WO2004024188A1 - 薬物の血漿蛋白質結合を制御するための製剤 - Google Patents

薬物の血漿蛋白質結合を制御するための製剤 Download PDF

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Keiichi Kawai
Norito Takamura
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Nihon Medi-Physics Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a preparation for controlling the free concentration of an active ingredient having a binding affinity for plasma protein in blood and a method for administering the same. More specifically, the present invention relates to a method for administering a preparation containing an active ingredient having a binding affinity for a plasma protein, comprising a preparation containing one or more amino acids having a binding affinity for a common plasma protein with the active ingredient. The present invention relates to a preparation which is administered and controls the binding of the active ingredient to plasma protein, and a method for administering the same. Background art
  • drugs that are administered for the purpose of treatment, diagnosis, etc., once undergo absorption, distribution, metabolism, excretion, etc., via the systemic blood circulation In the process of absorption and distribution, the drug moves along with the blood flow, but the movement between the spaces in blood vessels, interstitial spaces, and cells is caused by free drug that is not bound to proteins etc. It occurs by diffusion and transport and reaches the target site of action. When the transfer reaches a steady state, the concentration of the free-form drug becomes uniform in each space, and the overall concentration pattern is determined by the degree of binding to proteins and the like.
  • a drug is reversibly bound to a part of a biomolecule such as a plasma protein, depending on its properties.
  • a drug that can penetrate the capillary wall or cell membrane is a non-binding drug, and therefore, a drug that can act as an active ingredient is a free drug that is not bound to a plasma protein or the like. Translocation is greatly affected by binding to plasma proteins and the like.
  • MAG 3 is the first drug
  • administration of the second drug such as bucolome, cefazolin, valproic acid, etc.
  • the free concentration of 99ra Tc_MAG 3 can be increased, the result as 99 "1 Tc-MAG 3 are more efficiently described that comes to be excreted in the urine.
  • pcolome and cefazolin which are the second drugs having a binding affinity for plasma proteins common to the first drug, are listed in WO 00/78758.
  • Etoposide, filbutazone, aspirin and the like are originally used as therapeutic agents and are agents having a certain level of efficacy. Therefore, when administering such a second drug, the effect of the second drug itself on the living body must be carefully considered. That is, the original pharmacological action of the drug must be within a clinically acceptable range.
  • the present invention has been made in view of the above situation, and provides a preparation capable of controlling the binding of an active ingredient to plasma protein, and also controls the binding of the active ingredient to plasma protein.
  • the purpose of the present invention is to provide an appropriate method of administration of the drug product.
  • the present invention relates to a preparation capable of controlling the binding of an active ingredient to a plasma protein and a method for administering the same, and has an effect on a living body as a preparation administered to control the binding. It is an object of the present invention to provide a formulation having a lower dose and more suitable for actual administration.
  • a formulation for controlling plasma protein binding of a drug of the present invention controls the binding of an active ingredient to plasma protein, thereby regulating the free concentration of the active ingredient in blood. It has become possible to provide a suitable formulation that can be used and a method for administering the same. That is, in the present invention, in order to control the binding of the active ingredient to the protein, a preparation containing one or more amino acids is administered. It is possible to provide a formulation that is smaller and more suitable for actual administration.
  • the present invention relates to a method for administering a preparation containing an active ingredient having binding affinity to a plasma protein (usually a drug expected to have a diagnostic or therapeutic effect), by administering a binding affinity to a plasma protein common to the active ingredient.
  • a drug-containing plasma protein characterized in that a preparation containing one or more amino acids having the same is administered at or before or after the administration of the preparation containing the active ingredient to control the binding of the active ingredient to the plasma protein.
  • both the active ingredient and the amino acid have a binding affinity at a common binding site of the plasma protein.
  • the timing of administration of the preparation containing the amino acid may be before, after, or simultaneously with the administration of the preparation containing the active ingredient, and is appropriately selected according to the timing at which the free concentration in the blood at which an appropriate effect of the active ingredient is obtained is obtained.
  • the amino acid may be a single amino acid or a combination of a plurality of amino acids. Particularly, when a synergistic effect is expected, a plurality of amino acids are used in combination.
  • the preparation containing the active ingredient and the preparation containing the amino acid may be simultaneously administered, the preparation can be supplied as one preparation containing the active ingredient and the amino acid. It is also possible to supply the active ingredient and the amino acid in a separate container and to prepare a kit. In the case of such a kit, not only can simultaneous administration by mixing at the time of use be possible, but also the active ingredient and the amino acid can be administered at different times or by different administration routes.
  • kit preparation a preparation containing the active ingredient and a preparation containing amino acid can be filled in separate compartments in a single container and mixed at the time of use. Further, the preparation containing the active ingredient and the preparation containing the amino acid may be an existing drug for both or one of them.
  • Ru is selected from the body for radioactive diagnostic agent or body for radiotherapeutic agent, the radionuclide, 11- carbon (U C), 15-oxygen (15 0), 18 Fluorine (18 F ), 32- Phosphorus (32 P), 59 - iron (59 Fe), 67- copper (67 Cu), 67- gallium (67 Ga), 81m- krypton (81m Kr), 81 - Rubijiumu (81 Rb), 89 - strontium ( 89 Sr), 90- I Tsu thorium (90 Y) ⁇ 99ra- technetium (99m Tc), 111 one indium (1U an In), 12 3- Yodo (123 1), 125-Yodo (12), 131- Yodo (131 1), 133 - xenon (133 Xe), 117m- tin (117m Sn;), 153- samarium (153 Sm), 186- rhenium (18 .Re),
  • the compound such as a chelating group or a receptor ligand labeled by the radionuclide which is contained in the in-vivo radiological diagnostic agent or the in vivo radiotherapeutic agent, is, for example, bisaminothiol or a derivative thereof, or monoaminomonoamido.
  • the amino acids contained in the preparation of the present invention include, for example, tryptophan, asparaginic acid, glycine, serine, leucine, methionine, fenylalanine, threonine, palin, proline, cysteine and alanine, or salts thereof, and the like. Or a derivative thereof, or a salt thereof. That is, the amino acids in the present invention also include amino acid derivatives having a substituent introduced into an amino acid molecule such as para-acetyltryptophan and hydroxyphenylglycine, and salts thereof.
  • a plurality of amino acids may be selected, for example, when expecting control of the binding of the active ingredient to a plurality of binding sites of a plurality of plasma proteins or human serum albumin, or when expecting a synergistic effect.
  • amino acids such as proteamine 12 X (registered trademark) and chidamine (registered trademark) are included.
  • Infusions may be selected, or preparations containing compositions or component amounts equivalent to those infusions may be used.
  • FIG. 1 is a diagram showing a curve of the accumulation of 123 I-IMP in monkey brain over time.
  • the solid line indicates the control channel
  • the dotted line indicates the sample loaded with proteamine 12X.
  • the active ingredient-containing preparation having a binding affinity to the plasma protein may be either a therapeutic agent or a diagnostic agent as long as the preparation is suitable for the purpose of administration.
  • the amino acid contained in the preparation containing the amino acid of the present invention has the same competitive binding affinity to the plasma protein as the active ingredient in order to obtain the above-described substitution effect, and binds the active ingredient to the plasma protein. It is preferable to select a substance which inhibits and increases the free concentration of the active ingredient in the blood, or a substance which has a common binding site to the active ingredient and the plasma protein and has higher binding affinity. Conversely, in order to obtain the effect of reducing the free concentration, the objective is to select an amino acid that has a high effect from those amino acids that bind to plasma protein and increase the plasma protein binding rate of the active ingredient. Can be achieved.
  • the dosage form if there is no change such as decomposition of the active ingredient and the amino acid by combination, and if both can be administered simultaneously, mix the active ingredient and amino acid, 6
  • the mixed preparation may contain components that are permitted to be used for medical purposes, such as pH regulators, inorganic salts for osmotic pressure regulation, and stabilizers for stabilizing each component.
  • the mixed preparation can be processed into an appropriate dosage form, such as a liquid preparation or a lyophilized preparation, in consideration of the components, storage stability, and the like.
  • each preparation can contain components that can be used for medical purposes, such as stabilizers, and can be liquid or lyophilized in consideration of the administration method, stability, etc. of each preparation. It may be processed into the optimal formulation such as a drug.
  • the preparation containing the active ingredient and the preparation containing the amino acid can be administered separately, or can be administered simultaneously by mixing at the time of use. .
  • kits filled into separate containers and formulated are useful.
  • kits a form in which a preparation containing an active ingredient and a preparation containing an amino acid are filled in separate compartments in a single container and mixed at the time of use can also be adopted.
  • a container for a kit there is a plastic container having a plurality of compartments connected by a connector, and each compartment is filled with a medicament containing a dissolving agent, a diluting solution or an active ingredient, and when used, a dissolving agent and In some cases, a solution or diluent flows from the compartment filled with diluent into the pharmaceutical compartment containing the active ingredient via a connector to prepare the final dosage form.
  • each compartment of a three-compartment type is filled with a powder formulation containing an active ingredient, a powder formulation containing an amino acid, and a dissolving agent, and the dissolving agent flows into the powder formulation containing an amino acid.
  • the mixture is further poured into a powder formulation containing the active ingredient to prepare the final liquid solution, or a two-compartment type compartment is filled with a powder or liquid formulation containing the active ingredient or a liquid formulation containing amino acids in each compartment.
  • kits can be prepared, for example, by flowing a liquid preparation containing an amino acid into a powder or liquid preparation containing an active ingredient to prepare a final liquid preparation for administration.
  • a syringe-type container having a plurality of compartments for containing the components It is also possible to provide a highly convenient kit using such a container.
  • HSA human serum albumin
  • AGP 1 one acidic glycoprotein
  • ⁇ - globulin ⁇ Pi lipoproteins etc. those that bind to HSA or AGP Many.
  • an amino acid for example, when the active ingredient mainly has binding affinity to HSA, it is preferable to select from those having binding affinity for HSA, and if the active ingredient has binding affinity for AGP, It is preferable to select from those that bind to AGP.
  • a combination of a plurality of amino acids may be effective.
  • the administration timing of the preparation containing the amino acid may be simultaneous with or before and after the administration of the active ingredient, and is appropriately selected so as to exert an effect suitable for the purpose of administration of the active ingredient.
  • the route of administration of the preparation is appropriately selected from intravenous, intraarterial, subcutaneous, lymphatic, oral and the like.
  • chelating groups labeled with radionuclides or receptor ligands possessed by an in vivo radiotherapeutic or diagnostic agent having a binding affinity with plasma proteins which are active ingredient-containing preparations, include, for example, mercaptoacetyl glycylglycylglycine (MAG 3) or its derivatives hexa methylpropylene amine O oxime (HMPA0) or its derivative to, ethylene bis [bis (2-Etokishechiru) phosphine] (Te Toroho Sumin) or a derivative thereof, 2, 3 —Dimercaptosuccinic acid (DMSA) or derivatives thereof, ethylene cysteine dimer (ECD) derivatives such as N, N'-ethylene-L-cystine-jetinole ester, methoxyisobutyltylonitrile (MIBI) derivatives, and butyltriamine Polyamine derivatives such as acetic acid (DTPA), pyrid
  • radionuclide 11- carbon (U C), 15 - oxygen (15 0), 18 - Fluorine (18 F), 32- phosphorus (32 P), 59 - iron (59 Fe), 67- copper (67 Cu), 67 - gallium (67 Ga), 81m- krypton (81m Kr), 8 WINCH Rubijiumu (81 Rb), 89- scan strontium (89 Sr), 90- I Tsu tri um (90 Y), 99m - technetium (99ra Tc), 111- indium (U1 an In), 12 3- Yodo (123 I), 125 - Yodo (125 E), 13 Toyodo (131 1), 133 - xenon (133 Xe), 117M- tin ( 117ffl Sn), 153- summary um (153 Sm), 186- rhenium (i8 .Re), 188- rhenium (i88 Re), 201- Tari ⁇ beam (201 T1),
  • Formulations containing one or more amino acids include, for example, tryptophan, aspartic acid, glycine, serine, leucine, methionine, phenylalanine, threonine, valine, proline, cysteine and alanine or salts thereof and derivatives thereof.
  • one or more amino acids selected from salts of the derivatives and the like can be used.
  • an infusion solution containing an amino acid such as proteamine 12X (registered trademark) and chidamine (registered trademark) may be selected, or a preparation containing the same composition or component amount as the infusion solution may be selected. You can do it. Since the preparation of the present invention contains one or more amino acids or an infusion solution containing the amino acids, the preparation itself has little effect on the living body, and a preparation more suitable for actual administration. It is possible to provide.
  • Formulations containing amino acids that increase the free concentration of the active ingredient in the blood include tryptophan and its derivatives, aspartic acid, glycine, serine, leucine, methionine, pheninolealanine, threonine, norine. And a preparation containing an amino acid selected from proline, cysteine or a salt thereof, and the like.
  • an amino acid infusion selected from proteamine 12X (registered trademark), kidamine (registered trademark), or the like, or a preparation containing a plurality of amino acids having an equivalent amount of components or components. Is mentioned.
  • the selected amino acid infusion or a preparation containing an amino acid of the same composition or component amount as those described above is preferable.
  • a preparation that enhances the binding between the active ingredient and the plasma protein and reduces the free concentration that is, a preparation containing an amino acid that produces a free concentration-reducing effect, is selected from alanine and hydroxyphenylglycine or a salt thereof.
  • a preparation containing a plurality of amino acids is preferred.
  • Example 1 Examination of substitution effect on radioactive labeled IMP bound to plasma protein Using human serum, 123 I-IMP bound to serum protein (N-isopropyl-1-p-odeamphetamine labeled with 123 1) ) Or 125 I-B1P was examined for the effect of replacement with amino acid or an amino acid infusion (replacement drug).
  • 20 replacements of the replacement drug (amino acid or amino acid infusion) shown in Tables 1 and 2 were added.
  • the amino acids were dissolved in physiological saline and added to the serum solution so as to have the test concentrations shown in Tables 1 and 2.
  • the 12 ⁇ ⁇ - ⁇ or 125 ⁇ - ⁇ was 20 mu L (about 220 k Bq) is added to the test solution.
  • As the control solution a solution obtained by adding 20 ⁇ L of physiological saline to the above serum solution instead of the replacement drug was used.
  • each of the control solution and each test solution was collected and used as a sample before ultrafiltration.
  • 450 samples of each of the control solution and each test solution are collected in an ultrafilter (UltracentlO, manufactured by Tosoh Corporation) and centrifuged at 3000 rpm for 10 minutes using a centrifuge (RLX-135, manufactured by T0MY). External filtration was performed. After centrifugation, 20 ⁇ L of each filtrate was collected and used as a sample after ultrafiltration.
  • the radioactivity (cpra) of each sample before and after ultrafiltration was measured with an automatic gamma counter (ARC-380 manufactured by Aroka), and the following formula was used.
  • the release rate (%) of each test solution and the rate of change of the release rate due to the addition of amino acid or an infusion of amino acid were determined from the above.
  • 125 1- IMP release rate increased. Addition of hydroxyphenylglycine slightly increased the 125 I-P release rate but was not as effective as N-acetyltryptophan.
  • the sampling liquid volume of the sample was 5 ⁇ .
  • Tables 3 and 4 together with the results of the radioactive labeled IMP of Example 1.
  • Tryptophan has been shown to be an effective replacement for 14 C-DZP and radioactive labeling: MP. In particular, the substitution effect on 14 C-DZP was remarkable. Further, a derivative of tryptophan N- ⁇ cetyl tryptophan shows the 14 C-DZP and radioactive ® once labeled effect of reducing somewhat free concentration in a valid replacement agents while 3 H-PPL to IMP Was. Aspartic acid was an effective replacement for 14 C-DZP, 3 ⁇ 4-PPL, and radioactively labeled IMP. Furthermore, hydroxyphenylglycine, a derivative of glycine, showed a free concentration-reducing effect on 14 C-DZP and -PPL. This
  • Japanese monkeys female: body weight: 4.5 to 4.6 kg were anesthetized with pentopalbital intraperitoneally, and 123 I-IMP (37 MBq / lmL saline) was administered from the forearm vein.
  • Two-body scintillation cameras (Picker Prism2000) were used to take whole-body brain images over time from immediately after administration to every minute for 60 minutes. After that, tomographic images of the brain were taken with a three-detector scintillation camera (Prism3000 manufactured by Picker). 10 minutes after administration Blood was collected from the forearm and the 123 I-IMP blood release rate was measured by ultrafiltration.
  • proteamine 12X loading showed a significant increase in brain accumulation, a factor of 1.4 to 1.6 times at no load.
  • the blood release rate of 123 I-IMP at 10 minutes after the administration was remarkably increased from 1.27 to 1.47 times that of no load.
  • a comparison of tomographic images of the brain with and without proteamine 12X loading showed no difference in the localization patterns in the brains.
  • Puroteamin 12 X increases the blood free rate of 123 I- IMP, but increase it by 123 I- IMP brain integration density, it became clear that no effect on the localization pattern of the brain.

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Abstract

　本発明は、血漿蛋白質と結合親和性を有する有効成分の投与に際して、当該有効成分と共通の血漿蛋白質に結合親和性を有する単一又は複数のアミノ酸を含む製剤を、有効成分の投与と同時又はその前後に投与し、有効成分の血漿蛋白質への結合を制御することを特徴とする、血漿蛋白質に結合親和性を有する有効成分の血液中遊離濃度を制御する製剤、及びその投与方法を提供する。

Description

明 細 書 薬物の血漿蛋白質結合を制御するための製剤 技術分野
本発明は、 血漿蛋白質に結合親和性を有する有効成分の血液中遊離濃度を制御 するための製剤及ぴその投与方法に関する。 さらに詳しくは、 本発明は、 血漿蛋 白質に結合親和性を有する有効成分含有製剤の投与に際し、 当該有効成分と共通 の血漿蛋白質に結合親和性を有する単一又は複数のァミノ酸を含む製剤を投与し、 当該有効成分の血漿蛋白質への結合を制御する製剤及びその投与方法に関する。 背景技術
一般に治療、 診断等を目的として投与される薬剤は、 一度全身血液循環を経由 して吸収、 分布、 代謝、 排泄等の過程を経る。 吸収、 分布の過程において薬剤は 血液の流れに乗って移動するが、 血管内、 組織間隙、 細胞内のそれぞれのスぺー ス間の移行は、 蛋白質等と結合していない状態の遊離型薬剤の拡散、 輸送によつ て起こり、 標的作用部位に到達することになる。 移行が定常状態に達すると、 遊 離型薬剤の濃度は各スペース間で均一となり、 全体の濃度パターンは蛋白質等と の結合の大小によって定まる。
このように、 生体の中で薬剤は、 その特性に応じて一部血漿蛋白質等の生体高 分子と可逆的に結合して存在している。 一般に毛細血管壁或いは細胞膜等を透過 できるものは非結合型の薬剤であるので、 有効成分として作用し得るのは血漿蛋 白質等と結合していない遊離型の薬剤であり、 その作用部位への移行は、 血漿蛋 白質等との結合によって大きく影響を受ける。
カかる鑑点から、 国際公開 0 0 / 7 8 3 5 2号公報には、 血漿蛋白質と結合親 和性を有する第一の薬剤の投与に際して、 当該第一の薬剤と共通の血漿蛋白質に 結合親和性を有する第二の薬剤を投与し、 第一の薬剤の血漿蛋白質への結合を制 御することができる薬剤の投与方法及び製剤が記載されている。 すなわち、 当該 公報には、 第一の薬剤の投与と同時又はその前後に、 かかる第二の薬剤を投与す ることによって、 第一の薬剤の血漿蛋白質への結合を制御し、 血液中の第一の薬 剤の遊離濃度を高める若しくは低減することができることが記載されている （国 際公開第 0 0 / 7 8 3 5 2号パンフレツト参照'） 。
例えば、 99m-テタネチウム標識メルカプトァセチルグリシルグリシルグリシン
(99mTc-MAG3) は、 腎臓において尿細管分泌により効率的に尿中排泄されるため、 腎及ぴ尿路疾患の診断を目的として広く用いられている体内用放射性医薬品であ る。 診断剤の用查において、 "9mTc- MAG3は、 血漿蛋白質にその約 90%が結合して いることが知られている。 国際公開 0 O Z 7 8 3 5 2号公報には、 99mTc - MAG3を 第一の薬剤とした場合、 第二の薬剤であるブコローム、 セファゾリン、 バルプロ 酸等の投与により、 99mTc - MAG3と血漿蛋白質との結合が抑制され、 99raTc_MAG3の 遊離濃度を高めることができ、 結果として99"1 Tc-MAG3がより効率的に尿中排泄さ れるようになることが記載されている。
し力 しながら、 国際公開 0 0 Z 7 8 3 5 2号公報で挙げられている、 第一の薬 剤と共通の血漿蛋白質に結合親和性を有する第二の薬剤である、 プコローム、 セ ファゾリン、 エトポシド、 フヱ二ルブタゾン、 ァスピリン等は、 本来治療薬とし て使用されており、 一定の薬効を示す薬剤である。 従って、 かかる第二の薬剤を 投与する際には、 第二の薬剤そのものが生体へ及ぼす影響を慎重に考慮しなけれ ばならない。 すなわち、 その薬剤本来の薬理作用が臨床的に許容される範囲でな ければならない。
発明の開示
本発明は、 上記の現状に鑑みてなされたものであって、 血漿蛋白質に対する有 効成分の結合を制御することが可能な製剤を提供し、 また、 血漿蛋白質に対する 有効成分の結合を制御することによる製剤の適切な投与方法を提供することを目 的とする。
すなわち、 本発明は、 血漿蛋白質に対する有効成分の結合を制御することが可 能な製剤及びその投与方法に関するものであって、 当該結合を制御するために投 与される製剤として、 生体に与える影響がより少なく、 かつ、 現実の投与により 一層適した製剤を提供することを目的とする。
本発明の薬物の血漿蛋白質結合を制御するための製剤によって、 血漿蛋白質へ の有効成分の結合を制御し、 それによつて、 有効成分の血液中遊離濃度を調節す ることができる適切な製剤及びその投与方法の提供が可能となった。 すなわち、 本発明では、 有効成分の蛋白質への結合を制御するために、 単一又は複数のアミ ノ酸を含む製剤を投与するため、 当該結合を制御するための製剤そのものが生体 へ及ぼす影響をより少なくし、 かつ、 現実の投与により一層適した製剤を提供す ることができる。
本発明は、 血漿蛋白質と結合親和性を有する有効成分 （通常は診断又は治療効 果を期待する薬物である） を含有する製剤の投与に際して、 有効成分と共通の血 漿蛋白質に結合親和性を有する単一又は複数のアミノ酸を含む製剤を、 有効成分 含有製剤の投与と同時又はその前後に投与し、 当該有効成分の血漿蛋白質への結 合を制御することを特徴とする、 薬物の血漿蛋白質結合を制御するための製剤及 びその投与方法を提供する。
特に、 有効成分と血漿蛋白質との結合を抑制する場合には、 有効成分及びアミ ノ酸の両者が、 共通する血漿蛋白質の結合部位に結合親和性を有することが好ま しい。 また、 アミノ酸を含む製剤の投与時期は、 有効成分含有製剤の投与の前後 又は同時のいずれでもよく、 有効成分の適切な効果が得られる血液中遊離濃度が 得られる時期に応じて適宜選ばれる。 さらに、 アミノ酸は、 単一であってもよい し複数のアミノ酸を併用してもよレ、。 特に相乗効果が期待されるような場合には 複数のアミノ酸が併用される。
有効成分含有製剤及びァミノ酸を含む製剤を同時に投与してもよい場合には、 有効成分及ぴアミノ酸を含む一つの製剤として供給することも可能である。 また、 有効成分及びアミノ酸を別容器に充填、 製剤化したキット剤として供給すること も可能である。 このようなキット剤とした場合には、 用時混合による同時投与も 可能であることはもちろん、 有効成分とァミノ酸を別時期又は別投与経路で投与 することも可能となる。 別のキット剤の形態として有効成分を含有する製剤とァ ミノ酸を含む製剤とを単一容器内の別区画に充填し、 用時混合する形のキット剤 とすることもできる。 さらに、 有効成分含有製剤及びアミノ酸を含む製剤は、 両 者とも又はどちらか一方が既存の医薬品であってもよい。
有効成分含有製剤が、 体内用放射性診断薬又は体内用放射性治療薬から選ばれ る場合、 その放射性核種は、 11-炭素（UC)、 15-酸素（150)、 18-フッ素（18F)、 32- リン (32P) 、 59 -鉄 (59Fe) 、 67-銅 (67Cu) 、 67-ガリウム (67Ga) 、 81m-クリプトン (81mKr) 、 81 -ルビジゥム（81Rb) 、 89 -ストロンチウム（89Sr)、 90-ィッ トリウム (90Y)ヽ 99ra—テクネチウム（99mTc)、 111一インジウム（1UIn)、 123-ョード（1231)、 125—ョード（12 ）、 131-ョード（1311)、 133 -キセノン（133Xe)、 117m-スズ（117mSn；)、 153-サマリウム（153Sm)、 186-レニウム（18。Re)、 188-レニウム（188Re)、 201—タリ ゥム（201T1)、 212-ビスマス（212Bi)、 213 -ビスマス（ 3Bi)及ぴ 211-アスタチン (211At) 等から選ばれる。
この場合に、 当該体内用放射性診断薬又は体内用放射性治療薬が有する、 上記 放射性核種によって標識されるキレート基又は受容体リガンド等の化合物は、 例 えばビスアミノチオール又はその誘導体、 モノアミノモノアミ ドビスチオール又 はその誘導体、 ビスアミドビスチオール又はその誘導体、 メルカプトァセチルダ リシルグリシルグリシン又はその誘導体、 へキサメチルプロピレンアミンォキシ ム又はその誘導体、 エチレンビス [ビス （2—エトキシェチル） ホスフィン] (テトロホスミン） 又はその誘導体、 2， 3—ジメルカプトコハク酸又はその誘 導体、 エチレンシスティンダイマー誘導体、 メ トキシイソブチルイソ二トリル誘 導体、 ポリアミン誘導体、 ピリ ドキシリデンアミネート誘導体、 メチレンジホス ホネート、 ヒドロキシメチレンジホスホネート誘導体、 ーメチノレー ω—フエ二 ルペンタデカン酸又はその誘導体、 Ν—イソプロピルアンフェタミン、 ヒプル酸、 ベンジノレグァニジン、 トロパン誘導体等から選ばれる。
—方、 本発明の製剤に含まれるアミノ酸は、 例えば、 トリプトファン、 ァスパ ラギン酸、 グリシン、 セリン、 ロイシン、 メチォニン、 フエ二ルァラニン、 トレ ォニン、 パリン、 プロリン、 システィン及びァラニン又はそれらの塩並びにそれ らの誘導体又はそれら誘導体の塩等から選択される。 すなわち、 本発明における アミノ酸には、 Ν—ァセチルトリプトファン、 ヒドロキシフエニルグリシン等の ァミノ酸分子中に置換基を導入したアミノ酸誘導体及びそれらの塩も含まれる。 このとき、 例えば、 複数の血漿蛋白質又はヒト血清アルブミンの複数の結合サイ トに対する有効成分の結合制御を期待する場合、 相乗効果を期待する場合等では、 複数のアミノ酸が選択されることもある。 また、 複数のアミノ酸を用いる場合に、 プロテアミン 1 2 X (登録商標） 及ぴキドミン （登録商標） 等のアミノ酸を含む 輸液を選択してもよいし、 それら輸液と同等の組成又は成分量を含む製剤として もよい。 有効成分の血漿蛋白質への結合を制御するため、 単一又は複数のァミノ 酸を用いることにより、 血漿蛋白質結合を制御するための製剤そのものの生体へ の影響をより少なくし、 つ、 現実の投与により一層適した製剤を提供すること ができる。
図面の簡単な説明
図 1は、 123I- IMPのサル脳への経時的集積曲線を示す図である。 図中、 実線は コント口一ルを示し、 点線はプロテアミン 12X負荷をかけたものを示す。
発明を実施するための形態
血漿蛋白質と結合親和性を有する有効成分を含有する製剤の投与と同時或いは その前後に、 共通の血漿蛋白質に高い結合親和性を有するアミノ酸を含む製剤を 投与すると、 結合部位において競合的置換が生じ、 有効成分の遊離濃度が増加す る （置換効果） と考えられ、 従って、 有効成分含有製剤を単独で投与するよりは 高い薬剤活性を得ることが期待できる。 逆に、 アミノ酸を含む製剤の作用により、 有効成分の血漿蛋白質結合が高まる場合には、 有効成分の遊離濃度が低減し （遊 離濃度低減効果） 、 血液中における有効成分の遊離濃度が長時間にわたり低めに 維持されることによるクリアランスの低下で、 持続的な薬効発現を達成すること も期待できる。
本発明において、 かかる血漿蛋白質と結合親和性を有する有効成分含有製剤は、 投与の目的に沿った製剤であれば治療薬又は診断薬のいずれでもよい。
一方、 本発明のアミノ酸を含む製剤に含まれるアミノ酸は、 上述の置換効果を 得るためには有効成分と同じ血漿蛋白質への競合的結合親和性を有し、 有効成分 の血漿蛋白質への結合を阻害し有効成分の血液中遊離濃度を増加させるもの、 又 は有効成分と血漿蛋白質への結合部位が共通し、 力つより結合親和性の高いもの から選ぶのが好ましい。 逆に、 遊離濃度低減効果を得るためには、 アミノ酸が血 漿蛋白質に結合することにより、 有効成分の血漿蛋白質結合率が上昇するような アミノ酸から、 その効果の高いものを選ぶことにより目的を達成できる。
剤型に関しては、 有効成分及びァミノ酸が配合により分解する等の変化がない 場合で、 かつ両者を同時投与してよい場合には、 有効成分及びアミノ酸を混合し、 6
同一容器に充填した製剤として供給することも可能である。 混合した製剤は、 p H調節剤、 浸透圧調節のための無機塩類、 各々の成分を安定化するための安定 化剤等の医療用に使用が許される成分を添加することもできる。
また、 混合した製剤は構成成分、 保存性等を考慮して液剤、 凍結乾燥製剤等、 適切な剤型に加工することもできる。
さらに、 有効成分を含有する製剤とァミノ酸を含む製剤とを別容器に充填した キット剤として供給することも可能である。 混合した製剤同様、 各々の製剤には 安定化剤等の医療用に使用が許される成分を添加することもできるし、 各々の製 剤の投与法、 安定性等を考慮して液剤又は凍結乾燥剤等の最適な製剤に加工して よい。 成分をこのような別容器のキット剤とした場合には、 有効成分含有製剤と ァミノ酸を含む製剤とを別々に投与することも可能であるし、 用時混合により同 時投与も可能となる。 特に、 有効成分とアミノ酸を含む製剤を混合すると長期保 存時に分解する等の変化が予測される場合、 別投与経路を選択する必要がある場 合、 又は投与時期をずらす必要がある場合には、 別容器に充填、 製剤化したキッ ト剤が有用である。
キット剤としては、 有効成分を含有する製剤とアミノ酸を含む製剤とを単一容 器内の別区画に充填し、 用時混合する形態を採用することもできる。 例えば、 キ ット剤の容器として、 コネクタで連結された複数の区画を有するプラスチック容 器があり、 各区画に溶解剤、 希釈液や有効成分を含む医薬を充填し、 用時、 溶解 剤や希釈液を充填した区画からコネクタを介して有効成分を含む医薬区画に溶解. 剤や希釈液を流入させ、 最終的な投与形態の製剤を調製するものがある。 この形 態の容器を利用すると、 例えば、 3区画型のものの各区画に有効成分を含有する 粉末製剤、 アミノ酸を含む粉末製剤、 溶解剤を充填し、 溶解剤をアミノ酸を含む 粉末製剤に流入させた後さらに有効成分を含有する粉末製剤に流入させ、 最終的 な投与液剤を調製する、 又は 2区画型のものの各区画に有効成分を含有する粉末 又は液状製剤、 アミノ酸を含む液状製剤を充填し、 アミノ酸を含む液状製剤を有 効成分を含有する粉末又は液状製剤に流入させ最終的な投与液剤を調製する等、 多様なキット剤を作成することが可能となる。
また、 別の形態として成分を収容するための複数の区画を有する注射器型容器 もあり、 このような容器を利用して利便性に優れたキット剤を提供することも可 能となる。
一般に、 有効成分が結合する血漿蛋白質としては、 ヒ ト血清アルブミン (HSA)、 a 1一酸性糖蛋白質 (AGP)、 γ—グロブリン及ぴリポ蛋白質等があるが、 HSA又は AGPに結合するものが多い。 アミノ酸の選択は、 例えば有効成分が主として HSAに 結合親和性を有するときは、 HSAに結合親和性を有するものから選ぶのが好まし く、 有効成分が AGPに結合親和性を有するものであれば、 AGPに結合するものから 選ぶのが好ましい。
また、 有効成分が複数の血漿蛋白質に結合親和性を有する場合や単一の蛋白質 中の異なる結合サイトに結合親和性を有する場合等には、 複数のアミノ酸の併用 が有効である場合がある。 アミノ酸を含有する製剤の投与時期は、 有効成分の投 与と同時又はその前後のいずれでもよく、 有効成分の投与目的に合致した効果を 及ぼすように適宜選ばれる。 製剤の投与経路は、 静脈内、 動脈内、 皮下、 リンパ 管、 経口等から適宜選ばれる。
有効成分含有製剤である、 血漿蛋白質と結合親和性を有する体内用放射性治療 薬又は診断薬が有する、 放射性核種で標識されるキレート基或いは受容体リガン ド等の化合物としては、 例えば、 メルカプトァセチルグリシルグリシルグリシン (MAG3)又はその誘導体、 へキサメチルプロピレンアミンォキシム（HMPA0)又はそ の誘導体、 エチレンビス [ビス ( 2—ェトキシェチル) ホスフィン] (テ トロホ スミン） 又はその誘導体、 2， 3—ジメルカプトコハク酸 (DMSA)又はその誘導体、 N, N ' 一エチレン一 L一システィンジェチノレエステル等のエチレンシスティン ダイマー (ECD)誘導体、 メ トキシイソプチルイソニトリル (MIBI)誘導体、 ジェチ レントリアミン五酢酸 (DTPA)等のポリアミン誘導体、 ピリ ドキシレンィソロイシ ン等のピリ ドキシリデンアミネート誘導体、 その他のメチレンジホスホネート (MDP)、 ヒドロキシメチレンジホスホネート（腿 DP)誘導体等の放射性金属と錯体 を形成するキレート基等や、 ヨウ素で標識された、 ]3 -メチル -p -ョードフヱニル ペンタデカン酸（BMIPP)、 N -ィソプロピル- p-ョードアンフエタミン（IMP)、 ヨウ 化ヒプル酸（0IH)、 3-ョードベンジルグァニジン（MIBG)、 N- (3-フルォロプロピ ル）一 2 β—カルボメ トキシー 3 |3— (4—ョードフエニル）ノノレトロパン（FP - CIT)や Ν— メチノレー 2 (3一カルボメ トキシー 3 β— ( 4—ョードフエ二ノレ） ノノレトロノヽ0ン (CIT)等のトロパン誘導体等が例示される。
また、 放射性核種としては、 11-炭素（UC)、 15 -酸素（150)、 18 -フッ素（18F)、 32-リン (32P)、 59 -鉄 (59Fe)、 67-銅 (67Cu)、 67 -ガリウム (67Ga)、 81m-クリプトン (81mKr)、 8卜ルビジゥム（81Rb)、 89-ス トロンチウム（89Sr)、 90-ィッ トリ ウム (90Y)、 99m-テクネチウム（99raTc)、 111-インジウム（U1In)、 123-ョード（123I)、 125 -ョード（125ェ）、 13トヨード（1311)、 133 -キセノン（133Xe)、 117m-スズ（117fflSn)、 153-サマリ ウム（153Sm)、 186-レニウム（i8。Re)、 188-レニウム（i88Re)、 201-タリ ゥム（201T1)、 212 -ビスマス（212Bi)、 213-ビスマス（ Bi)及び 211-アスタチン (211At)等が例示され、 診断用としては 18 -フッ素（18F)、 99m -テクネチウム (99mTc)、 67-ガリウム（67Ga；)、 111-インジウム（1 UIn)、 123 -ョード（1231)ヽ 131 - ョード（1311)等が用いられることが多い。
単一又は複数のアミノ酸を含む製剤には、 例えば、 トリプトファン、 ァスパラ ギン酸、 グリシン、 セリン、 ロイシン、 メチォニン、 フエ二ルァラニン、 トレオ ニン、 バリン、 プロリン、 システィン及びァラニン又はそれらの塩並びにそれら の誘導体又はそれら誘導体の塩等から選ばれる一つ又は複数のアミノ酸を用いる ことができる。 また、 複数のアミノ酸を用いる場合に、 プロテアミン 12 X (登録 商標） 及ぴキドミン （登録商標） 等のアミノ酸を含む輸液を選択してもよいし、 それら輸液と同等の組成又は成分量を含む製剤としてもよレ、。 本発明の製剤は、 一つ又は複数のアミノ酸、 あるいはアミノ酸を含む輸液を含有するものであるた め、 それ自体が生体に及ぼす影響が少なく、 また、 現実の投与に、 より一層適し た製剤を提供することが可能である。
有効成分の血液中遊離濃度を増加させるアミノ酸を含む製剤、 すなわち、 置換 効果を生じる製剤としては、 トリプトファンとその誘導体、 ァスパラギン酸、 グ リシン、 セリン、 ロイシン、 メチォニン、 フエニノレアラニン、 トレオニン、 ノ リ ン、 プロリン及びシスティン又はその塩等から選ばれるアミノ酸を含む製剤が挙 げられる。 同様に、 置換効果を生じる製剤として、 プロテアミン 12 X (登録商 標） 及びキドミン (登録商標） 等から選ばれるアミノ酸輸液、 又はそれらと同等 の糸且成又は成分量を有する複数のアミノ酸を含む製剤が挙げられる。 特に、 トリ プトファン、 ァスパラギン酸、 グリシン、 セリン、 フェニルァラ二ン及び N—ァ セチルトリプトファン又はその塩から選ばれる一つ又は複数のァミノ酸を含む製 剤、 並びにプロテアミン 12X (登録商標） 及びキドミン （登録商標） 力 ^選ばれ るァミノ酸輸液、 又はそれらと同等の組成又は成分量のァミノ酸を含む製剤が好 ましい。 逆に、 有効成分と血漿蛋白質との結合を高め、 遊離濃度を低減する製剤、 すなわち、 遊離濃度低減効果を生じるアミノ酸を含む製剤としては、 ァラニン及 ぴヒドロキシフエニルグリシン又はその塩から選ばれる 3又は複数のアミノ酸 を含有する製剤が好ましい。
実施例
以下、 本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、 本発明はこれらの実施 例に限定されるものではない。
実施例 1 血漿蛋白質に結合した放射性ョード標識 IMPに対する置換効果の検討 ヒ ト血清を用い、 血清蛋白に結合した123I- IMP (1231で標識した N—イソプロ ピル一 p—ョードアンフエタミン） 又は125I- B1Pに対するァミノ酸又はァミノ酸 輸液 （置換薬） の置換効果を検討した。
市販のヒトプール血清 （コスモバイオ製 Lot. No. 13768) のアルブミン濃度等 を予め測定し、 アルブミン濃度が 500 Mになるように 1/15Mリン酸緩衝液 (ρΗ=7. 4) で希釈した。 この血清溶液 500 i Lに表 1及ぴ表 2に示した置換薬 （ァ ミノ酸又はアミノ酸輸液） を 20 じ添加した。 この時、 アミノ酸は生理食塩水で 溶解し、 表 1及び表 2に示す試験濃度となるように血清溶液に添加した。 その後、 12ΰΙ- ΠίΡ又は125Ι-ΙΜΡを 20 μ L (約 220 k Bq) 添加し試験溶液とした。 コントロー ル溶液としては、 上記血清溶液に置換薬の代わりに生理食塩水を 20 μ L添加した ものを用いた。
コント口ール'溶液及び各試験溶液より各 20 μ Lを採取し限外濾過前のサンプル とした。 次にコントロール溶液及ぴ各試験溶液より各 450 しを限外濾過器 （トー ソー製 UltracentlO) に採取し、 遠心分離機 （T0MY製 RLX - 135) で 3000rpm、 10分 間遠心分離することにより限外濾過を行つた。 遠心操作後それぞれ 20 μ Lの濾液 を採取し限外濾過後のサンプルとした。 限外濾過前後のそれぞれのサンプルの放 射能（cpra)をオートゥヱルガンマカウンタ （ァロカ製 ARC- 380) で測定し、 下記式 により各試験溶液の遊離率（％)並びにァミノ酸又はァミノ酸輸液添加による遊離 率の変化率を求めた。
遊離率（％) = {限外濾過後の放射能 (cpin) /限外濾過前の放射能 (cpm) } X 100 変化率 (倍） =試験溶液の遊離率（％) /コントロール溶液の遊離率 (％) 結果を表 1及び表 2に示す。 なおコント口一ル及ぴ各試験濃度の遊離率は n = 3の平均値である。
トリプトファン、 ァスパラギン酸、 グリシン及びセリンを添加した場合、 コン ト口ール溶液の123I- MP遊離率（28. 00%)が添加ァミノ酸濃度に依存して増加した。 特にトリプトファン及びァスパラギン酸で顕著な増加が見られた。 また、 口イシ ン、 メチォニン、 フエニノレアラニン、 トレオニン、 パリン、 プロリン、 システィ ン、 プロテアミン 12X及ぴキドミンを添加した場合、 30. 00%を超える1231 IMP遊 離率が観測された。 一方、 ァラニンを添加した場合、 1231 - IMP遊離率が 24. 80% まで低下し、 遊離濃度低減効果が見られた。
また、 アミノ酸誘導体である N-ァセチルトリブトファンを添カ卩した場合は、
1251 -: IMPの遊離率が増加した。 ヒ ドロキシフエニルグリシンを添加した場合、 125I- Pの遊離率はわずかに増加したが、 N-ァセチルトリプトフアンほどの効果 はなかった。
表 1 血清蛋白結合123I-IMPに対するアミノ酸又はアミノ酸輸液の置換効果
1 - 馬^1 - τ f 遊離率 (％) 変化率 ((g) コント口 ノレ 28.00
200 ]χ Μ 28.19 1.01 イソロイシン
400 u Μ 27.96 1.00 ロイシン 400 a Μ 31.20 1. ll リシン 400 M 28.92 1.03
200 M 30.60 1.09 メチォニン
400 a M 30.26 1.08
200 M 1 07 フエ二ルァラニン
400 a M 31 07 1 11 kレオニソ 400 u M
1 19 トリプトファン
400 // 35 47 1 97
400 // Q AH リ ノ リン
800 M 30 7Q 1 10
200" M 27.27 0.97 ァノレギニン 400 a M 29.40 1.05
800 a M 29.82 1.07
200 a M 26.90 0.96 ノン 400 a M 27.92 1.00
400 u M 24.80 0.89 ァラニン
800 uM 22.81 0.81
100 μ M 25.81 0.92 ァスパラギン酸
400 ΑίΜ 32.14 1.15
100 z M 29.35 1.05 グノレタミン
400 M 29.03 1.04
400 Μ 28.80 1.03 グリシン
1200 μ M 31.33 1.12
400 μΜ 30.20 1.08 プロリン
800 30.06 1.07
200 / M 28.77 1.03 セリン
400 μΜ 30.99 1.11
100 Μ 30.34 1.08 システィン
400 μ M 30.07 1.07 プロテアミン 12X 1/100 31.55 1.13 キドミン 1/100 30.90 1.10 2003/011516
12 表 2 血清蛋白結合125I - IMPに対するァミノ酸の置換効果
Figure imgf000014_0001
実施例 2 血清蛋白質に結合した各種薬物の置換効果の検討
一般治療薬の有効成分であるジァゼパム （実験には14 C標識体： 14C- DZPを使 用） 及びプロプラノロール （実験には3 H標識体： 3 H - PPLを使用） を用い、 実施例 1と同様の方法で血清蛋白に結合した各薬物に対するトリプトファン、 ァスパラ ギン酸、 N—ァセチルトリプトファン、 ヒドロキシフエニルダリシン （各試験濃 度： 400 / M) 、 プロテアミン 12X及びキドミン （試験濃度： 1/100) の置換効果 を検討した。
本実験では、 健常成人男性の血液から分離した血清のアルブミン濃度を 500 M になるように 1/15Mリン酸緩衝液（ρΗ=7. 4)で希釈した。 この血清溶液 500 μしに 14C - DZP (3. 7 X 10_1kBq/5 μ L)、 Έ- PPL (9. 25 X 10-1kBq/5 μ L)を添加し、 限外濾過 前後のサンプリング液量は 5 ^しとした。 結果を実施例 1の放射性ョード標識 IMP の結果とともに表 3及び表 4に示す。
トリプトファンは14 C - DZP及び放射性ョ一ド標識: MPに有効な置換薬であること が明らかになった。 特に、 14C- DZPに対する置換効果は顕著であった。 また、 ト リプトファンの誘導体である N-ァセチルトリプトファンは14 C- DZP及び放射性ョ 一ド標識 IMPに有効な置換薬である一方3 H-PPLには若干遊離濃度を低減させる効 果を示した。 ァスパラギン酸は14 C - DZP、 ¾- PPL及び放射性ョード標識 IMPに有効 な置換薬であった。 さらに、 グリシンの誘導体であるヒドロキシフエ二ルグリシ ンは14 C- DZP及び -PPLに対して遊離濃度低減効果を示した。 これ
テアミン 12X及ぴキドミンの例 （表 3 ) で示されたように、 アミノ酸の混合物で あるアミノ酸輸液はその組成によって置換効果の程度は異なるものの、 いずれの 化合物にも置換効果を示し、 汎用置換薬として利用できる可能性が示された。 表 3 血清蛋白結合薬物に対するァミノ酸又はァミノ酸輸液の置換効果
Figure imgf000015_0001
実施例 3 ァミノ酸輸液の in vivo置換効果の検討
日本サル （雌性：体重 4, 5〜4. 6kg) をペントパルビタールで腹腔内麻酔し、 123I-IMP (37MBq/lmL生理食塩液） を前腕静脈より投与した。 2検出器型シンチ レーシヨンカメラ （Picker製 Prism2000) にて投与直後から 1分ごとに 60分まで 全身ブラナー像を経時的に撮像した。 その後引き続き 3検出器型シンチレーショ ンカメラ （Picker製 Prism3000) にて脳の断層像を撮像した。 投与 10分後に対側 前腕より採血し、 限外濾過法により123I- IMPの血中遊離率を測定した。 以上の手 順によりアミノ酸輸液無負荷時のデータを得た後、 放射能の減衰を待って、 同一 個体にてァミノ酸輸液負荷時のデータを得た。 ァミノ酸輸液としてはプロテアミ ン 12Xを用い、 123I_IMP投与直前に 5mL静注し、 その後 30分間 0. 5mL/minの速度で 点滴することにより負荷した。 それ以外は無負荷時と同一手順で実験した。 以上 の実験を 2頭のサルについて実施した。
図 1に示すようにプロテアミン 12X負荷により対無負荷時 1· 4〜1· 6倍と顕著な 脳集積の増加が認められた。 また、 投与後 10分における123I- IMP血中遊離率も対 無負荷時 1. 27〜1. 47倍と顕著に増加した。 一方、 プロテアミン 12X負荷時と無負 荷時の脳の断層像を比較すると、 両者の脳内局在パターンに差は認められなかつ た。 以上より、 プロテアミン 12 Xは123I- IMPの血中遊離率を高め、 それにより 123I- IMP脳集積率を高めるが、 脳内の局在パターンには影響しないことが明らか となった。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 有効成分の血漿蛋白質結合を制御することを特徴とする単一又は複数のァ ミノ酸を含む製剤。
2. 単一又は複数のアミノ酸が有効成分と同一容器に充填された請求項 1記載 の製剤。
3. 単一又は複数のァミノ酸が、 有効成分とは別容器に充填されたキット剤で あることを特徴とする請求項 1記載の製剤。
4. 単一又は複数のアミノ酸が、 単一容器内において有効成分とは異なる区画 に充填されたキット剤であることを特徴とする請求項 1記載の製剤。
5. 単一又は複数のアミノ酸がトリプトファン、 ァスパラギン酸、 グリシン、 セリン、 ロイシン、 メチォニン、 フエニノレアラニン、 トレオニン、 バリン、 プロ リン、 システィン及ぴァラニン又はそれらの塩並びにそれらの誘導体又はそれら 誘導体の塩からなる群より選ばれることを特徴とする請求項 1から 4のいずれか 1項に記載の製剤。
6. 複数のァミノ酸の組成又は成分量が、 ァミノ酸輸液と同等であることを特 徵とする請求項 1から 4のいずれか 1項に記載の製剤。
7. アミノ酸輸液がキドミン又はプロテアミン 12Xであることを特徴とする請 求項 6記載の製剤。
8. 有効成分が体内用放射性診断薬又は体内用放射性治療薬の主成分である請 求項 1カゝら 7のいずれか 1項に記載の製剤。
9. 体内用放射性診断薬又は体内用放射性治療薬の主成分が、 11 炭素 (nC)、 15 -酸素（150)、 18-フッ素（18F)、 32-リン（32P)、 59-鉄（59Fe)、 67 -銅（67Cu)、 67 - ガリウム（67Ga)、 81ra-クリプトン（81mKr)、 81-ルビジゥム（81Rb)、 89 -ストロンチ ゥム（89Sr)、 90 -イットリウム（90Y)、 99m-テクネチウム（99mTc)、 111—インジウム (U1In)、 123—ョード（123I)、 125 -ョード（125I)、 13卜ョード（131I)、 133—キセノ ン（133Xe)、 117m-スズ (117mSn)、 153-サマリウム（153Sm)、 186-レニウム（186Re)、 188-レニウム（188Re)、 201—タリウム（201Π)、 212—ビスマス（212Bi)、 213 -ビスマ ス（213Bi)及び 211-アスタチン (211At)よりなる群から選ばれる一つの放射性核種 で標識されている請求項 8記載の製剤。
10. 体内用放射性診断薬又は体内用放射性治療薬の主成分が、 ビスアミノチォ ール又はその誘導体、 モノアミノモノアミ ドビスチオール又はその誘導体、 ビス アミ ドビスチオール又はその誘導体、 メルカプトァセチルダリシルク、リシルグリ シン又はその誘導体、 へキサメチルプロピレンァミンォキシム又はその誘導体、 エチレンビス [ビス （2—エトキシェチノレ） ホスフィン] (テトロホスミン） 又 はその誘導体、 2， 3—ジメルカプトコハク酸又はその誘導体、 エチレンシステ ィンダイマー誘導体、 メトキシイソプチルイソニトリル誘導体、 ポリアミン誘導 体、 ピリ ドキシリデンアミネート誘導体、 メチレンジホスホネート、 ヒドロキシ メチレンジホスホネート誘導体、 —メチルー ω—フエ二ルペンタデカン酸又は その誘導体、 Ν—イソプロピルアンフェタミン、 ヒプル酸、 ベンジルグァニジン 及びトロパン誘導体よりなる群から選ばれる一つに核種が標識されている請求項 8記載の製剤。
11. 有効成分の血漿蛋白質結合を制御するためのアミノ酸の使用。
12. 血漿蛋白質に結合親和性を有する有効成分を含む製剤の投与に際して、 ァ ミノ酸を含む製剤を有効成分含有製剤の投与と同時又はその前後に投与し、 有効 成分の血漿蛋白質への結合を制御することを特徴とする、 ァミノ酸を含む製剤の 投与方法。
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