EA007223B1

EA007223B1 - Стабилизированные фармацевтические композиции на основе полиоксиэтилированного касторового масла и способ их получения

Info

Publication number: EA007223B1
Application number: EA200401625A
Authority: EA
Inventors: Владимир Кисилька; Либуше Затлоукалова; Борек Залудек; Карел Посписилик; Мария Циганкова; Мартин Кубат; Алес Цирква
Original assignee: Плива-Лахема А. С.
Priority date: 2002-06-10
Filing date: 2003-05-16
Publication date: 2006-08-25
Also published as: KR20050010030A; IL165027A0; ZA200408892B; EP1515751A1; JP2005534656A; RS106704A; US20050142225A1; PL372071A1; BR0311687A; HRP20041107A2; MXPA04011990A; EA200401625A1; WO2003103714A1; CA2487889A1; CZ294371B6; CZ20022027A3; CN1655824A; NZ537150A; IL165027A; IS7551A

Abstract

Изобретение относится к стабилизированной фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемое вещество, плохо растворимое в воде, солюбилизирующий агент с низким содержанием как основных, так и кислых соединений и полярный органический растворитель, в особенности, относится к стабилизированному концентрату для инъекций, способам получения указанных стабилизированных композиций и применению солюбилизирующего агента с низким содержанием как основных, так и кислых соединений для стабилизации фармацевтических композиций фармацевтически активных веществ.

Description

Изобретение относится к стабилизированной фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемое вещество, плохо растворимое в воде, солюбилизирующий агент с низким содержанием как основных, так и кислых соединений и полярный органический растворитель, в частности, изобретение относится к стабилизированному концентрату для инъекций, способам получения указанных стабилизированных композиций и применению солюбилизирующего агента с низким содержанием как основных, так и кислых соединений для стабилизации фармацевтических композиций фармацевтически активных веществ.

Для приготовления фармацевтических композиций требуется подходящая система растворителей или носителей с тем, чтобы диспергировать фармацевтически активный агент, чтобы композицию можно было ввести пациенту. Для приготовления эффективной композиции растворитель должен быть способен солюбилизовать или диспергировать терапевтически эффективное количество активного агента. Однако многие фармацевтически активные соединения недостаточно растворяются в таких растворителях как вода. Другая проблема заключается в том, что многие фармацевтические средства нестабильны после разбавления при приготовлении растворов для инфузии или же они деградируют или теряют активность при хранении в системах растворителей. Низкая растворимость и склонность к деградации существенно ограничивает применение указанных фармацевтически активных соединений в современной терапии. Примерами фармацевтически активных соединений, которые плохо растворяются в воде и склонны к деградации при хранении, являются такие противоопухолевые средства как производные паклитакселя и камптотецина.

Для преодоления ограниченной способности растворителя, в частности воды, в отношении солюбилизации фармацевтически активных агентов, применяют смеси двух или нескольких растворителей. Подобные системы совместных растворителей преимущественно содержат неионогенные солюбилизаторы в сочетании с подходящим полярным растворителем. Указанные комбинированные системы обеспечивают достаточную растворимость в иных условиях плохо растворимых в воде активных агентов как в жидких концентратах для инъекций, так и в растворах для инфузии, которые получают после разбавления активных агентов растворителем. В подобных комбинированных системах в качестве полярного растворителя часто применяют этанол, а в качестве солюбилизатора - полиоксиэтилированные касторовые масла. Полиоксиэтилированное касторовое масло стандартного качества коммерчески доступно от компании ВАЗЕ под торговой маркой Сгеторйог ЕЬ. По своей химической природе Сгеторйог ЕЬ представляет собой полиоксиэтилированный тририцинолеат глицерина. Наиболее применимой системой растворителей является смесь 50:50 этанола и Сгеторйог ЕЬ, которую можно использовать для многих активных веществ, включая производные паклитакселя и камптотецина, которые плохо растворимы в воде.

Применение Сгеторйог ЕЬ в фармацевтических композициях в качестве солюбилизирующего агента обеспечивает определенные преимущества, как показано в патентной заявке νθ 91/02531. В этом документе указано, что Сгеторйог ЕЬ способен обращать фенотип резистентности опухолевой клеточной линии ко многим лекарствам, не меняя чувствительность исходной клеточной линии, и может поддерживать кроветворение. По этой причине системы Сгеторйог/этанол наиболее подходят для приготовления фармацевтических композиций, в частности фармацевтических композиций, предназначенных для лечения онкологических заболеваний.

Более того, возможные нежелательные вредные ответные реакции организма к действию Сгеторйог можно легко исключить премедикацией стероидами и антагонистами Н₁- и Н₂-рецепторов.

Однако основным недостатком Сгеторйог ЕЬ является высокое содержание основных веществ. Основные примеси в Сгеторйог ЕЬ приводят к постоянному снижению стабильности и ухудшению качества фармацевтических композиций до истечения срока их годности, при этом содержание активного вещества уменьшается, и возрастает содержание потенциально токсичных продуктов разложения активного вещества и других компонентов композиции. Поэтому ряд недавних патентных источников информации относится к способам стабилизации фармацевтических композиций, содержащих паклитаксель и полиоксиэтилированное касторовое масло.

В патентных заявках XVО 94/12030 и νθ 94/12031 раскрываются фармацевтические композиции, содержащие паклитаксель и полиоксиэтилированное касторовое масло, такое как Сгеторйог ЕЬ, которые стабилизированы путем регулирования рН композиции до величины менее 8,1. Для регулирования величины рН применяют неорганические кислоты, например хлористо-водородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, или низкомолекулярные органические кислоты, преимущественно уксусную кислоту и лимонную кислоту. Стабилизующее действие кислот показано путем сравнения в остальном идентичных композиций. Содержание таксола в композиции, включающей Сгеторйог ЕЬ, но не содержащей кислоты (рН 9,1), составляет 86,7% через 7 дней при температуре 40°С. Напротив, содержание таксола в композиции, рН которой добавлением лимонной кислоты доводят до значения 6,2, составляет 96,6% через 7 дней. Содержание таксола в композиции, рН которой добавлением уксусной кислоты доводят до значения 6,7, составляет 97,5% через 7 дней.

В патентной заявке νθ 94/12198 раскрывается фармацевтическая композиция, включающая таксол, солюбилизирующий агент, преимущественно полиоксиэтилированное касторовое масло, органический растворитель, преимущественно этанол, и кислоту, которая доводит величину рН композиции до значе

- 1 007223 ния менее 8,1. Величину рН можно регулировать с помощью практически тех же кислот, которые приведены в патентных заявках \¥О 94/12030 и \УО 94/12031.

Патент ЕР 0645145 В1 описывает систему растворителей, которая подходит для приготовления стабилизированной композиции, содержащей фармацевтическое соединение. Система растворителей включает этанол и нетоксичный солюбилизирующий агент, такой как полиоксиэтилированное масло, которое подвергнуто обработке для снижения содержания карбоксилатного аниона до существенно низких концентраций с тем, чтобы свести к минимуму разложение фармацевтического средства. Приведенная система совместных растворителей наиболее подходит для применения в случае таких фармацевтических соединений как паклитаксель и камптотецин и их производные, которые способны разлагаться и разложение которых катализируют карбоксилатные анионы. В соответствии с указанным документом содержание карбоксилатного аниона в растворителе может быть снижено пропусканием полиоксиэтилированного масла, такого как Сгеторйог ЕЬ, через колонку с оксидом алюминия, при этом оксид алюминия эффективно адсорбирует карбоксилатные анионы. Содержание карбоксилатов может быть также снижено добавлением кислоты, такой как сильная минеральная кислота. Фармацевтические композиции паклитакселя, включающие подвергнутый обработке Сгеторйог ЕЬ и, таким образом, имеющий меньшее содержание карбоксилатного аниона, более стабильны, чем композиции, включающие не подвергнутый обработке Сгеторйог ЕЬ.

В патенте США № 5925776 описаны полиоксиэтилированное касторовое масло с низким содержанием катионов, а также способы снижения содержания катионов в полиоксиэтилированном касторовом масле. Представляющие значение катионы, например А1³⁺, К⁺, Са²⁺ и Να', могут быть удалены предварительной обработкой полиоксиэтилированного касторового масла, которое преимущественно представляет собой Стеторйог ЕЬ, с использованием активной катионообменной смолы.

Полиоксиэтилированное касторовое масло с низким содержанием катионов может применяться для приготовления составов агентов, для которых известно, что они чувствительны к коммерчески доступному полиоксиэтилированному касторовому маслу, таким как диклофенак и паклитаксель. Было показано, что составы указанных агентов, приготовленные с использованием полиоксиэтилированного касторового масла с низким содержанием катионов, обладают улучшенной стойкостью к деградации активного агента. Тем не менее, основной недостаток приведенного способа заключается в том, что сохраняется риск того, что активная ионообменная смола, используемая для снижения содержания катионов, может привести к частичному разложению (расщеплению) полиоксиэтилированного касторового масла, особенно в условиях низких значений рН, в результате чего увеличивается количество свободных жирных кислот.

В настоящее время подвергнутое обработке полиоксиэтилированное касторовое масло коммерчески доступно под торговым названием Сгеторйог ЕЬ-Р. Сгеторйог ЕЬ-Р, содержание основных соединений в котором меньше, по сравнению с Сгеторйог ЕЬ, может применяться для приготовления сравнительно стабильных композиций паклитакселя.

Из предшествующего уровня техники известно, что содержание основных соединений в полиоксиэтилированном касторовом масле, в частности, карбоксилатных анионов, является одной из причин нестабильности паклитакселя и аналогичных противоопухолевых соединений в составах на основе полиоксиэтилированного касторового масла. Все относящиеся к этой проблеме способы различными путями решают одну и ту же проблему, а именно - снижение содержания основных соединений в полиоксиэтилированном касторовом масле или в конечной фармацевтической композиции, включающей полиоксиэтилированное касторовое масло. Ни в одном патентном источнике информации предшествующего уровня техники не предлагается способ, который мог бы далее улучшить стабильность вышеуказанных фармацевтических веществ в полиоксиэтилированном касторовом масле после того, как содержание основных соединений снижено до значения, равного или меньшего чем 0,6х10^-6 г-экв./мл. Таким образом, в данной области техники сохраняется потребность в стабилизированных фармацевтических композициях, включающих активный агент, который плохо растворим в воде.

Итак, техническая задача настоящего изобретения заключается в получении стабилизированной фармацевтической композиции, которая наиболее подходит для таких фармацевтических агентов, как паклитаксель или камптотецин, которая обладает улучшенной стабильностью, по сравнению с фармацевтическими композициями, известными из предшествующего уровня техники, и которая более эффективно препятствует деградации активных веществ.

Поставленная задача решается путем применения стабилизированной фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически активное вещество и систему растворителей, включающую полярный органический растворитель и солюбилизирующий агент, при этом солюбилизирующим агентом является полиоксиэтилированное касторовое масло, отличающейся тем, что содержание основных соединений составляет менее 0,6х10^-6 г-экв./мл, и содержание кислых соединений равно или менее 0,06 мас.%, в расчете на массу полиоксиэтилированного касторового масла. Настоящее изобретение также решает поставленную техническую задачу путем разработки способов приготовления стабилизированных фармацевтических композиций, при этом полиоксиэтилированное касторовое масло, которое используют в качестве солюбилизирующего агента, предварительно обработано адсорбентом для снижения содержа

- 2 007223 ния полярных примесей, особенно содержания кислых веществ, и путем применения солюбилизирующего агента с низким содержанием основных соединений и низким содержанием кислых соединений для стабилизации фармацевтической композиции, включающей фармацевтически активное вещество, которое плохо растворимо в воде.

В противоположность бытующему в технике предубеждению, что стабильность фармацевтически активных веществ, таких как паклитаксель или камптотецин, в системе совместных растворителей, включающей полярный растворитель и солюбилизатор, такой как полиоксиэтилированное касторовое масло, зависит лишь от присутствия основных соединений, авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что кислые соединения, присутствующие в композиции, в частности, в солюбилизирующем агенте, также оказывают значительное влияние на стабильность указанных фармацевтически активных соединений.

Например, коммерчески доступный СгсшорНог ЕЬ-Р, отличающийся сниженным содержанием основных веществ, тем не менее, содержит такие примеси, как жирные кислоты и их оксиэтилированные формы, дирицинолеат полиэтиленгликоля и небольшие количества соответствующих свободных гликолей. При обработке СгсшорНог ЕЬ-Р подходящим адсорбирующим агентом, с целью удаления указанных кислых соединений, фармацевтическая композиция, содержащая указанный подвергнутый предварительной обработке СгсшорНог ЕЬ-Р, имеет значительно большую стабильность фармацевтически активных агентов, по сравнению с композициями, приготовленными с использованием не подвергнутого предварительной обработке СгсшорНог ЕЬ-Р, что показано путем определения продуктов разложения фармацевтически активных веществ в приготовленных композициях после их длительного хранения.

Таким образом, анализ фармацевтических композиций паклитакселя, приготовленных с использованием подвергнутого и не подвергнутого обработке СгсшорНог ЕЬ-Р, показывает, что в композициях с подвергнутым обработке СгсшорНог ЕЬ-Р через 3 месяца хранения количество основных продуктов разложения, таких как баккатин III, 10-деацетилпаклитаксель, 10-деацетил-7-эпипаклитаксель, 7эпипаклитаксель и цефаломаннин, значительно меньше, чем в композициях, приготовленных с использованием не подвергнутого обработке СгсшорНог ЕЬ-Р. Кроме того, инъекции камптотецина, приготовленные с использованием подвергнутого обработке СгсшорНог ЕЬ-Р, обладают лучшей стабильностью, т.к. через 14 дней указанные инъекции содержат большее количество неразложившегося камптотецина, чем инъекции камптотецина, приготовленные с использованием не подвергнутого обработке СгсшорНог ЕЬ-Р.

Таким образом, результаты, полученные согласно изобретению, подтверждают, что кислые соединения, присутствующие в солюбилизирующем агенте, также вносят вклад в разложение активных агентов, таких как паклитаксель и камптотецин. Чем меньше содержание в композиции с полиоксиэтилированным касторовым маслом как основных, так и кислых соединений, тем более стабильным является фармацевтически активное соединение.

Таким образом, согласно изобретению дальнейшее повышение стабильности фармацевтически активные соединения в системе совместных растворителей, включающей полярный органический растворитель и солюбилизатор, в частности, полиоксиэтилированное касторовое масло с низким содержанием основных соединений, такое как СгсшорНог ЕЬ-Р, может быть достигнуто за счет уменьшения содержания кислых соединений до значения, равного или меньшего 0,06 мас.%, в расчете на массу полиоксиэтилированного касторового масла. В частности, согласно изобретению содержание свободных жирных кислот, таких как рицинолевая кислота, олеиновая кислота и пальмитиновая кислота, должно составлять менее 0,06 мас.%.

Стабилизированная фармацевтическая композиция согласно изобретению наиболее пригодная для фармацевтически активных агентов, которые деградируют и теряют активность при хранении, например, паклитакселя и камптотецина и их производных. Согласно изобретению, образование некоторых известных продуктов разложения может быть вызвано не только основными соединениями в солюбилизирующем агенте, но также и содержащимися в нем кислыми компонентами.

Таким образом, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции с повышенной стабильностью, которая включает фармацевтически активное соединение и систему растворителей, содержащую полярный органический растворитель и солюбилизатор, где солюбилизатор представляет собой полиоксиэтилированное касторовое масло, при этом указанная композиция отличается низким содержанием основных соединений, в частности карбоксилатных анионов, равным или меньшим чем 0,6х10^-6 г-экв./мл, и низким содержанием кислых соединений, которое равно или меньше, чем 0,06 мас.%, в расчете на массу полиоксиэтилированного касторового масла.

Согласно изобретению термин фармацевтическая композиция относится к смеси веществ, применяемой в диагностических, терапевтических или профилактических целях, которая поддерживает или восстанавливает здоровье организма человека или животного и которая содержит по крайней мере один активный агент натурального или искусственного происхождения, оказывающий требуемое терапевтическое действие.

Фармацевтическая композиция может включать один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей и добавок, которые обычно используют в данной области техники. В настоящем изобрете

- 3 007223 нии фармацевтическая композиция, которая стабилизирована или которая обладает улучшенной стабильностью, представляет собой композицию, разложение активного агента в которой предотвращается или, по крайней мере, замедляется, так что даже после длительного хранения более 90%, в частности, более 95%, предпочтительно более 97% и наиболее предпочтительно более 99% активного агента не подвергаются разложению.

В наиболее предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения стабилизированная фармацевтическая композиция имеет форму инъекции, содержащей фармацевтически активный агент. Инъекции представляют собой жидкие стерильные дозированные формы, включая растворы, суспензии или эмульсии для парентерального введения. Подобная жидкая дозированная форма может также содержать консервирующие, смачивающие, эмульгирующие и диспергирующие агенты. Инъекции могут быть стерилизованы, например, фильтрацией через фильтры, задерживающие бактерии и/или другие патогены, включением в композиции стерилизующих агентов и/или облучением композиций. Их можно также приготовить из стерильных компонентов непосредственно перед применением.

Термин терапевтически активный агент или активный агент относится к соединению или его производному, которое способно воздействовать на биологические клетки или их части или распознавать биологические клетки или их части, в частности, клеточные органеллы или клеточные компоненты, за счет прямого или косвенного взаимодействия с макромолекулами клеток, при этом индуцируется ряд функциональных изменений, которые приводят к биологическому воздействию на организм. В частности, указанные активные агенты являются диагностическими и терапевтическими средствами. В контексте настоящего изобретения термин активные агенты или терапевтически активные агенты относится, в частности, к терапевтическим средствам, т.е. веществам, которые могут назначаться в качестве превентивной меры или в процессе болезни, расстройства или состояния нуждающемуся в лечении организму, с целью предупреждения, или ослабления, или предотвращения болезни, расстройства или состояния.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения стабилизированная фармацевтическая композиция, в частности инъекция, содержит фармацевтически активный агент, который плохо растворим в воде и/или чувствителен к деградации при хранении. Согласно изобретению, фармацевтически активный агент преимущественно выбирают из группы, включающей паклитаксель, камптотецин и их производные.

Поэтому в наиболее предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция в качестве фармацевтически активного агента содержит паклитаксель.

Паклитаксель представляет собой фармацевтически активный агент, обладающий противоопухолевой активностью, который коммерчески доступен от компании Вп51о1-Мусг5-8с|шЬЬ под торговым названием таксол. Как полагают, паклитаксель действует как яд для митотического веретена и как эффективный ингибитор репликации клеток. Паклитаксель представляет собой соединение формулы (I)

При хранении основными продуктами разложения паклитакселя являются баккатин III, 10деацетилпаклитаксель, 10-деацетил-7-эпипаклитаксель, 7-эпипаклитаксель и цефаломаннин. Как известно из данной области техники, образование указанных продуктов разложения паклитакселя может катализироваться основными соединениями. Согласно изобретению образование указанных продуктов разложения паклитакселя может также катализироваться кислыми соединениями.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция в качестве фармацевтически активного агента содержит камптотецин.

Камптотецин представляет собой фармацевтически активное соединение формулы (II)

- 4 007223

Камптотецин и его производные (иринотекан, топотекан и т.д.) также обладают важной противоопухолевой активностью. Терапевтическая активность указанных соединений определяется наличием в данной структуре замкнутого лактонового цикла. Лактоновый цикл может быть расщеплен сольволизом в карбоксильную форму с раскрытой цепью, при этом указанная форма обладает значительно меньшей терапевтической эффективностью. Указанный сольволиз может быть индуцирован как основаниями, так и кислотами, присутствующими в композиции, в частности, в солюбилизирующем агенте.

Термин его производные относится к нетоксическим функциональным эквивалентам или производным паклитакселя или камптотецина, которые могут быть получены замещением атомов или молекулярных групп или связей молекулы паклитакселя или камптотецина, при этом базовая структура не изменяется, и которые отличаются от структуры паклитакселя или камптотецина по крайней мере в одной позиции.

Термин растворитель относится к неорганической или органической жидкости, в которой может быть растворена другая жидкость или твердое вещество. Непременным условием растворителя является требование, чтобы ни сам растворитель, ни растворяемое в нем вещество, не претерпевали химических изменений. Физической предпосылкой растворителя является наличие полярных или неполярных фрагментов. Таким образом, полярный органический растворитель относится к органическому растворителю с полярными фрагментами.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения полярным органическим растворителем является этанол.

Термин солюбилизатор или солюбилизирующий агент относится к веществу, которое способствует соединению, плохо растворимому или нерастворимому в определенном растворителе, растворению или эмульгированию в этом растворителе. Солюбилизатор необязательно может быть поверхностноактивным агентом. Примером солюбилизатора является полиоксиэтилированное касторовое масло. Полиоксиэтилированное касторовое масло, например СгеторЬог ЕТ·, химически представляет собой полиоксиэтилированный тририцинолеат глицерина. СгсторЬог ЕТ характеризуется большим содержанием основных соединений, в частности, карбоксилатных анионов, которые влияют на стабильность фармацевтических композиций.

Согласно изобретению, полиоксиэтилированное касторовое масло, применяемое в качестве солюбилизатора, имеет низкое содержание основных соединений, таких как карбоксилатные анионы, в количестве менее 0,6х10^-6 г-экв./мл. В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения полиоксиэтилированным касторовым маслом с таким низким содержанием основных соединений, применяемым в качестве солюбилизатора, является СгсторЬог ЕТ-Р, получаемый известным из области техники способом. В качестве примесей продукт содержит жирные кислоты и их оксиэтилированные формы, дирицинолеат полиэтиленгликоля и небольшие количества соответствующих свободных гликолей. Однако СгеторЬог ЕТ-Р содержит большое количество свободных жирных кислот, в частности, содержание С12-С18 жирных кислот меньше или равно 1%. СгеторЬог ЕТ-Р содержит приблизительно 0,2% рицинолевой кислоты и приблизительно 0,1% олеиновой кислоты и 0,1% пальмитиновой кислоты. Количество рицинолевой кислоты, равное 0,2%, соответствует приблизительно 50% от стехиометрического количества по отношению к паклитакселю, содержащемуся в композиции, а потому является сравнительно большим.

В более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения содержание свободных кислот составляет менее 0,06 мас.%, в расчете на массу полиоксиэтилированного касторового масла. В другом наиболее предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения содержание обеих свободных олеиновой кислоты и пальмитиновой кислоты должно быть меньше или равно 0,01 мас.%, в расчете на массу полиоксиэтилированного касторового масла.

Концентрацию карбоксильных анионов, меньшую или равную 0,6х10^-6 г-экв./мл, можно определить, как указано в патенте США № 5504102, в частности непрямым измерением путем добавления кислоты, в частности, НС1. Непосредственное измерение жирных кислот возможно с помощью газовой хроматографии после функционализации указанных соединений.

- 5 007223

В соответствии с настоящим изобретением, содержание кислых соединений в композиции, в частности, в солюбилизаторе, входящем в состав системы совместных растворителей, может быть уменьшено с помощью ряда способов.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения содержание полярных примесей, в частности кислых соединений в солюбилизаторе, т.е. в полиоксиэтилированном касторовом масле, преимущественно снижают путем обработки полиоксиэтилированного касторового масла адсорбентом. В настоящем изобретении адсорбент обычно представляет собой твердое вещество, которое благодаря своей большой поверхности способно селективно накапливать на границе раздела своей поверхности определенные компоненты смеси.

Таким образом, предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к стабилизированной фармацевтической композиции, в которой полиоксиэтилированное касторовое масло представляет собой полиоксиэтилированное касторовое масло, обработанное адсорбентом. Адсорбент, применяемый для уменьшения содержания кислых соединений, предпочтительно является силикагелем или алюмосиликатом. В наиболее предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения полиоксиэтилированное касторовое масло представляет собой Сгешорйог ЕЬ-Р, имеющий низкое содержание основных соединений и обработанный силикагелем (от 5 до 10 мас.%) при умеренной температуре, преимущественно в интервале от 40 до 60°С, в частности, 50°С. Силикагель является слабо кислым и полярным адсорбентом, который легко и эффективно удаляет полярные примеси, включая кислые соединения. Обработка полиоксиэтилированного касторового масла, такого как Сгешорйог ЕЬ-Р, указанным адсорбентом, позволяет легко снизить количество кислых соединений до величины менее 0,06%.

Настоящее изобретение относится также к способам приготовления стабилизированных фармацевтических композиций, содержащих фармацевтически активное вещество в системе растворителей, включающей полярный растворитель и солюбилизирующий агент, где солюбилизирующий агент представляет собой полиоксиэтилированное касторовое масло, при этом способы включают стадию обработки полиоксиэтилированного касторового масла с низким содержанием основных соединений с помощью адсорбента, с целью снижения содержания полярных примесей, и стадию смешивания подвергнутого обработке полиоксиэтилированного касторового масла с определенным количеством полярного органического растворителя и определенным количеством фармацевтически активного вещества.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения полиоксиэтилированное касторовое масло, которое должно быть подвергнуто обработке, содержит основные соединения в количестве менее чем 0,6х10^-6 г-экв. в расчете на массу полиоксиэтилированного касторового масла. В наиболее предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения полиоксиэтилированным касторовым маслом со сниженным содержанием основных соединений, которое должно быть подвергнуто обработке, является Сгешорйог ЕЬ-Р.

В соответствии с настоящим изобретением полиоксиэтилированное касторовое масло с низким или сниженным содержанием основных соединений обрабатывают адсорбентом для снижения содержания полярных примесей, в частности, кислых веществ, таких как свободные жирные кислоты.

В предпочтительном варианте осуществления способа согласно изобретению адсорбентом, который применяют для снижения количества кислых веществ, является алюмосиликат или силикагель. В наиболее предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения Сгешорйог ЕЬ-Р обрабатывают силикагелем (от 5 до 10 мас.%) при умеренной температуре, преимущественно в интервале от 40 до 60°С, в частности, 50°С. После обработки адсорбентом содержание кислых веществ в Сгешорйог ЕЬ-Р преимущественно равно или меньше чем 0,06 мас.%, в расчете на массу полиоксиэтилированного касторового масла. Сгешорйог ЕЬ-Р преимущественно содержит рицинолевую кислоту в количестве, равном или меньшем чем 0,05 мас.%, и олеиновую кислоту и пальмитиновую кислоту в количестве, равном или меньшем чем 0,01 мас.%, в расчете на массу полиоксиэтилированного касторового масла.

В предпочтительном варианте осуществления способа согласно изобретению полярным растворителем, применяемым для приготовления стабилизированной фармацевтической композиции, является этанол. Полиоксиэтилированное касторовое масло, обработанное адсорбентом, предпочтительно смешивают с этанолом в соотношении 1:1.

В другом предпочтительном варианте осуществления способа согласно изобретению фармацевтически активное вещество плохо растворимо в воде. В частности, фармацевтически активное вещество выбирают из группы, включающей паклитаксель, камптотецин и их производные.

Другой аспект настоящего изобретения относится к применению солюбилизирующего агента с низким содержанием основных соединений и низким содержанием кислых соединений для стабилизации фармацевтической композиции, включающей фармацевтически активное вещество, плохо растворимое в воде. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения солюбилизирующий агент представляет собой полиоксиэтилированное касторовое масло с низким содержанием основных соединений, в частности с содержанием менее чем 0,6х10^-6 грамм-эквивалентов в расчете на массу полиоксиэтилированного касторового масла, которое обрабатывают адсорбентом для снижения содержания, в частности, кислых соединений, таких как свободные жирные кислоты, в частности, рицинолевая кислота, олеиновая кислота и пальмитиновая кислота. В наиболее предпочтительном варианте осуществления

- 6 007223 настоящего изобретения полиоксиэтилированное касторовое масло, которое имеет низкое содержание основных соединений и которое обработано адсорбентом, представляет собой Сгеторйог ЕЬ-Р. Полиоксиэтилированное касторовое масло, обработанное адсорбентом, таким как силикагель или алюмосиликат, и применяемое для стабилизации фармацевтических композиций, преимущественно содержит кислые соединения в количестве менее чем 0,6 мас.% в расчете на массу полиоксиэтилированного касторового масла. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения солюбилизирующий агент с низким содержанием основных соединений и низким содержанием кислых соединений применяют для стабилизации фармацевтических композиций, где фармацевтически активное вещество выбирают из группы, включающей паклитаксель, камптотецин и их производные.

Изобретение далее поясняется следующими примерами. Примеры даны лишь с целью иллюстрации и не ограничивают объем изобретения.

Примеры

Пример 1. Описание аналитических методов

1. Определение содержания свободных жирных кислот в полиоксиэтилированном касторовом масле методом газовой хроматографии

Содержание свободных жирных кислот определяют по тестовой методике 0330/01е компании ВАЗЕ. Свободные жирные кислоты в полиоксиэтилированном касторовом масле с помощью Ν-метил-Нтриметилсилилтрифторацетамида превращают в летучие силиловые эфиры. Летучие силиловые эфиры анализируют методом газовой хроматографии (капиллярная колонка НР-5; 30 м; 0,32 ΙΌ; 0,25 мкм; ЕГО детектор). Содержание свободных жирных кислот количественно оценивают по методу внутреннего стандарта с помощью метилмаргарата.

Содержание свободных жирных кислот в Сгеторйог ЕЬ-Р, установленное с помощью газохроматографического метода ВАЗЕ, является следующим:

рицинолевая кислота 0,07% олеиновая кислота 0,02% пальмитиновая кислота 0,02%

2. Определение содержания паклитакселя и родственных соединений в композиции методом ВЭЖХ Применяют стандартный метод ВЭЖХ, описанный в Рйагтасорое1а1 Еогит, Уо1. 24, №. 6, №ν.-

Эес. 1998, р. 7167.

Пример 2. Приготовление Сгеторйог ЕЬ-Р с низким содержанием кислых соединений (ЬАС) Исходные вещества:

Сгеторйог ЕЬ-Р (ВАЗЕ): содержание воды 0,3%; рН 10%-ного водного экстракта 6,3; общее содержание жирных кислот: 0,18%.

Силикагель: К1е8е1де1 60, 0,063-0,200 мм Сгеторйог ЕЬ-Р (3 кг) и 5 мас.%, силикагеля перемешивают в течение 2 ч под сухим азотом при температуре 50°С. Затем Сгеторйог фильтруют. Указанный процесс повторяют еще раз. Выход Сгеторйог ЕЬ-Р-БАС составляет почти 90%. Общее содержание свободных жирных кислот в Сгеторйог ЕЬ-Р-БАС составляет 0,06 мас.%, содержание рицинолевой кислоты составляет 0,05 мас.%, а содержание олеиновой кислоты и пальмитиновой кислоты составляет менее 0,01 мас.%, соответственно, 10%-ный раствор Сгеторйог ЕЬ-Р-БАС в воде имеет значение рН 6,3. Полученные результаты показывают, что удаление жирных кислот не изменяет значение рН Сгеторйог по сравнению с Сгеторйог ЕЬ-Р.

Пример 3. Приготовление инъекций паклитакселя

Исходные вещества:

Этанол: содержание воды <0,1%

В качестве солюбилизирующих агентов применяют Сгеторйог ЕЬ-Р (ВАЗЕ) и Сгеторйог ЕЬ-Р из примера 2.

Сгеторйог ЕЬ-Р-ЕАС: применяют Сгеторйог ЕЕ-Р-БАС из примера 2.

Рас1йахе1 АР1 (от компании ЗυАN Рйагта): содержание паклитакселя 99,73 мас.% (определяют методом высокоэффективной жидкостной хроматографии).

В условиях производственной практики (ОМР) готовят раствор Сгеторйог и этанола в объемном отношении 1:1, при этом концентрация паклитакселя в указанном растворе составляет 6 мг/мл. Полученный раствор отфильтровывают в стерильных условиях через фильтр с размерами пор 0,2 мкм. Объемы раствора по 5 мл помещают во флаконы для антибиотиков, изготовленные из стекла первого гидролитического класса. Флаконы в атмосфере азота закрывают резиновым пробками ОтиШех и алюминиевым уплотнением.

Пример 4. Изучение стабильности композиций паклитакселя

Изучение стабильности проводят, помещая инъекции на 3 месяца в условия 75%-ной относительной влажности с температурой 40°С. Композиции анализируют по аттестованному методу ВЭЖХ. Результаты суммированы в табл. 1.

- 7 007223

Таблица 1. Исследование стабильности инъекций паклитакселя в течение трех месяцев при температуре 40°С и 75%-ной относительной влажности

Соединение	Время 0, %	Инъекции СгеторЪог ЕЬ-Р через 3 месяца	Инъекции СгеторЬог ЕЬ-РЬАС через 3 месяца
Паклитаксель	99,66	98,27	99, 52
Баккатин III	не обнаружено	0,09	не обнаружено
10-деацетилтаксель	не обнаружено	0,35	0, 07
7-эпитаксель	0,03	0,10	0,07
7—эпи—10деацетилтаксель	0,01	0,04	0,03
Цефаломаннин	0,15	0,29	0,20
Неизвестные примеси в количестве более 0,1%	0	2	0
Общее относительное содержание примесей	0,34	1,73	0,48

Композиции обеих инъекций были практически одинаковыми в начальный момент времени 0.

Результаты, приведенные в табл. 1, демонстрируют значительно лучшую стабильность паклитакселя в композиции с полиоксиэтилированным касторовым маслом и этанолом согласно изобретению, которая отличается низким содержанием как основных, так и кислых соединений. Баккатин III является основной примесью в результате расщепления под действием оснований, и его содержание пренебрежимо мало в обеих инъекциях. Однако результаты показывают, что образование нежелательных 10деацетилтакселя, 7-эпи-10-деацетилтакселя, цефаломаннина и по крайней мере двух неизвестных примесей вызывается присутствием в композиции свободных кислот, поскольку композиции, содержащие Сгеторйог ЕБ-Р-БАС, показывают через 3 месяца уменьшенное количество указанных соединений.

Фармацевтические композиции согласно изобретению на основе полиоксиэтилированного касторового масла с низким содержанием как основных, так и кислых соединений могут применяться не только в случае паклитакселя, но также и для других фармацевтически активных соединений, которые плохо растворимы в воде и/или подвержены деградации при хранении. Например, композиции согласно изобретению могут применяться также в фармацевтических композициях камптотецина и его производных, как показано в следующем примере 5.

Пример 5. Приготовление композиций камптотецина

В данном примере в качестве солюбилизирующих агентов применяют Сгеторйог ЕБ-Р и Сгеторйог ЕБ-Р-БАС из примера 2. В условиях производственной практики (ОМР) 600 мг 7-этил-10гидроксикамптотецина (чистота 99,2 мас.% по данным ВЭЖХ) растворяют при 50°С в 50 мл этанола. Раствор охлаждают до 21°С, и в композицию добавляют 50 мл соответствующего Сгеторйог. Полученный раствор фильтруют в стерильных условиях через фильтр с размерами пор 0,2 мкм и помещают по 5 мл во флаконы для антибиотиков, изготовленные из стекла первого гидролитического класса. Флаконы в атмосфере азота закрывают резиновым пробками ОтшПех и алюминиевым уплотнением.

Изучение устойчивости инъекции проводят, помещая их на 14 дней в условия 75%-ной относительной влажности с температурой 50°С. Содержание 7-этил-10-гидроксикамптотецина в инъекциях определяют с помощью стандартного метода высокоэффективной жидкостной хроматографии. Полученные результаты приведены далее в табл. 2.

- 8 007223

Таблица 2. 14-дневное изучение стабильности 7-этил-10-гидроксикамптотецина при температуре 50°С и 75%-ной относительной влажности

Инъекции	Содержание 7-этил-10гидроксикамптотецина,%
Инъекции из СгеторНог ЕЬ- Р-ЬАС	98,2
Инъекции из СгеторНог ЕЬ-Р	97,2

Из представленных результатов видно, что настоящее изобретение применимо также для получения устойчивых фармацевтических композиций, содержащих в качестве активного вещества камптотецин и/или его производные.

Claims

1. Стабилизированная фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически активное вещество и систему растворителей, включающую полярный органический растворитель и солюбилизирующий агент, где агентом является полиоксиэтилированное касторовое масло, обработанное адсорбентом, а именно силикагелем или алюмосиликатом, для снижения содержания полярных примесей, включая кислые соединения, отличающаяся тем, что как содержание основных соединений составляет менее 0,6х10^-6 г-экв./мл, так и содержание кислых соединений составляет менее 0,06 мас.% в расчете на массу полиоксиэтилированного касторового масла.

2. Стабилизированная фармацевтическая композиция по п.1, где полярным органическим растворителем является этанол.

3. Стабилизированная фармацевтическая композиция по любому из пп.1 и 2, где фармацевтически активным веществом является активное вещество, плохо растворимое в воде и/или подверженное деградации при хранении.

4. Стабилизированная фармацевтическая композиция по п.3, где фармацевтически активное вещество выбрано из группы, включающей паклитаксель, камптотецин и их производные.

5. Способ получения стабилизированной фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически активное вещество в системе растворителей, включающей полярный растворитель и солюбилизирующий агент, где солюбилизирующим агентом является полиоксиэтилированное касторовое масло, включающий стадию обработки полиоксиэтилированного касторового масла, которое содержит основные соединения в количестве менее 0,6х10^-6 г-экв. в расчете на массу полиоксиэтилированного касторового масла, адсорбентом, а именно силикагелем или алюмосиликатом, для снижения содержания полярных примесей, включая кислые соединения, при этом содержание кислых соединений снижается до значения менее 0,06 мас.% в расчете на массу полиоксиэтилированного касторового масла, и стадию смешивания обработанного полиоксиэтилированного касторового масла с полярным органическим растворителем и с фармацевтически активным веществом.

6. Способ по п.5, где полиоксиэтилированным касторовым маслом является Сгеторйог ЕБ-Р.

7. Способ по любому из пп.5 и 6, где полярным растворителем является этанол.

8. Способ по п.7, где обработанное полиоксиэтилированное касторовое масло смешивают с этанолом в соотношении 1:1.

9. Способ по любому из пп.5-8, где фармацевтически активное вещество является плохо растворимым в воде.

10. Способ по п.9, где фармацевтически активное вещество выбирают из группы, включающей паклитаксель, камптотецин и их производные.

11. Применение солюбилизирующего агента, содержащего основные соединения и кислые соединения, для стабилизации фармацевтической композиции, включающей фармацевтически активное вещество, которое плохо растворимо в воде, где солюбилизирующим агентом является полиоксиэтилированное касторовое масло с содержанием основных соединений менее 0,6х10^-6 г-экв. в расчете на массу полиоксиэтилированного касторового масла, обработанного адсорбентом для снижения количества кислых соединений, где адсорбентом, применяемым для уменьшения количества кислых соединений, является силикагель или алюмосиликат и где полиоксиэтилированное касторовое масло содержит кислые соединения в количестве менее 0,06 мас.% в расчете на массу полиоксиэтилированного касторового масла.

12. Применение по п.11, где полиоксиэтилированным касторовым маслом является Сгеторйог ЕБ-Р.

13. Применение по любому из пп.11 и 12, где фармацевтически активное вещество выбрано из группы, включающей паклитаксель, камптотецин и их производные.

14. Солюбилизирующий агент, применяемый для стабилизации фармацевтических композиций и представляющий собой полиоксиэтилированное касторовое масло, обработанное адсорбентом, а именно силикагелем или алюмосиликатом, для снижения количества полярных примесей, включая кислые соединения, отличающийся тем, что как содержание основных соединений составляет менее 0,6х10^-6

- 9 007223 г-экв./мл, так и содержание кислых соединений составляет менее 0,06 мас.% в расчете на массу полиоксиэтилированного касторового масла.