JP2013515004A - 安定な液体薬剤のための方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 図1A
Description
本出願は、2009年12月18日に出願された米国特許仮出願第61/287,988号の利益を主張する。
本明細書で用いられる「結合した」および「結合する」とは、2個の分子を一緒に保持する非共有的または共有的相互作用を指す。例えば、2個のそのような分子は、医薬活性化合物とタンパク質であってよい。非共有的相互作用としては、限定されるものではないが、水素結合、荷電した基の間のイオン相互作用、静電結合、ファンデルワールス相互作用、非極性基間の疎水性相互作用、親油性相互作用、およびLogPに基づく引力が挙げられる。
液体と混合して、医薬活性化合物の安定な溶液または分散物を提供することができる粉末組成物を調製するための方法が本明細書で提供される。本発明の方法を用いて、薬剤のエステルなどの、一般的には液体媒体中で不安定であると考えられる様々な医薬活性化合物を安定化することができる。そのような化合物は、いくつかの理由から、液体製剤として提供することが難しいものであってよい。例えば、液体媒体は、時間と共に薬剤の加水分解を誘導することが多い。本発明は、前記薬剤と、例えば、加水分解された、または部分的に加水分解されたタンパク質とを混合することにより、これらの問題を解決する。薬剤のタンパク質への結合は、薬剤を溶液から取り出し、かくして、分子を分解から安定化する。この方法は、荷電(陽イオン性もしくは陰イオン性)しているか、中性であるか、親油性であるか、または両性イオン性であってよい全ての薬剤、栄養補給食品、または栄養補助食品に適用可能である。また、それを疎水性および親水性薬剤、薬剤の全ての塩形態、全ての多形相、ならびに通常は液体媒体中で安定でない他の薬剤に適用することもできる。
加水分解されたタンパク質を水溶液中に分散させて、タンパク質混合物を形成させる工程であって、この工程を室温23℃で、もしくは変性させることなく可溶化を促進する上昇した温度で実施し、公知の方法を用いてそれぞれのタンパク質について最適温度を決定することができる、前記工程;
有効量の医薬活性化合物を前記タンパク質混合物に添加し、該混合物を加熱して、薬剤をタンパク質に結合させる工程であって、該タンパク質の量が、典型的には、前記化合物の有効量を超えており、この工程を可溶化のための最適温度(例えば、23℃〜60℃)で実施する、前記工程;
前記混合物を冷却する工程(例えば、5℃〜23℃の温度に);および
前記水溶液から前記混合物を分離して、粉末化組成物を取得する工程(例えば、濾過または遠心分離による)、
を含む。
上記で考察されたように、本発明の粉末化組成物は、1種以上の医薬活性化合物とタンパク質とを含有する。前記タンパク質は、許容可能であり、医学的に認可された薬物動態パラメーターが得られるような、単一のよく特性評価されたタンパク質または類似する分子量もしくは異なる分子量を有するタンパク質の組合せであってよい。
本発明の組成物および方法における使用のための好適な医薬活性化合物またはその組合せは、一般的には、典型的には500 Da未満であるものを含む。好適な化合物としては、Physician's Desk Reference (PDR)、Merck Manual、または医学書のGoodmanおよびGilmanの最新版に記載のものが挙げられる。
5-HT1A受容体アゴニスト(例えば、ブスピロンおよびタンドスピロン);
5-HT2受容体アンタゴニスト、例えば、5-HT2A、5-HT2Bおよび5-HT2c受容体アンタゴニスト(例えば、サルポグレラート、アセナピン、クロザピン、およびオランザピン);
α-アドレナリン受容体アゴニスト(例えば、フェニレフリン、プソイドエフェドリン、およびオキシメタゾリン);
α-アドレナリン受容体もしくはα-遮断剤としても知られるα-アドレナリン受容体アンタゴニスト(例えば、フェノキシベンザミン、フェントラミン、プラゾシン、およびドキサゾシン);
β-アドレナリン受容体アゴニスト(例えば、サルブタモール、アルブテロール、レバルブテロール、テルブタリン、ビトルテロール、サルメテロール、ホルモテロール、およびバンブテロール);
β-アドレナリン受容体もしくはβ-遮断剤としても知られるβ-アドレナリン受容体アンタゴニスト(例えば、カルベジロール、プロプラノロール、ナドロール、チモロール、ピンドロール、ラベタロール、メトロプロロール、アテナロール、エスモロール、およびアセブトロール);
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤(例えば、ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン、およびタクリン);
麻酔剤(例えば、フィゾスチグミン、ネオスチグミン、およびプロカイン);
アンジオテンシン受容体アンタゴニスト(例えば、バルサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、およびイルベサルタン);
アンジオテンシン変換酵素阻害剤(例えば、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、およびラミプリル);
ペニシリン(例えば、アモキシシリン、アンピシリン、およびクロキシシリン)、セファロスポリン(例えば、セファゾリン、セフィキシム、セフタジジム、およびセフトリアキソン)、ポリミキシン、キノロン(例えば、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ガチフロキサシン、およびゲミフロキサシン)、スルホンアミド(例えば、スルファイソジミジン、スルファニラミド、スルファジアジン、スルファメトキサゾール、スルファジメトキシン、およびスルファメトキシピリダジン)、グリコペプチド(例えば、バンコマイシン)、アミノグリコシド(例えば、ストレプトマイシン、ネオマイシン、スペクチノマイシン、ゲンタマイシン、およびカナマイシン)、マクロライド(例えば、エリスロマイシン、アジスロマイシン、およびケトライド)、テトラサイクリン(例えば、ドキシサイクリン、クロルテトラサイクリン、メサイクリン、およびチゲサイクリン)、環状リポペプチド(例えば、ダプトマイシン)、オキサゾリジノン(例えば、リネゾリドおよびトレゾリド)、ならびに他の治療剤との組合せ(例えば、アモキシシリンとクラブラン酸)などの抗生物質;
抗コリン剤(例えば、イプラトロピウムブロミド、オキシトロピウムブロミド、およびチオトロピウム);
抗凝固剤(例えば、ヘパリン、クマジン、エノキサパリン、ワルファリン、アピキサバン、およびリバロキサバン);
抗痙攣剤(例えば、ガバペンチン、トピラマート、ヒダントイン、ベンゾジアゼピン、ゾニサミド、バルプロン酸、エトスクシミド、カルバマゼピン、プリミドン、ラモトリジン、フェルバメート、レベチラセタム、およびチアガビン);
抗鬱剤(例えば、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、デスベンラファキシン、デュロキセチン、ミルナシプラン、ベンラファキシン、ブプロピオン、およびアトモキセチン);
抗糖尿病剤(例えば、インスリン、メトホルミン、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、レパグリニド、ナテグリニド、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ミグリトール、アカルボース、リラグルチド、ビルダグリプチン、およびシタグリプチン);
抗真菌剤(例えば、クロトリマゾール、シクロピロックス、ケトコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール、アバファンジン、塩酸テルビナフィン、アモロルフィン、ナフチフィン、およびブテナフィン);
抗炎症剤(例えば、アスピリン、ジクロフェナク、およびシクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば、イブプロフェン、ケトプロフェン、およびナプロキセン);
抗ヒスタミン剤(例えば、カルビノキサミン、クレマスチン、ジメンヒドリナート、ピリラミン、トリペレナミン、クロルフェニラミン、ブロムフェニラミン、ヒドロキシジン、シクリジン、アクリバスチン、セトリリジン、アゼラスチン、ロラタジン、フェキソフェナジン、ドキセピン、ジフェンヒドラミン、ならびにアミトリプチリン、イミプラミン、プロメタジン、クロルプロマジン、およびノルトリプチリンなどの抗ヒスタミン活性を有する全ての三環系抗鬱剤);
抗精神病剤(例えば、5-HT2A受容体アンタゴニスト、ドーパミンアンタゴニスト、ハロペリドール、ドロペリドール、クロルプロマジン、フルフェナジン、ペルファナジン、プロクロルペラジン、チオリダジン、アリピプラゾール、トリフルオペラジン、メソリダジン、ペリシアジン、プロマジン、トリフルプロマジン、プロメタジン、クロルプロチキセン、フルペンチキソール、チオチキセン、ズクロペンチキソール、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、およびゾテピン);
抗血小板剤(例えば、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、クロピドグレル、チクロピジン、プラスグレル、ベラプロスト、プロスタサイクリン、イロプロスト、トレプロスチニル、アスピリン、ジタゾール、クロリクロメン、ジピリダモール、およびトリフルサル);
抗血栓剤(例えば、アスピリン、ジピリダモール、クロピドグレル、プラスゲル、およびカングレロール);
抗ウイルス剤、例えば、DNA抗ウイルス剤(例えば、アシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、ファムシクロビル、ビダラビン、ホスカルネット、トロマンタジン、リファンピシン、エンテカビル、ラミブジン、テルビブジン、アデフォビル、スタブジン、ジドブジン、アバカビル、およびテノフォビル)、一般的な核酸阻害剤(例えば、シドフォビル、インターフェロンα-2b、ペグインターフェロンα-2a、リバビリン、およびタリバビリン)、ならびにRNA抗ウイルス剤(例えば、ボセプレビル、テラプレビル、プレコナリル、アルビドール、アマンタジン、リマンタジン、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、およびラニナミビル);
抗不安剤(例えば、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、ジアゼパム、ロラゼパム、ベンゾジアゼピン、および5-HT1A受容体アゴニスト);
コレステロール低下剤、例えば、スタチン(例えば、アトルバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、およびルソバスタチン);
ドーパミンアゴニスト(例えば、アポモルフィン、ブロモクリプチン、カベルゴリン、リスリド、ペルゴリド、ピリベジル、プラミペキソール、およびロピニロール);
ドーパミンアンタゴニスト(例えば、アミスルプリドおよびセルチンドール);
エイコサノイド阻害剤(例えば、ザフィルルカスト、ジロイトン、およびモンテルカスト);
糖質コルチコイド(例えば、ベクロメタゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリムシノロン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、およびアルドステロン);
イオンチャンネル遮断剤、例えば、カルシウムチャンネル遮断剤(例えば、ニフェジピン、アムロジピン、フェロジピン、フルナリジン、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、およびニモジピン)またはナトリウムチャンネル遮断剤(例えば、プロカインアミド、キニジン、アジマリン、ジソピラミド、プラジマリン、スパルテイン、リドカイン、メキシレチン、トカイニド、アプリンジン、エンカイニド、フレカイニド、ロルカイニド、モリシジン、およびプロパフェノン);
モノアミンオキシダーゼB阻害剤(例えば、セレギリンおよびラサギリン);
N-メチルd-アスパラギン酸(NMDA)受容体アンタゴニスト(例えば、デキストロメトルファンおよびメマンチン);
ノルエピネフリン再取込み阻害剤(例えば、レボキセチン、デュロキセチン、およびアミトリプチリン);
オピオイド(例えば、モルヒネ、コデイン、メペリジン、およびオキシコドン);
プロスタグランジン(例えば、エポプロステロールおよびアルプロスタジル);
プロトンポンプ阻害剤(例えば、オメプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、ランソプラゾール、およびラベプラゾール);
レニンアンタゴニスト(例えば、アリスキレンおよびレニンアンタゴニスト活性を有する抗鬱剤、例えば、シタロプラム、エスシタロプラム、およびフルオキセチン);
セロトニン作動薬(例えば、選択的セロトニン再取込み阻害剤、セロトニンアゴニスト、およびセロトニン部分アゴニスト);
ステロイド性抗炎症剤(例えば、ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、およびアルドステロン);
三環系抗鬱剤(例えば、アミトリプチリンおよびイミプラミン);
トロンボキサンA2アゴニスト(例えば、ラマトロバンおよびセラトロダスト);ならびに
トリプタン(例えば、アルモトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン、およびゾルミトリプタン);
血管拡張剤(例えば、グリセリルトリニトラート、硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、リンシドミン、モルシドミン、四硝酸ペンタエリスリトール、およびフロセキナン);ならびに
混合剤、例えば、ペントキシフィリンとシロスタゾール、
が挙げられる。
容器中で、加水分解された乳清タンパク質などの水溶性分散特性を有するタンパク質を、水またはバッファーなどの水性溶媒を含む溶液または懸濁液中に入れた。次いで、薬剤の濃縮物を標準的かつ特異的かつ公知の方法を用いて調製して、薬剤を溶液中に入れた。タンパク質溶液を約37℃に加温し、薬剤濃縮物を一定に撹拌しながらゆっくりと添加する。薬剤をタンパク質との平衡まで結合させる。タンパク質は薬剤生成物に対して大過剰であり、かくして、薬剤生成物の大部分を平衡で結合させた。典型的には、結合される薬剤の量に対するタンパク質中の利用可能な結合部位は大過剰にあり、過剰な結合部位の範囲は1,000〜10,000,000以上の範囲にあってよい。重量を考慮に入れれば、タンパク質に対する薬剤の割合(%)は、1重量%〜10重量%の範囲であろう。最も一般的には、タンパク質生成物に対する薬剤生成物は、1〜5%の範囲であろう。平衡に達した後、タンパク質:薬剤複合体を室温または23℃まで最小限に冷却し、濾過し、水溶液中に再懸濁した。着色料、保存剤、矯味剤、および他の薬剤を水溶液に添加して、最適な粘度を誘導することができる。
標準的な2コンパートメント平衡透析法を用いて、BSAへのフェンタニルの結合を測定した。コンパートメント「A」中に、25 mMリン酸バッファーpH 7中の0.78 mMフェンタニル溶液および95 mg/ml BSAを入れた。コンパートメント「B」中に、25 mMリン酸バッファーpH 7を入れた。コンパートメントAおよびBを室温で4日間かけて平衡に到達させた。サンプルを1/10,000に希釈した後、フェンタニル濃度を、以下のプロトコルを用いて、Agilent 6400三連四重極質量分析計(Agilent Technologies, Santa Clara, California, USA)を用いて測定し、その結果を以下の表3に報告する。
血漿サンプル(50μL)を、予め重量を計測した遠心管中で、1%ピリジン(200μL)を含有するアセトンと混合した。全てのサンプルを4℃で10分間、15,000 rpmで遠心分離した。サンプルの重量を記録した後、上清を2つ目の予め重量を計測した遠心管に移し、SpeedVac濃縮器を用いることにより、減圧下で容量を減少させた。残留するアセトンを含まないサンプル容量を重量により決定した。濃縮後の平均サンプル容量は、約40μLであった。
5μLアリコートのそれぞれの処理されたサンプルを、Agilent 6460 Triple Quad LC/MSと連動させた1200シリーズAgilent液体クロマトグラフ上での液体クロマトグラフィーにかけた。クロマトグラフ条件を表1にまとめる。フェンタニルまたはケトプロフェンの検出はMRMによるものであった。フェンタニルの前駆体イオンは337 m/zであり、生成物イオンは188および105 m/z(m+1)であった。ケトプロフェンの前駆体イオンは255 m/zであり、生成物イオンは209および105 m/z(m+1)であった。質量分析条件を表2にまとめる。
平均32グラムの体重のマウスに、水溶液中で調製されたか、またはBSAに結合させた後のフェンタニルをp.o.(経口)強制投与した。等モル量のフェンタニル塩基を各製剤中で用いた。55℃での水刺激を用いる尾の引っ込め反射により、鎮痛を評価した。その結果を図1A、1Bおよび2に提供する。
標準的な2コンパートメント平衡透析法を用いて、BSAへのケトプロフェンの結合を測定した。コンパートメント「A」中に、0.9%NaCl中に143 mg/mlのBSAと共にケトプロフェンの0.608 mM溶液を入れた。コンパートメント「B」中に、0.9%NaClを入れた。コンパートメントAおよびBを、室温で3日間かけて平衡に到達させた。サンプルを1/1,000に希釈した後、ケトプロフェン濃度を、Agilent 6400三連四重極質量分析計(Agilent Technologies, Santa Clara, California, USA)を用いて測定した(上記のプロトコルを参照されたい)。4回の測定に関する結果を以下の表4に提供する。
平均32グラムの体重のマウスに、0.9%NaCl中で製剤化されたか、または143 mg/mlでBSAに結合した1、3.2、または10 mg/kgのケトプロフェンを強制投与した。ケトプロフェン投与の30分後に、マウスをイソフルランで麻酔し、胸を開き、1 mlのシリンジ(22Gの1インチ針)を用いて左心室から心穿刺により血液を採取した。
Claims (79)
- 患者に医薬活性化合物を投与する方法であって、
(a)医薬活性化合物と、500 Da〜10,000,000 Daであるタンパク質または加水分解されたタンパク質とを含む粉末化組成物を用意する工程;
(b)前記粉末化組成物と、液体または半固体とを混合して、前記タンパク質または加水分解されたタンパク質が前記医薬活性化合物に結合した安定な溶液または分散物を形成させる工程;および
(c)前記溶液または分散物を前記患者に経口投与する工程、
を含む、前記方法。 - 前記医薬活性化合物と前記タンパク質または加水分解されたタンパク質とが、1:1〜1:1,000の比率で存在する、請求項1に記載の方法。
- 前記組成物が、1%〜30%(w/w)の前記医薬活性化合物と、90%〜99%(w/w)の前記タンパク質または加水分解されたタンパク質とを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記タンパク質または加水分解されたタンパク質が、500 Da〜1,000,000 Daである、請求項3に記載の方法。
- 前記組成物が変性しているか、または部分的に変性している、請求項1に記載の方法。
- 前記粉末のサイズが、1〜100メッシュである、請求項1に記載の方法。
- 前記液体が水または水溶液である、請求項1に記載の方法。
- 分散物の粘度が1 cP〜450 cPである、請求項1に記載の方法。
- 分散物の粘度が50,000 cP〜200,000 cPである、請求項1に記載の方法。
- 前記医薬活性化合物が500 Da未満である、請求項1に記載の方法。
- 前記医薬活性化合物が、5-HT1A受容体アゴニスト、5-HT2受容体アンタゴニスト、α-アドレナリン受容体アゴニスト、α-アドレナリン受容体アンタゴニスト、β-アドレナリン受容体アゴニスト、β-アドレナリン受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、麻酔剤、アンジオテンシン受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、抗生物質、抗コリン剤、抗凝固剤、抗痙攣剤、抗鬱剤、抗糖尿病剤、抗真菌剤、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、抗精神病剤、抗血小板剤、抗ウイルス剤、抗不安剤、コレステロール低下剤、ドーパミンアゴニスト、ドーパミンアンタゴニスト、エイコサノイド阻害剤、糖質コルチコイド、イオンチャンネル遮断剤、モノアミンオキシダーゼB阻害剤、N-メチルd-アスパラギン酸受容体アンタゴニスト、ノルエピネフリン再取込み阻害剤、プロスタグランジン、プロトンポンプ阻害剤、レニンアンタゴニスト、セロトニン作動薬、ステロイド性抗炎症剤、三環系抗鬱剤、トロンボキサンA2アゴニスト、トリプタン、血管拡張剤、または栄養補給食品のうちの1種以上である、請求項1に記載の方法。
- 前記タンパク質または加水分解されたタンパク質が、ゼラチン、カゼイン、乳清タンパク質、アルブミン、または大豆タンパク質のうちの1種以上である、請求項1に記載の方法。
- 前記タンパク質または加水分解されたタンパク質が、A型ゼラチンおよびB型ゼラチンからなる群より選択されるゼラチンである、請求項12に記載の方法。
- 前記タンパク質または加水分解されたタンパク質が、α-ラクトアルブミン、β-ラクトグロブリン、ウシ血清アルブミン、グリコマクロペプチド、免疫グロブリン、ラクトフェリン、およびラクトペルオキシダーゼからなる群より選択される乳清タンパク質である、請求項12に記載の方法。
- 前記タンパク質または加水分解されたタンパク質が、ウシ血清アルブミンおよびヒト血清アルブミンからなる群より選択されるアルブミンである、請求項12に記載の方法。
- 前記タンパク質または加水分解されたタンパク質が、β-コングリシニンおよびグリシニンからなる群より選択される大豆タンパク質である、請求項12に記載の方法。
- 前記タンパク質または加水分解されたタンパク質が、70%〜95%(w/w)の乳清タンパク質または80%〜95%(w/w)のカゼインを含む、請求項12に記載の方法。
- 前記組成物が、吸収促進剤、抗菌剤、酸化防止剤、緩衝剤、着色料、分散剤、香料、保存剤、可溶化剤、安定化剤、界面活性剤、甘味料、矯味剤、粘度制御剤、およびビタミンからなる群より選択される1種以上の薬剤をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記薬剤が、キトサン、A型ゼラチン、およびB型ゼラチンからなる群より選択される吸収促進剤である、請求項18に記載の方法。
- 前記薬剤が、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、安息香酸プロピル、ソルビン酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、およびソルビン酸カルシウムからなる群より選択される抗菌剤である、請求項18に記載の方法。
- 前記薬剤が、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、リン酸、およびその製薬上許容し得る塩からなる群より選択される緩衝剤である、請求項18に記載の方法。
- 緩衝剤の量が6〜8のpHを有する分散物をもたらす、請求項21に記載の方法。
- 前記pHが6.8〜7.2である、請求項22に記載の方法。
- 前記薬剤が、ポリビニルピロリジン、アルキルヒドロキシセルロース、デキストリン、シクロデキストリン、およびポリヒドロキシアルコールからなる群より選択される分散剤である、請求項18に記載の方法。
- 前記薬剤が、エチレンジアミン四酢酸および4-ヒドロキシ安息香酸エステルからなる群より選択される保存剤である、請求項18に記載の方法。
- 前記薬剤が、200 Da〜1000 Daのポリエチレングリコール、ソルビトール、グリコールポリオール、およびジプロピレングリコールポリエチレンからなる群より選択される可溶化剤である、請求項18に記載の方法。
- 前記薬剤が、グリセリン、ペンタエリスリトール、およびアルギン酸ナトリウムからなる群より選択される安定化剤である、請求項18に記載の方法。
- 前記薬剤が、ポリオキシグリセリド、カプリレート、ラウレート、オレエート、モノエチルエーテル、ソルビタンに基づく非イオン性界面活性剤、ポリオキシエチレンソルビタンに基づく界面活性剤、乳化剤ブレンド、およびコハク酸トコフェロールポリエチレングリコール1000からなる群より選択される界面活性剤である、請求項18に記載の方法。
- 前記薬剤が、L-アスパルチルフェニルアラニンメチルエステル、ステビアサッカリン塩、シクラミン酸塩、アセフルファム-K、アスパルテーム、スクラロース、グリチルリチン酸塩、グルコース、キシロース、リボース、マンノース、フルクトース、デキストロース、ソルビトール、マンニトール、チミジン、およびモネリンからなる群より選択される甘味料である、請求項18に記載の方法。
- 前記薬剤が、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、カラゲナン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロース、またはカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群より選択される矯味剤である、請求項18に記載の方法。
- 前記薬剤が、ゼラチン、アルギン酸、アガロース、寒天、カラゲナン、キサンタンガム、ローカストビーンガム、グアーガム、トラガカント、カラヤゴム、天然ゴム、メチルセルロース、グルコマンナン、ガラクトマンナン、およびグラマンからなる群より選択される粘度制御剤である、請求項18に記載の方法。
- 医薬活性化合物、および500 kDaより大きいタンパク質または加水分解されたタンパク質を含む粉末化組成物であって、液体または半固体と混合した場合、該タンパク質または加水分解されたタンパク質が前記医薬活性化合物に結合した、経口投与にとって好適な安定な溶液または分散物を形成する、前記組成物。
- 前記医薬活性化合物と前記タンパク質または加水分解されたタンパク質とが、1:1〜1:1000の比率で存在する、請求項32に記載の組成物。
- 前記組成物が、1%〜30%(w/w)の医薬活性化合物と、90%〜99%(w/w)のタンパク質または加水分解されたタンパク質とを含む、請求項32に記載の組成物。
- 前記組成物が変性しているか、または部分的に変性している、請求項32に記載の組成物。
- 前記粉末のサイズが1〜100メッシュである、請求項32に記載の組成物。
- 前記液体が水または水溶液である、請求項32に記載の組成物。
- 前記分散物の粘度が1〜450 cPである、請求項32に記載の組成物。
- 前記分散物の粘度が50,000 cP〜200,000 cPである、請求項32に記載の組成物。
- 前記医薬活性化合物が500 Daより大きい、請求項32に記載の組成物。
- 前記医薬活性化合物が、5-HT1A受容体アゴニスト、5-HT2受容体アンタゴニスト、α-アドレナリン受容体アゴニスト、α-アドレナリン受容体アンタゴニスト、β-アドレナリン受容体アゴニスト、β-アドレナリン受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、麻酔剤、アンジオテンシン受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、抗生物質、抗コリン剤、抗凝固剤、抗痙攣剤、抗鬱剤、抗糖尿病剤、抗真菌剤、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、抗精神病剤、抗血小板剤、抗ウイルス剤、抗不安剤、コレステロール低下剤、ドーパミンアゴニスト、ドーパミンアンタゴニスト、エイコサノイド阻害剤、糖質コルチコイド、イオンチャンネル遮断剤、モノアミンオキシダーゼB阻害剤、N-メチルd-アスパラギン酸受容体アンタゴニスト、ノルエピネフリン再取込み阻害剤、プロスタグランジン、プロトンポンプ阻害剤、レニンアンタゴニスト、セロトニン作動薬、ステロイド性抗炎症剤、三環系抗鬱剤、トロンボキサンA2アゴニスト、トリプタン、血管拡張剤、または栄養補給食品のうちの1種以上である、請求項32に記載の組成物。
- 前記タンパク質または加水分解されたタンパク質が、ゼラチン、カゼイン、乳清タンパク質、アルブミン、または大豆タンパク質のうちの1種以上である、請求項32に記載の組成物。
- 前記タンパク質または加水分解されたタンパク質が、A型ゼラチンおよびB型ゼラチンからなる群より選択されるゼラチンである、請求項42に記載の組成物。
- 前記タンパク質または加水分解されたタンパク質が、α-ラクトアルブミン、β-ラクトグロブリン、ウシ血清アルブミン、グリコマクロペプチド、免疫グロブリン、ラクトフェリン、およびラクトペルオキシダーゼからなる群より選択される乳清タンパク質である、請求項42に記載の組成物。
- 前記タンパク質または加水分解されたタンパク質が、ウシ血清アルブミンおよびヒト血清アルブミンからなる群より選択されるアルブミンである、請求項42に記載の組成物。
- 前記タンパク質または加水分解されたタンパク質が、β-コングリシニンおよびグリシニンからなる群より選択される大豆タンパク質である、請求項42に記載の組成物。
- 前記タンパク質または加水分解されたタンパク質が、70%〜95%(w/w)の乳清タンパク質または80%〜95%(w/w)のカゼインを含む、請求項42に記載の組成物。
- 吸収促進剤、抗菌剤、酸化防止剤、緩衝剤、着色料、分散剤、香料、保存剤、可溶化剤、安定化剤、界面活性剤、甘味料、矯味剤、粘度制御剤、およびビタミンからなる群より選択される1種以上の薬剤をさらに含む、請求項32に記載の組成物。
- 前記薬剤が、キトサン、A型ゼラチン、およびB型ゼラチンからなる群より選択される吸収促進剤である、請求項48に記載の組成物。
- 前記薬剤が、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、安息香酸プロピル、ソルビン酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、およびソルビン酸カルシウムからなる群より選択される抗菌剤である、請求項48に記載の組成物。
- 前記薬剤が、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、リン酸、およびその製薬上許容し得る塩からなる群より選択される緩衝剤である、請求項48に記載の組成物。
- 緩衝剤の量が6〜8のpHを有する分散物をもたらす、請求項52に記載の組成物。
- pHが6.8〜7.2である、請求項53に記載の組成物。
- 前記薬剤が、ポリビニルピロリジン、アルキルヒドロキシセルロース、デキストリン、シクロデキストリン、およびポリヒドロキシアルコールからなる群より選択される分散剤である、請求項48に記載の組成物。
- 前記薬剤が、エチレンジアミン四酢酸および4-ヒドロキシ安息香酸エステルからなる群より選択される保存剤である、請求項48に記載の組成物。
- 前記薬剤が、200 Da〜1000 Daのポリエチレングリコール、ソルビトール、グリコールポリオール、およびジプロピレングリコールポリエチレンからなる群より選択される可溶化剤である、請求項48に記載の組成物。
- 前記薬剤が、グリセリン、ペンタエリスリトール、およびアルギン酸ナトリウムからなる群より選択される安定化剤である、請求項48に記載の組成物。
- 前記薬剤が、ポリオキシグリセリド、カプリレート、ラウレート、オレエート、モノエチルエーテル、ソルビタンに基づく非イオン性界面活性剤、ポリオキシエチレンソルビタンに基づく界面活性剤、乳化剤ブレンド、およびコハク酸トコフェロールポリエチレングリコール1000からなる群より選択される界面活性剤である、請求項48に記載の組成物。
- 前記薬剤が、L-アスパルチルフェニルアラニンメチルエステル、ステビアサッカリン塩、シクラミン酸塩、アセフルファム-K、アスパルテーム、スクラロース、グリチルリチン酸塩、グルコース、キシロース、リボース、マンノース、フルクトース、デキストロース、ソルビトール、マンニトール、チミジン、およびモネリンからなる群より選択される甘味料である、請求項48に記載の組成物。
- 前記薬剤が、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、カラゲナン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロース、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群より選択される矯味剤である、請求項48に記載の組成物。
- 前記薬剤が、ゼラチン、アルギン酸、アガロース、寒天、カラゲナン、キサンタンガム、ローカストビーンガム、グアーガム、トラガカント、カラヤゴム、天然ゴム、メチルセルロース、グルコマンナン、ガラクトマンナン、およびグラマンからなる群より選択される粘度制御剤である、請求項48に記載の組成物。
- 請求項32〜61のいずれか1項に記載の粉末化組成物と、液体または半固体とを混合することにより調製された液体または半固体製剤。
- 前記液体が水溶液である、請求項62に記載の液体製剤。
- pHが6〜8である、請求項63に記載の液体製剤。
- pHが6.8〜7.2である、請求項64に記載の液体製剤。
- 粘度が1 cP〜450 cPである、請求項62に記載の液体製剤。
- 粘度が50,000 cP〜200,000 cPである、請求項62に記載の液体製剤。
- 粉末化組成物を調製するための方法であって、
10℃〜50℃の範囲の第1の温度で水溶液中にタンパク質または加水分解されたタンパク質を分散させて、タンパク質混合物を形成させること;
前記タンパク質混合物に有効量の医薬活性化合物を添加すること;
前記化合物を前記タンパク質混合物に添加する前または後に、該タンパク質混合物を23℃〜60℃の範囲の第2の温度に加熱すること、ここで前記タンパク質または加水分解されたタンパク質の量が前記化合物の有効量を超えている;
前記混合物を5℃〜23℃の範囲の第3の温度に冷却すること;および
前記水溶液から前記混合物を分離して、前記粉末化組成物を取得すること、
を含む、前記方法。 - 前記タンパク質または加水分解されたタンパク質が、ゼラチン、カゼイン、乳清タンパク質、アルブミン、または大豆タンパク質のうちの1種以上である、請求項68に記載の方法。
- 前記水溶液が水またはバッファーである、請求項68に記載の方法。
- 前記バッファーが6〜8のpHを有する、請求項70に記載の方法。
- 前記水溶液が、吸収促進剤、抗菌剤、酸化防止剤、緩衝剤、着色料、分散剤、香料、保存剤、可溶化剤、安定化剤、界面活性剤、甘味料、矯味剤、粘度制御剤、およびビタミンからなる群より選択される1種以上の薬剤をさらに含む、請求項68に記載の方法。
- 前記第1の温度範囲が20℃〜25℃である、請求項68に記載の方法。
- 前記第2の温度範囲が25℃〜37℃である、請求項68に記載の方法。
- 前記第3の温度範囲が23℃〜37℃である、請求項68に記載の方法。
- (a)液体と混合させて、患者への経口投与にとって好適な安定な溶液または分散物を形成することができる粉末化組成物であって、
i. 1%〜30%(w/w)の医薬活性化合物および
ii. 70%〜99%(w/w)の500 kDaより大きいタンパク質または加水分解されたタンパク質、
を含み、前記化合物が前記タンパク質に結合した、前記組成物;
(b)液体;ならびに
(c)前記粉末化組成物と前記液体との混合に関する説明書、
を含むキット。 - 前記粉末化組成物が、5-HT1A受容体アゴニスト、5-HT2受容体アンタゴニスト、α-アドレナリン受容体アゴニスト、α-アドレナリン受容体アンタゴニスト、β-アドレナリン受容体アゴニスト、β-アドレナリン受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、麻酔剤、アンジオテンシン受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、抗生物質、抗コリン剤、抗凝固剤、抗痙攣剤、抗鬱剤、抗糖尿病剤、抗真菌剤、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、抗精神病剤、抗血小板剤、抗ウイルス剤、抗不安剤、コレステロール低下剤、ドーパミンアゴニスト、ドーパミンアンタゴニスト、エイコサノイド阻害剤、糖質コルチコイド、イオンチャンネル遮断剤、モノアミンオキシダーゼB阻害剤、N-メチルd-アスパラギン酸受容体アンタゴニスト、ノルエピネフリン再取込み阻害剤、プロスタグランジン、プロトンポンプ阻害剤、レニンアンタゴニスト、セロトニン作動薬、ステロイド性抗炎症剤、三環系抗鬱剤、トロンボキサンA2アゴニスト、トリプタン、血管拡張剤、または栄養補給食品からなる群より選択される医薬活性化合物を含む、請求項76に記載のキット。
- 前記粉末化組成物が、ゼラチン、カゼイン、乳清タンパク質、アルブミン、および大豆タンパク質からなる群より選択されるタンパク質または加水分解されたタンパク質を含む、請求項76に記載のキット。
- 前記液体が、吸収促進剤、抗菌剤、酸化防止剤、緩衝剤、着色料、分散剤、香料、保存剤、可溶化剤、安定化剤、界面活性剤、甘味料、矯味剤、粘度制御剤、およびビタミンからなる群より選択される1種以上の薬剤を含む、請求項76に記載のキット。
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