MXPA03009995A - Uso de composiciones para tratar rosacea. - Google Patents

Abstract

Se trata la rosacea con una composicion que comprende un antimicrobiano y al menos uno de un anti-inflamatorio y un inhibidor no retinoide de al menos uno de NF-K??, AP-1, los MPP, moleculas de adhesion, los TLR, y CD14. La composicion puede ademas comprender un retinoide.

Description

USO DE COMPOSICIONES PARA TRATAR ROSÁCEA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención describe métodos y composiciones para mejorar los efectos de rosácea, especialmente en combinación con terapia convencional . La rosácea es una dermatitis facial común que actualmente afecta un estimado de 13 millones de Americanos. Es un trastorno vascular cutáneo crónico y progresivo, implicando principalmente las áreas nasal y molar de la cara. La rosácea se caracteriza por enrojecimiento, eritema, barros, pústulas, dilatación de los capilares, edema facial, lesiones oculares, y en su forma más avanzada y severa, hiperplasia de tejido y glándulas sebáceas que conducen a rinofima. La rinofima, un crecimiento excesivo florido de la punta de la nariz con hípervascularidad y nodularidad, es una progresión inusual de rosácea de causa desconocida. Las lesiones oculares son comunes, incluyendo conjuntivitis suave, ardor y granulosidad. La blefaritis, la manifestación ocular más común, es una condición no ulcerativa de los bordes parpebrales. La rosácea ocurre más comúnmente entre las edades de 30 a 60, y puede verse en mujeres que experimentan cambios hormonales asociados con menopausia. Las mujeres son más frecuentemente afectadas que los hombres; los casos más severos, sin embargo se ven en hombres. Los individuos de cutis claro descendientes del Norte de Europa son más probables de estar en riesgo para la rosácea; la mayoría parece estar pre-dispuesto a enrojecimiento y ruborizado. El alcohol, tensión, alimentos condimentados y extremos de temperatura han sido todos implicados, pero ninguno se ha encontrado que provoque realmente rosácea. Uno de las más famosas víctimas de rosácea fue W.C. Fields; su asociación para bloquear con alcohol probablemente fomentó la asociación no confirmada entre alcohol y rosácea. Aunque los barros y pústulas se asocian con rosácea, y por lo tanto su apodo como "rosácea de acné", la ocurrencia de P. acnés no se asocia generalmente con la condición. La causa de rosácea está deficientemente entendida, se han ofrecido numerosas teorías. Las hipótesis han incluido causas gastrointestinales, psicológicas, infecciosas, climáticas e inmunológicas , aunque la evidencia científica no ha comprobado ninguna de estas como principal . Estudios controlados no han demostrado preponderancia consistente de síntomas gastrointestinales en pacientes con rosácea. De manera similar, ni una anormalidad psicológica distinta ni un mecanismo farmacológico han sido aislados en pacientes con rosácea. Quizás la más comúnmente pregonada de las teorías etiológicas se base en la presencia de acáridos De odex follicurou en pacientes con rosácea; el organismo se alimenta en sebo y en algunos casos el tratamiento de infestación de demodex ha observado mejoría en la rosácea ,-sin embargo, en una revisión de 79 biopsias en 1969, se observó demodex folliculorum en únicamente el 19% de los especímenes. Se ha hipotetizado una causa bacterial para la enfermedad, pero no se ha demostrado ningún hallazgo consistente , de una bacteria. El clima, específicamente la exposición extrema de sol y frío, puede tener un efecto en el curso de la enfermedad, pero el papel del clima en lo que parece ser un trastorno del tejido conjuntivo no es claro. Se ha sugerido un proceso autoinmune, y se han reportado inmunoglobulinas fijas al tejido en pacientes con inflamación crónica de rosácea, pero ninguna otra evidencia se ha encontrado. Otra evidencia experimental ha sugerido que esta enfermedad puede representar un tipo de reacción de hipersensibilidad . Ninguna hipótesis única parece explicar adecuadamente tan o los cambios vasculares y la reacción inflamatoria vista en la rosácea, conduciendo a patogénesis incierta. Más recientemente, ciertos investigadores han sugerido una conexión entre la rosácea y H. pylori , una bacteria mostrada para provocar ciertas úlceras gastrointestinales, debido a que los síntomas parecen haberse disminuido en algunos pacientes con úlcera que sufren también de rosácea. A pesar de todo, la conexión entre H. pylori y rosácea ha sido cuestionada. H. Herr, J. Korean Med Sci 2000 Oct; 15(5):551-4; R. Boni , Schweiz Med Wochenschr 2000 Sep 16;130 (37) : 1305-8. Los hallazgos histopatológicos en dermatitis por rosácea incluyen dilatación vascular de los vasos pequeños con infiltración perivascular de histiocitos, linfocitos y células plasmáticas. Los cambios dérmicos incluyen pérdida de integridad del tejido conectivo dérmico superficial con edema, alteración de fibras de colágeno y elastosis frecuentemente severa. La localización folicular es infrecuente y, cuando se ve, se manifiesta de manera usual clínicamente como pústulas. Sin embargo, no existe anormalidad folicular primaria. La rinofima se caracteriza histológicamente por un incremento en las glándulas sebáceas y tejido conectivo, dilación folicular y vascular, edema, y un infiltrado diseminado de linfocitos e histiocitos perivasculares . Se ha reportado inmunoglobulina y deposición cumplida en la unión epidérmica dérmica en el conjuntival y las biopsias de la piel a partir de pacientes con rosácea. Los hallazgos patológicos oculares incluyen infiltración conjuntival y de la córnea con células inflamatorias crónicas, incluyendo linfocitos, células epitelioides , células plasmáticas, y células gigantes. Para la enfermedad dermatológica, el resultado de un régimen de administración exitosa se controla usualmente mejor que la erradicación de la enfermedad. Recomendar al paciente para evitar aquellos estímulos que tienden a agravar la enfermedad - exposición a extremos de calor y frío, luz solar excesiva, ingestión de líquidos calientes, alcohol y alimentos condimentados - puede ayudar. Aunque su mecanismo de acción no está claramente entendido, el motivo principal del tratamiento es el uso de tetraciclina oral, especialmente para las lesiones llenas de pápulas o pustulosas . La dosis utilizada es generalmente 250 mg cada 6 horas durante las primeras 3 a 4 semanas, seguido pox la variación gradual basada en la respuesta clínica. La doxiciclina y la minociclina (50-100 mg cada 12 horas) son también efectivas y tienen la ventaja de dosis menos frecuentes y menos preocupación sobre problemas con absorción gastrointestinal. Los pacientes quienes son intolerantes a las tetraciclinas pueden beneficiarse a partir del uso de eritromicina . La isotretinoina oral, en dosis similares a aquellas utilizadas para acné vulgar, han sido también efectiva para lesiones inflamatorias, eritema y rinofima. No existe sin embargo, ningún efecto benéfico en la telangiectasia e isotretinoina puede provocar blefaritis y conjuntivitis. Otros agentes orales que se han utilizado incluyen ampicílina y metronidazol . La clonidina puede también ser de gran valor en reducir enrojecimiento facial. La terapia tópica para la rosácea es generalmente menos exitosa que el tratamiento sístémico, aunque a menudo tratado primero. El metronidazol (2-metil-5-nitroimidazol-l-etanol) puede ser efectivo tópicamente; éste está comercialmente disponible como un gel de 0.75% y, cuando se aplica dos veces diariamente, reduce sustancialmente las lesiones inflamatorias; esté se clasifica como un antiprotozoal . Aunque los corticoesteroides tópicos pueden mejorar efectivamente signos y síntomas, la terapia a largo plazo no es conveniente ya que puede provocar atrofia, vasodilatación crónica, y formación de telangiectasia . El tratamiento de cambios en la piel crónicos puede requerir intervención quirúrgica. Las telangiectasias pueden tratarse por electrocauterización o utilizando el láser de color sintonizable . La rinofima severa se trata pelando con un escalpelo, haciendo una excisión con injerto superficial, dermoabrasión, electrocauterización bipolar, o por medio de láser de dióxido de argón o carbono. El curso normal de tratamiento es para iniciar con metronidazol , y si no es tan efectivo como se desea para mejorar los síntomas, o las condiciones empeoran, la terapia se cambia a un antimicrobiano más fuerte, tal como tetraciclina o minociclina. Este curso estándar de terapia persiste bajo la pretensión de que el an imicrobiano est reduciendo la inflamación, debido a que la inflamación parece reducirse, aunque es en forma lógica los efectos antimicrobialnos que provocan la reducción en inflamación (y debido a que estos tipos de compuestos no se conocen por tener propiedades inflamatorias) .

En 1990, Akamatsu et al. ("La inhibición de la generación de radical libre por neutrófilos humanos a través de los efectos sinergísticos del metronidazol con ácido palmitoleico ; un posible mecanismo de acción del metronidazol en rosácea y acné", Aren Dermatol Res 1990; 282(7) : 449-54) describe los efectos sinergísticos del metronidazol y el ácido palmitoleico en el crecimiento anaeróbico de P. acnés así como en funciones neutrofílicas humanas, incluyendo la generación de especies de oxígeno reactivo (ROS) . Tanto el metronidazol como el ácido palmitoleico, cuando se utilizan solos, inhiben sólo ligeramente el crecimiento de P. acnés, y no se observó disminución significativa en funciones neutrofílicas humanas, incluyendo la generación de ROS; pero el metronidazol utilizado en la presencia de ácido palmitoleico (presente de manera natural en la piel humana) inhibió marcadamente el crecimiento anaeróbico de P. acnés y disminuyó la generación de ROS por neutrófilos. Se concluyó que al inhibir el daño de tejido oxidativo bajo condiciones in vivo, el tratamiento con metronidazol resulta en mejoramiento remarcable de rosácea y acné. La Patente Norteamericana 6,228,887 para Kligman describe tratar tales trastornos de la piel como fotodaño, hiperpigmentación, rosácea y marcas de cicatrices tópicamente con retinoides de resistencia elevada en una concentración efectiva para provocar descamación. Los retinoides activan el receptor del factor de crecimiento epidérmico, provocando hiperproliferación de células de la piel, lo cual resulta en la descamación buscada por esta patente. Los ejemplos clínicos dados en esta patente únicamente implican tratar piel fotodañada. El objeto principal de la invención es suplementar el tratamiento de rosácea dirigiendo los componentes inflamatorios y degradantes de colágeno de la condición, a través de administración preferiblemente tópica de uno o más compuestos. Así, en un respecto, esta invención proporciona un método para tratar rosácea el cual comprende administrar a un paciente con necesidad del mismo (i) un antimicrobiano y (ii) al menos uno de (a) un anti-inflamatorio y (b) un inhibidor no retinoide de al menos un AP-1, NF-?ß , MMP y TLR . En una modalidad preferida, la composición también incluye un retinoide, el cual normalmente actúa para inhibix- AP-1, NF-?ß, y varios de los MMP, aunque algunos retinoides pueden inhibir menos que todos de estos. Más preferiblemente, el anti-inflamatorio y/o el inhibidor no retinoide se administra tópicamente . En otro respecto, esta invención proporciona una composición tópica para tratar rosácea la cual comprende una combinación de un antimicrobiano y al menos uno de (a) un anti-inflamatorio y (b) un inhibidor no retinoide de al menos un AP-1, NF-?ß, MMP, y TLR. Aunque probablemente distinta, la presente invención puede entenderse mejor con respecto a los hallazgos del tratamiento de acné. El acné es una enfermedad multifactorial , desarrollada en los folículos sebáceos. Por lo menos un agente responsable pensado es Propinoibacterium acnés anaerobio (P. acnés), en individuos más jóvenes, prácticamente no se encontró acné P. acn s en los folículos de aquellos sin acné. En general, existen cuatro principios principales que controlan actualmente la terapia del acné: (i) corrección del patrón alterado de queratinización folicular (ii) disminución de la actividad de la glándula sebácea; (iii) disminución de la población bacterial folicular (especialmente P. acnés) e inhibición de la producción de productos inflamatorios extracelulares a través de la inhibición de estos microorganismos; y (iv) producir un efecto anti-inflamatorio . Los presentes tratamientos para el acné que siguen estos principios de manera normal incluyen: ácido de la vitamina A (ácido retinoico) , conocido por sus propiedades comedolíticas , administrado tópicamente (por ejemplo, 0.025% de crema de ácido todo- trans retinoico de la marca Retin-A°) o sistérmicamente (por ejemplo, ácido 13-cis-retinoico de la marca Accutane®) ; un antibiótico administrado sistémicamente (por ejemplo, tetraciclina o uno de sus derivados) o tópicamente (por ejemplo, peróxido de benzoilo, eritromicina, clindamicina, ácido azelaíco) ; el uso de otros agentes comedolíticos tales como ácido salicílico; o el uso de anti-andrógenos sistémicos tales como acetato de ciproterona y espironolactona (debido a que los andrógenos promueven la producción de sebo, y se ha encontrado que el sebo es comedogénico e inflamatorio) , que pueden administrarse en combinación con un estrógeno. La técnica se ha dirigido a la inflamación y las marcas por cicatrices provocadas por el acné como un beneficio secundario al tratamiento de las enfermedades; esto es, si el acné se cura, los factores que provocan las marcas por cicatrices se eliminarán. No existe de otra manera tratamiento dirigido para evitar marcas de cicatrices a partir del acné. No existe actualmente ningún tratamiento directo para la inflamación que acompaña el acné. El tratamiento convencional actúa para evitar problemas adicionales aliviando la causa del acné; por ejemplo, un paciente se trata con tetraciclina, un antibiótico, en espera de eliminar el P. acnés, y la muerte de la bacteria terminará efectivamente la inflamación y marcas de cicatrices futuras. Muchos como los antipiréticos, analgésicos, expectorantes y antihistaminas han sido desarrollados para tratar los síntomas de resfriados e infecciones respiratorias superiores (tan opuestos a antibióticos y antivirales para eliminar bacterias y virus invasores) , existe una necesidad para tratamientos disminuyendo si no evitando las marcas por cicatrices e inflamación en el acné. Junto con el acné, se ha descubierto que las células inmunes de neutrófilos (los PMN) , que migran a áreas de daño, invaden la piel afectada con acné, y liberan tanto colagenasa (MMP-8) como otra proteasa (elastasa neutrofílica) que probablemente exacerban las marcas por cicatrices. Adicionalmente , se ha descubierto que la piel afectada con acné tiene un nivel de colagenasa elevado (MMP-1) a partir de las células de piel residentes que exacerban además las marcas por cicatrices . Se ha descubierto que la inhibición de estas enzimas que degradan la matriz dérmica con el uso de inhibidores de MMP (además de e incluyendo retinoides) pueden reducir las marcas de cicatrices de la piel afectada por acné. Los neutrófilos circulan en la sangre y por lo tanto deben engancharse por un mecanismo de señalización para inducir su presencia en la piel, facilitar su infiltración al sitio afectado, y permitir su liberación de MMP-8 y elastasa. Por consiguiente, al impedir o interrumpir la señalización que induce su presencia en la piel y/o la actividad de MMP-8 o elastasa es probable disminuir la inflamación acompañante y la acción de degradación de MMP-8 y/o elastasa. Aunque la rosácea no se crea que es provocada por P. acnés, el sentido común convencional es que la rosácea es provocada o exacerbada por acáridos demodex que viven en los folículos del pelo humano. Se cree que estos microbios provocan una reacción inflamatoria, análogos a la inflamación descrita junto con inflamación en el acné. Se cree que el agente inflamatorio se excreta a partir de acáridos, una proteína vertida por el acárido, una proteína de unión CD-14 transportada por el acárido la cual activa un TL (receptor como enlace) , o alguna combinación del mismo, y la reacción inflamatoria se cree implicar el AP-1, NF-?ß, y la producción subsecuente de los MMP en la piel. Por consiguiente, un tratamiento que inhibe la activación de TLR de NF-?ß y/o que inhibe la inducción de leucocitos polimorfonucleares probablemente ayudaría en el tratamiento de rosácea. La activación de los TLR provoca que NF-?ß entre al núcleo celular de los queratinocitos . Los queratinocitos se inducen así para liberar los factores quimiotácticos , especialmente citocinas (IL-?ß, IL-8, IL-10, TNFa) . Estos factores activan las trayectorias de AP-1 y NF-?ß, y activa NF-?ß más IL-1 y TNFa (un proceso cíclico, tal como en la Figura 1 o la Patente Norteamericana 5,837,224 en fotoenve ecimiento debido a la radiación UV) La liberación de estos factores provoca inflamación, incluyendo el reclutamiento de neutrófilos (los PMN; es decir, leucocitos polimorfonucleares) a partir del suministro sanguíneo al área de la cual la señalización se envía; MMP- 8 y la elastasa se preforman en los neutrófilos y entonces cuando los neutrófilos llegan al sitio de la rosácea, estas enzimas que degradan la matriz dérmica llegan al área. Las citocinas también afectan otros queratinocitos y fibroblastos (FB) , los cuales residen en la piel, para generar los MMP. CD-14 es una proteína de "reconocimiento paterno" que es una parte de la respuesta inmune innata en humanos. Esta se une a las sustancias como LPS, tales como aquellas producidas por P. acnés. Cuando CD-14 unido encuentra un receptor como enlace (TLR) , se une a éste y por lo tanto lo activa. Se cree (sin ser por eso forzado) que un compuesto (probablemente una proteína) producido, excretado o de otra manera vertido por demodex probablemente se une a las proteínas CD1 . Estas proteínas de unión activan entonces los TLR, lo cual provoca o exacerba la inflamación en la rosácea. Alternativamente, el demodex puede tener en sus compuestos superficiales los cuales se unen a CD1 , de manera que los complejos de unión se separan de los acáridos, los acáridos de otra manera transfieren el complejo al TLR, lo que provoca la reacción inflamatoria. Esta respuesta inflamatoria puede inducir directamente los MMP. El NF-?ß a partir del TLR que provoca células para producir citocinas inflamatorias, tales como TNFa, IL-?ß, IL-8, y/o IL-10, TNFa e IL-?ß, actúan a través de NF- ß, pueden inducir queratinocitos y fibroblastos para producir los MMP. En el otro frente, IL-8 e IL-10 induce quimiotaxis ? moléculas de adhesión para reclutar los PMN a partir de la corriente sanguínea; estas células tienen su propio suministro de MMP-8 y elastasa, y entonces introducen esta matriz degradando enzimas al sitio de inflamación, particularmente rosácea. Este mecanismo parecería ser facilitado por la hipervascularidad asociada con la rosácea, proporcionando un sitio bien infundido y así el hiper reclutamiento de los PMN debido a la vascularidad incrementada en el sitio afectado. Podría parecer contra-intuitivo que la inducción de MMP podría resultar en hiperplasia conduciendo a rinofima. A este respecto, los fibroblastos son sensibles a la matriz alrededor de ellos: cuando en contacto con una matriz intacta, tienden a ser menos activos y producir menos colágeno; cuando en la presencia de gelatina (productos de descomposición de colágeno) , tienden entonces a producir más colágeno para reparar la matriz. Puede haber probablemente un ciclo por lo que algún factor (tal como bacterias o los acáridos demodex) provocan inflamación que induce los MMP, y los productos de descomposición de colágeno inducen producción de colágeno e hiperplasia; como la causa de inflamación que persiste y entonces los productos de descomposición se forman constantemente, los fibroblastos se impulsan a proliferar y producir más colágeno, y aquellos fibroblastos nuevamente proliferados se impulsarán también para proliferar y producir más colágeno. Por consiguiente, es probablemente importante romper este ciclo en múltiples puntos. Asi, en combinación con terapia antimicrobiana o de isotretinoina existente, esta invención agrega una terapia anti - inflamatoria . La presente terapia incluye como un adjunto a la terapia de isotretinoina oral o terapia antimicrobiana un inhibidor de NF-?ß, AP-1, y/o de los MMP . Alternativamente, como un adjunto a la terapia antimicrobiana, esta invención proporciona el uso de un retinoide tópico, el cual inhibe la inducción de NF- ß y AP-1 de los MMP, así como inhibir la inducción de JKN de los MMP. La aspirina y E5510 (descrita por Fujimori, T. , et al., Jpn J Pharmacol (1991) 55(I):81-91) inhibe la activación de NF-?ß. Los inhibidores de farnesil transferasa tales como B-581 (descrito por García A.M. et al., J. Biol Chem. (1993) 268 (25) : 18415-18) , BZA-5B (descrito por Dalton M.B. et al., Cáncer Res (1995) 55 ( 15 ) : 3295-3304 ) , acetato de farnesilo, y ácido (a-hidroxifarnesilo) fosfórico actúa en RAS y así inhibir la activación de la cascada de ERK resultante; ERK conduce a c-fos, que heterodimeriza con c-jun para crear AP-1. Otros inhibidores útiles son aquellos que inhiben NF- ß, tales como sulfasalizina y partenolida, inhibidores de serina proteasa (elastasa) , y moléculas de antiadhesión tales como inhibidores de la infiltración neutrofílica (por ejemplo, antagonistas de selectina) . Como se utiliza en la presente, "inhibidores" de los MMP y otras enzimas degradantes de matriz dérmicas, tales como elastasa, inhiben una o más de las etapas en las trayectorias fisiológicas naturales conduciendo a la producción de estas enzimas y/o inhiben directamente una o más de estas proteasas, o inhiben directamente la actividad de la enzima. Así, como se utiliza en la presente un "inhibidor" excluye retinoides, en vista de que como los retinoides y las tetraciclinas han sido conocidas para tratar acné, esta invención se dirige al uso novedoso de un inhibidor de enzima no retinoide, cuyo uso puede combinarse con el uso convencional de un retinoide y/o una tetraciclina . Así, un "inhibidor" es un compuesto no retinoide que inhibe directamente una o más enzimas que degradan la matriz dérmica y/o inhiben directamente la enzima inhibiendo alguna porción de una o unas trayectorias corriente arriba conduciendo a una o más de estas enzimas degradantes de matriz dérmica. La inhibición de la trayectoria corriente arriba de estas enzimas degradantes de mati'iz dérmica incluyen inhibición de uno o más de los diversos compuestos de señalización y/o los factores de transcripción (por ejemplo, NF- ß, o cJU y cFOS los cuales juntos crean AP-1) por lo cual estas enzimas se producen naturalmente . Los MMP se inhiben también por BB2284 (descrito por Gearing, A.J.H. et al., Nature (1994) 370:555-557), GI129471 (descrito por McGeehan G.M., et al., Nature (1994) 370:558-5S1) , y los TIMP (inhibidores de tejido de metaloproteinasas, que inhiben colagenasas vertebradas y otras metaloproteasas , incluyendo gelatinasa y estromelisina) . Otros compuestos útiles para la presente invención son inhibidores MP directos tales como hidroxamato y derivados de hidroxi-urea, los últimos ejemplificados por Galardin, Batimastat, y Marimastat, y aquellos descritos en EP-A1-0 558635 y EP-A1-0 558648 (descritos como útiles para inhibir los MMP en el tratamiento de, entre otras etiologías, úlceras de la piel, cáncer de piel, y epidermolisis bulosa) . Los inhibidores de MMP indirectos incluyen genisteína y quercetina inhibidores de cinasa (como se describe en US 5637703, US 5665367 y FR-A-2 , 671 , 724 , y compuestos relacionados, asi como otros antioxidantes tales como NAC (N-acetil cisteína) , discutidos posteriormente. Aún además, otros inhibidores de cinasa tales como SB202190 (descritos por Lee, J.C., et al., Nature (1994) 372:739-746) y PD98059 (descrito por Dudley, D.T. et al., PNAS (USA) (1995) 92:7686-7689) -inhiben cinasas específicas en las cascadas, inhibidores de geranil geraniltransferasa y lisofilina, que inhiben la activación de la cascada JNK resultando de la activación RAC/CDC42, y U0126 (1, 4-diamino-2 , 3-diciano-l, 4-bis [2 -aminofeniltio] butadieno) . Como se observó anteriormente, los compuestos que inhiben citocinas son inhibidores MMP indirectos debido a que interrumpen la trayectoria de señalización que inhibe efectivamente los MMP. Los MMP se inhiben también por BB2284 (descrito por Gearing, A.J.H., et al., Nature (1994) 370:555-557), GI129471 (descrito por McGeehan G.M. , et al., Nature (1994) 370:558-561), y los TIMP (inhibidores de tejido de metaloproteinasas , que inhiben colagenasas vertebradas y otras metaloproteasas , incluyendo gelatinasa y estromelisina) . Aún otros compuestos útiles para la presente invención incluyen derivados de hidroxamato e hidroxi-urea que son inhibidores de MMP directos, y que se ejemplifican por tales compuestos como Galardin, Batimastat, y Marimastat, y aquellos descritos en EP-A1-0 558635 y EP-A1-0 558648 (tan útiles para inhibir los MMP en el tratamiento de, entre otras etiologías, úlceras de la piel, cáncer de la piel, y epidermolisis bulosa) . Los inhibidores de la prote£na-l activadora (AP-l) son más probables para inhibir la señalización subsecuente que resulta en la presencia de los MMP en la matriz dérmica ; más de la trayectoria que se inhibe, lo más probable sería la no inducción de los MMP. Entre varios compuestos que se han encontrado para inhibir AP-l y pueden probablemente utilizarse tópicamente incluyen lo siguiente. Cannabinoides : Faubert and Kaminski ; "AP-l actitivy is negatively regulated by cannabinol through inhibition of its protein components, c-fos and c-jun", J" Leukoc Biol, vol . 67, no . 2 (2000 Feb, p . 259-66) (Los compuestos cannabinoide exhiben acciones inmunosupresoras que se median putativamente a través de los receptores acoplados con la proteína Gi que regulan negativamente la adenilato ciclasa. Sin embargo, estudios recientes sugieren que los cannabinoides modulan otras cascadas de señalización. El cannabinol inhibe la unión a AP-1 que contiene sitios a partir del promotor de interleucina-2, en parte, debido a la expresión nuclear disminuida de c-fos y c-jun. Así, la inmunosupresión inducida por cannabinoide implica la interrupción de la cascada de señalización ERK) . Deferroxamina (DFO) ; Kramer- Stickland et al., "Inhibitoy effects of deferoxamine on UVB-induced AP-1 transactivation" , Carcinogeneais, vol. 20, no. 11, Nov. 1999, pp-2137-42 (Producción de especies de oxígeno reactivas (ROS) por hierro pueden contribuir directamente al daño de ADN y protelna y pueden contribuir a la señalización y proliferación celular. El tratamiento de DFO 24 horas antes de la irradiación de UVB reducida por la transactivación AP-1 inducida por UVB por aproximadamente 80%, se acortó con el efecto de DFO disminuyendo como el tiempo de pre-tratamiento . El tratamiento con FeCl(3) un mínimo de 6 horas anterior a UVB potencializó la inducción de UVB de la transactivación de AP-1 durante 2-3 veces) . De manera separada, el cloruro de gadolinio y alfa-tocoferol : Cantándola et al., "Liver AP-1 activation due to carbón tetrachloride is potentiated by 1,2-dibromoethane but is inhibíted by alpha-tocopherol or gadolinium chloride" , Free Radie Biol Med, vol . 26, no. 9-10, May 1999, pp . 1108-16. Cyclosporin A: Sugano et al . , "Cyclosporin A inhibits collagenase gene expression via AP-1 and JNK suppression in human gingival fibroblasts, J. Periodontal Res, vol. 33, no. 8, ov. 1998, . 448-452 (La ciclosporina A es capaz de afectar la transducción de señal de la expresión de colagenasa inducida por lipidpolisacárido en fibroblastos; el tratamiento de fibloblastos con LPS causó la activación del gen de colagenasa, proteína 1 activadora (AP-1) y c-Jun quinasa N-terminal (JNK) . Estos activadores se bloquearon por CsA. Se sugiere que los efectos inhibidores de CsA en la transducción de señal inducida por LPS puede contribuir al mecanismo de crecimiento excesivo gingival inducido por CsA. Catachins : Barthelman et al., "(-)-Epigallocathechin-3 -gállate inhibition of ultraviolet B-induced AP-l activity" , Carcinogenesis, vol. 19, no. 12, Dec . 1998, pp. 2201-4 (utilizando queratinocitos humanos cultivados, la actividad de AP-1 inducida por UVB se inhibe por EGCG en un rango de dosis de 5.45 nM a 54.5 microM; EGCG es efectivo para inhibir la actividad de AP-1 cuando se aplica antes, después o ya sea antes y después de la irradiación UVB; EGCG también inhibe la actividad de AP-1 en la epidermis de un modelo de ratón transgénico) . Las naftopiranomicinas y exfoliamicinas , tales como K1115 A (Naruse et al., ?,?1115?, a new anthraquinone that inhibits the binding of activator protein-1 (AP-1) to its recognition sites. II. Taxonomy, fermentation, isolation, physico-chemical properties and structure determination" , J". Antibiot (Tokyo) , vol. 51, no. 6, June 1998, pp . 545-52; el ácido antraquinona 3, 8-dihidroxi-l-propilantraquinona-2-carboxílico) . DHEA: Dashtaki et al. "Dehydroepiandrosterone and analogs inhibit DNA binding of AP-1 and air ay smooth muscle proliferation" J". Pharmacol Exp Ther, vol. 285, no. 2, 1998 May (pp. 876-83) (deshidroepiandrosterona (DHEA) y sus análogos tales como 16-alfa-bromoepiandrosterona) . Glicósidos del ácido oleanólico: Lee et al., "Momordinas que inhiben tanto la función de AP-1 como la proliferación celular", Anticancer Res, vol. 18. no. 1A, Jan-Feb 1999 (pp. 119-24). Alcohol monoterpenperílico : Bax'therlman et al., "Inhibitory effects of perillyl alcohol on ITVB-induced murine skin cáncer and AP-1 transactivation" , Cáncer Res., vol. 58, no. 4, 15 Feb . 1998 (pp. 711-6) . Curcumina, que inhibe tanto AP-1 como NF-?ß; Xu et al., "Curcumin inhibits IL1 alpha and TNF-alpha induction of AP-1 and NF-?ß DNA-binding activity in bone marrow stromal cells" , He atopathol Mol Hematol, vol. 11, no. 1, 1997-8 (pp. 49-62),· y Pendurthi et al., "Suppression of activation of transcription factors Egr-l, AP-1, and NF-kappa B," Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol.17, no.12, Dec.1997 ( p. 3406-13); y Bierhaus et al., "The dietary pigment curcumin reduces endothelial tissue factor gene expression by inhibiting binding of AP-l to the DNA and activation of NF-kappa B," Thromb Hae ost, vol . 77, no. 4, 1997 April (pp . 772-82). Aspirina (ácido acetilsalicílico) : Huang et al., "Inhibition of ultraviolet B-induced activator protein-1 (AP-1) activity by aspirin in AP- 1-luciferase transgenic mice" , J Biol Che , vol. 272, no. 42, 17 Oct . 1997 (pp. 26325-31). Pirrolidina ditiocarbamato y N-acetil cisteína (inhibe AP-l, NF-??, y IL-8) : Muñoz et al., "Pyrrolidine dithiocarbamate inhibits the production of interleukin-6 , interleukin-8 , and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor by human endothelial cells in response to inflammatory mediators : modulation of NF-kappa B and AP-l transcription factors activity", Blood, vol. 88, no .9 , 1996 ov 1 (pp . 3482-90) . Sales de metal, tal como oro (I) y selenita: Handel et al., "Inhibition of AP-l binding and transcription by gold and selenium involving conserved cysteine residues in Jun and Fos," Proc Nati Acad Sci USA, vol. 92, no. 10, 1995 May 9 (pp. 4497-501) (en análisis de cambio de movilidad electroforética, la unión de AND de AP-l se inhibió por los tiolatos de oro (I) y selenita, con 50% de inhibición que ocurre en aproximadamente 5 microM y 1 microM, respectivamente; y otros iones de metal inhibidos en concentraciones más altas, en un rango para correlacionar con su compatibilidades de unión de tiol) ; y Spyrou et al., "AP-1 DNA-binding activity is inhibited by selenite and selenodiglutathione" , FEBS Lett, vol. 368, no.l, 1995 Jul 10 (pp. 59-63) (selenite and selenodiglutathione (GS-Se-SG) ) ; and Williams et al., "Aurothioglucose inhibits induced NF-KB and AP-1 activity by acting as an IL-1 functional antagonist", Biochlm Biophys Acta, vol. 1180, no.l, 1992 Oct 13 (pp. 9-14) . Los inhibidores NF-iB incluyen aquéllos descritos en las siguientes referencias. Prostaglandinas de ciclopentenona : Rossi et al., "Anti-inflammatory cyclopentenone prostaglandins are direct inhibitors of JkappaB kinase" , Nature, vol. 403, no. 6765, 2000 Jan 6 (pp. 103-8) . Quercetina y estaurosporina : Peet and Li , "IkappaB kinases alpha and beta show a random sequential kinetic mechanism and are inhibited by staurosporine and quercetin" , J Biol Che , vol. 274, no. 46, 1999 Wov 12 (pp. 32655-61) (pero no la Daidzeina análogo de quercetina) . Nepalolide A: Wang et al., "Nepalolide A inhibits the expression of inducible nitric oxide synthase by modulating the degradation of IkappaB-alpha and IkappaB-beta in C6 glioma cells and rat primary astrocytes" , Br J Pharmacol, vol. 128, no. 2, 1999 Sep. (pp. 345-56) . Cúrcuma (curcumin) : Plummer et al., "Inhibition of cyclo-oxygenase 2 expression in colon cells by the chemopreventive agent curcumin involves inhibition of NF-kappaB activation vía the NIK/IKK signalling complex" , Oncogene, vol . 18, no. 44, 1999 Oct 28 (pp . 6013-20) . Salicilatos: Stevenson et al., "Salicylic acid and aspiran inhibit the activity of SK2 kinase and repress RSK2-dependent transcription of cyclic AMP response element binding protein-and NF-kappa B-responsive genes", J Imunol , vol. 163, no. 10, 1999 Nov 15 (pp . 5608-16) . Diterpenos : de las Heras et al., "Inhibition of NOS-2 expression in macrophages through the inactivation of NF-kappaB by andalusol", Br J Phar acol , vol. 128, no. 3, 1999 Oct (pp . 605-12) (andalusol, ent-6a, 8a, 18-trihidroxi-13 (16) ,14-labdadieno, es un diterpeno que ocurre naturalmente, aislado de Sideritis foetens (Lamiaceae) . Benzamidas N- substituidas : Liberg et al., "N- substituted benzamides inhibit NFkappaB activation and induce apoptosis by sepárate tnechanisms" , Br J Cáncer, vol. 81, no. 6, 1999 Nov (pp. 981-8) . Aunque no se prefiere debido al arsénico por cuestiones de toxicidad potencial: Estrov et al., "Phenylarsine oxide blocks interleukin- ?ß- induced activation of the nuclear transcription factor NF- B, inhibits proliferation, and induces apoptosis of acute myelogenous leukemia cells" , Blood, vol. 94, no. 8, 1999 Oct 15 (pp. 2844-53). Genisteina: Tabary et al., "Genistein inhibits constitutive and inducible NFkappaB activation and decreases IL-8 production by human cystic fibrosis bronchial gland cells", Am J Pathol , vol.155, no. 2, 1999 Aug (pp. 473-81). Teofilina: Tornita et al., "Functional assay of NF-kappa B translocation into nuclei by láser scanning cytometry: inhibitory effect by dexamethasone or theophylline" , Naunyn Schmiedebergs Arch Pha.rma.col, vol . 359, no. 4, 1999 Apr (pp. 249-55) . Cefarantina: un alcaloide vegetal (I) (Merck Index 11, 306, 1981) , y descrito en las Patentes Norteamericanas Nos. 2,206,407 y 2,248,241, y Patentes Japonesas 120,483, 128,533, y 141,292. Trifluoroalquil salicilatos : Bayon et al., n4 -trifluoromethyl derivatives of salicylate, triflusal and its main metabolite 2-hydroxy-4-trifluoromethylbenzoic acid, are potent inhibitors of nuclear f ctor kappa B activation" , Br J Pharmacol, vol. 126, no. 6, 1999 Mar (pp. 1359-66) (ácido 2-hidroxi-4-trifluorometilbenzoico (HTB) y ácido 2-acetoxi-4-trifluorometilbenzoico (triflusal) , ambos más potentes que la aspirina o el salicilato como inhibitores de NF-??, que indican que la incorporación de un grupo 4 -trifluorometilo en la molécula de salicilato mejora fuertemente su efecto inhibitorio sobre la activación de NF-icB) . Quinapril: el clorhidrato quinapril se describe químicamente como monoclorhidrato del ácido [3S- [2 [R* (R*) ] , 3R*] ] -2- [2- [ [1- (etoxicarbonil ) -3 -fenilpropil] amino] 1-cxopropil] -1,2,3,4-tetrahidro-3-isoquinolincarboxilico . Esta fórmula empírica es C25H3oN205-HCl . Ciclosporina A: Meyer et al., "Cyclosporine A is an uncompetitive inhibítor of proteasome activity and prevents NF-kappa B activation" , FEBS Lett, vol . 413, no .2 , 1997 Aug 18 (pp. 354-8). Derivados de ácido araquidónico : Thommensen et al., "Selective inhibitors of cytosolic or secretory phospholipase A2 block TNF-induced activation of transcription factor nuclear factor-kappa B and expression of ICAM-1", J I unol, vol.161, no. 7, 1998 Oct 1 (pp. 3421-30) (activación de TNF-inducida de NF- B inhibida por trifluorometilcetona análoga del ácido araquidónico (AACOCF3) , araquidonilfluorofosfato de metilo, trifluorometilcetona análoga del ácido eicosapentaenoico (EPACOCF3) , 12-epi-escalaradial , y LY311727; araquidonil metilcetona análoga (A7ACOCH3) y el eicosapentanoilo análogo (EPACHOHCF3) no tuvo efecto sobre la activación NF-KB inducida por TNF . Genisteína, erbestatina: Natarajan et al., "Protein tyrosine kinase inhibitors block tumor necrosis factor-induced activation of nuclear factor-??, degradation of ???a, nuclear translocation of p65, and subsequent gene expression", Arch Biochem Biophys, vol. 352, no. 1, 1998 Apr 1 (pp. 59-70). Fasudil : clorhidrato de 1- (5-isoquinolinsulfonil ) homopiperazina (clorhidrato de fasudil); Sato et al., "Inhibition of human immunodeficiency virus type 1 replication by a bioavailable serine/threonine kinase inhibitor, fasudil hydrochloride" , AIDS Res Hum Retroviruses, vol. 14, no. 4, 1998 Mar 1 (pp. 293-8) . Inhibidores AGE (enzima que convierte angiotensina) , como quinipril : Hernandez-Presa et al., "Angiotensin-converting enzyme inhibition prevents arterial nuclear factor-kappa B activation, monocyte chemoattractant protein-1 expression, and macrophage infiltration in a rabbit model of early accelerated atherosclerosis" , Circulation, vol . 95, no . 6, 1997 Mar 18 ( p. 1532-41). Derivados sintéticos de 1,3,7-trialquil xantina, tales como pentoxifilina (3 , 7-dimetil - 1 - (5-oxohexil)xantina; Drugs & Aging 1995, 7/6: 480-503) y denbufilina (1 , 3-dibutil-7- ( 2 - oxopropil ) xantina) ; Lee et al., "Pentoxifylline blocks hepatic stellate cell activation independently of phosphodiesterase inhibitory activity" , Am J Physiol, vol. 273, no. 5 Pt 1, 1997 Nov (pp. G1094-100) . Derivados de benzofenantradina : Chaturvedi et al., "Sanguinarine (pseudochelerythrine) is a potent inhibitor of NF-?? activation, ???a phosphorylation, and degradation" , J" Biol Che , vol. 272, no. 48, 1997 Nov 28 (pp. 30129-34) (sanguinarina, un alcaloide benzofenantridina) . Actinomycin D: Faggioli et al., "Protein synthesis inhibitors cycloheximide and anisomycin induce interleukin- 6 gene expression and actívate transcription factor NF-??" , Biochem Biophys Res Co mun, vol. 233, no. 2, 1997 Apr 17 (pp. 507-13) (acumulación de ARNm IL-6 en dos líneas celulares humanas, MDA-MB-231 y HeLa, estimulada por cicloheximida o anisomicina es casi complamente inhibida en la presence de actinomicina D) . Ácidos hidroxiantranllicos : Sekkai et al., "Inhibítiorí of nitrie oxide synthase expression and activity in macrophages by 3 -hydroxyanthranilic acid, a tryptophan metabolise" , Arch Biochem Biophys, vol . 340, no. 1, 1997 Apr 1 (pp. 117-23) (ácido 3 -hidroxiantranílico pero no ácido antranílico) . Ácido nordihidroguaiaretico y AA861: Lee et al., "Inhibition of 5 -lipoxygenase blocks IL-1 beta-induced vascular adhesión molecule-1 gene expression in human endothelial cells" , J Immunol , vol. 158, no. 7, 1997 Apr 1 (pp. 3401-7) . Prostaglandina Al: Rossi et al., "Inhibition of nuclear factor kappa B by prostaglandin Al : an effect associated with heat shock transcription factor activation", Proc Nati Acad Sci USA, vol. 94, no. 2, 1997 Jan 21 (pp. 746-50) . El Sialilo Lewis X (SLe.sup.x) media la unión de neutrofilos en células endoteliales vasculares para unir to E-selectina. (M. Phillips, et al., Science 1990, 250, 1130; J. Lowe, et al., Cell 1990, 63,475; T. Feizi, Trends Biochem Sci 1991, 16, 84; M. Tiemeyer., et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 1991, 88, 1138; L. Lasky, Science 1992, 258, 964; y T. Springer, L. A. Lasky, Nature 1991, 349, 196.) Sialilo Lewis X (SLe.sup.x) es un ligando de carbohidrato de superficie celular encontrado sobre neutrofilos, anclado dentro de la membrana exterior del mismo mediante una membrana integral de glicoproteínas y/o glicolípidos . La administración de SLe.sup.x inhibe la interacción de ??-selectina SLe.sup.x y bloquea la adhesión de los neutrofilos en las células endoteliales . (M. Buerke , et al., J. Clin. Invest, 1994, 1140). Las enfermedades inflamatorias mediadas por Neutrofilo pueden tratarse por la administración de Sialilo Lewis X (SLe.sup.x) . El inhibidor selectina incluye aquellos en las referencias siguientes. Los inhibidores E- , P-, y L-selectina en la US 5,830,871. Los sulfatidos y los fucooligosacáridos sialilados or sulfatados, como se describe en la US 5,985,852, y otros derivados fucosa como se describen en la US 5,962,422 y la US 5,919,769; así c orno también descrito por Ikami et al., "Synthetic studies on selectin ligands-inhibitors : Synthesis and inhibitory activity of 2-0-fucosyl sulfatides containing 2-branched fatty alkyl residues in place of ceramide" , Journal of Carbohydrate Chemistry, vol. 17, no. 3, 1998 (pp . 453-470) (beta-D-galactopiranosidas de 2 -0-alfa-L- fucopiranosilo sulfatadas que contienen residuos graso-alquilo de 2 - ramificaciones en lugar de ceramida) ; Todderud et al., "BMS-190394, a selectin inhibitor, prevents rat cutaneous inflammatory reactions" , J Pharmacol Exp Ther, vol. 282, no. 3, 1997 Sep (pp .1298-304) (antagonista selectina BMS-190394, un análogo estructural de sulfatido) . TBC-1269 (disponible de Texas Biotechnology Corp., Houston, TX) y otros derivados mañosa: por ejemplo, Dupre et al., "Glycomimetic selectin inhibitors: (alpha-D-mannopyranosyloxy) methylbiphenyls" , Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol . 6, no. 5, 1996 (pp. 569-572); Lin et al., "Synthesis of sialyl Lewis x mimetics as selectin inhibitors by enzymatic aldol condensation reactions" , Bioorg Med Chem, vol. 7, no. 3, 1999 Mar (pp. 425-33) (derivados de D-manosil fosfato/fosfonato enzimáticamente preparados como imitadores de sialilo de Lewis x tetrasacarido) ; Kogan et al., "Rational design and synthesis of small molecule, non-oligosaccharide selectin inhibitors : (alpha-D-mannopyranosyloxy) biphenyl-substituted carboxylic acids" , J Med Chem, vol. 38, no. 26, 1995 Dec 22 (pp. 4976-84) . Leumedins : Endemann et al., "Novel anti-inflammatory compounds induce shedding of L-selectin and block primary capture of neutrophils under flow conditions" , J Immunol 1997 May 15; 158 ( 10 ) : 4879 - 85 (leumedinas son pequeñas moléculas que inhiben el movimiento neutrófilo dentro de los tejidos inflamados). Las pequeñas moléculas Di-y tri-valentes , principalmente 3-carboxiaralquil-sustituido 2-a-D-manopiranosiloxi-fenil-sin sustituir, oxígeno-, o nitrógeno-alcano substituidos (por ejemplo, oxobutano, piperidina) , como se describió en la US 5,919,768. GSC-150: Wada et al., "Effect of GSC-150, a new synthetic selectin inhibitor, on skin inflammation in mice" , Japanese Journal of Pharmacology, vol. 71, no. Sup l . 1, 1996 (Page 302P) . Análogos de sialilo de Lewis x: Kiso et al., "Studies of selectin bínding inhibitors : Synthesis of sialyl-Lewis x and sialyl-Le is a epitope analogs containing 2-acetamido derivative of N-methyl- 1-deoxyno irimycin" , Journal of Carbohydrate Chemistry, vol . 15, no. 1, 1996 (pp. 1-14) (síntesis de sialyl-Lewis x (15) y sialyl-Lewis a (17) análogos epitope que contienen el derivado 2-acetamido de N-metil-l-desoxinoj irimicina) . Sulfatido glicolípido: Nair et al., "Inhibition of immune complex-induced inflammation by a small molecular weight selectin antagonist" , Mediators of Inflammation, vol. 3, no. 6, 1994 (pp. 459-463). Glucósidos de triterpeno tales como glicirrizina : Rao et al., "Glycyrrhetinic acid glycosides are sialyl Lewis X mimics, and function as selectin inhibitors" , Molecular Biology of the Cell, vol. 5, no. Suppl . , 1994 (pp. 480?) Narasinga et al., "Sialyl Lewis X Mimics Derived from a Pharmacophore Search Are Selectin Inhibitors with Anti-inflammatory Activity" , Journal of Biological Chemistry, vol. 269, no. 31, 1994 (pp. 19663-19666) (glicirrizina, un derivado de L-fucosa, y un derivado de C-fucosido; Subramanian et al., "Attenuation of renal ischemia-reperfusion injury with selectin inhibition in a rabbit model" , Am J Surg, vol. 178, no. 6, 1999 Dec (pp. 573-6). GM-1925: Cornell and Bowyer, "Attenuation of lung injury in a rabbit acid aspiration model using GM-1925, a novel selectin inhibitor" , Surgical Forum, vol. 45, 1994 ( p. 107-110) . Fluorofosfato de Diisopropilo : Palecanda et al . , "Complete inhibition of cross-linking and activation induced shedding of I selectin by the serine protease inhibitor diisopropyl fluorophosphate DPF" , J Immunol, vol . 150, no . 8 Part 2, 1993 (page 304A). 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Tetrasacáridos : Ushakova et al., "Inhibitory activity of monomeric and polymeric selectin ligands" , Vopr Med Khim, vol. 45, no. 5, 1999 Sep-Oct (pp. 375-83) (tetrasacáridos SiaLex, SiaLea, HS03Lex, sus conjugados con poliacrilamida (40 kDa) , y otras diversas sustencias monoméricas y poliméricas ; todos los inhibidores monoméricos fueron aproximadamente de dos distribuciones de magnitud más débil; PAA-conjugados , que contienen como un ligando tirosine-o-sulfato además de uno de los oligosacáridos anteriormente mencionados, fueron los bloqueadores sintéticos más potentes comparados con fucoidan, glicoconjugado de dos ligandos HS03Lea-P7AA-sTyr) ; Bertozzi et al., "Sulfated disaccharide inhibitors of L-selectin: deriving structural leads from a physiological selectin ligand" , Biochemistry, vol . 34, no.44, 1995 Nov 7 (pp. 14271-8) (generando una pequeña molécula simple (lactosa 6 ' , 6-disulfato) con potencia inhibitoria más grande para L-selectina que el sialilo de Lewis x) . Panosialinas : Shinoda et al., "Panosialins , inhibitors of an alphal , 3-f cosyltransferase Fuc-TVII, suppress the expression of selectin ligands on U937 cells" , Glycoconj J, vol. 15, no. 11, 1998 Nov (pp. 1079-83). CY-1503 : Schmid et al., "Carbohydrate selectin inhibitor CY-1503 reduces neutrophil migration and reperfusion injury in canine pulmonary allografts" , J Heart Lung Transplant, vol. 16, no. 10, 1997 Oct (pp. 1054-61) . Los inhibidores de los TLR (receptores como enlaces) y/o otros receptores que son sensibles a los compuestos similares a LPS asociados con lesiones de acné pueden utilizarse para mejorar la señalización que induce las citocinas TNFa, IL-?ß, IL-8 e IL-10, como se muestra en las Figuras 6 y 8B, y cualesquiera otras citocinas relacionadas que se inducen por las bacterias P. acnés. Los antagonistas LPS basados en diglucosamina incluyen E5564 y E5531, descrito por E. Lien et al., J. , Biol . Chem. 276(3) : 1873-80 (2001), y por T.K. Means et al., J. Immunol . , 166(6): 4074-82 (2001), inhibe ciertos de los TLR. Los antimicrobianos son aquellos comúnmente utilizados, incluyendo aquellos descritos o discutidos anteriormente. Otros antimicrobianos pueden incluir doxiciclina y minociclina y otros derivados de tetraciclina . Los pacientes quienes son intolerantes a las tetraciclinas pueden beneficiarse a partir del uso de eritromicinas tales como Eythrocin, Ery-C, ?-Mycin,· azitromicinas tales como Zithromax; o claritromicinas tales como Biaxin, así como posiblemente milbemicinas y compuestos relacionados. Otros posibles antibióticos incluyen aminoglicósidos tales como amikacina, gentamicina, kanamicina, neomicina, netilmicina, paromomicina, estreptomicina, o tobramicina,- penicilinas tales como penicilina V o amoxicilina; la combinación de una penicilina con inhibidores de beta-lactamasa ,- que protegen a la penicilina de enzimas bacteriales que puedan destruirla antes de que pueda hacer su trabajo, un ejemplo de tal combinación sería Augmentina; cefalosporinas y ejemplos de estas incluyen cefaclor (Ceclor) , cefadroxil (Duricef) , cefazolin (Ancef, Kefzol, Zolicef) , cefixime (Suprax) , cefoxitina (Mefoxin) , cef rozil (Cefzil) , cef azidime (Ceptaz, Fortaz, Tazicef , Tazideme) , cefuroxime (Ceftin) y cefalexin (Keflex) ; fluoroquinolonas y ejemplos de estas incluyen ciprofloxacino (Cipro) , trovafloxacino (Trovan) , levofloxacino (Levaquin) , norficxacino (Noroxin) , y ofloxacino (Floxin) estreptograminas , y sulfonaraidas incluyendo sulfisoxazol (Gantrisin) y la combinación del fármaco sulfametoxazol y trimetroprima (Bactrim, Cotrim) . Generalmente, las moléculas que tienen un peso molecular de menos de aproximadamente 600 pasará a través de la piel, y se prefieren las moléculas lipofílicas (o un conjugado que tiene una porción lipofílica) . Por consiguiente, mientras que los peptidos de cadena corta no se enlistan anteriormente, aquellos que tienen un peso molecular bajo y una proporción elevada de residuos aminoácido lipofílicos es probable de sean utilizados como inhibidores tópicos de AP-l, NF-?ß, elastasa, y/o selectina. Las composiciones de esta invención pueden proporcionarse en cualquier forma cosméticamente adecuada, preferiblemente como una loción o crema, pero también en un ungüento o base oleosa, así como forma líquida rociable (por ejemplo, un roclo que incluye el inhibidor de MMP en una base, vehículo, o portador que se seca en una forma cosméticamente aceptable sin la apariencia grasosa que una loción o ungüento tendría si se aplican a la piel) . Además, las composiciones contempladas por esta invención pueden incluir uno o más adyuvantes cosméticamente aceptables compatibles comúnmente utilizados, tales como colorantes, fragancias, emolientes, humectantes, y similares, así como fármacos botánicos tales como sávila, manzanilla y similares . Cuando se utiliza tópicamente, un inhibidor (de una enzima que degrada la matriz dérmica) se utiliza preferiblemente en concentración de entre aproximadamente 0.05% y aproximadamente 5%, más preferiblemente entre 0.1% y 1%. Una enzima que degrada retinoides y puede inhibirse es citocroma P-450. En la piel, los retinoides se convierten en ácido retinoicc (RA) como la forma activa. Los retinoides naturales que funcionan en la piel son todos trans o · se metabolizan a todos trans. El ácido retinoico (RA; todo trans) se metaboliza para la inactivación por hidroxilación (a través de RA -hidroxilasa) a 4 -hidroxi-RA, la cual se oxidiza entonces por una reacción mediada por el sistema de monooxigenasa dependiente de citocroma P-450. (S Kang et al., "Liarozole Inhibits Human Epidermal Retinoic Acid 4-Hydroxilase Activity and Differentially Augments Human Skin Responses to Retinoic Acid and Retinol In Vivo," J. Invest. Dermatol., 107:183-187 (Aug. 1996); E.A. Duell et al., "Human Skin Levéis of Retinoic Acid and Cytochrome ?-450-derived 4-Hydroxyretinoic Acid after Topical Application of Retinoic Acid In Vivo Compared to Concentrations Required to Stimulate Retinoic Acid Receptor-mediated Transcription In Vitro, " J. Clin. Invest. Skin Retinoid Levéis and Repórter Gene Activity, 90:1269-1274 (Oct. 1992); E.A. Deull et al . , "Retinóle Acid Isomers Applied to Human Skin In Vivo Each Induce a 4-Hydroxylase That Inactivates Only Trans Retinóle Acid," J. Invest. Der atol . , 106:316-320 (Feb. 1996). Por consiguiente, los compuestos que interfieren con el metabolismo de eliminación de todos RA trans, el metabolito activo de retinoides aplicados tópicamente tales como 9-cis-RA y 13 -cis RA, incrementará benéficamente la cantidad de RA en la piel. Así, evitando la degradación de RA natural (todos trans) en la piel incrementa efectivamente su concentración, y proporciona así los beneficios útiles para su tratamiento de acné . Los retinoides que probablemente sean útiles para tratar rosácea incluyen análogos naturales y sintéticos de vitamina A (retinol) , aldehido de vitamina A (retinal) , ácido de vitamina A (ácido retinoico (RA) ) , incluyendo ácido retinoico todo- trans, 9-cis y 13-cis) , etretinato, y otros como se describió en EP-A2-0 379367, US 4,887,805 y US 4,888,342 y la disociación de retinoides que son específicos para antagonismo AP-l (tales como aquellos descritos por Fanjul, et al., en Nature (1994) 372:104-110). Varios retinoides sintéticos y compuestos que tienen actividad retinoide se espera que sean útiles en esta invención, al grado de que exhiban actividad anti-M P in vivo, y se describen en varias patentes asignadas en su frente a Allergan Inc., tal como en las siguientes patentes Norteamericanas numeradas: 5,514,825; 5,698,700; 5,696,162; 5,688,957; 5,677,451; 5,677,323; 5,677,320; 5,675,033; 5,675,024; 5,672,710; 5,688,175; 5,663,367; 5,663,357; 5,663,347; 5,648,514; 5,648,503; 5,618,943; 5,618,931; 5,618,836; 5,605,915; 5,602,130. Aún otros compuestos descritos como teniendo actividad retinoide se describen en otras Patentes Norteamericanas numeradas: 5,648,563; 5,648,385; 5,618,839; 5,559,248; 5,616,712; 5,616,597; 5,602,135; 5,599,819; 5,556,996; 5,534,516; 5,516,904; 5,498,755; 5,470,999; 5,468,879; 5,455,265; 5,451,605; 5,343,173; 5,426,118; 5,414,007; 5,407,937; 5,399,586; 5,399,561; 5,391,753 y similares. Ejemplos de compuestos dermatológicamente aceptables y que tienen o probablemente tienen efectos inhibidores en la degradación mediada por CYP-26 (P-450) de RA y otros retinoides incluyen azoles, especialmente triazoles, incluyendo por ejemplo ketoconazol (US 4,144,346 y 4,223,036), fluconazol (US 4,404,216), itraconazol (US 4,267,179), liarozol, irtemazol y similares; compuestos relacionados a estos que pueden también ser útiles incluyen, por ejemplo diazinas tales como flucitosina. Sería también benéfico utilizar tales inhibidores de citocroma P-45C en combinación con una cantidad reducida de retinoide; el inhibidor P-450 disminuye la eliminación metabólica del retinoide y para que menos retinoide sea necesario para lograr el mismo resultado. Aún todavía, métodos analíticos están disponibles para determinar si un compuesto dado inhibe la degradación de RA aplicando el compuesto y probándo para cambios en CRABP (proteína de unión del ácido retinoico citoplásmico) , el cual habrá incrementado niveles si los niveles de RA se incrementan también por la aplicación tópica del compuesto de prueba. Sería también útil utilizar inhibidores de CD-14, una proteína de reconocimiento paterno, parte de la respuesta inmune innata de humanos, que se une a sustancias como LPS y activa los TLR. La descripción anterior significa que es ilustrativa y no limitante. Varios cambios, modificaciones y adiciones pueden llegar a ser aparentes al técnico experimentado para un examen de esta especificación, y esto quiere decir que esta dentro del alcance y espíritu de la invención como se definen por las reivindicaciones.

Claims (14)

1. REIVINDICACIONES 1. Una composición tópica para tratar rosácea, caracterizada porque comprende una combinación compatible de: un antimicrobiano y al menos uno de (i) un anti-inflamatorio y (ii) un inhibidor no retinoide de al menos uno de NF-?ß, AP-1, los MMP , moléculas de adhesión, los TLR y CD14.
2. 2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición comprende además un retinoide.
3. 3. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición comprende el antimicrobiano, el anti- inflamatorio , y el inhibidor .
4. 4. El uso de una combinación de un antimicrobiano y un inhibidor de al menos uno de NF-?ß, ??-1, los MMP, moléculas de adhesión, los TLR, y CD14 en la fabricación de un medicamento para tratar rosácea.
5. 5. El uso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el medicamento se formula para aplicación tópica.
6. 6. El uso de una combinación de un retinoide y un inhibidor de al menos uno de NF-?ß, AP-1, los MMP, moléculas de adhesión, los TLR y CD14 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de rosácea.
7. 7. El uso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además por el uso en la combinación de un inhibidor de citocroma P-450.
8. 8. Un uso de un inhibidor de al menos uno de NF-?ß, AP-1, los MMP, las moléculas de adhesión, los TLR, y CD14 en la fabricación de un medicamento tópico para el tratamiento de rosácea.
9. 9. El uso de conformidad con la reivindicación 8 , caracterizado porgue comprende el uso de un retinoide.
10. 10. El uso de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porgue el retinoide es ácido retinoico o retinol .
11. 11. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9-10, caracterizado porque el medicamento incluye además un inhibidor de CYP-26.
12. 12. El uso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el inhibidor es ketoconazol, fluconazol, itraconazol , liarozol, irtemazol, flucitosina, o una mezcla compatible de los mismos .
13. 13. La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque comprende además un inhibidor de CYP-26.
14. 14. El uso de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el inhibidor es ketoconazol, fluconazol, itraconazol, liarozol, irtemazol, flucitosina o una mezcla compatible de los mismos.