Lewis x mimetics as selectin inhibitors by enzymatic aldol condensation reactions(酵素を用いたアルドール縮合反応による、セレクチン阻害剤としてのシアリルルイスX擬態物の合成)」、Bioorg Med Chem、第7巻、No.3、1999年3月(第425〜33頁)(シアリルルイスX四糖類似物として酵素的に調製されたD−マンノシルホスフェート/ホスホネート誘導体)、コーガン(Kogan)ら、「Rational design and synthesis of small molecule, non−oligosaccharide selectin inhibitors: (alpha−D−mannopyranosyloxy)biphenyl−substituted carboxylic acids(小分子の非オリゴ糖セレクチン阻害剤の合理的な設計および合成:(α−D−マンノピラノシルオキシ)ビフェニル置換カルボン酸)」、J Med Chem、第38巻、No.26、1995年12月22日(第4976〜84頁)。ロイムジン:エンデマン(Endemann)ら、「Novel anti−inflammatory compounds induce shedding of L−selectin and block primary capture of neutrophils under flow conditions(新規な抗炎症化合物がフロー条件下でL−セレクチンの遊離を誘導し、好中球の初期の捕捉を遮断)」、J Immunol 1997年5月15日、158(10):4879〜85(ロイムジンは炎症が生じた組織への好中球の動きを阻害する小分子である)。米国特許第5,919,768号明細書に記載されているような、二価および三価の小分子、主に3−カルボキシアラルキル置換2−α−D−マンノピラノシルオキシ−フェニル未置換、酸素置換または窒素置換アルカン(オキソブタン、ピペリジンなど)。GSC−150:ワダら、「Effect of GSC−150, a new synthetic selectin inhibitor, on skin inflammation in mice(新規な合成セレクチン阻害剤であるGSC−150がマウスの皮膚炎症に対しておよぼす影響)」、Japanese Joumal of Pharmacology、第71巻、No.Suppl.1、1996年(第302P頁)。シアリルルイスX類縁体:木曽ら、「Studies of selectin binding inhibitors: Synthesis of sialyl−Lewis x and sialyl−Lewis a epitope analogs containing 2−acetamido derivative of N−methyl−1−deoxynojirimycin(セレクチン結合阻害剤の研究:N−メチル−1−デオキシノジリマイシンの2−アセタミド誘導体を含むシアリルルイスxおよびシアリルルイスaエピトープ類縁体の合成)」、Journal of Carbohydrate Chemistry、第15巻、No.1、1996年(第1〜14頁)(N−メチル−1−デオキシノジリマイシンの2−アセタミド誘導体を含むシアリルルイスx(15)およびシアリルルイスa(17)エピトープ類縁体の合成)。糖脂質スルファチド:ネア(Nair)ら、「Inhibition of immune complex−induced inflammation by a small molecular weight selectin antagonist(小分子量セレクチンアンタゴニストによる免疫複合体誘導炎症の阻害)」、Mediators of Inflammation、第3巻、No.6、1994(第459〜463頁)。グリチルリチンなどのトリテルペングルコシド:ラオ(Rao)ら、「Glycyrrhetinic acid glycosides are sialyl Lewis X mimics, and function as selectin inhibitors(グリチルレチン酸配糖体はシアリルルイスX擬態物であり、セレクチン阻害剤として機能する)」、Molecular Biology of the Cell、第5巻、No.Suppl.、1994年(第480A頁);ナラシンガ(Narasinga)ら、「Sialyl Lewis X Mimics Derived from a Pharmacophore Search Are Selectin Inhibitors with Anti−inflammatory Activity(ファーマコフォア検索によって導き出されたシアリルルイスX擬態物は抗炎症活性を持つセレクチン阻害剤である)」、Journal of Biological Chemistry、第269巻、No.31、1994年(第19663〜19666頁)(グリチルリチン、L−フコース誘導体およびC−フコシド誘導体、スブラマニアン(Subramanian)ら、「Attenuation of renal ischemia−reperfusion injury with selectin inhibition in a rabbit model(ウサギモデルでのセレクチン阻害を伴う腎性貧血再灌流障害の軽減)」、Am J Surg、第178巻、No.6、1999年12月(第573〜6頁)。GM−1925:コーネル(Cornell)およびボウヤー(Bowyer)、「Attenuation of lung injury in a rabbit acid aspiration model using GM−1925, a novel selectin inhibitor(新規なセレクチン阻害剤であるGM−1925を使用した、ウサギ酸吸引モデルにおける肺障害の軽減)」、Surgical Forum、第45巻、1994年(第107〜110頁)。ジイソプロピルフルオロホスフェート:ペールキャンダ(Palecanda)ら、「Complete inhibition of cross−linking and activation induced shedding of I selectin by the serine protease inhibitor diisopropyl fluorophosphate DPF(架橋および活性化を完全に阻害したところ、セリンプロテアーゼ阻害剤であるジイソプロピルフルオロホスフェートDPFによってIセレクチンの遊離が誘導された)」、J Immunol、第150巻、No.8、第2部、1993年(第304A頁)。BR44−09およびBR44−096837:ヒーブナー(Heavner)ら、「Multiple binding site involvement in neutrophil selectin adhesion implications for design of peptide and carbohydrate inhibitors BIO BR 44−09 BR 44−096840(ペプチドおよび含水炭素阻害剤BIO BR 44−09 BR 44−096840の設計に対して好中球セレクチン接着がおよぼす影響と複数結合部位との関連性)」、J Cell Biochem Suppl、No.17、パートA、1993年(p.342)、ダルトン(Dalton)ら、Inhibition of selectin mediated adhesion in−vivo and in−vitro BIO BR 44−09 BR 44−096837(BIO BR 44−09 BR 44−096837のin−vivoおよびin−vitroにおけるセレクチンによる接着の阻害)」、J Cell Biochem Suppl、No.17、パートA、1993年(p.342)。GMP−140:メイ(May)ら、「GMP−140 P Selectin inhibits human neutrophil activation by lipopolysaccharide analysis by proton magnetic resonance spectroscopy BIO BA 93−00 BA 93−130631(GMP−140 PセレクチンはBIO BA 93−00 BA 93−130631プロトン磁気共鳴スペクトロスコピーによるリポ多糖解析によってヒト好中球の活性化を阻害」、Biochem Biophys Res Commun、第183巻、No.3、1992年(第1062〜1069頁)。四糖類:ウシャコバ(Ushakova)ら、「Inhibitory activity of monomeric and polymeric selectin ligands(モノマーおよびポリマーのセレクチンリガンドの阻害活性)」、Vopr Med Khim、第45巻、No.5、1999年9月〜10月(第375〜83頁)(四糖類SiaLex、SiaLea、HSO3Lex、これらとポリアクリルアミドとのコンジュゲート(40kDa)ならびに他のいくつかのモノマー物質およびポリマー物質。モノマー阻害剤はいずれも約2桁弱かった。上述したオリゴ多糖類のうちのひとつに加えてリガンドとしてチロシン−o−スルフェートを含有するPAA−コンジュゲートが、フコイダン、バイリガンド複合糖質HSO3Lea−PAA−sTyrに比して最も強力な合成ブロッカーであった)、ベルトッチ(Bertozzi)ら、「Sulfated disaccharide inhibitors of L−selectin: deriving structural leads from a physiological selectin ligand(L−セレクチンの硫酸化二糖阻害剤:生理学的セレクチンリガンドから構造的リードを誘導)」、Biochemistry、第34巻、No.44、1995年11月7日(第14271〜8頁)(シアリルルイスXよりもL−セレクチンに対する阻害力の大きい単純な小分子(ラクトース6’,6−ジスルフェート)を生成した)。パノシアリン:シノダら、「Panosialins, inhibitors of an alpha1, 3−fucosyltransferase Fuc−TVII, suppress the expression of selectin ligands on U937 cells(α1,3−フコシルトランスフェラーゼFuc−TVIIの阻害剤であるパノシアリンはU937細胞上でのセレクチンリガンドの発現を抑制)」、Glycoconj J、第15巻、No.11、1998年11月(第1079〜83頁)。CY−1503:シュミット(Schmid)ら、「Carbohydrate selectin inhibitor CY−1503 reduces neutrophil migration and reperfusion injury in canine pulmonary allografts(含水炭素セレクチン阻害剤CY−1503がイヌ肺同種移植において好中球の移動および再灌流障害を低減)」、J Heart Lung Transplant、第16巻、No.10、1997年10月(第1054〜61頁)。
【0030】
図6および図8Bに示すように、TLR(Toll様受容体)および/または座瘡病変に関連したLPS様化合物に対する感受性のある他の受容体に対する阻害剤を利用して、サイトカインTNFα、IL−1β、IL−8およびIL−10ならびに細菌P.acnesによって誘導される他の関連のサイトカインを誘導するシグナル伝達を改善することが可能である。ジグルコサミンを主成分とするLPSアンタゴニストには、イー・リエン(E.Lien)ら、J.Biol.Chem.276(3):1873〜80(2001)およびティ・ケー・ミーンズ(T.K.Means)ら、J.Immunol.、166(6):4074〜82(2001)に記載のE5564およびE5531があり、特定のTLRが阻害される。
【0031】
抗菌剤は一般に用いられているものであり、上記にて説明または論述したものを含む。他の抗菌剤としては、ドキシサイクリンおよびミノサイクリンならびに他のテトラサイクリン誘導体があげられる。テトラサイクリン不耐性の患者であれば、エリスロシン、Ery−C、E−マイシンなどのエリスロマイシン、ジスロマックスなどのアジスロマイシン、あるいはバイアキシンなどのクラリスロマイシン、さらにはおそらくミルベマイシンおよび関連の化合物を用いることで恩恵を受けられることがある。他の考えられる抗生物質には、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、ストレプトマイシンまたはトブラマイシンなどのアミノ配糖体、ペニシリンVまたはアモキシシリンなどのペニシリン類、ペニシリンが機能できるようになる前にこれを破壊しかねない細菌の酵素からペニシリンを保護するβ−ラクタマーゼ阻害剤とペニシリンとの組み合わせ(一例としてオーグメンチンがある)、一例としてセファクロル(Ceclor)、セファドロキシル(Duricef)、セファゾリン(Ancef、Kefzol、Zolicef)、セフィキシム(Suprax)、セフォキシチン(Mefoxin)、セフプロジル(Cefzil)、セフタジジム(Ceptaz、Fortaz、Tazicef、Tazideme)、セフロキシム(Ceftin)、セファレキシン(Keflex)があるセファロスポリン類、一例としてシプロフロキサシン(Cipro)、トロバフロキサシン(Trovan)、レボフロキサシン(Levaquin)、ノルフロキサシン(Noroxin)、オフロキサシン(Floxin)があるフルオロキノロン類、ストレプトグラミン類、スルフィソキサゾール(Gantrisin)を含むスルホンアミド類、スルファメトキサゾール・トリメトプリム合剤(Bactrim、Cotrim)がある。
【0032】
通常、分子量が約600未満の分子は皮膚を通り抜けるため、親油性分子が好ましい(または親油部分を有するコンジュゲート)。したがって、上記には短鎖ペプチドは列挙していないが、低分子量で親油性アミノ酸残基の比率の高いものも、AP−1、NF−κB、エラスターゼおよび/またはセレクチンの局所阻害剤として役立つ可能性が高い。
【0033】
本発明の組成物は、化粧料として適した形態であればどのような形態で提供してもよいものであり、好ましくはローションまたはクリームであるが、軟膏またはベースオイルであってもよく、スプレー可能な液体(ローションまたは軟膏を皮膚に塗布したときのような脂っぽい見た目になることなく化粧的に許容可能な形で乾燥する、ベース、ビヒクルまたはキャリア中にMMP阻害剤を含むスプレーなど)の形態であってもよい。
【0034】
また、本発明によって企図される組成物には、着色料、香料、皮膚軟化剤、湿潤剤などの一般に用いられる相互適合性かつ化粧的に許容可能なアジュバント、さらにはアロエ、カモリール(chamolile)などの植物性薬品を1種またはそれ以上を含むことも可能である。
【0035】
局所的に使用する場合、(真皮マトリクス分解酵素)の阻害剤を好ましくは約0.05%から約5%の濃度、一層好ましくは0.1%から1%の濃度で使用する。
【0036】
レチノイドを分解する酵素であって、阻害することが可能な酵素のひとつに、シトクロムP−450がある。皮膚では、レチノイドは活性形態としてレチノイン酸(RA)に変換される。皮膚において機能する天然レチノイドは全トランス型であるか、全トランス型に代謝されるものである。レチノイン酸(RA;全トランス型)は(RA 4−ヒドロキシラーゼによる)ヒドロキシル化によって不活性化するまで代謝されて4−ヒドロキシ−RAになり、これがシトクロムP−450依存性モノオキシゲナーゼ系による反応で酸化される。(エス・カン(S.Kang)ら、「Liarozole Inhibits Human Epidermal Retinoic Acid 4−Hydroxylase Activity and Differentially Augments Human Skin Responses to Retinoic Acid and Retinol In Vivo(リアロゾールはヒト表皮レチノイン酸4−ヒドロキシラーゼの活性を阻害し、レチノイン酸およびレチノールに対するヒトの皮膚の応答をIn Vivoにて特異的に高める)」、J.Invest.Dermatol.、107:183〜187(1996年8月)、イー・エー・デュエル(E.A.Duell)ら、「Human Skin Levels of Retinoic Acid and Cytochrome P−450−derived 4−Hydroxyretinoic Acid after Topical Application of Retinoic Acid In Vivo Compared to Concentrations Required to Stimulate Retinoic Acid Receptor−mediated Transcription In Vitro(レチノイン酸受容体による転写をIn Vitroにて刺激するのに必要な濃度と比した、レチノイン酸のIn Vivo局所適用後のレチノイン酸およびシトクロムP−450由来の4−ヒドロキシレチノイン酸のヒト皮膚レベル)」J.Clin.Invest.、Skin Retinoid Levels and Reporter Gene Activity(皮膚レチノイドレベルおよびレポーター遺伝子活性)、90:1269〜1274(1992年10月)、イー・エー・デウル(E.A.Deull)ら、「Retinoic Acid Isomers Applied to Human Skin in Vivo Each Induce a 4−Hydroxylase That Inactivates Only Trans Retinoic Acid(in Vivoにてヒトの皮膚に適用したレチノイン酸アイソマーはそれぞれ、トランスレチノイン酸のみを不活性化する4−ヒドロキシラーゼを誘導する)」、J.Invest.Dermatol.、106:316〜320(1996年2月)。したがって、全トランスRAの排泄代謝に干渉する化合物すなわち9−シスRAおよび13−シスRAなどの局所的に適用されるレチノイドの活性代謝産物は、皮膚におけるRAの量を都合よく高めることになる。よって、皮膚で天然(全トランス型)RAの分解を防止すると、その濃度を効果的に高めることができるため、座瘡の治療に役立つ利点が得られる。
【0037】
酒さの治療に役立つ可能性の高いレチノイドとしては、ビタミンA(レチノール)の天然および合成の類似体、ビタミンAアルデヒド(レチナール)、ビタミンA酸(全トランスレチノイン酸、9−シスレチノイン酸、13−シスレチノイン酸)を含むレチノイン酸(RA))、エトレチナートの他、EP−A2−0 379367号、米国特許第4,887,805号および米国特許第4,888,342号に記載されているような他のレチノイド、(ファンジュル(Fanjul)ら、Nature(1994)372:104〜110に記載されているものなどの)AP−1拮抗に特異な解離レチノイドがあげられる。in vivoにて抗MMP活性を呈する限り、レチノイド活性を有するさまざまな合成レチノイドおよび化合物が本発明において役立つものと思われ、このような合成レチノイドおよび化合物については、米国特許第5,514,825号、同第5,698,700号、同第5,696,162号、同第5,688,957号、同第5,677,451号、同第5,677,323号、同第5,677,320号、同第5,675,033号、同第5,675,024号、同第5,672,710号、同第5,688,175号、同第5,663,367号、同第5,663,357号、同第5,663,347号、同第5,648,514号、同第5,648,503号、同第5,618,943号、同第5,618,931号、同第5,618,836号、同第5,605,915号、同第5,602,130号の夫々の明細書をはじめとして、書類上アラガン株式会社(Allergan Inc.)に付与されたさまざまな特許に記載されている。レチノイド活性を持つとされている他の化合物が、米国特許第5,648,563号、同第5,648,385号、同第5,618,839号、同第5,559,248号、同第5,616,712号、同第5,616,597号、同第5,602,135号、同第5,599,819号、同第5,556,996号、同第5,534,516号、同第5,516,904号、同第5,498,755号、同第5,470,999号、同第5,468,879号、同第5,455,265号、同第5,451,605号、同第5,343,173号、同第5,426,118号、同第5,414,007号、同第5,407,937号、同第5,399,586号、同第5,399,561号、同第5,391,753号の夫々の明細書などの他の米国特許に記載されている。
【0038】
RAおよび他のレチノイドのCYP−26(P−450)による分解に対する阻害作用を持つ、あるいは阻害作用を持つ可能性の高い、皮膚科学的に許容される化合物の例としては、アゾール類、特に、ケトコナゾール(米国特許第4,144,346号明細書および同第4,223,036号明細書)、フルコナゾール(米国特許第4,404,216号明細書)、イトラコナゾール(米国特許第4,267,179号明細書)、リアロゾール、イルテマゾール(irtemazole)などを含むトリアゾール類、同じく有用なものとなり得る上記に関連する化合物としては、たとえばフルシトシンなどのジアジンがあげられる。
【0039】
このようなシトクロムP−450阻害剤を量を減らしたレチノイドと併用することも有益であろう。P−450阻害剤はレチノイドの代謝除去量を減らすため、同じ結果を得るのに必要なレチノイドの量が少なくてすむ。さらに、特定の化合物を適用し、CRABP(細胞内レチノイン酸結合タンパク質)の変化を試験することで、分析的な方法を利用してこの化合物がRAの分解を阻害するか否かを判断することができる。被検化合物の局所適用によってRAのレベルが上昇すると、この細胞内レチノイン酸結合タンパク質のレベルも上昇する。
【0040】
また、LPS様物質に結合してTLRを活性化する、ヒトの生得的免疫応答の一部であるパターン認識タンパク質のCD−14に対する阻害剤を使用することも有用であろう。
【0041】
以上の説明は、例示目的であり、限定を意図したものではない。当業者であれば、本願明細書を一読することで、さまざまな変更、改変および追加の内容を想定できるであろう。このような変更、改変および追加は、請求の範囲に記載の本発明の趣旨および範囲に包含されるものとする。
Claims (15)
- 抗菌剤と、(i)抗炎症剤および(ii)NF−κβとAP−1とMMPと接着分子とTLRとCD14とのうちの少なくとも1つに対する非レチノイド阻害剤のうちの少なくとも一方と、の相互適合性の組み合わせを含むことを特徴とする酒さを治療するための局所用組成物。
- 請求項1に記載の組成物において、前記組成物がさらにレチノイドを含むことを特徴とする組成物。
- 請求項1に記載の組成物において、前記組成物が、前記抗菌剤、前記抗炎症剤、及び前記阻害剤を含むことを特徴とする組成物。
- 抗菌剤と、NF−κβとAP−1とMMPと接着分子とTLRとCD14とのうちの少なくとも1つに対する阻害剤と、の組み合わせを投与することを含むことを特徴とする酒さを治療するための方法。
- 請求項4に記載の方法において、前記抗菌剤を経口投与し、阻害剤を局所投与することを特徴とする方法。
- 請求項4に記載の方法において、前記抗菌剤を局所投与し、阻害剤を局所投与することを特徴とする方法。
- 経口レチノイドと、NF−κβとAP−1とMMPと接着分子とTLRとCD14とのうちの少なくとも1つに対する阻害剤と、の組み合わせを投与することを含むことを特徴とする酒さを治療するための方法。
- 請求項7に記載の方法において、シトクロムP−450阻害剤を投与することをさらに含むことを特徴とする方法。
- 酒さの治療を目的とした局所用薬剤の製造における、NF−κβ、AP−1、MMP、接着分子、TLR、及びCD14のうちの少なくとも1つに対する阻害剤を用いることを特徴とする使用。
- 請求項9に記載の使用において、レチノイドを使用することをさらに含むことを特徴とする使用。
- 請求項10に記載の使用において、前記レチノイドがレチノイン酸またはレチノールであることを特徴とする使用。
- 請求項9〜11のいずれか1項に記載の使用において、前記薬剤がさらにCYP−26の阻害剤を含むことを特徴とする使用。
- 請求項12に記載の使用において、前記阻害剤が、ケトコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、リアロゾール、イルテマゾール、フルシトシンまたはこれらの相互適合性混合物であることを特徴とする使用。
- 請求項2に記載の組成物において、CYP−26の阻害剤をさらに含むことを特徴とする組成物。
- 請求項12記載の使用において、前記阻害剤が、ケトコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、リアロゾール、イルテマゾール、フルシトシンまたはこれらの相互適合性混合物であることを特徴とする使用。
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