1306762 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於控制對於血漿蛋白質具有結合親和性之 有效成份之血液中游離濃度用製劑及其投予方法。更詳細 而言，本發明係關於投予含有對於血漿蛋白質具有結合親 和性之有效成份之製劑時，投予對於與該有效成份共同的 血漿蛋白質具有結合親和性之單一或多數個胺基酸之製 劑，控制該有效成份結合於血漿蛋白質之製劑及其投予方 法。 【先前技術】 一般以治療、診斷等爲目的所投予的藥劑係經由一次 全身血液循環’歷經吸收、分佈、代謝及排泄等過程。於 吸收及分佈之過程中，藥劑係隨著血液流動而移動，而血 管內、組織間隙及細胞內之各空間之移動係以未與蛋白質 等結合之狀態之游離型藥劑之擴散及運送而發生，而到達 目的作用部位。移動到達恆定狀態時，游離型藥劑之濃度 於各空間均勻，整體的濃度模式係依據與蛋白質等之結合 的大小而決定。 因此，在生物體中之藥劑係因應其特性，與一部份之 血漿蛋白質等之生物體高子成可逆性結合的存在。因爲一 般可透過微血管壁或細胞膜等者爲非結合型藥劑，作爲有 效成份可作用者係不與蛋白質等結合之游離型藥劑，移動 至其作用部位係受到與血漿蛋白質等之結合之影響大。 -4 - 1306762 由相關觀點，於國際公開00/783 52號公報記載，投 予與血漿蛋白質具有結合親和性之第一個藥劑時，投予對 於與該第一個藥劑共同的血漿蛋白質具有結合親和性之第 二個藥劑，可控制第一個藥劑結合於血漿蛋白質之藥劑之 投予方法及製劑。亦即，該公報記載，與投予第一個藥劑 之同時或其前後，投予相關之第二個藥劑，控制第一個藥 劑結合於血漿蛋白質，可提高或降低血液中之第一個藥劑 之游離濃度（參考國際公開00/7 8 3 52號目錄）。 例如99m-鐯標識毓基乙醯基甘胺醯甘胺醯甘胺酸 (99mTc-MAG3 )係以腎臓中之腎小管分泌而有效率地排 泄於尿中，所以以診斷腎及泌尿道疾病爲目的之廣受使用 之體內放射性醫藥品。診斷劑之用量，已知99mTc-MAG3 係結合其之約90%於血漿蛋白質。國際公開00/78352號 公報中記載，以99mTc-MAG3爲第一個藥劑時，因投予第 二個藥劑之 bucolome、cefazolin 及 valproic acid 等，抑 制99mTc-MAG3與血漿蛋白質結合，而可提高99mTc-MAG3 之游離濃度，結果係99mTc-MAG3更有效率地排泄於尿 中。 然而，國際公開00/783 52號公報中所舉例之對於與 第一個藥劑共同之血漿蛋白質具有結合親和性之第二個藥 劑之 bucolome、cefazolin、Etoposide、苯丁哩調 (Phenylbutazone)及阿司匹靈（Aspirin)等，原本係作爲 治療藥使用之顯示一定藥效之藥劑。因此，投予相關之第 二個藥劑時，必須慎重地考量第二個藥劑其本身對於生物 -5- 1306762 體之影響。亦即是該藥劑原本的藥理作用必須爲臨床上所 容許的範圍。 【發明內容】 發明之揭示 本發明係有鑑於上述現狀而成者，係以提供可控制有 效成份結合於血漿蛋白質之製劑，以及提供控制有效成份 結合於血漿蛋白質之適當地投予製劑的方法爲目的。 亦即，本發明係關於可控制有效成份結合於血漿蛋白 質之製劑及其投予方法，作爲控制該結合用所投予的製 劑，係以提供對於生物體的影響較少，而且更適合於現實 上投予之製劑爲目的。 以本發明之控制藥物結合於血漿蛋白質用製劑，控制 有效成份結合於血漿蛋白質，因此，可提供可調節有效成 份之血液中游離濃度之適當之製劑及其投予方法。亦即， 本發明中爲控制有效成份結合於蛋白質，爲投予含有單一 或多數個胺基酸之製劑，可提供控制該結合用製劑本身對 於生物體之影響較少，而且更適合於現實上投予之製劑。 本發明係投予含有與血漿蛋白質具有結合親和性之有 效成份（通常爲期待診斷或治療效果之藥物）之製劑時， 將含有對於與有效成份共同之血漿蛋白質具有結合親和性 之單一或多數個胺基酸之製劑，於投予含有有效成份製劑 之同時或其前後投予，控制該有效成份結合於血漿蛋白質 爲特徵之提供控制藥物結合於血漿蛋白質用製劑及其投予 -6- •1306762 方法。 尤其 胺基酸二 合親和性 含有有效 份之適當 擇。另外 其期待相 可同 亦可作爲 亦可分別 之試劑組 合而同時 同投予途 效成份製 間，成爲 製劑及含 亦可。 含有 放射性治 1 5 -氧（ (59Fe ) (81mKr ) (90Y) > 抑制有效成份與血漿蛋白質結合時，有效成份及 者，以對於共同的血漿蛋白質之結合部位具有結 爲宜。另外，投予含有胺基酸製劑時期係於投予 成份製劑之前後或同時均可，因應可得到有效成 效果之血液中游離濃度之所得時期而適當地選 ，胺基酸可爲單一，亦可倂用多數個胺基酸。尤 乘效果時，可倂用多數個胺基酸。 時投予含有有效成份製劑及含有胺基酸製劑時， 含有有效成份及胺基酸之一個製劑供給。另外， 充塡有效成份及胺基酸於不同容器，作爲製劑化 供給。作爲如此之試劑組時，當然亦可使用時混 投予，亦可將有效成份及胺基酸以不同時期或不 徑投予。作爲其他之試劑組型態，亦可將含有有 劑及含有胺基酸製劑，充塡於單一容器之不同區 使用時混合型式之試劑組。另外，含有有效成份 有胺基酸製劑係二者或其中一方爲已存之醫藥品 有效成份製劑選自體內用放射性診斷藥或體內用 療藥時，該放射性核種係選自 Π -碳（11C )、 15〇 ) 、18-氟（18F) 、32 -磷（32P) 、59- 鐵 、67 - 銅（67Cu) 、67 —鎵（67Ga) 、81m- 氪 、8 1 —鉚（81 Rb ) 、8 9 -緦（8 9 S r ) 、9 0 —釔 99m-鐯（99mTc) 、111 一銦（111^) 、123 — 1306762 碘（123I) 、125 —碘（125I) 、131-碘（131I) 、133 — 氙（133Xe) 、117m —錫（117mSn) 、153-釤（153Sm)、 186 -錬（186Re ) 、188 —銶（188Re ) 、201 -鉈 (201T1) 、212—鉍（212Bi) 、213-鉍（213Bi)及 211 — 艾（211At)等。 此時’該體內用放射性診斷藥或體內用放射性治療藥 所具有之依上述放射性核種所標識之螯合基或受體配位基 等之化合物係選自例如雙胺基硫醇或其衍生物、單胺基單 醯胺基雙硫醇或其衍生物、雙醯胺基雙硫醇或其衍生物、 锍基乙醯基甘胺醯甘胺醯甘胺酸或其衍生物、六甲基丙烯 基胺基肟或其衍生物、亞甲基雙[雙（2—乙氧基乙基）膦] (tetrophosmin )或其衍生物、2,3 —二巯基琥珀酸或其衍 生物、亞甲基半胱胺酸二聚體或其衍生物、甲氧基異丁基 異腈或其衍生物、聚胺衍生物、pyridoxilidene-aminate衍 生物、亞甲基二磷酸鹽（methylene diphosphonate)、羥 基亞甲基二磷酸鹽衍生物、甲基-ω -苯基十五烷酸 (β -methyl-ω-phenylpentadecanoic acid )或其衍生物、 N -異丙基安非他命、馬尿酸（hippurate)、苯甲基苯甲基 胍及莨菪烷衍生物等。 另一方面，本發明之製劑所含之胺基酸係選自例如色 胺酸、天冬醯胺酸、甘胺酸、絲胺酸、白胺酸、甲硫胺 酸、苯丙胺酸、蘇胺酸、纈胺酸、脯胺酸、半胱胺酸及丙 胺酸或此等之鹽類以及此等之衍生物或此等衍生物之鹽 等。亦即，本發明中之胺基酸，亦包含N -乙醯基色胺酸 -8- -1306762 及羥基苯甘胺酸等之胺基酸分子中導入取代基之胺基酸衍 生物及此等之鹽。此時，例如期待控制有效成份對於多數 個血漿蛋白質或人血清白蛋白之多數個結合部位之結合 時，期待相乘效果時等，亦可選擇多數個胺基酸。另外， 使用多數個胺基酸時，亦可選擇包含Proteamin 12Χ(註 冊商標）及kidomin (註冊商標）等之胺基酸輸液，亦可 作爲含有與此等輸液相同組成或成份量之製劑。爲控制有 效成份結合於血漿蛋白質，使用單一或多數個胺基酸，可 提供控制血漿蛋白質結合用製劑本身，對於生物體的影響 較少，而且更適合於現實上投予之製劑。 用以實施發明之最佳型態 投予含有與血漿蛋白質具有結合親和性之有效成份之 製劑之同時或其前後，若投予含有對於共同的血漿蛋白質 具有高的結合親和性之胺基酸製劑時，認爲於結合部位發 生競爭性取代，增加有效成份之游離濃度（取代效果）， 因此’可期待得到比單獨投予含有有效成份製劑時高的藥 劑活性。相反地，因含有胺基酸製劑之作用，提高有效成 份結合於血漿蛋白質時，減低有效成份之游離濃度（減低 游離濃度效果），血液中有效成份之游離濃度經長時間維 持較低濃度而降低清除率（clearance)，亦可期待達成持 續性藥效發生。 本發明中’含有與相關之血槳蛋白質具有結合親和性 之有效成份製劑係只要符合投予的目的之製劑，治療藥或 -9- 1306762 診斷藥 另 係爲得 同的血 於血漿 有效成 性更高 胺基酸 結合率 關 變化時 基酸， 加酸鹼 份用安 另 工成液 另 作爲分 地，亦 用之成 液劑或 分別容 含有胺 含有有 均可。 一方面，本發明之含有胺基酸製劑所包含之胺基酸 到上述之取代效果，以選自具有對於與有效成份相 漿蛋白質之競爭性結合親和性，阻礙有效成份結合 蛋白質，增加有效成份之血液中游離濃度者，或與 份對於血漿蛋白質之結合部位相同，而且結合親和 者爲宜。相反地，爲得到減低游離濃度效果，依據 結合於血漿蛋白質，由提升有效成份之血漿蛋白質 之胺基酸，選擇其效果高者而可達成目的。 於劑型，有效成份與胺基酸不因配合而有分解等之 ’而且可同時投予兩者時，亦可混合有效成份與胺 作爲充塡於同一容器之製劑供給。混合製劑亦可添 値調節劑、滲透壓調節用之無機鹽類，安定化各成 定劑等之醫療用上所允許使用之成份。 外，考慮混合製劑之組成成份及保存性等，亦可加 劑、冷凍乾燥製劑等之適當的劑型。 外，亦可將含有有效成份製劑及含有胺基酸製劑， 別充塡於不同容器之試劑組供給。混合製劑同樣 可於各製劑中添加安定化劑等之醫療用上所允許使 份，考慮各製劑之投予法及安定性等，亦可加工成 冷凍乾燥劑等之最適合之製劑。將成份作爲如此之 器之試劑組時，亦可分別投予含有有效成份製劑及 基酸製劑’亦可用時混合而同時投予。尤其若混合 效成份及胺基酸製劑時，預測長期保存時發生分解 -10- .1306762 等之變化時，必須選擇其他投予途徑時，或必須隔離投予 時期時，充塡於不同容器製劑化之試劑組係有效的。 作爲試劑組，亦可採用將含有有效成份製劑及含有胺 基酸製劑，充塡於單一容器之不同區間，使用時混合之型 態。例如作爲試劑組之容器，具有以連接器相連接之多數 區間之塑膠容器，各區間充塡溶解劑、稀釋劑或含有有效 成份之醫藥，使用時，由充塡溶解劑或稀釋劑之區間，介 由連接器’將充塡溶解劑或稀釋劑流入含有有效成份醫藥 之區間’調製成最終的投予型態之製劑者。利用此型態之 容器時’例如於3區間型物之各區間，充塡含有有效成份 之粉末製劑、含有胺基酸之粉末製劑及溶解劑，使溶解劑 流入含有胺基酸之粉末製劑後，再流入含有有效成份之粉 末製劑’調製成最終之投予液劑，或於2區間型物之各區 間’充塡含有有效成份之粉末或液狀製劑及含有胺基酸之 液狀製劑’使含有胺基酸之液狀製劑流入含有有效成份之 粉末或液狀製劑，調製成最終之投予液劑等，可作成多樣 化的試劑組。 另外’其他型態，亦有具有收容成份用之多數個區間 之注射器型容器，利用如此之容器，可提供便利性優異之 試劑組。 一般作爲有效成份結合之血漿蛋白質係人血清白血球 (HSA ) 、〇：,—氧化糖蛋白質（AGP ) 、γ —球蛋白及脂 蛋白質等’以結合於H S Α或A G Ρ爲多。選擇胺基酸，例 如有效成份主要係對於HAS具有結合親和性時，以選自 -11 - -1306762 對於HAS具有結合親和性者爲宜，有效成份對於AGP具 有結合親和性時，以選自結合於AGP者爲宜。 另外，有效成份對於多數個血漿蛋白質具有結合親和 性時或對於單一蛋白質中之相異的結合部位具有結合親和 性等時，有時倂用多數的胺基酸係有效的。含有胺基酸製 劑之投予時期係與投予有效成份之同時或其前後均可’適 當地選擇以達成符合投予有效成份目的之效果。投予製劑 的途徑係可適當地選自靜脈內、動脈內、皮下、淋巴管及 經口等。 爲含有有效成份製劑，爲具有與血漿蛋白質之結合親 和性之體內用放射性診斷藥或體內用放射性治療藥，作爲 放射性核種所標識之螯合基或受體配位基等之化合物，可 舉例如锍基乙醯基甘胺醯甘胺醯甘胺酸 (Mercaptoacetylglycylglycylglycine ，MAG3 )或其衍生 物、六甲基丙烯基胺基肟 (hexamethylpropyleneamineoxime,HMPAO )或其衍生 物、亞甲基雙[雙（2 —乙氧基乙基）膦](tetrofosmin) 或其衍生物、2,3 —二疏基號拍酸（dimercaptosuccinic acid，DMSA)或其衍生物、N，N’ -亞甲基—L -半胱胺酸 二乙基醚等之亞甲基半胱胺酸二聚體（ethylcysteinate dimer,ECD )衍生物、甲氧基異丁基異腈（methoxy isobutyl is〇nitriIe，MIBI)衍生物、二亞甲基三胺五醋酸 (diethylenetriamine pentaacetic acid,DTPA)等之聚胺衍生 物、pyridoxilene isoleucine 等之 pyridoxilidenaminate 衍 -12- .1306762 生物、其他的亞甲基二磷酸鹽 （methylene diphosphonate}MDP )及羥基亞甲基二磷酸鹽（Η M D P )衍 生物等之與放射性金屬形成配位化合物之螯合基等，或以 确標識之召-甲基-對确苯基十五垸酸（泠-111611171-卩-iodophenylpentadecanoicacid,BMIPP ) 、N-異丙基對碘安 非他命（N-isopropyl-p-iodoamphetamine , IMP )、鄰砍馬 尿 酸（orthc tiodohippui *at e,0IH) 、3 -苯甲 基苯甲 基胍 (3- 1〇 dobenzyl Guanidine 5 MIBG) 、N —(3 一氟丙基）-2 β - 碳 酸甲氧 基-3 /3 - ( 4-砩：苯基 )莨 菪烷 (N-( 3- fli uoropropy1 ) -2 β - c ar b omethoxy-3 β - (4- i ο dophenyl)tropane, F P - CIT)或 N- 甲基-2 召-碳酸 甲氧基-3 β -(4-碘苯基）莨菪: 院 (CIT ) 等之莨菪 烷衍生物等。 另外， 作爲放射性核種，可舉 例如 1 1 —碳 (MC ) 、 15 -氧（15 0 ) ' 18- 氟 (18F ) 、32—磷 (32P) 、59 — .鐵 ( 59Fe)、 67 -銅（6 7C U )、< 57 - 鎵（6 7Ga )、 8 1m — 氪 ( 81mKr ) 、81 —铷（ 8 1 Rb )、 89 一總（ 89Sr ) 、90 — 釔 ( 90Y ) 、99m —搭（ 99mTc)、 11 1 一銦 (1MIn) 、123- 碘 (123i) 、125 —碘 ( 125I) 、13 1 一挑 (131i) 、13： 3 - 氙 (133Xe ) 、1 1 7m — 錫 (1 17mSn ) ' 153 -釤（1 53Sm ) 、 186 -銶（ :186Re ) 188 — 銶 (188R e )、 201 - 鉈 ( 201T1)、 2 1 2 -秘（ 2 1 ： 2Bi )、 2 13 一秘（ 213Bi) 及21 1 - 乂 (211At ) 等，作爲 診 斷用， 多使用1 8 -氟丨 i 18F ) 、 99 m -褡 (99mTc ) 、 67 - 鎵 (67Ga )、 111- 銦 ( ιηΙη)、 123 -碘（ 1 2 2 丨1)及 13 1- -碘（ 131I )等 o -13- • 1306762 含有單一或多數個胺基酸之製劑，可使用單一或多數 個選自如色胺酸、天冬醯胺酸、甘胺酸、絲胺酸、白胺 酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、蘇胺酸、纈胺酸、脯胺酸、半 胱胺酸及丙胺酸或此等之鹽類以及此等之衍生物或此等衍 生物之鹽等之胺基酸。另外，使用多數個胺基酸時，亦可 選擇包含proteamin 12X(註冊商標）及kidomin(註冊商 標）等之胺基酸輸液，亦可作爲含有與此等輸液相同組成 或成份量之製劑。因本發明之製劑爲包含一個或多數個胺 基酸、或含有胺基酸之輸液者，其本身對於生物體的影響 少，而且可提供更適合於現實上投予之製劑。 包含增加有效成份之血液中游離濃度之胺基酸之製 劑，亦即，作爲產生取代效果之製劑，可舉例如包含選自 色胺酸及其衍生物、天冬醯胺酸、甘胺酸、絲胺酸、白胺 酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、蘇胺酸、纈胺酸、脯胺酸及半 胱胺酸或其鹽類等之胺基酸之製劑。同樣地，作爲產生取 代效果之製劑，可舉例如包含選自proteamin 12X (註冊 商標）及kidomin (註冊商標）等之胺基酸輸液、或包含 具有與其相同組成或成份量之多數個胺基酸之製劑。尤其 以包含一個或多數個選自色胺酸、天冬醯胺酸、甘胺酸、 絲胺酸、苯丙胺酸及N -乙醯基色胺酸或其鹽類之胺基酸 之製劑，以及包含選自proteamin 12X(註冊商標）及 kidomin (註冊商標）之胺基酸輸液、或與其相同組成或 成份量之胺基酸之製劑爲宜。相對地，提高有效成份與血 漿蛋白質之結合，減低游離濃度之製劑，亦即作爲含有產 -14- 1306762 生減低游離濃度效果之胺基酸製劑’以含有一個或多數個 選自丙胺酸及羥基苯甘胺酸或其鹽之胺基酸之製劑爲宜。 【實施方式】 實施例 以下係依據實施例更詳細地說明本發明，本發明並不 局限於此等之實施例。 實施例1 檢討對於結合於血漿蛋白質之標識放射性 碘IΜ P之取代效果 使用人類血清，檢討對於結合於血清蛋白之123Ι-ΙΜΡ (以1231標識之Ν-異丙基對碘安非他命）或125Ι-ΙΜΡ之 胺基酸或胺基酸輸液（取代藥）之取代效果 預先測定市售之人類血清池（human pool serum ) (Cosmobio製 Lot_ Νο·13768)之球蛋白濃度等，以 1/15Μ之磷酸緩衝溶液（ρΗ = 7.4)稀釋球蛋白濃度成爲 500;/Μ。於此500#L之血清溶液中，添加20//L之表1 及表2所表示之取代藥（胺基酸或胺基酸輸液）。此時’ 胺基酸以生理食鹽水溶解，添加於血清溶液，使成爲表1 及表2所示之試驗濃度。之後，添加2 0 μ L之（約爲 220kBq ) 123Ι-ΙΜΡ或125Ι_ΙΜΡ作爲試驗溶液。作爲對照溶 液係使用於上述血清溶液中，添加20 /z L之生理食鹽水以 代替取代藥。 由對照溶液及各試驗溶液，各採取20 # L爲超濾前之 -15- 1306762 試樣。其次’由對照溶液及各試驗溶液，採取45 0 # L於 超濾器（TOSO製UltracentlO)，以離心分離機（τ〇Μγ 製RLX - 135 ) ’以3 000rpm ’ 1〇分鐘離心，進行超濾。 離心操作後’採取20 // L之各濾液爲超濾後之試樣。超濾 前後之各試樣之放射能（cpm )，以auto well gamma counter ( ALOKA製ARC— 3 8 0 )測定’依據下述式求出 各試驗溶液之游離率（％ )以及添加胺基酸或胺基酸輸液 之游離率之變化率。
游離率（％) = {超濾後之放射能（cpm) /超據前之 放射能（cpm)丨xlOO 變化率（倍）=試驗溶液之游離率（％ )/對照溶液 之游離率（％ ) 結果如表1及表2所示。另外，對照溶液及各試驗濃 度之游離率係n=3之平均値。 添加色胺酸、天冬醯胺酸、甘胺酸及絲胺酸時，對照 溶液之123I-IMP游離率（2 8.00 % )隨著所添加之胺基酸 濃度而增加。發現尤其以色胺酸及天冬醯胺酸明顯地增 加。另外，添加白胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、蘇胺酸、 顧胺酸、膀胺酸、半胱胺酸、proteamin 12X及kidomin 時，觀測出超過3 0.00%之游離率。另一方面， 添加丙胺酸時，123I-IMP游離率降至24.80%，發現降低 游離濃度的效果。 -16- 1306762 另外，添加胺基酸衍生物之N -乙醯基色胺酸時，增 加125I-IMP之游離率。添加羥基苯甘胺酸時，125I-IMP之 游離率僅些許增加，不如N -乙醯基色胺酸之效果。
-17- 1306762 表1對於血清蛋白結合123I-IMP之胺基酸或胺基酸輸液 之取代效果 取代藥 試驗濃度 游離率（％ ) 變化率（倍） 對照溶液 — 28.00 — 異白胺酸 2 0 0 μ m 28.19 1.0 1 4 0 0μ m 27.96 1.00 白胺酸 4 0 0 μ m 3 1.20 1.11 賴胺酸 400μηι 28.92 1.03 甲硫胺酸 2 0 0 μ m 30.60 1.09 4 0 0 μ m 30.26 1.08 苯丙胺酸 200μπι 30.05 1.07 4 0 0pm 3 1.07 1.11 蘇胺酸 4 0 0 μ m 30.17 1.08 色胺酸 1 0 0 μ m 3 1.33 1.12 400μιη 35.47 1.27 纈胺酸 4 0 0 μ m 29.40 1.05 8 0 0 μ m 30.79 1.10 精胺酸 2 0 0 μ m 27.27 0.97 4 0 0 μ m 29.40 1.05 8 0 0 μ m 29.82 1 .07 組胺酸 2 0 0 μ m 26.90 0.96 4 0 0 y m 27.92 1.00 丙胺酸 4 0 0 μ m 24.80 0.89 8 0 0 y m 22.8 1 0.8 1 天冬醯胺酸 1 OOpm 25.81 0.92 4 0 0 μ m 32.14 1.15 麩醯胺酸 1 0 0 μ m 29.3 5 1.05 4 0 0 μ m 29.03 1.04 甘胺酸 4 0 0pm 28.80 1.03 1 2 0 0 μ m 3 1.33 1.12 脯胺酸 4 0 0 μ m 30.20 1.08 8 0 0 μ m 30.06 1.07 絲胺酸 2 0 0 y m 28.77 1 .03 4 0 0 μ m 30.99 1.11 半胱胺酸 1 0 0 μ m 30.34 1.08 400pm 30.07 1.07 pr oteamin 1 2 X 1/100 3 1.55 1.13 kidomin 1/100 30.90 1.10
-18- 1306762 表2 對於血清蛋白結合125I-IMP之f 安基酸之取代效果 取代藥 試驗濃度 游離率（％ ) 變化率（倍） 對照溶液 _ 23.96 ----〜 N —乙醯基色胺酸 4 0 0 y m 26.3 5 1.10 羥基苯甘胺酸 4 0 0 μ m 24.64 1.03 實施例2檢討結合於血清蛋白質之各種藥物之取代 效果 使用一般治療藥之有效成份之diazepam (實驗上使 用14C標識體：14C-DZP)及propranolol (實驗上使用3h 標識體：3H-PPL )，以與實施例1相同的方法，檢討對於 結合於血清蛋白質之各種藥物之色胺酸、天冬醯胺酸、N -乙醯基色胺酸' 羥基苯甘胺酸（試驗濃度：400从 M) 、proteamin 12X 及 kidomin (試驗濃度：1/100)之 取代效果。 本實驗中，由正常成人男性之血液所分離之血清球蛋 白濃度’以1/15M之磷酸緩衝溶液（ΡΗ = 7·4 )稀釋成爲 500/ζΜ。於此500//L之血清溶液中，添加14C-DZP(3.7 xl O'iBq/s 以 L )或 3H-PPL ( 9.25χ 1 (T'kBq/S // L )，超濾 前後之試樣液量爲5 L。將結果與實施例1之放射性碘 標識IMP的結果一起表示於表3及表4。 色胺酸顯示對於14C-DZP及放射性碘標識IMP爲有 效的取代藥。尤其對於14C_DZP之取代效果顯著。另外， -19- J306762 色胺酸衍生物之N -乙醯基色胺酸係對於^C-Dzp及放射 性碘標識IMP爲有效的取代藥，另一方面，對於3H_ppL 則顯示減低些許游離濃度之效果。天冬醯胺酸係對於1 4 c _ DZP、3H-PPL及放射性碘標識IMP爲有效的取代藥。另 外’甘胺酸衍生物之羥基苯甘胺酸對於14C_DZP及 PPL顯示減低游離濃度之效果。相對於此，如於 proteamin 12X及kidomin之例（表3)所表示，胺基酸混 合物之胺基酸輸液雖因其組成而取代效果的程度有所不 同’但任何化合物均顯示取代效果，顯示可利用作爲泛用 取代藥之可能性。
表3對於血清蛋白結合藥物之胺基酸或胺基酸輸液之取代 效果 取代藥 "C-DZP 3H-PPL 123t t I-IMP 對照溶液游離率（％ ) 1.38 16.82 ·—— 28.0ο 色胺酸 游離率（％) 4.05 17.64 — 1.27 變化率（倍） 2.93 1.05 天冬醯胺酸 游離率（％) 1.67 19.53 __32·14 變化率（倍） 1.21 1.16 ---〜--- 1.1 proteamin 1 2X 游離率（％) 1.87 18,61 3 1.55 變化率（倍） 1.38 1.11 -- 1.13 kidomin 游離率（％) 3.38 18.83 ---__ _i^〇.9〇 變化率（倍） 2.44 1.12 ------- _i^l 0 -20- 1306762 表4對於血清蛋白結合藥物之胺基酸衍生物之取代效果 取代藥 "C-DZP 3h-ppl 125i-imp 對照溶液游離率（％) 2.54 12.34 23.96 N-乙醯基色胺酸 游離率（％) 3.08 11.54 26.3 5 變化率（倍） 1.2 1 0.94 1.10 羥基苯甘胺酸 游離率（％ ) 2.39 10.68 24.64 變化率（倍） 0.94 0.87 1.03 實施例3檢討胺基酸輸液之體內（in vivo)取代效果 將日本猴（雌性：體重爲 4.5至 4.6kg )，以 pentobarbital進行腹腔內麻醉，由前腕靜脈投予123I-IMP (37MBq/lmL生理食鹽水）。2檢出器型之閃爍攝影機 (Scintillation Camera) (Picker 社製 Prism2000)，由剛 投予後至60分鐘，每隔1分鐘經時地撮影全身影像 (planer )。之後，接著以3檢出器型之閃爍攝影機 (Scintillation Camera) (Picker 社製 Prism3000)，攝影 腦部斷層影像。投予1 〇分鐘後，由另一側前腕抽血，以 超濾法測定1231-IMP之血中游離率。依據上述之步驟，得 到胺基酸輸液無負荷時之數據後，等待放射能的減退，而 得同一個體之胺基酸輸液負荷時之數據。作爲胺基酸輸 液，可使用proteamin 12X，於投予123I-IMP稍前，靜脈 注射5mL後，30分鐘之〇.5/min之速度進行點滴而負 荷。其他則與無負荷時相同的步驟進行實驗。以上的實驗 -21 - J306762 係實施於2隻猴子。
認爲如圖1所示之proteamin 12X 荷時，顯著地增加1 .4至1.6倍之腦部 後10分鐘之123I-IMP之血中游離率亦 負荷時之1.27至1.47倍。另一方面，t 之負荷時與無負荷時之腦部斷層影像時 所在模式並無差異。由以上顯示，pr 123I-IMP之血中游離率，雖因此提高12 率，但不影響腦內所在模式。 【圖式簡單說明】 圖1係表示1231 — IMP經時堆積於 中，實線係表示對照溶液，虛線係表 1 2 X負荷者。 之負荷比相對無負 堆積。另外，投予 明顯地增加相對無 二較 proteamin 12X ，認爲二者之腦內 )t e a m i η 1 2 X 提高 4-IMP之腦部堆積 猴腦之曲線圖。圖 示給予 Proteamin -22-