JP4343473B2 - 血漿蛋白質に結合親和性を有する薬剤の投与方法並びに当該投与方法に用いられる製剤 - Google Patents
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Description
技術分野
本発明は，血漿蛋白質に結合親和性を有する薬剤の有効成分量を制御する薬剤の投与方法並びに血漿蛋白質に結合親和性を有する薬剤の有効成分量を制御する製剤に関する．
背景技術
一般に治療，診断等を目的として投与される薬剤は一度全身血液循環を経由して吸収，分布，代謝，排泄等の過程を経る．吸収，分布の過程において，薬剤は血液の流れに乗って移動するが，血管内，組織間隙，細胞内のそれぞれのスペースの間の移行は，蛋白質等と結合していない状態の遊離型薬剤の拡散，輸送によって起こり標的作用部位に到達する．移行が定常状態に達すると遊離型薬剤の濃度は各スペース間で均一となり，全体の濃度パターンは蛋白質等との結合の大小によって定まる．このように生体の中で薬剤は，その特性に応じて一部血漿蛋白質等の生体高分子と可逆的に結合して存在している．一般に毛細血管壁あるいは細胞膜等を透過できるものは非結合型の薬剤であるので，有効成分として作用し得るのは血漿蛋白質等と結合していない遊離型の薬剤であり，その作用部位への移行は，血漿蛋白質等との結合によって大きく影響を受ける．
例えば，９９ｍ−テクネチウム標識メルカプトアセチルグリシルグリシルグリシン（９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３）は，腎臓シンチグラフィーに広く用いられており，特にその尿細管分泌および腎抽出によって効果的な腎血漿の流れを示すことができる．診断剤の濃度において９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３は約９０％が血漿蛋白質に結合していることが知られており（Ｂｕｂｅｃｋ Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，３１，１２８５−１２９５，１９９３），もし９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３と同じ蛋白質結合部位に高い結合親和性を有する薬剤によって，９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３の血漿蛋白質結合が抑制されるとするならば，投与後，より早期から明瞭な腎臓のイメージを得ることができ，同時に患者に対する放射能の投与量を減少させることができると思われる．
逆に，薬剤の血漿蛋白質結合を上昇させれば，血中の遊離型の薬剤濃度を長時間にわたり低めに維持することができ，持続的な薬効発現を達成することも可能と思われる．
しかし，血漿蛋白質に対する第二の薬剤の結合親和性を利用して，診断ないし治療効果を担う薬剤の遊離型濃度を制御して治療効果あるいは診断効果を高めようとする研究は殆ど行われていないのが現状である．
発明の開示
本発明は，上記問題点に鑑み血漿蛋白質に対する薬剤の結合を制御することによる薬剤の適切な投与方法を提供すると同時に血漿蛋白質に対する薬剤の結合を制御可能な製剤を提供することを目的とする．本発明により，血漿蛋白質への薬剤の結合制御に基づく適切な薬剤の投与が可能になると同時にそのような投与方法を可能とする製剤の提供が可能となった．
本発明は，血漿蛋白質と結合親和性を有する第一の薬剤の投与に際して，当該薬剤と共通の血漿蛋白質に結合親和性を有する第二の薬剤を第一の薬剤の投与と同時またはその前後に投与し，第一の薬剤の血漿蛋白質への結合を制御することを特徴とする血漿蛋白質に結合親和性を有する薬剤の投与方法である．
特に第一の薬剤の血漿蛋白質結合を抑制する場合には，第一の薬剤および第二の薬剤は共通する血漿蛋白質の結合部位に結合親和性を有することが好ましい．また，第二の薬剤の投与時期は，第一の薬剤の投与の前後または同時のいずれでもよく，第一の薬剤の適切な効果が得られる遊離濃度が得られる時期に応じて適宜選ばれる．さらに，第二の薬剤はひとつの薬剤であってもよいし，相乗効果が期待されるような場合には複数の薬剤を併用してもよい．
同時投与でよい場合には，第一の薬剤および第二の薬剤からなる製剤として供給することも可能である．また，第一の薬剤及び第二の薬剤を別容器に充填、製剤化したキット剤として供給することも可能である．このような別容器のキット剤とした場合には，用時混合による同時投与も可能であることはもちろん，第一の薬剤と第二の薬剤を別時期または別投与経路で投与することも可能となる．さらに，第一の薬剤及び第二の薬剤は両者ともまたはどちらか一方が既存の医薬品であってもよい．
第一の薬剤が体内用放射性診断薬または体内用放射性治療薬である場合，その放射性核種は，１１−炭素（１１Ｃ），１５−酸素（１５Ｏ），１８−フッ素（１８Ｆ），３２−リン（３２Ｐ），５９−鉄（５９Ｆｅ），６７−銅（６７Ｃｕ），６７−ガリウム（６７Ｇａ），８１ｍ−クリプトン（８１ｍＫｒ），８１−ルビジウム（８１Ｒｂ），８９−ストロンチム（８９Ｓｒ），９０−イットリウム（９０Ｙ），９９ｍ−テクネチウム（９９ｍＴｃ），１１１−インジウム（１１１Ｉｎ），１２３−ヨード（１２３Ｉ），１２５−ヨード（１２５Ｉ），１３１−ヨード（１３１Ｉ），１３３−キセノン（１３３Ｘｅ），１１７ｍ−スズ（１１７ｍＳｎ），１５３−サマリウム（１５３Ｓｍ），１８６−レニウム（１８６Ｒｅ），１８８−レニウム（１８８Ｒｅ），２０１−タリウム（２０１Ｔｌ），２１２−ビスマス（２１２Ｂｉ），２１３−ビスマス（２１３Ｂｉ）および２１１−アスタチン（２１１Ａｔ）等から選ばれる．
この場合に，上記放射性核種によって標識される第一の薬剤のキレート基または受容体リガンド等の化合物としては，例えばビスアミノチオールまたはその誘導体，モノアミノモノアミドビスチオールまたはその誘導体，ビスアミドビスチオールまたはその誘導体，メルカプトアセチルグリシルグリシルグリシンまたはその誘導体，ヘキサメチルプロピレンアミンオキシムまたはその誘導体，エチレンビス［ビス（２−エトキシエチル）ホスフィン］（テトロホスミン）またはその誘導体，２，３−ジメルカプトコハク酸またはその誘導体，エチレンシステインダイマー誘導体，メトキシイソブチルイソニトリル誘導体，ポリアミン誘導体，ピリドキシリデンアミネート誘導体，メチレンジホスホネート，ヒドロキシメチレンジホスホネート誘導体，β−メチル−ω−フェニルペンタデカン酸またはその誘導体，Ｎ−イソプロピルアンフェタミン，ヒプル酸，ベンジルグアニジン，トロパン誘導体等から選ばれる．
第二の薬剤は，例えばブコローム，セファゾリン，エトポシド，フェニルブタゾン，アスピリン，サリチル酸，セフトリアキソン，スルファメチゾール，バルプロ酸，ナブメトン，６−メトキシ−２−ナフチル酢酸，イブプロフェン，プロベネシド，ダンシル−Ｌ−アスパラギン，ベラパミルまたはジソピラミド等から選ばれる．
発明を実施するための形態
血漿蛋白質と結合親和性を有する第一の薬剤の投与と同時或いはその前後に，共通の血漿蛋白質に高い結合親和性を有する第二の薬剤を投与すると，結合部位において競合的置換が生じ，第一の薬剤のより高い遊離濃度を生じる（置換効果）と考えられ，第一の薬剤を単独で投与するよりは高い薬剤活性を得ることが期待できる．逆に第二の薬剤の作用により第一の薬剤の血漿蛋白質結合が高まる場合（遊離濃度低減効果）には，血中の第一の薬剤の遊離濃度が長時間にわたり低めに維持されることによる持続的な薬効発現を達成することも期待できる．
本発明において，かかる血漿蛋白質と結合親和性を有する第一の薬剤は，投与の目的に沿った薬剤であれば治療薬または診断薬のいずれでもよい．第二の薬剤は，治療あるいは診断目的とは関係なく，先述の置換効果を得るためには第一の薬剤と同じ血漿蛋白質への競合的結合親和性を有し，第一の薬剤の血漿蛋白質への結合を阻害し第一の薬剤の遊離量を増大させるもの，第一の薬剤と血漿蛋白質への結合部位が共通し，かつより結合親和性の高いものから選ぶのが好ましい．
逆に遊離濃度低減効果を得るためには，第二の薬剤が血漿蛋白質に結合することにより第一の薬剤の血漿蛋白質結合率が上昇するような薬剤から，その効果の高いものを選ぶことにより目的を達成できる．遊離濃度低減効果の本態を解明した研究は見あたらないが，例えば，酵素のアロステリック効果に類似した機構により，このような効果が発現する可能性が考えられ，驚くべきことに，本発明における実施例８に示したような薬剤の組合せにより血漿蛋白質結合率が上昇することが見出された．
剤型に関しては，第一の薬剤および第二の薬剤が配合により分解する等の変化がない場合でかつ両者を同時投与してよい場合には，第一の薬剤および第二の薬剤を混合した製剤として供給することも可能である．混合した製剤には，ｐＨ調節剤，浸透圧調節のための無機塩類，各々の成分を安定化するための安定化剤等の医療用の使用が許される成分を添加することもできる．また，混合した製剤は構成成分，保存性等を考慮して液剤，凍結乾燥製剤等適切な剤型に加工することもできる．さらに，第一の薬剤及び第二の薬剤を別容器に充填、製剤化したキット剤として供給することも可能である．混合した製剤同様，各々の薬剤には安定化剤等の医療用に使用が許される成分を添加することもできるし，各々の薬剤の投与法，安定性等を考慮して液剤または凍結乾燥剤等最適な製剤に加工してよい．成分をこのような別容器のキット剤とした場合には，第一の薬剤と第二の薬剤を別々に投与することも可能であるし，用時混合により同時投与も可能となる．特に，第一の薬剤と第二の薬剤を混合すると長期保存時に分解する等の変化が予測される場合，別投与経路を選択する必要がある場合，投与時期をずらす必要がある場合には別容器に充填，製剤化したキット剤が有用である．
一般に薬剤が結合する血漿蛋白質としてはヒト血清アルブミン（ＨＳＡ），α１−酸性糖蛋白質（ＡＧＰ），γ−グロブリン，リポ蛋白質等があるが，ＨＳＡまたはＡＧＰに結合するものが多い．第二の薬剤の選択は，例えば第一の薬剤がＨＳＡに主として結合親和性を有するときは，ＨＳＡに結合親和性を有する酸性薬物から選ぶのが好ましく，第一の薬剤がＡＧＰに結合親和性を有するものであれば，ＡＧＰに結合する塩基性の薬物から選ぶのが好ましい．また，第一の薬剤が複数の血漿蛋白質に結合親和性を有する場合や単一の蛋白質中の異なる結合サイトに結合親和性を有する場合などには複数の薬物の併用が有効であることがある．さらに，薬剤の選択に当たって，前記血漿蛋白質への結合親和性以外の，その薬剤の本来の薬理作用が臨床的に許容される範囲であること，常用量の範囲が広く，服用後の血中濃度が高く維持できること等が考慮される．
第二の薬剤の投与時期は，第一の薬剤の投与と同時またはその前後のいずれでもよく，第一の薬剤の投与目的に合致した効果を及ぼすように適宜選ばれる．薬剤の投与経路は，静脈内，動脈内，皮下，リンパ管，経口等のいずれかが適宜選ばれる．
具体的には，ＨＳＡの結合部位としてサイトＩ，サイトＩＩおよびサイトＩＩＩがある．サイトＩに結合特異性を有する第二の薬剤として，ブコローム（５−ｎ−ブチル−１−シクロヘキシル−２，４，６−トリオキソパーヒドロピリミジン），セファゾリン（７−［１−（Ｈ）−テトラゾリルアセトアミド］−３−［２−（５−メチル−１，３，４−チアゾリル）チオメチル］−３−セフェム−４−カルボキシラート），フェニルブタゾン（１，２−ジフェニル−３，５−ジオキソ−４−ｎ−ブチルピラゾリジン），バルプロ酸（２−プロピルペンタン酸ナトリウム），アスピリン（２−アセトキシ安息香酸），サリチル酸（Ｏ−ヒドロキシ安息香酸），セフトリアキソン（（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−アミノ−４−チアゾイル］−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−（２，５−ジヒドロ−２−メチル−６−オキシド−５−オキソ−１，２，４−トリアジン−３−イルチオメチル）−８−オキソ−５−チア−１−アゾビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ジナトリウム），スルファメチゾール（Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）スルファニルアミド），カンレノン酸（１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−プレグナ−４，６−ジエン−２１−カルボキシラート），ダンシル−Ｌ−アスパラギン等，サイトＩＩに結合特異性を有するものとしてイブプロフェン（２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸），ナブメトン（４−（６−メトキシ−２−ナフチル）２−ブタノン；ナブメトンの代謝物である６−メトキシ−２−ナフチル酢酸がサイトＩＩ結合特異性を示す），プロペネシド（４−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルスルファモイル）安息香酸）等が挙げられる．また，ＨＳＡ上の結合部位は同定されていないが，エトポシド（（５Ｓ，５ａＲ，８ａＲ，９Ｓ）−９−［（４，６−０−（Ｒ）−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−５，８，８ａ，９−テトラヒドロ−５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−イソベンゾフロ［５，６−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−６（５ａＨ）−オン）もＨＳＡに結合特異性を有する．ＡＧＰに結合特異性を有する第二の薬剤としては，ジソピラミド（α−（２−ジイソプロピルアミノエチル）−α−フェニル−２−ピリジンアセトアミド），ベラパミル（α−［３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−メチルアミノ］プロピル］−３，４−ジメトキシ−α−（１−メチルエチル）ベンゼンアセトニトリル），プロプラノロール（１−イソプロピルアミノ−３−（１−ナフチルオキシ）−２−プロパノール）等が挙げられる．
放射性核種で標識される，血漿蛋白質と結合親和性を有する体内用放射性治療薬または診断薬のキレート基あるいは受容体リガンド等の化合物としては，例えば，メルカプトアセチルグリシルグリシルグリシン（ＭＡＧ３）またはその誘導体，ヘキサメチルプロピレンアミンオキシム（ＨＭＰＡＯ）またはその誘導体，エチレンビス［ビス（２−エトキシエチル）ホスフィン］（テトロホスミン）またはその誘導体，２，３−ジメルカプトコハク酸（ＤＭＳＡ）またはその誘導体，Ｎ，Ｎ’−エチレン−Ｌ−システインジエチルエステル等のエチレンシステインダイマー（ＥＣＤ）誘導体，メトキシイソブチルイソニトリル（ＭＩＢＩ）誘導体，ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）等のポリアミン誘導体，ピリドキシレンイソロイシン等のピリドキシリデンアミネート誘導体，その他のメチレンジホスホネート（ＭＤＰ），ヒドロキシメチレンジホスホネート（ＨＭＤＰ）誘導体等の放射性金属と錯体を形成するキレート基等や，ヨウ素で標識された，β−メチル−ｐ−ヨードフェニルペンタデカン酸（ＢＭＩＰＰ），Ｎ−イソプロピル−ｐ−ヨードアンフェタミン（ＩＭＰ），ヨウ化ヒプル酸（ＯＩＨ），３−ヨードベンジルグアニジン（ＭＩＢＧ），Ｎ−（３−フルオロプロピル）−２β−カルボメトキシ−３β−（４−ヨードフェニル）ノルトロパン（ＦＰ−ＣＩＴ）やＮ−メチル−２β−カルボメトキシ−３β−（４−ヨードフェニル）ノルトロパン（ＣＩＴ）などのトロパン誘導体等が例示される．放射性核種としては，１１−炭素（１１Ｃ），１５−酸素（１５Ｏ），１８−フッ素（１８Ｆ），３２−リン（３２Ｐ），５９−鉄（５９Ｆｅ），６７−銅（６７Ｃｕ），６７−ガリウム（６７Ｇａ），８１ｍ−クリプトン（８１ｍＫｒ），８１−ルビジウム（８１Ｒｂ），８９−ストロンチム（８９Ｓｒ），９０−イットリウム（９０Ｙ），９９ｍ−テクネチウム（９９ｍＴｃ），１１１−インジウム（１１１Ｉｎ），１２３−ヨード（１２３Ｉ），１２５−ヨード（１２５Ｉ），１３１−ヨード（１３１Ｉ），１３３−キセノン（１３３Ｘｅ），１１７ｍ−スズ（１１７ｍＳｎ），１５３−サマリウム（１５３Ｓｍ），１８６−レニウム（１８６Ｒｅ），１８８−レニウム（１８８Ｒｅ），２０１−タリウム（２０１Ｔｌ），２１２−ビスマス（２１２Ｂｉ），２１３−ビスマス（２１３Ｂｉ）および２１１−アスタチン（２１１Ａｔ）等が例示され，診断用としては１８−フッ素（１８Ｆ），９９ｍ−テクネチウム（９９ｍＴｃ），６７−ガリウム（６７Ｇａ），１１１−インジウム（１１１Ｉｎ），１２３−ヨード（１２３Ｉ），１３１−ヨード（１３１Ｉ）等が用いられることが多い．
ＭＡＧ３の９９ｍ−テクネチウム錯体（９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３）は腎臓に集積性を有するため，腎および尿路疾患の診断を目的として広く用いられている体内用放射性医薬品である．９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３は，血漿蛋白質に約９０％が結合していることが知られている．そこで，血漿蛋白質として血球および血液凝固因子等を除いた血清を用いて，９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３を第一の薬剤とし，数種類の血清蛋白質と結合親和性を有する薬剤を第二の薬剤として添加したインビトロ実験を行った．その結果，ブコローム，バルプロ酸，ワルファリン等を添加するとヒト血清アルブミン，ラット血清アルブミンいずれに対しても置換効果を示し，血清アルブミンに結合していない９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３の遊離割合は増加しており，特にブコロームを用いた場合に，９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３の遊離割合が増加した（表１）．ブコロームを２０ｍｇ／ｋｇ負荷した場合のラットの腎臓への９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３の集積を示したのが図５，ラットを用いて９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３投与１０分前にブコローム１００ｍｇ／ｋｇ投与し，９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３を投与後１０分後に体内分布を測定した結果が図６である．これらの結果は，ブコローム負荷を行うことによって遊離した９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３が増加し，迅速な血液からのクリアランスおよび腎臓への集積が生じたことを示しているものである．
局所脳血流シンチグラフィ用の放射性医薬品であるＮ，Ｎ’−エチレン−Ｌ−システインジエチルエステルの９９ｍ−テクネチウム錯体（９９ｍＴｃ−ＥＣＤ）についても人血清を用いたインビトロ実験においてＨＳＡに結合特異性を有するエトポシド添加で置換効果が見られた（実施例４および表８）．
また，有機化合物の一例として１２３−ヨード（１２３Ｉ）で標識したＮ−イソプロピル−ｐ−ヨードアンフェタミン（１２３Ｉ−ＩＭＰ）について置換効果を立証するインビトロ実験およびインビボ実験を行った．インビトロ実験ではＨＳＡに結合特異性を有するワルファリンおよび６−メトキシ−２−ナフチル酢酸（６−ＭＮＡ）並びにＡＧＰに結合特異性を有するベラパミル添加で置換効果が見られ（実施例５および表９），第一の薬剤が有機化合物の場合でも置換効果が見られることが立証された．また，６−ＭＮＡとベラパミルを個別または同時に作用させた実験では置換効果に相乗作用が見られ，複数の第二の薬剤を併用することにより置換効果を強化可能なことが示された（実施例６および表１０）．
ラットを用いたインビボ実験ではコントロール群（ベラパミル無負荷）に対してベラパミル負荷群で血中の遊離１２３Ｉ−ＩＭＰの割合が高値を示し，それを反映してコントロール群に対してベラパミル負荷群で投与後１０分において約２倍の脳集積が見られた（実施例７）．なお，このインビボ実験では，１２３Ｉ−ＩＭＰとベラパミルの両者を含む薬液を事前に調製し（実施例７（１）），実験に供した．これは，第一の薬剤と第二の薬剤を混合した製剤を投与した場合でも，第一の薬剤と第二の薬剤を別々に投与した場合同様，遊離割合の制御が可能であり，かつそれが第一の薬剤の体内分布に反映され得ることを示している．
遊離濃度低減効果の例としては，放射性ヨウ素（Ｉ−１２５）で標識したＮ−（３−フルオロプロピル）−２β−カルボメトキシ−３β−（４−ヨードフェニル）ノルトロパン（１２５Ｉ−ＦＰ−ＣＩＴ）と人血清を用いたインビトロ実験においてアルブミンのサイトＩに特異的なダンシル−Ｌ−アスパラギン（ＤＮＳＡ）等の添加で遊離割合の低下（蛋白質結合率の上昇）が見られた（実施例８および表１５）．
実施例
以下本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが，本発明はこれらの実施例に限定されるものではない．
得られた物質の測定方法，試薬等は下記のものを使用した．
（１）限外濾過：東ソー製１．５ｍｌ用ＵＬＴＲＡＣＥＮＴ−１０を用いて濾過した．
（２）９９ｍＴｃＯ４￣：９９Ｍｏ／９９ｍＴｃジェネレーター（メジテック；日本メジフィジックス製）を用い，生理食塩水溶液として溶出したものを用いた．
（３）試薬はすべて特級試薬を用いた．
（４）すべての実験動物は雄性ウイスター系ラット（２００−２５０ｇ）を用いた．実験動物は実験に先立ち，１週間１２時間毎の明暗サイクル条件下で飼育した．その期間，餌および水は自由に摂取させた．
実施例１ 血漿蛋白質結合９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３の置換効果の検討
ヒト血清またはラット血清を用い，アルブミンの結合部位サイトＩまたはサイトＩＩに特異的に結合性を有するサイト特異性薬剤として，サイトＩにサイト特異性を有するブコローム，バルプロ酸，ワルファリン，セファゾリン，サイトＩＩに特異性を有するイブプロフェン，オクタン酸ナトリウム，オレイン酸ナトリウム等を用いた血清アルブミンに結合した９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３の置換を以下の如く行った．正常ヒト血清のアルブミン値を予め測定し，ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）濃度が５００μＭになるようにリン酸緩衝液（ｐＨ＝７．４）で調製した．
次に，上記の調製血清にＨＳＡのサイトＩまたはサイトＩＩに特異的に結合性を有するサイト特異性薬剤を，メタノールまたは水で溶解して添加した．コントロール溶液としては，上記調製血清にメタノールまたは水のみを添加したものを用いた．次に，各サンプルに一定量の９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３（約７４０ｋＢｑ／２０μｌ）を加え，それぞれのサンプルより一定量（２０−５０μｌ）を採取し限外濾過前のサンプルとした．限外濾過器に各サンプル０．９ｍｌを入れて１５００×ｇ，１０分間の条件で，限外濾過を行った．次いでそれぞれの濾液中より２０−５０μｌ採取し限外濾過後のサンプルとした．限外濾過前後のそれぞれのサンプルの放射能（ｃｐｍ）を測定し，遊離割合（％）を下記の如く計算により求めた．
遊離割合（％）＝限外濾過後の放射能（ｃｐｍ）／限外濾過前の放射能（ｃｐｍ）
ラット血清についても同様に，正常ラット血清のアルブミン（ＲＳＡ）値を予め測定し，ＲＳＡが３７５μＭになるようにリン酸緩衝液（ｐＨ＝７．４）で調製してヒト血清と同様に実験に供した．結果を表１に，また，図１，図２にそのグラフを示す．
ヒト血清中では，コントロールの９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３遊離割合（１０．２％）に対して，ブコローム，バルプロ酸，ワルファリンおよびセファゾリン等のサイトＩ特異性薬剤は２００μＭ及び４００μＭのいずれの試験濃度においても９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３の遊離割合の有意な増加を示した．一方，イブプロフェン，オクタン酸やオレイン酸等のサイトＩＩ特異性薬剤では，遊離割合の変化は認められなかった，ラット血清中でも同様にサイトＩ特異性薬剤の存在下で遊離割合の増加が認められた．以上の結果より，９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３は，サイトＩ特異性薬剤の添加によって，血中における遊離割合が増加することがわかった．尚，ワルファリン，オクタン酸，オレイン酸は臨床的には不適な薬剤と思われるが，サイト特異性薬剤の影響の確認のために用いた．
実施例２ ブコローム負荷ラットにおける９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３の体内分布の測定
９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３の体内分布を，コントロール群およびブコローム負荷群について検討した．ウイスター系ラットに９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３（７４０ｋＢｑ／１００μｌ）を尾静脈より投与し，一定時間（２，５，１０，１５分）後に断頭屠殺し，血液を採集すると共に各臓器を摘出し重量を秤量した後放射能を測定した．放射能の半減期を補正した後，各臓器への集積率（％投与量／臓器および％投与量／ｇ組織）を求めた．
ブコローム負荷群は，９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３投与５分前にブコロームを２０ｍｇ／ｋｇ体重または１００ｍｇ／ｋｇ体重となるように尾静脈より投与した．測定結果を表２，表３（以上コントロール群），表４，表５（以上ブコローム負荷２０ｍｇ／ｋｇ）および表６（ブコローム負荷１００ｍｇ／ｋｇ）に示す．
上記コントロール群及びブコローム負荷２０ｍｇ／ｋｇ群において，屠殺時間点設定を２，５，１０分とし，その他投与量設定等を同条件として投与と屠殺を行い，ラット１匹あたり血液を３−５ｍＬ採取した．採血管を用いて血清を分離し，以後実施例１記載の方法に従って遊離割合を求めた．各時間点毎のラット血中の遊離９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３の割合を図４に示す．
９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３をコントロールおよびブコローム存在下でそれぞれラットに投与したところ，ブコローム存在下では，血中からの放射能クリアランスが促進され（図３），また血液放射能中の９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３の遊離割合が顕著に増大していた（図４）．腎臓集積（％投与量／臓器）は，コントロール群では２分から５分にかけて増加し，その後徐々に消失したのに対し，ブコローム群では，投与直後（２分）に早くも最大値に達し，その後コントロール群よりも速やかに消失した（図５）．図６に投与１０分後のラット体内分布（％投与量／ｇ組織）を示す．ブコローム負荷時には，目的臓器である腎臓からの消失が速やかであるため既に放射能がコントロール群に比してかなり消失し，血液その他の臓器からのクリアランスも速やかであることが示された．
実施例３ ラットの９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３レノグラフィーにおける置換効果の検討
ウィスター系ラット（４００ｇ）を用い，９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３レノグラフィーにおける置換効果を検討した．装置は，Ｐｒｉｓｍ３０００（ｐｉｃｋｅｒ）を用いた．
ラットの大腿静脈にカテーテルを挿入しておき，コントロールとして９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３（１１．１ＭＢｑ）をカテーテルより静注し，レノグラフィーを撮影した．撮影は，１０秒／ｓｃａｎで２０分間行った．約２時間後排尿とバックグランド減少を確認した後，同一ラットを用い，ブコローム負荷を行った．ブコロームは，エタノールで溶解して２０ｍｇ／ｋｇとなるように調整し，マイクロインジェクターを用いて１０分間で静注した．ブコロームの静注が終了した後約５分後に９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３をカテーテルより静注し，レノグラフィーを撮影した．撮影は同様に１０秒／ｓｃａｎで２０分間行った．腎臓の機能解析に用いられるレノグラム表示（腎臓の時間−放射能曲線）を図７に示す．コントロール群では，９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３投与後初期の放射能曲線のたちあがりが緩やかで，ピーク時間が２４０秒であるのに対し，ブコローム群では急速にたちあがり，ピーク時間は半分の１２０秒であった．腎機能はこのレノグラムにおけるピーク時間や直線回帰時の直線の傾きによって解析される．このように９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３の血漿蛋白質結合を抑制することにより，レノグラムは理想的なシンプルな曲線で近似できるようになり，解析が容易になり，またピーク時間の短縮により，解析時間も短縮できることが示された．
実施例４ 血漿蛋白質結合９９ｍＴｃ−ＥＣＤの置換効果の検討
ヒト血清並びにＨＳＡの結合部位サイトＩに特異的なブコローム，バルプロ酸，ワルファリン，セファゾリン，サイトＩＩに特異的なイブプロフェン，オクタン酸ナトリウム並びに結合部位は同定されていないがＨＳＡに結合特異性を有するエトポシドを用い，実施例１と同様の方法で置換効果を検討した．結果を表８に示す．
ヒト血清中でコントロールの９９ｍＴｃ−ＥＣＤ遊離割合（２６．０３％）に対して，エトポシドは２００μＭ及び４００μＭのいずれの試験濃度においても９９ｍＴｃ−ＥＣＤの遊離割合を顕著に増加させた．ブコローム，バルプロ酸，ワルファリンでも遊離割合の増加傾向が見られたがエトポシドほど顕著ではなかった，サイトＩＩに特異的なイブプロフェン，オクタン酸では遊離割合の明確な増加は見られなかった．
実施例５ 血漿蛋白質結合１２３Ｉ−ＩＭＰの置換効果の検討１：単独薬剤での検討
ヒト血清並びに第二の薬剤としてＨＳＡの結合部位サイトＩに特異的なブコローム，ワルファリン，サイトＩＩに特異的なイブプロフェン，オクタン酸ナトリウム，６−メトキシ−２−ナフチル酢酸（６−ＭＮＡ），ＡＧＰに特異的なベラパミルを用い，実施例１と同様の方法で置換効果を検討した．ただし，第二の薬剤（ブコロームなど）の試験濃度は４００μＭのみとし，１２３Ｉ−ＩＭＰの添加量は約２２０ｋＢｑ／２０μｌとした．結果を表９に示す．
ヒト血清中でコントロールの１２３Ｉ−ＩＭＰ遊離割合（２９．２９％）に対して，ＡＧＰに特異的なベラパミルは１２３Ｉ−ＩＭＰの遊離割合を顕著に増加させた．また，アルブミンに特異的なワルファリンと６−ＭＮＡでも遊離割合の増加が見られた．これらのことから，１２３Ｉ−ＩＭＰはアルブミン及びＡＧＰの両者に結合サイトを持つことが示唆され，それぞれの蛋白上の結合部位に特異的な薬剤で遊離の割合を増加させ得ることが明らかになった．
実施例６ 血漿蛋白質結合１２３Ｉ−ＩＭＰの置換効果の検討２：相乗効果の検討
ヒト血清並びに第二の薬剤としてＨＳＡの結合部位サイトＩＩに特異的な６−ＭＮＡ，ＡＧＰに特異的なベラパミルを用い，実施例５と同様，第二の薬剤の試験濃度を４００μＭ，１２３Ｉ−ＩＭＰの添加量を約２２０ｋＢｑ／２０μｌとして置換効果を検討した．この時，６−ＭＮＡとベラパミルを別個に作用させる群と両者を同時に作用させる群を設定し相乗効果の有無を調べた．両者を同時に作用させる場合も各々の試験濃度は４００μＭとなるようにした．結果を表１０に示す．
ヒト血清中で６−ＭＮＡとベラパミルを同時に作用させた場合の１２３Ｉ−ＩＭＰ遊離割合は，６−ＭＮＡまたはベラパミルを単独で作用させた場合の寄与分の和を上回った．このことから，複数の第二の薬剤を併用することにより相乗効果が得られることが示された．
実施例７ ベラパミル負荷ラットにおける１２３Ｉ−ＩＭＰの体内動態
（１） １２３ Ｉ−ＩＭＰ・ベラパミル混合薬液の調製
Ｖａｓｏｌａｎ注射液（ベラパミル５ｍｇ／２ｍｌ，エーザイ）２ｍｌにベラパミル原末３５ｍｇを溶解し，これに１２３Ｉ−ＩＭＰ注射液（１１１ＭＢｑ／ｍｌ，日本メジフィジックス）３４μｌを加え，よく混和した．
（２）ラットにおける体内分布
コントロール群ラットには生理食塩液で希釈した１２３Ｉ−ＩＭＰ注射液（１８５ｋＢｑ／３００μｌ）を尾静脈より投与し，一定時間（２，５，１０，３０，６０分）後に断頭屠殺した．血液を採取し，同時に各臓器を摘出し重量を測定した．その後，血液及び各臓器の放射能を測定した．放射能の半減期を補正し，各臓器の集積率（％投与量／ｇ組織）を求めた．ベラパミル負荷群ラットには１２３Ｉ−ＩＭＰ・ベラパミル混合薬液１００μｌを尾静脈より投与し（ベラパミルとして約１０ｍｇ／ｋｇ負荷），以後コントロール群と同様に処置した．体内分布の結果を表１１（コントロール群），表１２（ベラパミル負荷群），表１３（投与後１０分点での両群比較）に示す．
（３）ラット体内における血漿蛋白質結合 １２３ Ｉ−ＩＭＰの置換効果の検討
上記同様の群設定，屠殺時間点設定，投与量設定で投与と屠殺を行い，ラット１匹あたり血液を３−５ｍＬ採取した．採血管を用いて血清を分離し，以後実施例１記載の方法に従って遊離割合を求めた．各時間点毎のラット血中の遊離１２３Ｉ−ＩＭＰの割合を表１４に示す．
表１４に示したとおり，血中の遊離１２３Ｉ−ＩＭＰの割合はベラパミル負荷により増大していることが明らかである．また，表１１から表１３に示したとおり，ベラパミル負荷による血中遊離１２３Ｉ−ＩＭＰ割合の増加に対応して，ベラパミル負荷群においては１２３Ｉ−ＩＭＰの標的臓器である脳への取り込みが投与後速やかに増大し，投与後１０分でコントロール群の約２倍に達した．これは，第一の薬剤と第二の薬剤を混合した製剤を投与した場合（第一及び第二の薬剤の同時投与）でも，第二の薬剤負荷による遊離割合の制御が可能であり，かつそれが第一の薬剤の体内分布に反映され得ることを示している．
実施例８ １２５Ｉ−ＦＰ−ＣＩＴの遊離割合制御の検討
ヒト血清並びに第二の薬剤としてＨＳＡの結合部位サイトＩに特異的なブコローム，フェニルブタゾン，ワルファリン，ダンシル−Ｌ−アスパラギン（ＤＮＳＡ），サイトＩＩに特異的なイブプロフェン，６−ＭＮＡを用い実施例５と同様の方法で実験を行った．第二の薬剤（ブコローム等）の試験濃度は４００μＭのみとし，１２５Ｉ−ＦＰ−ＣＩＴの添加量は約７４ｋＢｑ／２０μｌとした．結果を表１５に示す．
ヒト血清中でコントロールの１２５Ｉ−ＦＰ−ＣＩＴ遊離割合（１７．２６％）に対して，ＤＮＳＡは１２５Ｉ−ＦＰ−ＣＩＴの遊離割合を顕著に減少させた．また，フェニルブタゾンとイブプロフェンでも遊離割合の減少が見られた．これらのことから，血漿蛋白質に結合親和性を有する第二の薬剤により第一の薬剤の遊離割合を減少させ得ることが示された．
【図面の簡単な説明】
図１は、ヒト血漿蛋白質結合９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３の置換による遊離割合を示す図である．
図２は、ラット血漿蛋白質結合９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３の置換による遊離割合を示す図である．
図３は、ラットの血中９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３のクリアランスを示す図である．
図４は、ラットの血中９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３の遊離割合を示す図である．
図５は、ラットの腎臓への９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３の集積を示す図である．
図６は、ラットの９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３体内分布に対するブコローム負荷の影響を示す図である．
図７は、ラットの９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３レノグラムを示す図である．
本発明は，血漿蛋白質に結合親和性を有する薬剤の有効成分量を制御する薬剤の投与方法並びに血漿蛋白質に結合親和性を有する薬剤の有効成分量を制御する製剤に関する．
背景技術
一般に治療，診断等を目的として投与される薬剤は一度全身血液循環を経由して吸収，分布，代謝，排泄等の過程を経る．吸収，分布の過程において，薬剤は血液の流れに乗って移動するが，血管内，組織間隙，細胞内のそれぞれのスペースの間の移行は，蛋白質等と結合していない状態の遊離型薬剤の拡散，輸送によって起こり標的作用部位に到達する．移行が定常状態に達すると遊離型薬剤の濃度は各スペース間で均一となり，全体の濃度パターンは蛋白質等との結合の大小によって定まる．このように生体の中で薬剤は，その特性に応じて一部血漿蛋白質等の生体高分子と可逆的に結合して存在している．一般に毛細血管壁あるいは細胞膜等を透過できるものは非結合型の薬剤であるので，有効成分として作用し得るのは血漿蛋白質等と結合していない遊離型の薬剤であり，その作用部位への移行は，血漿蛋白質等との結合によって大きく影響を受ける．
例えば，９９ｍ−テクネチウム標識メルカプトアセチルグリシルグリシルグリシン（９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３）は，腎臓シンチグラフィーに広く用いられており，特にその尿細管分泌および腎抽出によって効果的な腎血漿の流れを示すことができる．診断剤の濃度において９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３は約９０％が血漿蛋白質に結合していることが知られており（Ｂｕｂｅｃｋ Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，３１，１２８５−１２９５，１９９３），もし９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３と同じ蛋白質結合部位に高い結合親和性を有する薬剤によって，９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３の血漿蛋白質結合が抑制されるとするならば，投与後，より早期から明瞭な腎臓のイメージを得ることができ，同時に患者に対する放射能の投与量を減少させることができると思われる．
逆に，薬剤の血漿蛋白質結合を上昇させれば，血中の遊離型の薬剤濃度を長時間にわたり低めに維持することができ，持続的な薬効発現を達成することも可能と思われる．
しかし，血漿蛋白質に対する第二の薬剤の結合親和性を利用して，診断ないし治療効果を担う薬剤の遊離型濃度を制御して治療効果あるいは診断効果を高めようとする研究は殆ど行われていないのが現状である．
発明の開示
本発明は，上記問題点に鑑み血漿蛋白質に対する薬剤の結合を制御することによる薬剤の適切な投与方法を提供すると同時に血漿蛋白質に対する薬剤の結合を制御可能な製剤を提供することを目的とする．本発明により，血漿蛋白質への薬剤の結合制御に基づく適切な薬剤の投与が可能になると同時にそのような投与方法を可能とする製剤の提供が可能となった．
本発明は，血漿蛋白質と結合親和性を有する第一の薬剤の投与に際して，当該薬剤と共通の血漿蛋白質に結合親和性を有する第二の薬剤を第一の薬剤の投与と同時またはその前後に投与し，第一の薬剤の血漿蛋白質への結合を制御することを特徴とする血漿蛋白質に結合親和性を有する薬剤の投与方法である．
特に第一の薬剤の血漿蛋白質結合を抑制する場合には，第一の薬剤および第二の薬剤は共通する血漿蛋白質の結合部位に結合親和性を有することが好ましい．また，第二の薬剤の投与時期は，第一の薬剤の投与の前後または同時のいずれでもよく，第一の薬剤の適切な効果が得られる遊離濃度が得られる時期に応じて適宜選ばれる．さらに，第二の薬剤はひとつの薬剤であってもよいし，相乗効果が期待されるような場合には複数の薬剤を併用してもよい．
同時投与でよい場合には，第一の薬剤および第二の薬剤からなる製剤として供給することも可能である．また，第一の薬剤及び第二の薬剤を別容器に充填、製剤化したキット剤として供給することも可能である．このような別容器のキット剤とした場合には，用時混合による同時投与も可能であることはもちろん，第一の薬剤と第二の薬剤を別時期または別投与経路で投与することも可能となる．さらに，第一の薬剤及び第二の薬剤は両者ともまたはどちらか一方が既存の医薬品であってもよい．
第一の薬剤が体内用放射性診断薬または体内用放射性治療薬である場合，その放射性核種は，１１−炭素（１１Ｃ），１５−酸素（１５Ｏ），１８−フッ素（１８Ｆ），３２−リン（３２Ｐ），５９−鉄（５９Ｆｅ），６７−銅（６７Ｃｕ），６７−ガリウム（６７Ｇａ），８１ｍ−クリプトン（８１ｍＫｒ），８１−ルビジウム（８１Ｒｂ），８９−ストロンチム（８９Ｓｒ），９０−イットリウム（９０Ｙ），９９ｍ−テクネチウム（９９ｍＴｃ），１１１−インジウム（１１１Ｉｎ），１２３−ヨード（１２３Ｉ），１２５−ヨード（１２５Ｉ），１３１−ヨード（１３１Ｉ），１３３−キセノン（１３３Ｘｅ），１１７ｍ−スズ（１１７ｍＳｎ），１５３−サマリウム（１５３Ｓｍ），１８６−レニウム（１８６Ｒｅ），１８８−レニウム（１８８Ｒｅ），２０１−タリウム（２０１Ｔｌ），２１２−ビスマス（２１２Ｂｉ），２１３−ビスマス（２１３Ｂｉ）および２１１−アスタチン（２１１Ａｔ）等から選ばれる．
この場合に，上記放射性核種によって標識される第一の薬剤のキレート基または受容体リガンド等の化合物としては，例えばビスアミノチオールまたはその誘導体，モノアミノモノアミドビスチオールまたはその誘導体，ビスアミドビスチオールまたはその誘導体，メルカプトアセチルグリシルグリシルグリシンまたはその誘導体，ヘキサメチルプロピレンアミンオキシムまたはその誘導体，エチレンビス［ビス（２−エトキシエチル）ホスフィン］（テトロホスミン）またはその誘導体，２，３−ジメルカプトコハク酸またはその誘導体，エチレンシステインダイマー誘導体，メトキシイソブチルイソニトリル誘導体，ポリアミン誘導体，ピリドキシリデンアミネート誘導体，メチレンジホスホネート，ヒドロキシメチレンジホスホネート誘導体，β−メチル−ω−フェニルペンタデカン酸またはその誘導体，Ｎ−イソプロピルアンフェタミン，ヒプル酸，ベンジルグアニジン，トロパン誘導体等から選ばれる．
第二の薬剤は，例えばブコローム，セファゾリン，エトポシド，フェニルブタゾン，アスピリン，サリチル酸，セフトリアキソン，スルファメチゾール，バルプロ酸，ナブメトン，６−メトキシ−２−ナフチル酢酸，イブプロフェン，プロベネシド，ダンシル−Ｌ−アスパラギン，ベラパミルまたはジソピラミド等から選ばれる．
発明を実施するための形態
血漿蛋白質と結合親和性を有する第一の薬剤の投与と同時或いはその前後に，共通の血漿蛋白質に高い結合親和性を有する第二の薬剤を投与すると，結合部位において競合的置換が生じ，第一の薬剤のより高い遊離濃度を生じる（置換効果）と考えられ，第一の薬剤を単独で投与するよりは高い薬剤活性を得ることが期待できる．逆に第二の薬剤の作用により第一の薬剤の血漿蛋白質結合が高まる場合（遊離濃度低減効果）には，血中の第一の薬剤の遊離濃度が長時間にわたり低めに維持されることによる持続的な薬効発現を達成することも期待できる．
本発明において，かかる血漿蛋白質と結合親和性を有する第一の薬剤は，投与の目的に沿った薬剤であれば治療薬または診断薬のいずれでもよい．第二の薬剤は，治療あるいは診断目的とは関係なく，先述の置換効果を得るためには第一の薬剤と同じ血漿蛋白質への競合的結合親和性を有し，第一の薬剤の血漿蛋白質への結合を阻害し第一の薬剤の遊離量を増大させるもの，第一の薬剤と血漿蛋白質への結合部位が共通し，かつより結合親和性の高いものから選ぶのが好ましい．
逆に遊離濃度低減効果を得るためには，第二の薬剤が血漿蛋白質に結合することにより第一の薬剤の血漿蛋白質結合率が上昇するような薬剤から，その効果の高いものを選ぶことにより目的を達成できる．遊離濃度低減効果の本態を解明した研究は見あたらないが，例えば，酵素のアロステリック効果に類似した機構により，このような効果が発現する可能性が考えられ，驚くべきことに，本発明における実施例８に示したような薬剤の組合せにより血漿蛋白質結合率が上昇することが見出された．
剤型に関しては，第一の薬剤および第二の薬剤が配合により分解する等の変化がない場合でかつ両者を同時投与してよい場合には，第一の薬剤および第二の薬剤を混合した製剤として供給することも可能である．混合した製剤には，ｐＨ調節剤，浸透圧調節のための無機塩類，各々の成分を安定化するための安定化剤等の医療用の使用が許される成分を添加することもできる．また，混合した製剤は構成成分，保存性等を考慮して液剤，凍結乾燥製剤等適切な剤型に加工することもできる．さらに，第一の薬剤及び第二の薬剤を別容器に充填、製剤化したキット剤として供給することも可能である．混合した製剤同様，各々の薬剤には安定化剤等の医療用に使用が許される成分を添加することもできるし，各々の薬剤の投与法，安定性等を考慮して液剤または凍結乾燥剤等最適な製剤に加工してよい．成分をこのような別容器のキット剤とした場合には，第一の薬剤と第二の薬剤を別々に投与することも可能であるし，用時混合により同時投与も可能となる．特に，第一の薬剤と第二の薬剤を混合すると長期保存時に分解する等の変化が予測される場合，別投与経路を選択する必要がある場合，投与時期をずらす必要がある場合には別容器に充填，製剤化したキット剤が有用である．
一般に薬剤が結合する血漿蛋白質としてはヒト血清アルブミン（ＨＳＡ），α１−酸性糖蛋白質（ＡＧＰ），γ−グロブリン，リポ蛋白質等があるが，ＨＳＡまたはＡＧＰに結合するものが多い．第二の薬剤の選択は，例えば第一の薬剤がＨＳＡに主として結合親和性を有するときは，ＨＳＡに結合親和性を有する酸性薬物から選ぶのが好ましく，第一の薬剤がＡＧＰに結合親和性を有するものであれば，ＡＧＰに結合する塩基性の薬物から選ぶのが好ましい．また，第一の薬剤が複数の血漿蛋白質に結合親和性を有する場合や単一の蛋白質中の異なる結合サイトに結合親和性を有する場合などには複数の薬物の併用が有効であることがある．さらに，薬剤の選択に当たって，前記血漿蛋白質への結合親和性以外の，その薬剤の本来の薬理作用が臨床的に許容される範囲であること，常用量の範囲が広く，服用後の血中濃度が高く維持できること等が考慮される．
第二の薬剤の投与時期は，第一の薬剤の投与と同時またはその前後のいずれでもよく，第一の薬剤の投与目的に合致した効果を及ぼすように適宜選ばれる．薬剤の投与経路は，静脈内，動脈内，皮下，リンパ管，経口等のいずれかが適宜選ばれる．
具体的には，ＨＳＡの結合部位としてサイトＩ，サイトＩＩおよびサイトＩＩＩがある．サイトＩに結合特異性を有する第二の薬剤として，ブコローム（５−ｎ−ブチル−１−シクロヘキシル−２，４，６−トリオキソパーヒドロピリミジン），セファゾリン（７−［１−（Ｈ）−テトラゾリルアセトアミド］−３−［２−（５−メチル−１，３，４−チアゾリル）チオメチル］−３−セフェム−４−カルボキシラート），フェニルブタゾン（１，２−ジフェニル−３，５−ジオキソ−４−ｎ−ブチルピラゾリジン），バルプロ酸（２−プロピルペンタン酸ナトリウム），アスピリン（２−アセトキシ安息香酸），サリチル酸（Ｏ−ヒドロキシ安息香酸），セフトリアキソン（（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−アミノ−４−チアゾイル］−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−（２，５−ジヒドロ−２−メチル−６−オキシド−５−オキソ−１，２，４−トリアジン−３−イルチオメチル）−８−オキソ−５−チア−１−アゾビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ジナトリウム），スルファメチゾール（Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）スルファニルアミド），カンレノン酸（１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−プレグナ−４，６−ジエン−２１−カルボキシラート），ダンシル−Ｌ−アスパラギン等，サイトＩＩに結合特異性を有するものとしてイブプロフェン（２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸），ナブメトン（４−（６−メトキシ−２−ナフチル）２−ブタノン；ナブメトンの代謝物である６−メトキシ−２−ナフチル酢酸がサイトＩＩ結合特異性を示す），プロペネシド（４−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルスルファモイル）安息香酸）等が挙げられる．また，ＨＳＡ上の結合部位は同定されていないが，エトポシド（（５Ｓ，５ａＲ，８ａＲ，９Ｓ）−９−［（４，６−０−（Ｒ）−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−５，８，８ａ，９−テトラヒドロ−５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−イソベンゾフロ［５，６−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−６（５ａＨ）−オン）もＨＳＡに結合特異性を有する．ＡＧＰに結合特異性を有する第二の薬剤としては，ジソピラミド（α−（２−ジイソプロピルアミノエチル）−α−フェニル−２−ピリジンアセトアミド），ベラパミル（α−［３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−メチルアミノ］プロピル］−３，４−ジメトキシ−α−（１−メチルエチル）ベンゼンアセトニトリル），プロプラノロール（１−イソプロピルアミノ−３−（１−ナフチルオキシ）−２−プロパノール）等が挙げられる．
放射性核種で標識される，血漿蛋白質と結合親和性を有する体内用放射性治療薬または診断薬のキレート基あるいは受容体リガンド等の化合物としては，例えば，メルカプトアセチルグリシルグリシルグリシン（ＭＡＧ３）またはその誘導体，ヘキサメチルプロピレンアミンオキシム（ＨＭＰＡＯ）またはその誘導体，エチレンビス［ビス（２−エトキシエチル）ホスフィン］（テトロホスミン）またはその誘導体，２，３−ジメルカプトコハク酸（ＤＭＳＡ）またはその誘導体，Ｎ，Ｎ’−エチレン−Ｌ−システインジエチルエステル等のエチレンシステインダイマー（ＥＣＤ）誘導体，メトキシイソブチルイソニトリル（ＭＩＢＩ）誘導体，ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）等のポリアミン誘導体，ピリドキシレンイソロイシン等のピリドキシリデンアミネート誘導体，その他のメチレンジホスホネート（ＭＤＰ），ヒドロキシメチレンジホスホネート（ＨＭＤＰ）誘導体等の放射性金属と錯体を形成するキレート基等や，ヨウ素で標識された，β−メチル−ｐ−ヨードフェニルペンタデカン酸（ＢＭＩＰＰ），Ｎ−イソプロピル−ｐ−ヨードアンフェタミン（ＩＭＰ），ヨウ化ヒプル酸（ＯＩＨ），３−ヨードベンジルグアニジン（ＭＩＢＧ），Ｎ−（３−フルオロプロピル）−２β−カルボメトキシ−３β−（４−ヨードフェニル）ノルトロパン（ＦＰ−ＣＩＴ）やＮ−メチル−２β−カルボメトキシ−３β−（４−ヨードフェニル）ノルトロパン（ＣＩＴ）などのトロパン誘導体等が例示される．放射性核種としては，１１−炭素（１１Ｃ），１５−酸素（１５Ｏ），１８−フッ素（１８Ｆ），３２−リン（３２Ｐ），５９−鉄（５９Ｆｅ），６７−銅（６７Ｃｕ），６７−ガリウム（６７Ｇａ），８１ｍ−クリプトン（８１ｍＫｒ），８１−ルビジウム（８１Ｒｂ），８９−ストロンチム（８９Ｓｒ），９０−イットリウム（９０Ｙ），９９ｍ−テクネチウム（９９ｍＴｃ），１１１−インジウム（１１１Ｉｎ），１２３−ヨード（１２３Ｉ），１２５−ヨード（１２５Ｉ），１３１−ヨード（１３１Ｉ），１３３−キセノン（１３３Ｘｅ），１１７ｍ−スズ（１１７ｍＳｎ），１５３−サマリウム（１５３Ｓｍ），１８６−レニウム（１８６Ｒｅ），１８８−レニウム（１８８Ｒｅ），２０１−タリウム（２０１Ｔｌ），２１２−ビスマス（２１２Ｂｉ），２１３−ビスマス（２１３Ｂｉ）および２１１−アスタチン（２１１Ａｔ）等が例示され，診断用としては１８−フッ素（１８Ｆ），９９ｍ−テクネチウム（９９ｍＴｃ），６７−ガリウム（６７Ｇａ），１１１−インジウム（１１１Ｉｎ），１２３−ヨード（１２３Ｉ），１３１−ヨード（１３１Ｉ）等が用いられることが多い．
ＭＡＧ３の９９ｍ−テクネチウム錯体（９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３）は腎臓に集積性を有するため，腎および尿路疾患の診断を目的として広く用いられている体内用放射性医薬品である．９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３は，血漿蛋白質に約９０％が結合していることが知られている．そこで，血漿蛋白質として血球および血液凝固因子等を除いた血清を用いて，９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３を第一の薬剤とし，数種類の血清蛋白質と結合親和性を有する薬剤を第二の薬剤として添加したインビトロ実験を行った．その結果，ブコローム，バルプロ酸，ワルファリン等を添加するとヒト血清アルブミン，ラット血清アルブミンいずれに対しても置換効果を示し，血清アルブミンに結合していない９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３の遊離割合は増加しており，特にブコロームを用いた場合に，９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３の遊離割合が増加した（表１）．ブコロームを２０ｍｇ／ｋｇ負荷した場合のラットの腎臓への９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３の集積を示したのが図５，ラットを用いて９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３投与１０分前にブコローム１００ｍｇ／ｋｇ投与し，９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３を投与後１０分後に体内分布を測定した結果が図６である．これらの結果は，ブコローム負荷を行うことによって遊離した９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３が増加し，迅速な血液からのクリアランスおよび腎臓への集積が生じたことを示しているものである．
局所脳血流シンチグラフィ用の放射性医薬品であるＮ，Ｎ’−エチレン−Ｌ−システインジエチルエステルの９９ｍ−テクネチウム錯体（９９ｍＴｃ−ＥＣＤ）についても人血清を用いたインビトロ実験においてＨＳＡに結合特異性を有するエトポシド添加で置換効果が見られた（実施例４および表８）．
また，有機化合物の一例として１２３−ヨード（１２３Ｉ）で標識したＮ−イソプロピル−ｐ−ヨードアンフェタミン（１２３Ｉ−ＩＭＰ）について置換効果を立証するインビトロ実験およびインビボ実験を行った．インビトロ実験ではＨＳＡに結合特異性を有するワルファリンおよび６−メトキシ−２−ナフチル酢酸（６−ＭＮＡ）並びにＡＧＰに結合特異性を有するベラパミル添加で置換効果が見られ（実施例５および表９），第一の薬剤が有機化合物の場合でも置換効果が見られることが立証された．また，６−ＭＮＡとベラパミルを個別または同時に作用させた実験では置換効果に相乗作用が見られ，複数の第二の薬剤を併用することにより置換効果を強化可能なことが示された（実施例６および表１０）．
ラットを用いたインビボ実験ではコントロール群（ベラパミル無負荷）に対してベラパミル負荷群で血中の遊離１２３Ｉ−ＩＭＰの割合が高値を示し，それを反映してコントロール群に対してベラパミル負荷群で投与後１０分において約２倍の脳集積が見られた（実施例７）．なお，このインビボ実験では，１２３Ｉ−ＩＭＰとベラパミルの両者を含む薬液を事前に調製し（実施例７（１）），実験に供した．これは，第一の薬剤と第二の薬剤を混合した製剤を投与した場合でも，第一の薬剤と第二の薬剤を別々に投与した場合同様，遊離割合の制御が可能であり，かつそれが第一の薬剤の体内分布に反映され得ることを示している．
遊離濃度低減効果の例としては，放射性ヨウ素（Ｉ−１２５）で標識したＮ−（３−フルオロプロピル）−２β−カルボメトキシ−３β−（４−ヨードフェニル）ノルトロパン（１２５Ｉ−ＦＰ−ＣＩＴ）と人血清を用いたインビトロ実験においてアルブミンのサイトＩに特異的なダンシル−Ｌ−アスパラギン（ＤＮＳＡ）等の添加で遊離割合の低下（蛋白質結合率の上昇）が見られた（実施例８および表１５）．
実施例
以下本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが，本発明はこれらの実施例に限定されるものではない．
得られた物質の測定方法，試薬等は下記のものを使用した．
（１）限外濾過：東ソー製１．５ｍｌ用ＵＬＴＲＡＣＥＮＴ−１０を用いて濾過した．
（２）９９ｍＴｃＯ４￣：９９Ｍｏ／９９ｍＴｃジェネレーター（メジテック；日本メジフィジックス製）を用い，生理食塩水溶液として溶出したものを用いた．
（３）試薬はすべて特級試薬を用いた．
（４）すべての実験動物は雄性ウイスター系ラット（２００−２５０ｇ）を用いた．実験動物は実験に先立ち，１週間１２時間毎の明暗サイクル条件下で飼育した．その期間，餌および水は自由に摂取させた．
実施例１ 血漿蛋白質結合９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３の置換効果の検討
ヒト血清またはラット血清を用い，アルブミンの結合部位サイトＩまたはサイトＩＩに特異的に結合性を有するサイト特異性薬剤として，サイトＩにサイト特異性を有するブコローム，バルプロ酸，ワルファリン，セファゾリン，サイトＩＩに特異性を有するイブプロフェン，オクタン酸ナトリウム，オレイン酸ナトリウム等を用いた血清アルブミンに結合した９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３の置換を以下の如く行った．正常ヒト血清のアルブミン値を予め測定し，ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）濃度が５００μＭになるようにリン酸緩衝液（ｐＨ＝７．４）で調製した．
次に，上記の調製血清にＨＳＡのサイトＩまたはサイトＩＩに特異的に結合性を有するサイト特異性薬剤を，メタノールまたは水で溶解して添加した．コントロール溶液としては，上記調製血清にメタノールまたは水のみを添加したものを用いた．次に，各サンプルに一定量の９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３（約７４０ｋＢｑ／２０μｌ）を加え，それぞれのサンプルより一定量（２０−５０μｌ）を採取し限外濾過前のサンプルとした．限外濾過器に各サンプル０．９ｍｌを入れて１５００×ｇ，１０分間の条件で，限外濾過を行った．次いでそれぞれの濾液中より２０−５０μｌ採取し限外濾過後のサンプルとした．限外濾過前後のそれぞれのサンプルの放射能（ｃｐｍ）を測定し，遊離割合（％）を下記の如く計算により求めた．
遊離割合（％）＝限外濾過後の放射能（ｃｐｍ）／限外濾過前の放射能（ｃｐｍ）
ラット血清についても同様に，正常ラット血清のアルブミン（ＲＳＡ）値を予め測定し，ＲＳＡが３７５μＭになるようにリン酸緩衝液（ｐＨ＝７．４）で調製してヒト血清と同様に実験に供した．結果を表１に，また，図１，図２にそのグラフを示す．
ヒト血清中では，コントロールの９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３遊離割合（１０．２％）に対して，ブコローム，バルプロ酸，ワルファリンおよびセファゾリン等のサイトＩ特異性薬剤は２００μＭ及び４００μＭのいずれの試験濃度においても９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３の遊離割合の有意な増加を示した．一方，イブプロフェン，オクタン酸やオレイン酸等のサイトＩＩ特異性薬剤では，遊離割合の変化は認められなかった，ラット血清中でも同様にサイトＩ特異性薬剤の存在下で遊離割合の増加が認められた．以上の結果より，９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３は，サイトＩ特異性薬剤の添加によって，血中における遊離割合が増加することがわかった．尚，ワルファリン，オクタン酸，オレイン酸は臨床的には不適な薬剤と思われるが，サイト特異性薬剤の影響の確認のために用いた．
９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３の体内分布を，コントロール群およびブコローム負荷群について検討した．ウイスター系ラットに９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３（７４０ｋＢｑ／１００μｌ）を尾静脈より投与し，一定時間（２，５，１０，１５分）後に断頭屠殺し，血液を採集すると共に各臓器を摘出し重量を秤量した後放射能を測定した．放射能の半減期を補正した後，各臓器への集積率（％投与量／臓器および％投与量／ｇ組織）を求めた．
ブコローム負荷群は，９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３投与５分前にブコロームを２０ｍｇ／ｋｇ体重または１００ｍｇ／ｋｇ体重となるように尾静脈より投与した．測定結果を表２，表３（以上コントロール群），表４，表５（以上ブコローム負荷２０ｍｇ／ｋｇ）および表６（ブコローム負荷１００ｍｇ／ｋｇ）に示す．
上記コントロール群及びブコローム負荷２０ｍｇ／ｋｇ群において，屠殺時間点設定を２，５，１０分とし，その他投与量設定等を同条件として投与と屠殺を行い，ラット１匹あたり血液を３−５ｍＬ採取した．採血管を用いて血清を分離し，以後実施例１記載の方法に従って遊離割合を求めた．各時間点毎のラット血中の遊離９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３の割合を図４に示す．
９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３をコントロールおよびブコローム存在下でそれぞれラットに投与したところ，ブコローム存在下では，血中からの放射能クリアランスが促進され（図３），また血液放射能中の９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３の遊離割合が顕著に増大していた（図４）．腎臓集積（％投与量／臓器）は，コントロール群では２分から５分にかけて増加し，その後徐々に消失したのに対し，ブコローム群では，投与直後（２分）に早くも最大値に達し，その後コントロール群よりも速やかに消失した（図５）．図６に投与１０分後のラット体内分布（％投与量／ｇ組織）を示す．ブコローム負荷時には，目的臓器である腎臓からの消失が速やかであるため既に放射能がコントロール群に比してかなり消失し，血液その他の臓器からのクリアランスも速やかであることが示された．
ウィスター系ラット（４００ｇ）を用い，９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３レノグラフィーにおける置換効果を検討した．装置は，Ｐｒｉｓｍ３０００（ｐｉｃｋｅｒ）を用いた．
ラットの大腿静脈にカテーテルを挿入しておき，コントロールとして９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３（１１．１ＭＢｑ）をカテーテルより静注し，レノグラフィーを撮影した．撮影は，１０秒／ｓｃａｎで２０分間行った．約２時間後排尿とバックグランド減少を確認した後，同一ラットを用い，ブコローム負荷を行った．ブコロームは，エタノールで溶解して２０ｍｇ／ｋｇとなるように調整し，マイクロインジェクターを用いて１０分間で静注した．ブコロームの静注が終了した後約５分後に９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３をカテーテルより静注し，レノグラフィーを撮影した．撮影は同様に１０秒／ｓｃａｎで２０分間行った．腎臓の機能解析に用いられるレノグラム表示（腎臓の時間−放射能曲線）を図７に示す．コントロール群では，９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３投与後初期の放射能曲線のたちあがりが緩やかで，ピーク時間が２４０秒であるのに対し，ブコローム群では急速にたちあがり，ピーク時間は半分の１２０秒であった．腎機能はこのレノグラムにおけるピーク時間や直線回帰時の直線の傾きによって解析される．このように９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３の血漿蛋白質結合を抑制することにより，レノグラムは理想的なシンプルな曲線で近似できるようになり，解析が容易になり，またピーク時間の短縮により，解析時間も短縮できることが示された．
ヒト血清並びにＨＳＡの結合部位サイトＩに特異的なブコローム，バルプロ酸，ワルファリン，セファゾリン，サイトＩＩに特異的なイブプロフェン，オクタン酸ナトリウム並びに結合部位は同定されていないがＨＳＡに結合特異性を有するエトポシドを用い，実施例１と同様の方法で置換効果を検討した．結果を表８に示す．
ヒト血清中でコントロールの９９ｍＴｃ−ＥＣＤ遊離割合（２６．０３％）に対して，エトポシドは２００μＭ及び４００μＭのいずれの試験濃度においても９９ｍＴｃ−ＥＣＤの遊離割合を顕著に増加させた．ブコローム，バルプロ酸，ワルファリンでも遊離割合の増加傾向が見られたがエトポシドほど顕著ではなかった，サイトＩＩに特異的なイブプロフェン，オクタン酸では遊離割合の明確な増加は見られなかった．
ヒト血清並びに第二の薬剤としてＨＳＡの結合部位サイトＩに特異的なブコローム，ワルファリン，サイトＩＩに特異的なイブプロフェン，オクタン酸ナトリウム，６−メトキシ−２−ナフチル酢酸（６−ＭＮＡ），ＡＧＰに特異的なベラパミルを用い，実施例１と同様の方法で置換効果を検討した．ただし，第二の薬剤（ブコロームなど）の試験濃度は４００μＭのみとし，１２３Ｉ−ＩＭＰの添加量は約２２０ｋＢｑ／２０μｌとした．結果を表９に示す．
ヒト血清中でコントロールの１２３Ｉ−ＩＭＰ遊離割合（２９．２９％）に対して，ＡＧＰに特異的なベラパミルは１２３Ｉ−ＩＭＰの遊離割合を顕著に増加させた．また，アルブミンに特異的なワルファリンと６−ＭＮＡでも遊離割合の増加が見られた．これらのことから，１２３Ｉ−ＩＭＰはアルブミン及びＡＧＰの両者に結合サイトを持つことが示唆され，それぞれの蛋白上の結合部位に特異的な薬剤で遊離の割合を増加させ得ることが明らかになった．
ヒト血清並びに第二の薬剤としてＨＳＡの結合部位サイトＩＩに特異的な６−ＭＮＡ，ＡＧＰに特異的なベラパミルを用い，実施例５と同様，第二の薬剤の試験濃度を４００μＭ，１２３Ｉ−ＩＭＰの添加量を約２２０ｋＢｑ／２０μｌとして置換効果を検討した．この時，６−ＭＮＡとベラパミルを別個に作用させる群と両者を同時に作用させる群を設定し相乗効果の有無を調べた．両者を同時に作用させる場合も各々の試験濃度は４００μＭとなるようにした．結果を表１０に示す．
ヒト血清中で６−ＭＮＡとベラパミルを同時に作用させた場合の１２３Ｉ−ＩＭＰ遊離割合は，６−ＭＮＡまたはベラパミルを単独で作用させた場合の寄与分の和を上回った．このことから，複数の第二の薬剤を併用することにより相乗効果が得られることが示された．
（１） １２３ Ｉ−ＩＭＰ・ベラパミル混合薬液の調製
Ｖａｓｏｌａｎ注射液（ベラパミル５ｍｇ／２ｍｌ，エーザイ）２ｍｌにベラパミル原末３５ｍｇを溶解し，これに１２３Ｉ−ＩＭＰ注射液（１１１ＭＢｑ／ｍｌ，日本メジフィジックス）３４μｌを加え，よく混和した．
（２）ラットにおける体内分布
コントロール群ラットには生理食塩液で希釈した１２３Ｉ−ＩＭＰ注射液（１８５ｋＢｑ／３００μｌ）を尾静脈より投与し，一定時間（２，５，１０，３０，６０分）後に断頭屠殺した．血液を採取し，同時に各臓器を摘出し重量を測定した．その後，血液及び各臓器の放射能を測定した．放射能の半減期を補正し，各臓器の集積率（％投与量／ｇ組織）を求めた．ベラパミル負荷群ラットには１２３Ｉ−ＩＭＰ・ベラパミル混合薬液１００μｌを尾静脈より投与し（ベラパミルとして約１０ｍｇ／ｋｇ負荷），以後コントロール群と同様に処置した．体内分布の結果を表１１（コントロール群），表１２（ベラパミル負荷群），表１３（投与後１０分点での両群比較）に示す．
（３）ラット体内における血漿蛋白質結合 １２３ Ｉ−ＩＭＰの置換効果の検討
上記同様の群設定，屠殺時間点設定，投与量設定で投与と屠殺を行い，ラット１匹あたり血液を３−５ｍＬ採取した．採血管を用いて血清を分離し，以後実施例１記載の方法に従って遊離割合を求めた．各時間点毎のラット血中の遊離１２３Ｉ−ＩＭＰの割合を表１４に示す．
表１４に示したとおり，血中の遊離１２３Ｉ−ＩＭＰの割合はベラパミル負荷により増大していることが明らかである．また，表１１から表１３に示したとおり，ベラパミル負荷による血中遊離１２３Ｉ−ＩＭＰ割合の増加に対応して，ベラパミル負荷群においては１２３Ｉ−ＩＭＰの標的臓器である脳への取り込みが投与後速やかに増大し，投与後１０分でコントロール群の約２倍に達した．これは，第一の薬剤と第二の薬剤を混合した製剤を投与した場合（第一及び第二の薬剤の同時投与）でも，第二の薬剤負荷による遊離割合の制御が可能であり，かつそれが第一の薬剤の体内分布に反映され得ることを示している．
ヒト血清並びに第二の薬剤としてＨＳＡの結合部位サイトＩに特異的なブコローム，フェニルブタゾン，ワルファリン，ダンシル−Ｌ−アスパラギン（ＤＮＳＡ），サイトＩＩに特異的なイブプロフェン，６−ＭＮＡを用い実施例５と同様の方法で実験を行った．第二の薬剤（ブコローム等）の試験濃度は４００μＭのみとし，１２５Ｉ−ＦＰ−ＣＩＴの添加量は約７４ｋＢｑ／２０μｌとした．結果を表１５に示す．
ヒト血清中でコントロールの１２５Ｉ−ＦＰ−ＣＩＴ遊離割合（１７．２６％）に対して，ＤＮＳＡは１２５Ｉ−ＦＰ−ＣＩＴの遊離割合を顕著に減少させた．また，フェニルブタゾンとイブプロフェンでも遊離割合の減少が見られた．これらのことから，血漿蛋白質に結合親和性を有する第二の薬剤により第一の薬剤の遊離割合を減少させ得ることが示された．
【図面の簡単な説明】
図１は、ヒト血漿蛋白質結合９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３の置換による遊離割合を示す図である．
図２は、ラット血漿蛋白質結合９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３の置換による遊離割合を示す図である．
図３は、ラットの血中９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３のクリアランスを示す図である．
図４は、ラットの血中９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３の遊離割合を示す図である．
図５は、ラットの腎臓への９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３の集積を示す図である．
図６は、ラットの９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３体内分布に対するブコローム負荷の影響を示す図である．
図７は、ラットの９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３レノグラムを示す図である．
Claims (10)
- 血漿蛋白質と結合親和性を有する第一の薬剤の投与と同時またはその前後に投与することにより該第一の薬剤の血漿蛋白質への結合を制御するための、第一の薬剤と共通の血漿蛋白質に結合親和性を有する、単一又は複数の第二の薬剤を含む、医薬製剤であって、
前記第一の薬剤が、メルカプトアセチルグリシルグリシルグリシン(MAG３)の放射性標識体である場合、前記第二の薬剤は、ブコローム又はバルプロ酸であり、
前記第一の薬剤が、エチレンシステインダイマー(ECD)の放射性標識体である場合、前記第二の薬剤は、ブコローム、バルプロ酸、及びエトポシドから選択され、
前記第一の薬剤が、N-イソプロピル-p-ヨードアンフェタミン(IMP)の放射性標識体である場合、前記第二の薬剤は、べラパミル及び／又は６−メトキシ−２−ナフチル酢酸であり、
前記第一の薬剤が、N-(3-フルオロプロピル)-2β-カルボメトキシ-3β-(4-ヨードフェニル)ノルトロパン(FP-CIT)の放射性標識体又はN-メチル-2β-カルボメトキシ-3β-(4-ヨードフェニル)ノルトロパン(CIT)の放射性標識体である場合、前記第二の薬剤は、ダンシル−Ｌ−アスパラギン、フェニルブタゾン及びイブプロフェンから選択されることを特徴とする、医薬製剤。 - 前記第一の薬剤が、メルカプトアセチルグリシルグリシルグリシン(MAG３)の放射性標識体である場合、前記第二の薬剤が、ブコローム又はバルプロ酸であり、
前記第一の薬剤が、エチレンシステインダイマー(ECD)の放射性標識体である場合、前記第二の薬剤が、ブコローム、バルプロ酸、及びエトポシドから選択され、
前記第一の薬剤が、N-イソプロピル-p-ヨードアンフェタミン(IMP)の放射性標識体である場合、前記第二の薬剤が、べラパミル及び／又は６−メトキシ−２−ナフチル酢酸である、前記第一の薬剤の遊離血液濃度を増加させるための、請求項１に記載の医薬製剤。 - 前記第一の薬剤が、N-(3-フルオロプロピル)-2β-カルボメトキシ-3β-(4-ヨードフェニル)ノルトロパン(FP-CIT)の放射性標識体又はN-メチル-2β-カルボメトキシ-3β-(4-ヨードフェニル)ノルトロパン(CIT)の放射性標識体である場合、前記第二の薬剤が、ダンシル−Ｌ−アスパラギン、フェニルブタゾン及びイブプロフェンから選択される、
前記第一の薬剤の遊離血液濃度を減少させるための、請求項１に記載の医薬製剤。 - 前記第一の薬剤が、N-イソプロピル-p-ヨードアンフェタミン(IMP)の放射性標識体であり、前記第二の薬剤が、べラパミル及び６−メトキシ−２−ナフチル酢酸である、請求項１又は２に記載の医薬製剤。
- 血漿蛋白質と結合親和性を有する第一の薬剤と、該第一の薬剤と共通の血漿蛋白質に結合親和性を有し、該第一の薬剤の投与と同時またはその前後に投与することにより該第一の薬剤の血漿蛋白質への結合を制御するための、単一又は複数の第二の薬剤とを組み合わせた、医薬製剤であって、
前記第一の薬剤が、メルカプトアセチルグリシルグリシルグリシン(MAG３)の放射性標識体である場合、前記第二の薬剤が、ブコローム又はバルプロ酸であり、
前記第一の薬剤が、エチレンシステインダイマー(ECD)の放射性標識体である場合、前記第二の薬剤が、ブコローム、バルプロ酸、及びエトポシドから選択され、
前記第一の薬剤が、N-イソプロピル-p-ヨードアンフェタミン(IMP)の放射性標識体である場合、前記第二の薬剤が、べラパミル及び／又は６−メトキシ−２−ナフチル酢酸であり、
前記第一の薬剤が、N-(3-フルオロプロピル)-2β-カルボメトキシ-3β-(4-ヨードフェニル)ノルトロパン(FP-CIT)の放射性標識体又はN-メチル-2β-カルボメトキシ-3β-(4-ヨードフェニル)ノルトロパン(CIT)の放射性標識体である場合、前記第二の薬剤が、ダンシル−Ｌ−アスパラギン、フェニルブタゾン及びイブプロフェンから選択されることを特徴とする、医薬製剤。 - 前記メルカプトアセチルグリシルグリシルグリシン(MAG３)の放射性標識体又はエチレンシステインダイマー(ECD)の放射性標識体は、99m-テクネチウム(９９ｍTc)，186-レニウム(１８６Re)，又は188-レニウム(１８８Re)で標識され、前記N-イソプロピル-p-ヨードアンフェタミン(IMP)の放射性標識体、N-(3-フルオロプロピル)-2β-カルボメトキシ-3β-(4-ヨードフェニル)ノルトロパン(FP-CIT)の放射性標識体又はN-メチル-2β-カルボメトキシ-3β-(4-ヨードフェニル)ノルトロパン(CIT)の放射性標識体は、123-ヨード(１２３I)，125-ヨード(１２５I)又は131-ヨード(１３１I)で標識されている、請求項５に記載の医薬製剤。
- 前記第一の薬剤が、N-イソプロピル-p-ヨードアンフェタミン(IMP)の放射性標識体であり、前記第二の薬剤が、べラパミル及び６−メトキシ−２−ナフチル酢酸を含む、請求項５又は６に記載の医薬製剤。
- 血漿蛋白質と結合親和性を有する第一の薬剤と、該第一の薬剤と共通の血漿蛋白質に結合親和性を有し、該第一の薬剤の投与と同時またはその前後に投与することにより該第一の薬剤の血漿蛋白質への結合を制御するための、単一又は複数の第二の薬剤とを別容器に充填、製剤化したキットであって、
前記第一の薬剤が、メルカプトアセチルグリシルグリシルグリシン(MAG３)の放射性標識体である場合、前記第二の薬剤が、ブコローム又はバルプロ酸であり、
前記第一の薬剤が、エチレンシステインダイマー(ECD)の放射性標識体である場合、前記第二の薬剤が、ブコローム、バルプロ酸、及びエトポシドから選択され、
前記第一の薬剤が、N-イソプロピル-p-ヨードアンフェタミン(IMP)の放射性標識体である場合、前記第二の薬剤が、べラパミル及び／又は６−メトキシ−２−ナフチル酢酸であり、
前記第一の薬剤が、N-(3-フルオロプロピル)-2β-カルボメトキシ-3β-(4-ヨードフェニル)ノルトロパン(FP-CIT)の放射性標識体又はN-メチル-2β-カルボメトキシ-3β-(4-ヨードフェニル)ノルトロパン(CIT)の放射性標識体である場合、前記第二の薬剤が、ダンシル−Ｌ−アスパラギン、フェニルブタゾン及びイブプロフェンから選択されることを特徴とする、キット。 - 前記メルカプトアセチルグリシルグリシルグリシン(MAG３)の放射性標識体、又はエチレンシステインダイマー(ECD)放射性標識体が、99m-テクネチウム(９９ｍTc)，186-レニウム(１８６Re)，又は188-レニウム(１８８Re)で標識され、前記N-イソプロピル-p-ヨードアンフェタミン(IMP)の放射性標識体、N-(3-フルオロプロピル)-2β-カルボメトキシ-3β-(4-ヨードフェニル)ノルトロパン(FP-CIT)の放射性標識体又はN-メチル-2β-カルボメトキシ-3β-(4-ヨードフェニル)ノルトロパン(CIT)の放射性標識体が、123-ヨード(１２３I)，125-ヨード(１２５I)又は131-ヨード(１３１I)で標識されている、請求項８記載のキット。
- 前記第一の薬剤が、N-イソプロピル-p-ヨードアンフェタミン(IMP)の放射性標識体であり、前記第二の薬剤が、べラパミル及び６−メトキシ−２−ナフチル酢酸を含む、請求項８又は９に記載のキット。
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