TW202337428A - 口服劑型 - Google Patents
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Abstract
本發明大體上係關於能夠改良口服遞送之囊封型醫藥組合物及使用此等組合物之方法。
Description
本發明大體上係關於能夠改良口服遞送之囊封型醫藥組合物及使用此等組合物之方法。
肽及蛋白質之口服生體可用率可因完整活性分子自胃腸道至血液之不良吸收而受到限制。因此，為達成全身曝露，通常注射肽藥物。Chiasma之專有技術暫態滲透增強劑(TPE
®)能夠口服遞送肽。
藥品係呈油性懸浮液之形式，經填充至腸衣硬質明膠膠囊內。活性藥物(奧曲肽(octreotide))連同滲透增強劑(正辛酸鈉=NaC
8)及基質形成賦形劑一起組成該懸浮液之固相。該藥品稱為Mycapssa
®-用於治療肢端肥大症之口服奧曲肽膠囊。將乙酸奧曲肽調配於暫態滲透增強劑(TPE
®)賦形劑混合物中以於親脂性介質內形成固體親水性顆粒之油性懸浮液。將該油性懸浮液填充至硬質明膠膠囊內，然後其用明膠封合並藉由腸衣系統包覆膜衣，使得可將膠囊內容物遞送至腸。此已尤其描述於共同受讓之美國專利第8,329,198號中。事實證實口服攝入Mycapssa將所需劑量遞送給肢端肥大症病患且足以在肢端肥大症病患中引起GH及IGF-1控制。
期望生產一種具有經改良之藥物動力學性質及/或給藥方案之新穎產品，使得可視需要將較高劑量之奧曲肽用於肢端肥大症及需較高劑量之其他適應症。此亦可實現其他治療活性藥物之較高劑量。
因此，期望改良膠囊中多肽之生體可用率之水準。
本發明之發明人已發現當以具有如本文描述之包衣之口服劑型投與時，可改良某些治療劑(諸如多肽)在個體中之吸收。
本發明之一項實施例係包含含有治療劑(例如多肽)之膠囊之口服劑型，其中該膠囊係經包含聚乙烯醇之第一包衣，及於該第一包衣之頂部的包含甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯共聚物分散體之第二包衣包覆。
本發明之另一實施例係包含含有治療劑(例如多肽)之膠囊之口服劑型，其中該膠囊係經包含甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯共聚物分散體之包衣包覆。
下文詳細討論此等例示性態樣及實施例之又其他態樣、實施例及優點。此外，應瞭解前述資訊及下列詳細描述兩者均僅為各種態樣及實施例之說明性實例，且意欲提供用於瞭解所主張之態樣及實施例之性質及特性之概述或框架。包括隨附圖式以提供該等各種態樣及實施例之說明及進一步瞭解並併入本說明書內且構成本說明書之一部分。該等圖式連同本說明書之其餘部分一起解釋所描述並主張之態樣及實施例之原理及操作。
在整個本申請案中，各種公開案(包括美國專利)係按作者及年份參考且專利及申請案按編號參考。此等公開案及專利及專利申請案之揭示內容在此係以全文引用之方式併入本申請案內以更充分描述本發明所屬之目前最佳技術。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2022年1月13日申請之美國臨時申請案第63/299,128號之優先權，該案之揭示內容係出於所有目的以全文引用之方式併入本文中。
本發明大體上係關於口服劑型，其等包含具有能夠改良遞送(例如口服遞送)之包衣之含於口服劑型內之醫藥組合物，及使用此等組合物之方法。本發明之特定實施例包含含有醫藥組合物之口服劑型，特定言之經能夠改良遞送之包衣進行腸衣包覆之口服劑型。本發明之其他實施例包含含有本發明之組合物之膠囊，及在各種實施例中，該膠囊係硬質凝膠或軟質凝膠膠囊，且該膠囊係如本文描述進行腸衣包覆。在其他實施例中，將該包衣施加至丸粒(微粒或迷你錠劑)，然後將其等填充至膠囊(諸如硬質凝膠膠囊)或其他劑型中或將該等丸粒壓製成錠劑或甚至以囊袋形式呈現。
本發明之一項實施例係包含含有治療劑(例如多肽)之膠囊之口服劑型，其中該膠囊係經包含聚乙烯醇之第一包衣，及於該第一包衣之頂部之包含甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯共聚物分散體(通常稱為Eudragit®或Kollicoat®)之第二包衣包覆。可將第三包衣(例如，包含滑石)包覆至該第二包衣之頂部。
本發明之另一實施例係包含含有多肽之膠囊之口服劑型，其中膠囊包衣包含甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯共聚物分散體(通常稱為Eudragit或Kollicoat)；滑石可為另一包衣。
在本發明之另一實施例中，分散體中甲基丙烯酸與丙烯酸乙酯之比率係於範圍1.3:1至1:1.3甲基丙烯酸與丙烯酸乙酯共聚物，或1.2:1至1:1.2甲基丙烯酸與丙烯酸乙酯共聚物或1:1甲基丙烯酸與丙烯酸乙酯共聚物內。
在本發明之一項實施例中，聚乙烯醇係經部分水解且該聚乙烯醇具有介於20,000至35,000之間，較佳介於26,300與30,000之間的分子量。
在本發明之另一實施例中，甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯共聚物具有介於30,000與40,000之間，較佳約34000之分子量(數量平均分子量(Mn)係約15000)。
在本發明之一項實施例中，聚乙烯醇係經部分水解且該聚乙烯醇具有介於20,000至35,000 Da之間，較佳介於26,300與30,000 Da之間的平均分子量。
在本發明之另一實施例中，甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯共聚物具有介於30,000與40,000 Da之間，較佳約34000之平均分子量(數量平均分子量(Mn)係約15000 Da)。
在另一實施例中，於第二包衣之頂部存在第三包衣；此包衣可包含滑石。
在另一實施例中，膠囊由明膠或HPMC構成，特定言之硬質明膠膠囊。
在本發明之另一實施例中，第二包衣進一步包含十二烷基硫酸鈉及聚山梨醇酯80且不包含碳酸氫鈉或二氧化鈦。
在本發明之另一實施例中，包含聚乙烯醇(經部分水解)之第一包衣進一步包含滑石、1型單辛癸酸甘油酯及十二烷基硫酸鈉；此可作為OPADRY
®ambII (Colorcon)購買獲得。
在本發明之另一實施例中，包含甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯共聚物分散體之第二包衣亦包含十二烷基硫酸鈉及聚山梨醇酯80；此可作為Eudragit L30 D-55 (Evonik)或Kollicoat MAE 30DP (BASF)購買獲得。(Eudragit L30 D55係Eudragit L100之製備懸浮液；Eudragit L100係單獨聚合物)。
在本發明之另一實施例中，治療劑係多肽。在本發明之另一實施例中，該多肽係特利加壓素或其類似物或奧曲肽或其類似物。
在本發明之另一實施例中，多肽係特利加壓素或其鹽或奧曲肽或其鹽，通常乙酸奧曲肽。奧曲肽及乙酸奧曲肽於本文中可互換使用。
在本發明之另一實施例中，治療劑，例如多肽，例如奧曲肽或特利加壓素係以1至50 mg，例如約10至20 mg之量存在於口服劑型中。在本發明之其他實施例中，該治療劑(例如多肽)係以1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34或35 mg之量存在於該口服劑型中。在本發明之另一實施例中，該奧曲肽或特利加壓素係以5至50 mg，較佳10、20或30 mg之量存在於該口服劑型中。
在本發明之另一實施例中，治療劑，例如多肽，例如奧曲肽或特利加壓素係以每膠囊1至50 mg，例如約10至20 mg存在。在本發明之其他實施例中，該治療劑(例如多肽)係以每膠囊1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34或35 mg存在。在本發明之另一實施例中，該奧曲肽或特利加壓素係以每膠囊5至50 mg，較佳10、20或30 mg存在。
本發明之另一實施例係關於一種治療罹患低血壓、門靜脈高血壓、靜脈曲張出血或肝腎症候群或腹水之個體之方法，其包括對該個體投與治療有效量之本發明之口服劑型，其包含特利加壓素作為活性藥劑。該低血壓可為例如直立性低血壓或餐後低血壓，門靜脈高血壓可包含與門靜脈高血壓相關聯之出血性食管靜脈曲張及該腹水可與肝硬化相關聯且可為肝硬化腹水或嚴重肝硬化腹水；該肝腎症候群(HRS)可為HRS I或HRS II。個體可罹患此等病症中之多於一者。
本發明之另一實施例係關於一種治療罹患肢端肥大症或神經內分泌腫瘤(NET)、異常GI運動、類癌症候群、與NET/類癌症候群相關聯之潮紅發作、門靜脈高血壓、胃輕癱、腹瀉(尤其難治性腹瀉)、與NET/類癌症候群相關聯之腹瀉及/或潮紅、胰漏或胰臟假性囊腫、多囊疾病(例如多囊腎病或多囊肝病)或PCOS或低血壓(尤其神經源性直立性低血壓及餐後低血壓)之個體之方法，其包括對該個體投與治療有效量之本發明之口服劑型。在本發明之另一實施例中，包含奧曲肽作為活性藥劑之本發明之口服劑型係經指示用於與轉移性類癌瘤相關聯之嚴重腹瀉及潮紅發作之長期治療。
本發明之另一實施例係一種治療個體之方法，其包括對該個體投與本文描述之口服劑型中之任一者，其中劑量係經每天一次、兩次或三次投與；在本發明之另一實施例中，該投與在飯前至少1小時或飯後至少2小時發生；在本發明之另一實施例中，該投與在空腹時發生。在本發明之一項實施例中，一、二、三或四種劑型可同時投與。在一特定實施例中，一或兩種劑型可同時投與。
本發明之另一實施例係一種口服劑型，其中第一包衣包含40至80% (重量%)聚乙烯醇、20至55% (重量%)滑石、1至20% (重量%)單辛酸甘油酯及1至5% (重量%)十二烷基硫酸鈉且其中第二包衣包含80至99.0% (重量%)甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯共聚物、0.1%至2% (重量%)十二烷基硫酸鈉及0.5至4% (重量%)聚山梨醇酯及另外檸檬酸三乙酯。
本發明之另一實施例係一種口服劑型，其中第一包衣包含50至60% (重量%)聚乙烯醇、30至40% (重量%)滑石、4至10% (重量%)單辛酸甘油酯及2至4% (重量%)十二烷基硫酸鈉且其中第二包衣包含90至99.0% (重量%)甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯共聚物、0.3%至1% (重量%)十二烷基硫酸鈉及1至3% (重量%)聚山梨醇酯及另外檸檬酸三乙酯。
本發明之另一實施例係一種口服劑型，其中膠囊包衣包含作為第一包衣之57.0% (重量%)聚乙烯醇、34.0% (重量%)滑石、6% (重量%)單辛酸甘油酯及3% (重量%)十二烷基硫酸鈉且其中第二包衣包含97.0% (重量%)甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯共聚物、0.7% (重量%)十二烷基硫酸鈉及2.3% (重量%)聚山梨醇酯及另外檸檬酸三乙酯。
在本發明之另一實施例中，檸檬酸三乙酯係以第二包衣之5至30% (重量%)之量，或以該第二包衣之10至20% (重量%)之量，較佳該第二包衣(每膠囊8 mg)之約17% (重量%)，最佳16.9% (重量%)之量存在。
在本發明之另一實施例中，於第二包衣之頂部存在另外第三包衣。在本發明之另一實施例中，此包衣係滑石。
在本發明之其他實施例中，滑石係以每膠囊0.1至3 mg，較佳每膠囊0.5至2 mg，最佳每膠囊1 mg之量存在。
本發明之另一實施例係一種產生含有醫藥活性多肽之腸衣膠囊之方法，其包括將包含聚乙烯醇、滑石、單辛酸甘油酯及十二烷基硫酸鈉之第一包衣施加至該膠囊，並進一步將第二包衣施加至該第一包衣之頂部，其中該第二包衣包含甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯共聚物分散體、十二烷基硫酸鈉、聚山梨醇酯及檸檬酸三乙酯；在另一實施例中，該方法包括將第三包衣施加至該第二包衣之頂部，其中該第三包衣係滑石。
本發明之另一實施例係一種口服劑型，其中單個包衣包含80至99.0% (重量%)甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯共聚物、0.1%至2% (重量%)十二烷基硫酸鈉及0.5至4% (重量%)聚山梨醇酯及另外檸檬酸三乙酯。
本發明之另一實施例係一種口服劑型，其中單個包衣包含90至99.0% (重量%)甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯共聚物、0.3%至1% (重量%)十二烷基硫酸鈉及1至3% (重量%)聚山梨醇酯及另外檸檬酸三乙酯。
本發明之另一實施例係一種口服劑型，其中膠囊包衣包含97.0% (重量%)甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯共聚物、0.7% (重量%)十二烷基硫酸鈉及2.3% (重量%)聚山梨醇酯及另外檸檬酸三乙酯。
在本發明之另一實施例中，檸檬酸三乙酯係以包衣之5至30% (重量%)之量，或以該包衣之10至20%，較佳第二包衣(每膠囊8 mg)之約17% (重量%)，最佳16.9% (重量%)之量存在。
在本發明之另一實施例中，於單個包衣之頂部存在另一包衣。在本發明之另一實施例中，此包衣係滑石。
在本發明之其他實施例中，滑石係以每膠囊0.1至3 mg，較佳每膠囊0.5至2 mg，最佳每膠囊1 mg之量存在。
本發明之另一實施例係一種產生含有醫藥活性多肽之腸衣膠囊之方法，其包括將單個包衣施加至該膠囊，其中該包衣包含甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯共聚物分散體、十二烷基硫酸鈉、聚山梨醇酯及檸檬酸三乙酯；在另一實施例中，該方法包括將另一包衣施加至該單個包衣之頂部，其中該另一包衣係滑石。
本發明之內包衣
一另外實施例係包含膠囊之口服劑型，該膠囊含有包含治療劑之調配物，其中該膠囊包含含有羥丙基甲基纖維素(HPMC)或羥丙基纖維素(HPC)或羥乙基纖維素或蟲膠或鄰苯二甲酸乙酸纖維素或丁酸乙酸纖維素或海藻酸鈉或羧甲基纖維素或聚乙烯吡咯啶酮之第一包衣且進一步包含於該第一包衣之頂部之包含甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯共聚物分散體之第二包衣。該第二包衣之頂部可存在第三包衣，例如滑石。
治療劑可為多肽，例如，奧曲肽或特利加壓素。
調配物可如本文描述，例如可包含中鏈脂肪酸鹽及聚乙烯吡咯啶酮(PVP)。
另一實施例係一種口服劑型，其包含膠囊或錠劑或囊袋，其包含含有治療劑之丸粒，其中該等丸粒(亦稱為微粒及迷你錠劑)包含含有聚乙烯醇之第一包衣，且進一步包含於該第一包衣之頂部之包含甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯共聚物分散體(通常稱為Eudragit L100)之第二包衣。該治療劑可為多肽，例如奧曲肽或特利加壓素。
調配物可如本文描述，例如可包含中鏈脂肪酸鹽及聚乙烯吡咯啶酮(PVP)。
例示性劑型包括明膠或素食膠囊，諸如澱粉或羥丙基甲基纖維素(「HPMC」)膠囊，其等係經腸衣包覆，含有散裝藥品。可用以囊封本發明之組合物之膠囊為此項技術中已知且係描述(例如)於由Podczech及Jones, Pharmaceutical Press (2004)編輯之Pharmaceutical Capsules及描述於Hard gelatin capsules today - and tomorrow，第2版，Steggeman編，由Capsugel Library出版(2002)中。
包衣-實例
OPADRY AmbII
OPADRY
® AmbII係品牌調配物(Colorcon公司)，由PVA (塑化劑)及任選之色素構成。其係主要用作防潮膜衣及用作底包衣以改良功能包衣於劑量表面上之黏附。
Eudragit L 30 D-55 Eudragit係贏創工業(德國) (Evonik industries (Germany))之品牌。Kollicoat生產類似產品。
97.0%甲基丙烯酸共聚物C型(NF、PhEur、JPE)
0.7%十二烷基硫酸鈉Ph. Eur. / NF
2.3%聚山梨醇酯80 Ph. Eur. / NF
此產品係於由聚山梨醇酯80及十二烷基硫酸鈉構成之水溶液中使用甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯產生之共聚物之分散體。化學名稱：聚[(甲基丙烯酸)-共-(丙烯酸乙酯)]之分散體
結構式：
如此項技術中已知施加包衣。參見例如Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (2017) Linda A. Felton編，CRC出版社
口服劑型
本文描述之口服劑型包括藥劑，特定言之多肽及中鏈脂肪酸鹽，其與大體上疏水性介質緊密接觸或結合，封裝於膠囊中並用至少兩種不同之包衣包覆以提供介於pH 4.5至6.0之間的內容物之釋放
本發明之多肽係例如特利加壓素及其類似物(促效劑)，或奧曲肽及其類似物(促效劑)。
或者，藥劑可為非多肽
例如，多肽及中鏈脂肪酸或其衍生物可用形成懸浮液之大體上疏水性介質包覆、懸浮於其中、由其噴霧或浸漬於其中。本發明之組合物不為乳液。該等組合物係油性懸浮液且該等組合物中水之量非常低，通常1%或更少或0.5%或更少。此係稱為Chiasma之TPE®技術。
懸浮液可為併入固體材料之液體懸浮液，或併入固體材料(軟膏)之半固體懸浮液。本文描述之許多組合物包含懸浮液，其包含疏水性介質及固體形式之混合物，其中該固體形式包含治療有效量之多肽及中鏈脂肪酸之至少一種鹽，且其中該中鏈脂肪酸鹽係以10重量%或更多之量存在於該組合物中。該固體形式可包含顆粒(例如，基本上由顆粒構成，或由顆粒構成)。該顆粒可藉由此項技術中已知的方法，例如，藉由凍乾、藉由噴霧乾燥、藉由粒化或藉由滾壓產生。
中鏈脂肪酸鹽通常可促進或增強多肽之滲透性及/或吸收。在一些實施例中，該等中鏈脂肪酸鹽包括中鏈脂肪酸鹽之衍生物。該多肽及該中鏈脂肪酸鹽係呈固體形式，例如，固體顆粒，諸如凍乾顆粒、粒狀顆粒、丸粒或微球。在較佳實施例中，該多肽及該中鏈脂肪酸鹽均呈相同之固體形式，例如，均呈相同之顆粒。在其他實施例中，該多肽及該中鏈脂肪酸鹽可各呈不同之固體形式，例如各呈不同之顆粒。
不同於乳液，其中水係調配物之基本成分，本文描述之組合物提供固體形式，諸如含有多肽之顆粒，然後其係與疏水性(油性)介質結合。該等組合物中水之量係通常小於3重量%，通常小於約2重量%或小於1重量%或約0.5重量%或更少。
本文描述之組合物係包含疏水性介質及固體形式之混合物之懸浮液，其中該固體形式包含治療有效量之多肽及中鏈脂肪酸之至少一種鹽。該固體形式可為顆粒(例如，基本上由顆粒構成，或由顆粒構成)。該顆粒可藉由凍乾或藉由噴霧乾燥或藉由粒化或藉由滾壓產生。該中鏈脂肪酸鹽係通常以10重量%或更多之量存在於本文描述之組合物中。在某些實施例中，該中鏈脂肪酸鹽係以10重量%至50重量%，較佳11重量%至18重量%或約11重量%至17重量%或12重量%至16重量%或12重量%至15重量%或13重量%至16重量%或13重量%至15重量%或14重量%至16重量%或14重量%至15重量%或15重量%至16重量%或最佳15重量%或16重量%之量存在於該組合物中，且該中鏈脂肪酸具有約6至約14個碳原子，較佳8、9或10個碳原子之鏈長度。
在一些實施例中，於上文描述之組合物中，含有多肽之固體形式亦包括穩定劑(例如，蛋白質結構之穩定劑)。蛋白質結構之穩定劑係在水性或非水性條件下穩定蛋白質結構或例如在乾燥過程(諸如凍乾)或藉由滾壓或藉由噴霧乾燥或其他處理步驟中可減少或防止多肽聚集之化合物。結構穩定劑可為聚陰離子型分子(諸如植酸)、多價離子(諸如Ca、Zn或Mg)、醣類(諸如二醣(例如，海藻糖、麥芽糖))或寡醣或多醣(諸如糊精或聚葡糖)，或糖醇(諸如甘露醇)，或胺基酸(諸如甘胺酸)，或聚陽離子型分子(諸如精胺)，或表面活性劑(諸如聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯(Tween 80))或普朗尼克酸(pluronic acid)。不帶電聚合物(諸如甘露醇、甲基纖維素及聚乙烯醇)亦係合適之穩定劑。
儘管聚乙烯吡咯啶酮(PVP)作為穩定劑為此項技術中已知，但在本文描述之本發明之組合物中，PVP聚合物(例如PVP-12)可例如以協同方式發揮作用以增加滲透增強劑之效應；參見共同受讓之美國專利第8,329,198號及第9,566,246號。聚葡糖及其他基質形成聚合物可具有與PVP類似之效應。
在一些實施例中，可添加增積劑，例如，甘露醇或甘胺酸。
在本文描述之組合物之特定實施例中，脂肪酸之鹽係辛酸鈉及疏水性介質係蓖麻油；在另一特定實施例中，該組合物進一步包含單油酸甘油酯及山梨醇酐單棕櫚酸酯或單辛酸甘油酯及三辛酸甘油酯及聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯；在另一特定實施例中，該組合物進一步包含三丁酸甘油酯、卵磷脂、異戊酸乙酯及至少一種穩定劑。
中鏈脂肪酸鹽：
本文描述之組合物包括呈固體形式之中鏈脂肪酸之鹽或其衍生物。例如，該中鏈脂肪酸之鹽係呈顆粒(諸如固體顆粒)之形式。在一些實施例中，該顆粒可表徵為粒狀顆粒。在至少一些實施例中，該固體形式可通常由噴霧乾燥或蒸發過程產生。在較佳實施例中，該中鏈脂肪酸之鹽係呈與多肽相同之顆粒。例如，該多肽及該中鏈脂肪酸之鹽可一起製備，藉由首先製備溶液，諸如包含多肽及該中鏈脂肪酸之鹽兩者之水溶液，並將該溶液共凍乾以提供包含多肽及該中鏈脂肪酸之鹽兩者(及其他成分)之固體形式或顆粒。如上文描述，所得固體顆粒係與疏水性介質結合。例如，可將該等固體顆粒懸浮或浸漬於疏水性介質中。
在本文描述之組合物之不同實施例中，中鏈脂肪酸鹽可在與API相同之顆粒中或在與其不同之顆粒中。據信若該中鏈脂肪酸鹽及多肽係於親水性溶離份中一起溶解後乾燥，則其等於最終粉末中係於相同顆粒中。
中鏈脂肪酸鹽包括彼等碳鏈長度約6至約14個碳原子者。脂肪酸鹽之實例係己酸鈉、庚酸鈉、辛酸鈉(亦稱為正辛酸鈉)、壬酸鈉、癸酸鈉、十一烷酸鈉、十二烷酸鈉、十三烷酸鈉及十四烷酸鈉。在一些實施例中，該中鏈脂肪酸鹽含有選自由以下組成之群之陽離子：鉀、鋰、銨及其他單價陽離子，例如該中鏈脂肪酸鹽係選自辛酸鋰或辛酸鉀或辛酸精胺酸或該等中鏈脂肪酸之其他單價鹽。
一般而言，本文描述之組合物中之中鏈脂肪酸鹽之量可為塊體醫藥組合物之10重量%至高達約50重量%。例如，該中鏈脂肪酸鹽可以該塊體醫藥組合物之約10重量%至50重量%，較佳約11重量%至40重量%，最佳約11重量%至28重量%，例如以約12重量%至13重量%、13重量%至14重量%、14重量%至15重量%、15重量%至16重量%、16重量%至17重量%、17重量%至18重量%、18重量%至19重量%、19重量%至20重量%、20重量%至21重量%、21重量%至22重量%、22重量%至23重量%、23重量%至24重量%、24重量%至25重量%、25重量%至26重量%、26重量%至27重量%或27重量%至28重量%之量存在。在其他實施例中，該中鏈脂肪酸鹽可以該塊體醫藥組合物之至少約11重量%、至少約12重量%、至少約13重量%、至少約14重量%、至少約15重量%、至少約16重量%、至少約17重量%、至少約18重量%、至少約19重量%、至少約20重量%、至少約21重量%、至少約22重量%、至少約23重量%、至少約24重量%、至少約25重量%、至少約26重量%、至少約27重量%或至少約28重量%之量存在。在特定實施例中，該中鏈脂肪酸鹽(鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽或銨鹽或其混合物)係以該塊體醫藥組合物之約12重量%至21重量%，較佳11重量%至18重量%或約11重量%至17重量%或12重量%至16重量%或12重量%至15重量%或13重量%至16重量%或13重量%至15重量%或14重量%至16重量%或14重量%至15重量%或15重量%至16重量%或最佳15重量%或16重量%存在。在特定實施例中，該中鏈脂肪酸鹽(碳鏈長度約6至約14個碳原子，特定言之8、9或10個碳原子)係以該塊體醫藥組合物之約12重量%至21重量%，較佳11重量%至18重量%、約11重量%至17重量%或12重量%至16重量%或12重量%至15重量%或13重量%至16重量%或13重量%至15重量%或14重量%至16重量%或14重量%至15重量%或15重量%至16重量%或最佳15重量%或16重量%存在。在特定實施例中，該中鏈脂肪酸鹽(例如辛酸之鹽、辛二酸之鹽、香葉酸之鹽)係以該塊體醫藥組合物之約12重量%至21重量%，較佳11重量%至18重量%、約11重量%至17重量%或12重量%至16重量%或12重量%至15重量%或13重量%至16重量%或13重量%至15重量%或14重量%至16重量%或14重量%至15重量%或15重量%至16重量%或最佳15重量%或16重量%存在。在某些實施例中，該中鏈脂肪酸鹽係以50%至90%之量，較佳以70%至80%之量存在於固體粉末中。
本發明之一項實施例包含一種組合物，其包含懸浮液，其基本上由疏水性介質及固體形式之混合物構成，其中該固體形式包含治療有效量之多肽及中鏈脂肪酸之至少一種鹽，且其中該中鏈脂肪酸鹽不為鈉鹽。該鹽可為另一陽離子(例如鋰、鉀或銨)之鹽；銨鹽係較佳的。
基質形成聚合物：
在某些實施例中，本發明之組合物包含懸浮液，其包含疏水性介質及固體形式之混合物，其中該固體形式包含治療有效量之多肽、中鏈脂肪酸之至少一種鹽及基質形成聚合物，且其中該基質形成聚合物係以3重量%或更多之量存在於該組合物中。在某些實施例中，該組合物包含懸浮液，其基本上由疏水性介質及固體形式之混合物構成，其中該固體形式包含治療有效量之多肽、中鏈脂肪酸之至少一種鹽及基質形成聚合物，且其中該基質形成聚合物係以3重量%或更多之量存在於該組合物中。在特定實施例中，該基質形成聚合物係聚葡糖或聚乙烯吡咯啶酮聚合物(PVP)，可以各種分子量獲自BASF。在特定實施例中，該聚乙烯吡咯啶酮係以約2重量%至約20重量%之量，較佳以約3重量%至約18重量%之量，更佳以約5重量%至約15重量%之量，最佳以約10重量%之量存在於該組合物中。在某些特定實施例中，該聚乙烯吡咯啶酮係PVP-12及/或具有約3000之分子量。其他基質形成聚合物於本發明之組合物中具有類似效應；此等基質形成聚合物包括離子型多醣(例如海藻酸及海藻酸鹽)或中性多醣(例如聚葡糖及HPMC)、聚丙烯酸及聚甲基丙烯酸衍生物及高分子量有機醇(例如聚乙烯醇)。
親水性溶離份：
在本發明之實施例中，使上文化合物(包括多肽及中鏈脂肪酸鹽)溶解於水性介質中及然後乾燥以產生粉末。該乾燥過程可例如藉由凍乾或噴霧乾燥或粒化或藉由滾壓達成。獲得之粉末稱為「親水性溶離份」。在該親水性溶離份中，水通常以小於6%或小於3%或約2%或更小之量存在。
凍乾可藉由此項技術中已知的方法進行，例如如描述於Lyophilization: Introduction and Basic Principles, Thomas Jennings，由Interpharm/CRC Press Ltd出版(1999, 2002)中。凍乾物可視需要於研缽中研磨(例如低於150微米)或磨碎。在工業生產期間，該凍乾物係較佳在混合親水性溶離份及疏水性介質前研磨以產生批次間再現性。
噴霧乾燥可藉由此項技術中已知的方法進行，例如如由Walters等人(2014) Next Generation Drying Technologies for Pharmaceutical Applications, J. of Pharm Sci 103;2673-2695描述。
粒化可如藉由此項技術中已知的方法顯示進行，例如如描述於Granulation, Salman等人編，Elsevier (2006)及Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology，第2版，(2005) Dilip M. Parikh編中。可於粒化過程中使用各種黏合劑，諸如纖維素(包括微晶纖維素)、乳糖(例如，乳糖單水合物)、右旋糖、澱粉及甘露醇及如先前兩篇參考文獻中描述之其他黏合劑。
疏水性介質(親脂性溶離份)：
油：如上文描述，在本文描述之本發明之組合物中，多肽及中鏈脂肪酸鹽係與疏水性介質緊密接觸或結合。例如，一或兩者可經疏水性介質包覆、懸浮於其中、浸漬於其中或另外與其結合。合適之疏水性介質可含有(例如)脂族、環形或芳族分子。合適之脂族疏水性介質之實例包括(但不限於)礦物油、脂肪酸單甘油酯、二甘油酯、三甘油酯、醚類、酯類，及其組合。合適之脂肪酸之實例係辛酸、癸酸及十二烷酸，亦C7及C9脂肪酸及二元酸(諸如癸二酸及辛二酸)，及其衍生物。三甘油酯之實例包括(但不限於)長鏈三甘油酯、中鏈三甘油酯及短鏈三甘油酯。例如，該長鏈三甘油酯可為蓖麻油或椰子油或橄欖油，及該短鏈三甘油酯可為三丁酸甘油酯及該中鏈三甘油酯可為三辛酸甘油酯。認為單甘油酯係表面活性劑且係經下文描述。例示性酯類包括異戊酸乙酯及乙酸丁酯。合適之環形疏水性介質之實例包括(但不限於)類萜、膽固醇、膽固醇衍生物(例如，硫酸膽固醇)及脂肪酸之膽固醇酯。芳族疏水性介質之非限制性實例包括苯甲酸苯甲酯。
在本文描述之組合物之一些實施例中，期望疏水性介質包括複數個疏水性分子。在本文描述之組合物之一些實施例中，該疏水性介質亦包括一或多種表面活性劑(參見下文)。
在本文描述之組合物之一些實施例中，疏水性介質亦包括一或多種黏合劑聚合物，諸如甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)或聚(丙烯酸酯)衍生物Carbopol®934P (C934P)。此等黏合劑聚合物可有助於調配物之固結及/或幫助其黏附於黏膜表面。
表面活性劑(Surface Active Agent，surfactant)：
本文描述之本發明之組合物可進一步包括表面活性劑。例如，該表面活性劑可為如上文描述之疏水性介質之組分，及/或該表面活性劑可為如上文描述之固體形式之組分，例如呈包括多肽之固體形式或顆粒。
合適之表面活性劑包括離子型及非離子型表面活性劑。離子型表面活性劑之實例係卵磷脂(磷脂醯膽鹼)、膽鹽及清潔劑。非離子型表面活性劑之實例包括單甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇脂肪醇醚、山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯、Solutol HS15或泊洛沙姆，或其組合。單甘油酯之實例係單辛酸甘油酯(亦稱為單辛酸甘油酯)、單癸酸甘油酯、單月桂酸甘油酯、單豆蔻酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、單棕櫚酸甘油酯及單油酸甘油酯。山梨醇脂肪酸酯之實例包括山梨醇酐單月桂酸酯、山梨醇酐單油酸酯及山梨醇酐單棕櫚酸酯(Span 40)，或其組合。聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯之實例包括聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯(Tween 80)、聚氧乙烯山梨醇酐單硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐單棕櫚酸酯或其組合。亦使用之單甘油酯之商業製劑含有各種量之二甘油酯及三甘油酯。
包括表面活性劑之本文描述之組合物一般包括總表面活性劑之小於約12重量% (例如，小於約10%、小於約8%、小於約6%、小於約4%、小於約2%或小於約1%)。在本發明之特定實施例中，所有該等表面活性劑之總量係約6%。
製造醫藥組合物之方法及產生之組合物
本發明中亦包括產生本文描述之組合物之方法。因此，本發明之一項實施例係一種用於產生醫藥組合物之方法，其包括製備包含治療有效量之多肽及中鏈脂肪酸鹽(如上文描述)之水溶性組合物，乾燥該水溶性組合物以獲得固體粉末，並使該固體粉末懸浮於疏水性介質中，以產生含有呈固體形式之多肽及該中鏈脂肪酸鹽之懸浮液，藉此產生該醫藥組合物，其中該醫藥組合物含有10重量%或更多之中鏈脂肪酸鹽。
一項實施例係一種用於產生醫藥組合物之方法，其包括提供治療有效量之多肽之固體粉末及包含中鏈脂肪酸鹽之固體粉末，並使該等固體粉末懸浮於疏水性介質中，以產生含有呈固體形式之多肽及該中鏈脂肪酸鹽之懸浮液，藉此產生該醫藥組合物，其中該醫藥組合物含有10重量%或更多之中鏈脂肪酸鹽。
在本文描述之方法及組合物之一項實施例中，水溶性組合物係水溶液。在某些實施例中，該水溶性組合物之乾燥係藉由凍乾(冷凍乾燥)或藉由噴霧乾燥或藉由粒化或藉由滾壓達成。在某些實施例中，該乾燥步驟移除足夠之水使得塊體醫藥組合物中之水含量係低於約6重量%、約5重量%、約4重量%、約3重量%或約2重量%或約1重量%或約0.5重量%或更少。在本文描述之方法及組合物之某些實施例中，該乾燥步驟移除一定量水使得固體粉末中之水含量係低於6重量%或5重量%或4重量%或3重量%或較佳低於2重量%。該水含量通常係低的且在凍乾期間水可吸附至固相，即水可由分子間鍵保留。在某些實施例中，該水溶性組合物另外包含穩定劑，例如甲基纖維素。在本文描述之方法及組合物之較佳實施例中，疏水性介質係蓖麻油或三辛酸甘油酯或三丁酸甘油酯或其組合且可另外含有辛酸；在某些實施例中，該疏水性介質包含脂族、烯烴、環形或芳族化合物、礦物油、石蠟、脂肪酸(諸如辛酸)、單甘油酯、二甘油酯、三甘油酯、醚或酯，或其組合。在本文描述之方法及組合物之某些實施例中，該三甘油酯係長鏈三甘油酯、中鏈三甘油酯，較佳三辛酸甘油酯，或短鏈三甘油酯，較佳三丁酸甘油酯，且該長鏈三甘油酯係蓖麻油或椰子油或其組合。在本文描述之方法及組合物之某些實施例中，該疏水性介質包含蓖麻油或三辛酸甘油酯或三丁酸甘油酯或其組合或混合物且可另外包含辛酸。在本文描述之方法及組合物之某些實施例中，該疏水性介質包含三辛酸甘油酯或低分子量酯，例如異戊酸乙酯或乙酸丁酯。在本文描述之方法及組合物之某些實施例中，該疏水性介質以重量計之主要組分係蓖麻油且可另外包含三辛酸甘油酯。在本文描述之方法及組合物之某些實施例中，該疏水性介質以重量計之主要組分係三辛酸甘油酯且可另外包含蓖麻油。
在某些實施例中，該組合物包含基本上由疏水性介質及固體形式之混合物構成之懸浮液，其中該固體形式包含治療有效量之多肽及中鏈脂肪酸之至少一種鹽，且其中該中鏈脂肪酸鹽係以10重量%或更多之量存在於該組合物中。在某些實施例中，該疏水性介質基本上由蓖麻油、單油酸甘油酯及三丁酸甘油酯構成；或該疏水性介質基本上由三辛酸甘油酯及單辛酸甘油酯構成；或該疏水性介質基本上由蓖麻油、三辛酸甘油酯及單辛酸甘油酯構成。在某些實施例中，該疏水性介質包含三甘油酯及單甘油酯且在某些特定實施例中，該單甘油酯具有與該三甘油酯相同之脂肪酸基團。在此等實施例之某些中，該三甘油酯係三辛酸甘油酯且該單甘油酯係單辛酸甘油酯。在某些實施例中，水溶性組合物中之中鏈脂肪酸鹽具有與中鏈單甘油酯相同或與中鏈三甘油酯或其組合相同之脂肪酸基團。在此等實施例之某些中，該中鏈脂肪酸鹽係正辛酸鈉(辛酸鈉)及該單甘油酯係單辛酸甘油酯且該三甘油酯係三辛酸甘油酯。
本文描述之許多組合物包含含有疏水性介質及固體形式之混合物之懸浮液，其中該固體形式包含治療有效量之多肽及中鏈脂肪酸之至少一種鹽，且其中該中鏈脂肪酸鹽係較佳以10重量%或更多之量存在於該組合物中。該固體形式可為顆粒(例如，基本上由顆粒構成，或由顆粒構成)。該顆粒可藉由凍乾或藉由粒化或藉由噴霧乾燥或藉由滾壓產生。在一項實施例中，該調配物基本上由懸浮液構成或包含懸浮液，該懸浮液包含疏水性介質及固體形式之混合物，其中該固體形式包含治療有效量之多肽及約10至20%，較佳15%中鏈脂肪酸鹽，較佳辛酸鈉及聚乙烯吡咯啶酮聚合物(例如PVP-12)；且其中該疏水性介質包含約20至80% (較佳30至70%)介質或短鏈三甘油酯(較佳三辛酸甘油酯或三丁酸甘油酯)、約0至50% (較佳0至30%)蓖麻油、約3至10%表面活性劑(較佳約6%，較佳單辛酸甘油酯及Tween 80)；在特定實施例中，多肽係以小於33%、或小於25%、或小於10%、或小於3%或小於2%之量存在。
在上文調配物中，百分比係重量/重量。
在另一實施例中，該調配物包含中鏈脂肪酸鹽及聚乙烯吡咯啶酮。
在正常儲存條件下，本發明之調配物內之多肽係於延長之時間週期內穩定。該調配物之化學及物理狀態係穩定的。一經對腸投與，該多肽即不受GI環境損害，因為該等調配物係油基的並因此於該腸中建立單獨局部環境，其中油中懸浮之顆粒中含有特利加壓素，其賦予活體內穩定性。
在某些實施例中，該方法產生基本上由多肽及中鏈脂肪酸鹽及疏水性介質構成之組合物。在本發明之實施例中，固體粉末(固體形式)基本上由多肽及中鏈脂肪酸鹽構成。本發明之其他實施例係藉由本文描述之方法產生之醫藥組合物。該多肽及/或中鏈脂肪酸鹽，或多肽及其他組分(諸如蛋白質穩定劑)之任何組合可製備於混合物之溶液中(例如，形成水溶液或混合物)，該混合物可一起凍乾及然後懸浮於疏水性介質中。該組合物之其他組分亦可視需要凍乾或在固體材料之重構期間添加。
在一些實施例中，將多肽溶解於混合物中，例如，該混合物包括一或多種另外組分，諸如中鏈脂肪酸鹽、穩定劑及/或表面活性劑，並移除溶劑以提供所得之固體粉末(固體形式)，使其懸浮於疏水性介質中。在一些實施例中，多肽及/或該中鏈脂肪酸鹽可形成粒狀顆粒，然後該粒狀顆粒係與該疏水性介質結合(例如懸浮於該疏水性介質中或用該疏水性介質包覆)。視需要，醫藥組合物亦可含有少量無毒輔助物質(諸如pH緩衝劑)，及其他物質(諸如，舉例而言乙酸鈉及三乙醇胺油酸酯)。
在一些實施例中，固體形式可為顆粒(例如，基本上由顆粒構成，或由顆粒構成)。在一些實施例中，該顆粒可藉由凍乾、藉由噴霧乾燥或藉由粒化或藉由滾壓產生。在此方法之一些實施例中，脂肪酸鹽係辛酸鈉；在此方法之其他實施例中，中鏈脂肪酸鹽係以約11重量%至約40重量%之量或以約11重量%至約28重量%之量或以約15重量%之量存在於組合物中。在此方法之一些實施例中，該組合物另外包含基質形成聚合物及在此方法之特定實施例中，該基質形成聚合物係聚葡糖或聚乙烯吡咯啶酮聚合物(PVP)；在此方法之其他實施例中，聚乙烯吡咯啶酮係以約2重量%至約20重量%之量或以約4重量%至約15重量%之量，或以約10重量%之量存在於該組合物中。在此方法之某些實施例中，該聚乙烯吡咯啶酮聚合物係PVP-12及/或具有約3000 Da之分子量。另外，該組合物可包括如上文描述之表面活性劑。該固體形式亦可含有黏合劑。亦可存在少量如上文描述之其他疏水性成分。此等方法之醫藥產品係本發明之其他實施例。
套組
口服劑型可視需要以包裝或分配裝置(諸如FDA批准之套組)呈現，其可含有一或多個含有活性成分之單位劑型及說明書。該包裝可例如包含金屬或塑膠箔，諸如泡罩包裝。該包裝或分配裝置可隨附用於投與之說明書。該包裝或分配器亦可隨附與容器結合呈由管理醫藥製造、用途或銷售之政府機關規定之形式之通知，該通知反映由該機構批准之組合物或人類或獸醫投與之形式。此通知例如可為由美國食品及藥物管理局批准用於處方藥物之標籤或經批准之產品插頁。
定義
如本文使用，術語「多肽」係指由共價連接之胺基酸構成之分子且該術語包括肽、多肽、蛋白質及擬肽物。擬肽物係含有非肽結構元素之化合物，其可模擬天然親代肽之生物作用。經典肽特性中之一些(諸如酶可斷裂肽鍵)通常不存在於擬肽物中。多肽之擬肽物可為該多肽之類似物。
術語「胺基酸」係指包含20個天然生成之胺基酸或已經化學修飾或合成胺基酸之胺基酸中之任一者之分子。
如本文使用，多肽之「類似物或促效劑」係指具有與該肽相似之化學結構及生物活性之化合物。
如本文使用，術語「醫藥或治療有效量」意謂將引起正由研究員或臨床醫師尋求之組織、系統、動物或人類之生物或醫療反應及/或停止或減少治療中之病症之進展或另外完全或部分治癒或緩解本文描述之病症或防止本文描述之病症(例如，肢端肥大症或肝腎症候群、門靜脈高血壓、靜脈曲張(例如出血性食管靜脈曲張)、腹水及/或肝硬化及/或肝硬化腹水或嚴重肝硬化腹水)之發展之藥物或醫藥(治療)藥劑(例如特利加壓素、奧曲肽)之量。
如本文使用，「組合」投與意謂在個體遭受疾患折磨之過程期間，對該個體遞送兩種(或更多種)不同之治療劑，例如，該兩種或更多種治療劑係在該個體已診斷患有該疾患之後及在該疾患已經治癒或消除或出於其他原因已停止治療之前遞送。在一些實施例中，當開始遞送第二治療劑時，一種治療劑之遞送仍在進行，使得就投與而言存在重疊。本文中有時將此稱為「同時」或「並行遞送」。在其他實施例中，一種治療劑之遞送在開始遞送其他治療之前結束。在任一情況之一些實施例中，該等治療劑係由於組合投與而更有效。例如，該第二治療劑係更有效，例如，以更少之該第二治療劑可見等同效應，或相較於若在缺乏第一治療劑之情況下投與該第二治療劑，或以該第一治療劑可見之類似情況，該第二治療劑在更大程度上減少症狀及副作用。在一些實施例中，遞送使得症狀之減少，或與該疾患相關之其他參數大於在缺乏另一種治療劑之情況下遞送一種治療劑將觀察到者。該等兩種治療劑之效應可為部分加性、完全加性或大於加性。該遞送可使得當遞送該第二治療劑時，仍可偵測到遞送之第一治療劑之效應。
如本文使用，如(例如)於「治療方法」中之術語「治療(treatment)」或「治療(treat或treating)」係指治療性治療，其中目的係減少或逆轉或防止疾病或疾患之症狀或副作用。在一些實施例中，本文揭示之化合物或組合物係在該疾病或疾患發作之前投與。在一些實施例中，本文揭示之化合物或組合物係在該疾病或疾患發作期間或之後投與。
此等及其他實施例之功能及優點將自下列實例中更充分瞭解。此等實例在本質上意欲為說明性的，且不應視為限制本文討論之系統及方法之範圍。
實例
實例1：Mycapssa膠囊之產生。
Mycapssa奧曲肽膠囊之產生已尤其描述於共同受讓之美國專利第8,329,198號中。除奧曲肽鹽外，油性懸浮液(膠囊填充物質)含有10%聚乙烯吡咯啶酮K12、15%正辛酸鈉(辛酸鹽)、0.6%氯化鎂、2%聚山梨醇酯80 (Tween 80)、4%單辛酸甘油酯及65.1%三辛酸甘油酯。
參見圖1，其繪示用於製備奧曲肽膠囊(Mycapssa®產品)之製造流程圖。
實例2：用於20 mg奧曲肽調配物之不同包衣及狗PK研究結果之比較
當前研究評估改變腸衣及/或滲透增強劑對奧曲肽生體可用率之影響。使用比格犬作為動物模型，因為其係適用於測試口服劑型之模型。測試各種腸衣及滲透增強劑癸酸鈉(NaC
10)來代替如Mycapssa中使用之癸酸鈉(NaC
8)。據認為，NaC
10可更高效增加跨上皮膜之大分子遞送。
因此，此研究比較在對狗口服投與Mycapssa及其他調配物/包衣原型之後的口服生體可用率及藥物動力學(PK)參數。在溶解分析中活體外及然後在狗中活體內測試各種原型。
經測試之包衣係如下(在整個說明書中更詳細)：
調配物變化係如下：
1. 癸酸鈉(NaC
10)作為滲透增強劑，代替正辛酸鈉(NaC
8)
2. NaC
10之兩種濃度(15及20%)
3. 兩種腸衣(NC02、NC04)，相較於Acryl-EZE，具有潛在不同(更高)之耐酸性。目標-耐受性高達pH 4.5且高於pH 5.5時溶解。術語耐受性高達pH 4.5意謂各個別膠囊必須於pH 4.5之檸檬酸鹽溶液中顯示低於10%溶解或0%溶解長達2小時(且針對其他pH值亦類似)。術語高於pH 5.5時溶解意謂劑型之包衣溶解，且該劑型在高於pH 5.5時釋放其內容物(且針對其他pH值亦類似)。NC02係Eudragit/ Eudragit。(此稱為Eudragit/Eudragit，因為正如Acryl-EZE一樣，該材料係以2種不同之速率噴塗以改良對該膠囊之黏附。首先以緩慢之速率噴塗幾mg及然後該噴塗速率仍在增加，直至完成包衣之完全重量增加。NC02及NC04中各膠囊上Eudragit之總量均係相同的。
| 包衣名稱 | 包衣組合物 |
| NC02 | Eudragit/ Eudragit® |
| NC03 | Eudragit FS30® |
| NC04 | OPADRY AmbII之白色底包衣(第一包衣)及Eudragit L 30 D-55之外包衣(第二包衣) |
| NC05 | Eudragit FS30及Eudragit L 30 D-55之混合物 |
| Mycapssa包衣 | Acryl-EZE® |
NC04包含OPADRY ambII (第一包衣)之白色底包衣及Eudragit L 30 D-55外包衣(第二包衣)。
4. NC03：高於pH 7時溶解之腸衣，其包含Eudragit FS30，Eudragit FS30在高於pH-6.5時溶解且發現不適用於預期目的。
5. NC05：兩種腸溶性聚合物之組合導致在約pH 6.5溶解之包衣。此包衣包含Eudragit FS30及Eudragit L 30 D-55之混合物。此包衣在溶解過程中引起長延遲且發現不適用於預期目的。
實驗膠囊之組成係顯示於下表1中。
表1：實驗膠囊之組成。
I. 溶解測試
分析方法
| 增強劑 | NaC 8 | NaC 8 | NaC 10(15%) | NaC 10(20%) | |||
| 調配物編碼 | F 1C 1P 1 | F 1C 2P 1 | F 1C 3P 1 | F 1C 4P 1 | F 1C 5P 1 | F 2C 2P 1 | F 3C 2P 1 |
| 批號 | Mycap-ssa | OCT-CCP-010 | OCT-CCP-0012 | OCT-CCP-011 | OCT-CCP-016 | OCT-CCP-013 | OCT-CCP-014 |
| HFC | |||||||
| 奧曲肽 (游離鹼) | 20.0 | 20.0 | 20.0 | ||||
| PVP-12 | 60.5 | 60.5 | 60.5 | ||||
| MgCl 2 | 3.6 | 3.6 | 3.6 | ||||
| 正辛酸鈉 | 90.8 | -- | -- | ||||
| 癸酸鈉 | -- | 90.8 | 120.0 | ||||
| 總HFC | 174.9 | 174.9 | 204.1 | ||||
| LF | |||||||
| GMC | 24.0 | 24.0 | 24.0 | ||||
| GTC | 394.1 | 394.1 | 364.9 | ||||
| 聚山梨醇酯80 | 12.0 | 12.0 | 12.0 | ||||
| 總重量 | 605.0 | 605.0 | 605.0 | ||||
| 封合(Banding) | |||||||
| 明膠 | 9 | 9 | 9 | ||||
| 聚山梨醇酯80 | 0.4 | 0.4 | 0.4 | ||||
| 包衣編碼 | Acryl EZE 93O18509 | NC02 | NC04 | NC03 | NC05 | NC02 | NC02 |
藉由反相HPLC-UV/Fluo方法透過Aeris peptide(或等同物)管柱及乙腈:水:TFA流動相測定奧曲肽膠囊調配物之分析及雜質/降解產物。膠囊內容物係用甲醇萃取，稀釋並注射至HPLC內。使用USP-II裝置以兩階段溶解方法根據USP ＜711＞及Ph. Eur. 2.9.3測定藥物釋放(溶解)曲線。測試係於保持在37 ± 0.5℃下之900 mL溶解介質中以50 rpm進行。該等測試由於pH 4.5檸檬酸鹽緩衝液中之兩小時酸階段溶解(除Mycapssa外，其係於0.1N HCl，pH 1中測試)，接著於pH 6.8磷酸鹽緩衝液中之長達60分鐘緩衝液階段溶解構成。針對調配物F
1C
4P
1，使用在pH 7.2 (代替6.8)之緩衝液。於經指示之時間點從溶解浴中取出溶解等分試樣並藉由HPLC分析。
成品測試結果
測試調配物之分析/雜質及內容物均勻性(CU)結果呈現於下表2中。所有結果均於本說明書內。
表2：測試膠囊之分析及溶解測試
| 測試名稱 | 規格 | OCT-CCP-010 | OCT-CCP-011 | OCT-CCP-012 | OCT-CCP-013 | OCT-CCP-014 | OCT-CCP-016 | |
| 奧曲肽之分析 | 90.0-110.0% | 102.7 | 102.7 | 102.7 | 95.7 | 98.6 | 102.7 | |
| CU | AV ≤ 15 | 15.4 | 15.4 | 15.4 | 6.9 | 15.3 | 15.4 | |
| CU-分析(STDEV) | - | 113.5 (1.4) | 113.5 (1.4) | 113.5 (1.4) | 104.1 (1.8) | 112.9 (1.7) | 113.5 (1.4) | |
| 溶解測試 | ||||||||
| 酸階段 (pH-4.5)，2 h | ＜10% | 1 | 0 | 1 | 2 | 0 | 0 | |
| 緩衝液階段(pH-6.8)，45 min | Q=75% | 75 | 94 (120 min，pH 7.2) | 101 | 97 | 95 | 93 (75 min) |
溶解測試結果
使用兩階段(循序)溶解方法。酸性階段之驗收標準係「於2小時內無個別膠囊溶解超過10%」，及於緩衝液階段中，45分鐘時之Q值設定為75%。原型於緩衝液階段(pH 6.8)之溶解結果係呈現於圖2中。在原型之間觀察到不同之溶解曲線。呈現API釋放之平均資料(%)。
為評估差異是否顯著，進行統計分析。該統計分析之結果顯示在置信區間重疊之批次(諸如批次OCT-CCP-010及OCT-CCP-013)之斜率之間未發現統計顯著差異。相較於批次RB1 (Mycapssa)、OCT-CCP-014、OCT-CCP -013、OCT-CCP -012及OCT-CCP -010，批次OCT-CCP-016具有顯著更慢之釋放速率。另外，OCT-CCP-011顯示比OCT-CCP-016明顯甚至更慢之釋放。應注意除OCT-CCP-011及OCT-CCP-016外之所有批次均聚集在一起，顯示更快之釋放。
使用與Mycapssa產品中相同之TPE調配物填充之膠囊，測試一系列5種不同的包衣調配物(第1階段第1、2、3及4組；第2階段第4組)。相較於Mycapssa之包衣(Acryl-EZE包衣)，各種實驗包衣之組成導致經改良之耐酸性。Mycapssa腸衣係在pH 1下穩定，但在pH高於3時自該膠囊剝離(觀察到溶解容器中漂浮之膜)。所有其他實驗包衣均在pH 4.5下經受2小時而不打開。此較高之耐酸性帶來較低之Tlag及Tmax可變性。
應注意當於狗中測試時，一些包衣(即NC02及NC04)與NaC8之組合作為滲透增強劑產生比Mycapssa產品更高之生體可用率。參見下文及圖3，其呈現NC02及NC04 (最佳之兩種包衣)與對照(Mycapssa產品)之狗PK結果。
由於除NC03及NC05外，腸溶性膜衣(NC02、NC04及Mycapssa)在較低pH (低於pH 5.5)下溶解，所以奧曲肽之溶解速率不受pH 6.8控制且因此無法預測不同之膜衣之潛在不同之吸收速率。
實驗包衣NC03及NC05係經設計以在比NC02及NC04更高之pH下溶解。因此，其等溶解曲線係與Mycapssa、NC02及NC04組明顯不同：NC05在pH 6.8下溶解慢得多，而NC03在pH 6.8下完全不溶解，且其在pH 7.2下之藥物釋放曲線係比所有其他包衣更慢。藥物釋放曲線中之此等差異導致相較於NC02、NC03及Mycapssa更長之Tlag及Tmax。另一效應係相較於NC02及NC04更低之生體可用率。
II. 動物研究
實驗設計
在10天之適應期之後，使用來自MPI研究所儲備種群(MPI Research stock colony)非初試(non-naïve)比格犬之二十四隻雄性比格犬(8至12 kg)。所有動物均在給藥前禁食至少12小時且在血液樣本採集之前4小時內禁食。在第1階段之治療1至4及在第2階段之治療2至4中，為酸化該狗之胃，在給藥前約30分鐘，各動物以0.006 mg/kg之劑量及0.05 mL/kg之劑量體積接受五肽胃泌素(0.12 mg/mL)之單次皮下(SC)注射。
各狗係用於2次治療(第1階段及第2階段)，及洗除期為58天。於預定時間抽取血液，處理成血漿，並在-70℃下冷凍。使用LC-MS/MS方法量測奧曲肽濃度。
使用線性梯形方法計算奧曲肽曝露量。奧曲肽SC資料係用作用於計算口服投與之調配物之相對奧曲肽生體可用率(Frel)之參考。
表3：膠囊描述及研究時間表(第1階段/第2階段)
*含有0.1 mg/mL (善寧，Novartis Pharmaceuticals)之濃度的奧曲肽(乙酸鹽形式)之1 mL安瓿。
| 組 | 產品編碼 | 批號 | 治療(奧曲肽劑量) | 增強劑 | 滲透增強劑每膠囊 | 腸衣(名稱/編碼) | 腸衣溶解之目標pH | |||
| mg (%W/W) | ||||||||||
| 第1階段 | ||||||||||
| 1 | CHIP4F 1C 1P 1(Mycapssa) | *3573D15 | 口服膠囊 (20 mg) | NaC 8 | 90 (15) | Acryl EZE | ＞1.2 | |||
| 2 | CHIP4F 1C 2P 1 | OCT-CCP-010 | 口服膠囊(20 mg) | NaC 8 | 90 (15) | NC02 | ＞5.5 | |||
| 3 | CHIP4F 1C 3P 1 | OCT-CCP-012 | 口服膠囊(20 mg) | NaC 8 | 90 (15) | NC04 | ＞5.5 | |||
| 4 | CHIP4F 1C 4P 1 | OCT-CCP-011 | 口服膠囊(20 mg) | NaC 8 | 90 (15) | NC03 | ＞7.0 | |||
| 第2階段 | ||||||||||
| 1 | *SC；善寧(Sandostat in) SC (0.1 mg) | - | - | - | - | |||||
| 2 | CHIP4F 2C 2P 1 | OCT-CCP-013 | 口服膠囊(20 mg) | NaC 10 | 90 (15) | NC02 | ＞5.5 | |||
| 3 | CHIP4F 3C 2P 1 | OCT-CCP-014 | 口服膠囊(20 mg) | NaC 10 | 120 (20) | NC02 | ＞5.5 | |||
| 4 | CHIP4F 1C 5P 1 | OCT-CCP-016 | 口服膠囊(20 mg) | NaC 8 | 120 (20) | NC05 | ＞6.5 | |||
上表1中規定測試膠囊之組成。
動物研究
於MPI研究所(Kalamazoo，Michigan，USA)進行動物實驗。使用來自MPI研究所儲備種群之非初試比格犬(8至12 kg)作為動物模型。
供試品(test article)投與：動物在給藥前至少12小時及於血液樣本採集之前4小時內禁食(於以4小時採集間隔採集最後一次血液樣本後30分鐘內退回食物)。
第1階段及第2階段之2次投與階段相隔58天。
膠囊投與：狗胃pH係經五肽胃泌素預治療之人類禁食胃之良好代表。為酸化該胃，在給藥前約30分鐘(±5分鐘)，各動物以0.006 mg/kg之劑量及0.05 mL/kg之劑量體積接受單次皮下注射五肽胃泌素(0.12 mg/mL)。五肽胃泌素製備及用途之細節為此項技術中已知。指定動物接受單個膠囊劑量之如表3中概述之適當供試品調配物。
皮下投與：第2階段，第1組中之指定動物接受單個皮下劑量之善寧0.1 mg。
血液採集：自頸靜脈採集血液樣本(約2 mL/樣本)並放置於含有K
3EDTA之管內。採集時間點係：針對SC組，給藥前(0小時)及於給藥後約0.083、0.25、0.5、0.75、1、1.33、1.67、2、2.5、3、4及5小時(13個血液樣本)，及針對口服遞送之奧曲肽，給藥前(0小時)及於給藥後約0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5.5、6.5、7.5及9小時(13個血液樣本)。在採集後，將所有血液樣本放置於冰塊(或濕冰)上。將該等樣本離心且分離所得血漿並將其分成各500 µl之兩份約相等之等分試樣。將各血漿樣本放置於預裝載25 μL抑肽酶之預冷管內。於離心後1小時內，在-60℃至-90℃下於預先標記之塑膠小瓶中冷凍該等血漿樣本。
生物分析：使用LC-MS/MS方法進行血漿樣本之分析以測定狗血清中之奧曲肽。
藥物動力學分析：計算奧曲肽之藥物動力學參數。最大血漿濃度(Cmax)及達成Cmax之時間(Tmax)係直接取自資料。使用標準方法計算消除速率常數(λz)及消除半衰期(t½)。
計算曲線下面積，及吸收滯後時間(Tlag)係直接取自資料作為首次採樣時間後之首次時間，其中該濃度係≥ LOQ。若該濃度係≥首次採樣時間之LOQ，則估計無滯後時間。
各口服治療相對於SC治療之生體可用率(F)計算為AUC (inf)。
藥物動力學
每個實驗組之少量動物導致極高變異性，此使得難以顯示治療之間的統計顯著差異。然而，可能指出Mycapssa與所有其他實驗組之間的Tlag及Tmax之差異。相較於Tlag中數於1.76-2-2.74範圍內之其他實驗組，Mycapssa之Tlag係短得多且可變(中數為0.51 hr且範圍係0.50至3.48 hr)，且各組內更小之Tlag範圍。
相較於對照調配物(Mycapssa)，其中中數Tmax係1.76 hr，所有組之中數略微更長，於2.02至3.50 hr之範圍內。調配物F
1C
4P
1(OCT-CCP-011)比Mycapssa - 3.50 hr長約2倍。與滯後時間一樣，口服治療之範圍之間亦存在重疊。
相較於對照或所有其他口服調配物，第1階段中第3組(F
1C
3P
1= OCT-CCP-0012，亦稱為NC04 )之Cmax、AUC(0-t)及AUC(inf)之平均值係最高的。調配物第2組，第1階段(F
1C
2P1 - OCT-CCP-010，亦稱為NC02)具有介於該對照與NC04調配物之間的結果。
第1階段中之第4組(F
1C
4P1 - OCT-CCP-011)具有比對照(Mycapssa)更低之Cmax、AUC(0-t)及AUC(inf)值。
儘管基於AUC(0-t)，變異性排除既定排名，來自測試及對照調配物之生體可用率之一般排名順序為F
1C
3P
1((NC04 )＞ F
1C
2P
1＞ F
1C
1P
1(對照) ＞ F
1C
4P
1、F
1C
5P
1＞F
3C
2P
1＞ F
2C
2P
1。
(替代編碼：OCT-CCP-0012(NC04) ＞ OCT-CCP-010(NC02)＞Mycapssa對照＞ OCT-CCP-011、OCT-CCP-016＞ OCT-CCP-014＞ OCT-CCP-013)。
針對F
1C
3P1 (OCT-CCP-0012)獲得最佳結果，其係Mycapssa調配物加用NC04包覆之膠囊，該NC04係一種新穎包衣，其係OPADRY ambII白色底包衣(第一包衣)及Eudragit L 30 D-55外包衣(第二包衣)。亦自具有Mycapssa調配物之經NC02 (Eudragit L 30 D-55，僅作為包衣)包覆之膠囊獲得良好之生體可用率。參見圖3。
滲透增強劑類型對生體可用率之影響
Mycapssa產品中使用之滲透增強劑係正辛酸鈉(NaC
8)。於此研究中，其係與分別以15%及20%之含量包括癸酸鈉(NaC
10)作為該滲透增強劑之2種調配物(第2階段中之第2組及第3組)進行比較。此等實驗組係用腸衣NC02包覆，且因此可與具有相同包衣，但具有NaC
8作為該滲透增強劑之第1階段中之第2組進行比較。相較於含有NaC
8作為該增強劑之調配物，使用NaC
10作為該滲透增強劑降低生體可用率。
應注意當於狗中測試時，兩種包衣(即NC02及NC04)與NaC
8作為滲透增強劑之組合產生比Mycapssa更高之生體可用率。參見上文及圖3。基於緩衝狀態(pH 6.8)下之溶解曲線，無法預測此較高生體可用率，因為奧曲肽溶解速率不受pH 6.8調節且因此Mycapssa、NC02及NC04 (第1階段第1、2及3組)之曲線之間不存在許多差異。
實驗包衣NC03及NC05係經設計以在高於NC02及NC04之pH下溶解。因此，其等溶解曲線係與Mycapssa、NC02及NC04組明顯不同：NC05在pH 6.8下溶解慢得多，而NC03在pH 6.8下完全不溶解，且其於pH 7.2下之藥物釋放曲線係比所有其他包衣更慢。相較於NC02、NC03及Mycapssa，藥物釋放曲線中之此等差異導致更長之Tlag及Tmax。另一效應係比NC02及NC04更低之生體可用率。
表4：含有奧曲肽與兩種最佳包衣之膠囊相較於Mycapssa之PK參數的總結
結論
| 第1組 Mycapssa | 第2組 NC02；C8 (15%) | 第3組 NC04；C8 (15%) | |
| 參數* | CHIP4F 1C 1P 1 | CHIP4F 1C 2P 1 | CHIP4F 1C 3P 1 |
| Tlag (hr)† | 0.51 (6) | 1.76 (6) | 2.01 (6) |
| [0.50 - 3.48] | [1.00 - 2.48] | [1.50 - 2.48] | |
| Cmax (pg/mL) | 21,227 ± 24,673 (6) | 68,018 ± 39,456 (6) | 91,795 ± 74,297 (6) |
| Tmax (hr) | 1.76 (6) | 1.99 (6) | 2.02 (6) |
| [1.02 - 5.48] | [1.00 - 2.50] | [1.50 - 2.48] | |
| AUC(0-t) (hr×pg/mL) | 35,562 ± 24,267 (6) | 49,988 ± 25,875 (6) | 67,140 ± 48,347 (6) |
| AUC(inf) (hr×pg/mL) | 36,201 ± 29,112 (4) | 49,424 ± 28,905 (5) | 67,578 ± 48,392 (6) |
| λz (1/hr) | 0.5150 ± 0.1084 (4) | 0.5043 ± 0.1208 (5) | 0.5388 ± 0.2275 (6) |
| t½ (hr) | 1.40 ± 0.35 (4) | 1.47 ± 0.50 (5) | 1.53 ± 0.74 (6) |
| F (%)‡ | |||
| 相對於SC | 1.38 | 1.89 | 2.59 |
| 相對於Mycapssa | 100.00 | 136.53 | 186.67 |
此研究評估在較高pH (高達pH 4.5)下更具酸穩定性之不同腸衣之生體可用率。儘管狗中吸收之高變異性排除既定排名，但可據說儘管在所有7種口服調配物之範圍之間存在重疊，但相較於對照，6種測試調配物針對滯後時間及Tmax具有更長之中數值。
發現相較於NaC
10，具有NaC
8之調配物之生體可用率更高。
基於AUC(0-t)，各種腸衣之生體可用率之一般排名順序為NC04 ＞ NC02 ＞ Acryl-EZE (Mycapssa) ＞ NC05＞ NC03。第1階段第3組(NC04)之生體可用率估計值大體上大於對照(相較於Mycapssa，生體可用率增加約兩倍)及其他治療組；相較於Mycapssa，NC02之生體可用率亦具有顯著增加；參見表4。因此，設想進一步評估NC02及NC04包衣兩者於產生具有經改良之生體可用率之口服劑型(稱為第二代膠囊)。
實例3：具有新穎包衣之30 mg奧曲肽膠囊之產生
先前實例2描述具有在高達pH 4.5下酸穩定之新穎經改良之包衣(NC04)之奧曲肽第二代20 mg膠囊，其相較於Mycapssa膠囊呈現改良約兩倍之生體可用率。
基於此等20 mg膠囊之包衣，決定開發具有如此實例中針對需更高劑量奧曲肽之適應症描述之相同包衣(NC04)之30 mg膠囊。
以如表5中規定之30 mg劑量製造五種原型，目的在於建立與具有NC04包衣之20 mg膠囊相似之生體可用率。
表5：為狗PK研究製造之30 mg奧曲肽原型
| 產品編碼 | 批號 | 內容物細節 | 包衣編碼 |
| #奧曲肽劑量強度之增加 | |||
| CHIP4F 4C 3P 1 | OCT-CCP-035 | Mycapssa調配物「原樣」及包衣變化 | NC04* |
| HF之變化 | |||
| CHIP4F 4C 3P 4 | OCT-CCP-037 | 過篩之HF (400 µm) | NC04 |
| CHIP4F 4C 3P 2 | OCT-CCP-040 | 噴霧乾燥之HF | NC04 |
| LF之變化 | |||
| CHIP4F 6C 3P 1 | OCT-CCP-039 | LF中之交聯羧甲基纖維素 | NC04 |
| CHIP4F 5C 3P 1 | OCT-CCP-036 | 更少GTC | NC04 |
圖4中顯示產生30 mg奧曲肽原型膠囊之製造流程圖及表6中顯示HFC親水性溶離份之組成且表7中顯示OS油性懸浮液之組成。
表6：HFC親水性溶離份之組成(mg/膠囊)
表7：OS油性懸浮液之組成(每個膠囊)
2-基於乙酸奧曲肽(34.1 mg)
3-4%來自600 mg OS
| 成分/批號 | OCT-CCP-035 | OCT-CCP-036 | OCT-CCP-037 | OCT-CCP-039 | OCT-CCP-040 |
| OCT-HFC-018 | 噴霧乾燥 | ||||
| OCT-HF-015 | OCT-HF-015 | OCT-HF-015 | OCT-HF-014 | HF-067#005B | |
| 奧曲肽(游離鹼) | 30.0 | ||||
| PVP-12 | 60.0 | ||||
| MgCl 2 | 3.6 | ||||
| 正辛酸鈉 | 91.0 | ||||
| 總HFC (親水性溶離份) | 1 84. 6 |
| 成分/批號 | OCT-CCP-035 | OCT-CCP-036 | OCT-CCP-037 | OCT-CCP-039 | OCT-CCP-040 |
| OCT-OS-018 | OCT-OS-019 | OCT-OS-020 | OCT-OS-023 | OCT-OS-024 | |
| HF | 188.7 2 | 184.6 | |||
| 交聯羧甲基纖維素鈉 | NA | NA | NA | 24 3 | NA |
| GMC | 24.0 | 24.0 | 24.0 | 24.0 | 24.0 |
| GTC | 375.3 | 189.7 | 379.4 | 355.4 | 379.4 |
| 聚山梨醇酯80 | 12.0 | 12.0 | 12.0 | 12.0 | 12.0 |
| 總重量 | 600.0 | 410.3 | 600.0 | 410.3 | 600.0 |
將OS填充至0號硬質明膠膠囊內
以600.0 mg ± 2.5%之目標填充重量用OS手動填充0號硬質明膠膠囊(HGC)。以預定間隔使用過程中重量檢查確認填充精確度。
明膠膠囊之封合
在50至55℃之溫度下製備包含明膠粉末(22%)、聚山梨醇酯80 (1.3%)及灌洗用水(76.7%)之封合溶液。在製備該封合溶液後，以低混合速度使其平衡以減少該溶液中氣泡之量。然後在43℃ ± 2℃下對膠囊施加封合。所有經封合膠囊均在真空下進行洩漏測試。僅已通過該洩漏測試之膠囊繼續進行包衣階段。
新穎包衣
產生最高生體可用率之新穎包衣調配物(命名為NC04)由三層膜衣構成：
底包衣(第一包衣)- OPADRY ambII白色
OPADRY ambII白色係基於聚乙烯醇(PVA)之高性能防潮層膜衣，最初經開發用於需受保護以免受環境濕氣影響之口服固體劑型之包衣。
於此等膠囊中，OPADRY ambII白色係用作底包衣以將腸溶性膜對硬質明膠膠囊(HGC)之黏附最佳化。
本文顯示之結果顯示使用此底包衣增加之AUC。不受理論束縛，提出PVA底包衣充當防潮層，維持膠囊殼中必要之水分含量。該防潮層之目的係防止明膠膠囊殼變乾，即失去其等水分，就該等膠囊而言水分必須處於~13%才不會變脆。通常，PVA係用以保持水分流出(特定言之針對錠劑)，但在本發明中，不受理論束縛，PVA係用以保持水分進入。
腸衣(第2包衣) - Eudragit L 30 D-55
Eudragit L 30 D-55係具有甲基丙烯酸作為官能基之陰離子型聚合物之水性分散體。其係有效且穩定之腸衣。
外包衣(第3包衣) -滑石
滑石係用作抗黏劑，以防止膠囊在其等散裝儲存期間之黏性。
對不同膠囊進行活體外實驗。由於由膠囊OCT-CCP-035獲得狗中之最佳BA結果，因此圖5中顯示此膠囊之活體外結果。
圖5繪示批次OCT-CCP-035在pH 6.8下之溶解。此顯示於緩衝液階段(緩衝液磷酸鹽，pH 6.8)之釋放符合規範(於45分鐘≥75%)。於45分鐘的平均API釋放為111%。(可見高於100%之溶解結果並研究此問題且發現係由於在產生高於精確峰面積之方法之樣本製備階段中作出之變化)。
批次OCT-CCP-035於酸性階段pH 4.5之溶解結果證實120分鐘後6/6膠囊之耐酸性。新穎包衣在pH=4.5時仍保留於該膠囊上。於Mycapssa中，該包衣在pH=3.5時自該膠囊脫落且該膠囊溶解。
Mycapssa膠囊於酸性階段(檸檬酸鹽緩衝液，pH 1.2)之溶解結果顯示120分鐘後自1/6膠囊洩漏(API釋放高達3.2%)。API釋放符合標準(於120分鐘＜10%)。
Mycapssa膠囊於酸性階段(緩衝液檸檬酸鹽，pH 4.5)之溶解測試結果顯示60分鐘後自6/6膠囊之洩漏。API釋放不符合標準(於120分鐘＜10%)。
Mycapssa膠囊於pH 6.8 (磷酸鹽緩衝液，pH 6.8)時之溶解結果顯示API釋放符合標準(於45分鐘≥75%)。平均API釋放於45分鐘為103%。2階段溶解 =於酸介質中2小時，接著於中性緩衝液中45分鐘。針對Mycapssa，此係於pH 1酸介質中2小時，接著於pH 6.8緩衝液中45分鐘。針對新穎包衣(NC04)中之30 mg奧曲肽，其係於pH 4.5酸介質中2小時，接著於pH 6.8緩衝液中45分鐘。Mycapssa於緩衝液中之溶解係與30 mg奧曲肽於新穎包衣(NC02)中之溶解相同，即使酸曝露量係不同的。
表8中比較當對雄性比格犬投與五肽胃泌素時，膠囊中奧曲肽之相對生體可用率。當分別以30 mg (第1階段)及60 mg (第2階段)劑量給藥時，調配物CHIP4F
4C
3P
1具有最高相對生體可用率分別為125%及124%。具有較低量之GTC之調配物CHIP4F
5C
3P
1具有第二最高生體可用率94%，及已分別具有過篩並噴霧乾燥之HF之調配物CHIP4F
4C
3P
4及CHIP4F
4C
3P
2分別具有最低生體可用率80%及71%。
表8：對雄性比格犬口服投與30 mg或60 mg劑量之CHIP4膠囊後奧曲肽之相對生體可用率之總結-第1及第2階段。
*自相對於對照治療(Mycapssa)之劑量校正平均AUC(inf)之劑量校正平均AUC(inf)計算。
| 階段 | 組 | 調配物 | 批號 | F(%)* |
| 1 | 1 | CHIP4F 4C 3P 1 | OCT-CCP-035 (「原樣」) | 125 |
| 2 | 2 | CHIP4F 4C 3P 1 | OCT-CCP-035 (「原樣」) | 124 |
| 1 | 2 | CHIP4F 5C 3P 1 | OCT-CCP-036 較低GTC | 94 |
| 2 | 3 | CHIP4F 4C 3P 4 | OCT-CCP-037 過篩之HF | 80 |
| 2 | 1 | CHIP4F 4C 3P 2 | OCT-CCP-040 噴霧乾燥之HF | 71 |
實例4：特利加壓素膠囊之產生及測試
特利加壓素(亦稱為三甘胺醯離胺酸加壓素)係神經肽激素加壓素之合成類似物及8-離胺酸加壓素(LVP)之前藥。特利加壓素係藉由在醫院靜脈內(iv)輸注或推注投與以治療罹患門靜脈高血壓者中由於肝硬化發展之食管靜脈曲張之急性出血且亦給定用於肝腎症候群1及2型及用於腹水，其等可為肝硬化腹水或嚴重肝硬化腹水。
基於針對30 mg奧曲肽NC04 (實例3)開發之調配物呈現口服特利加壓素(TP)膠囊。當前研究評估藉由IV推注注射(2次遞增劑量)及口服膠囊(2次遞增劑量)給藥特利加壓素之狗中的藥物動力學參數。此實例描述用於狗PK研究之特利加壓素膠囊原型之製造及特性及該研究之結果。
製造三種原型，其等劑量強度(2 mg或10 mg)且使用之PVP之量及類型(PVP -12或PVP K-30)不同，其中調整調配物中PVP之量以導致總調配物之相同黏度。其他成分(正辛酸鈉、氯化鎂、聚山梨醇酯80、單辛酸甘油酯及三辛酸甘油酯)之量係基本上與Mycapssa (實例1)相同。
製造方法
圖6中繪示特利加壓素膠囊之製造流程圖
粗親水性溶離份及親水性溶離份(HF-亦稱為疏水性介質)之製備
將乙酸特利加壓素、PVP-12或PVP-30及MgCl2溶解於水中以形成HF-SA溶液。分別地，將正辛酸鈉溶解於水中以形成HF-SC溶液。
在達成澄清溶液後，將HF-SA與HF-SC溶液組合(將HF-SA添加至HF-SC內)，同時將混合直至達成灰白色懸浮液。然後將該懸浮液凍乾。凍乾後，透過100目(150 µm)篩網過篩經乾燥之HFC以形成HF。
親脂性溶離份(LF)之製備
於烘箱中在55℃下使單辛酸甘油酯(GMC)熔化。藉由在室溫下將GMC與聚山梨醇酯80及三辛酸甘油酯(GTC)混合於玻璃燒杯中製備LF。
油性懸浮液(OS)之製備
將HF添加至LF，同時連續攪拌，接著高剪切混合。
將OS填充至0號硬質明膠膠囊內
使用埃彭道夫(Eppendorf)移液管以600.0 mg ± 2.5%之目標填充重量用OS手動填充0號硬質明膠膠囊。
明膠膠囊之封合
在50至55℃之溫度下製備包含明膠粉末(22%)、聚山梨醇酯80 (1.3%)及灌洗用水(76.7%)之封合溶液。在製備該封合溶液後，以低混合速度使其平衡以減少該溶液中氣泡之量。然後在43℃ ± 2℃下對膠囊施加封合。所有經封合膠囊均進行洩漏測試。僅通過該洩漏測試之膠囊繼續進行包衣階段。
包衣原型之製備
針對各原型施加三個包衣層。OPADRY ambII白色係作為底包衣(第一包衣)施加，接著Eudragit L 30 D-55作為外包衣(第二包衣)及滑石作為第三層包衣(第三包衣)。表9中呈現用於此等三個批次之乾燥包衣調配物。表9中之包衣係NC04包衣。
應注意或者特利加壓素膠囊可如上文描述但使用僅Eudragit包衣(NC02)製備。該等膠囊係如上文描述製造及如上文描述施加該包衣但無OPADRY amb II白色包衣(第一包衣)。
表9：包衣原型之乾燥包衣調配物
| 批號 | 材料名稱 | 固體膜之濃度 | 乾燥物質之理論量(mg/cm 2) | 膠囊表面積(cm 2/膠囊) | 實際量 | 實際重量增加(mg/膠囊) |
| 底包衣 | ||||||
| TP-CCP-001 | OPADRY amb II 白色 | 100.00 | 5.00 | 5.00 | 5.82 | 29.10 |
| TP-CCP-002 | 5.00 | 5.76 | 28.80 | |||
| TP-CCP-003 | 5.00 | 5.48 | 27.40 | |||
| 腸衣 | ||||||
| TP-CCP-001 | Eudragit L 30 D-55 | 83.13 | 7.84 | 5.00 | 7.96 | 39.82 |
| TEC | 16.87 | 1.59 | 5.00 | 1.62 | 8.08 | |
| 總計 | 100.00 | 9.43 | 5.00 | 9.58 | 47.90 | |
| TP-CCP-002 | Eudragit L 30 D-55 | 83.13 | 7.84 | 5.00 | 7.53 | 37.66 |
| TEC | 16.87 | 1.59 | 5.00 | 1.53 | 7.64 | |
| 總計 | 100.00 | 9.43 | 5.00 | 9.06 | 45.30 | |
| TP-CCP-003 | Eudragit L 30 D-55 | 83.13 | 7.84 | 5.00 | 8.65 | 43.23 |
| TEC | 16.87 | 1.59 | 5.00 | 1.75 | 8.77 | |
| 總計 | 100.00 | 9.43 | 5.00 | 10.40 | 52.00 | |
| 外包衣 | ||||||
| TP-CCP-001 | 滑石 | 100.00 | 0.20 | 5.00 | 0.04 | 0.20 |
| TP-CCP-002 | 100.00 | 0.20 | 5.00 | 0.04 | 0.20 | |
| TP-CCP-003 | 100.00 | 0.20 | 5.00 | -0.16 | -0.80 |
表10中呈現用於PK研究之原型之成品測試結果及表11中呈現產生之膠囊之組成。
表10：藥品原型之成品測試結果
*ND-未偵測到
表11：產生之膠囊之組成(mg/膠囊)
NC04係表9中描述之新穎包衣。
| 測試 | TP-CCP-001 | TP-CCP-002 | TP-CCP-003 |
| 外觀 | 白色包衣之膠囊 | 白色包衣之膠囊 | 白色包衣之膠囊 |
| 特利加壓素(%)之分析 | 99.0 | 108.8 | 99.0 |
| CU | 5.0 | 11.5 | 3.8 |
| CU-分析(%)(STDEV) | 99.8 (2.1) | 109.4 (1.5) | 98.8 (1.6) |
| 相關物質： | |||
| 特利加壓素-COOH- | ≤ 0.1% | ≤ 0.1% | ≤ 0.1% |
| 總計 | ND* | ≤ 0.1% | ND* |
| 溶解測試 | |||
| 酸階段(pH-4.5)，2h | 0 | 1膠囊(40%) | 0 |
| 緩衝液階段(pH-6.8)，45 min | 87 | N. A | 72 |
| 批號 產品編碼 | TP-CCP-001 TP-03 | TP-CCP-002 TP-02 | TP-CCP-003 TP-01 |
| HF | |||
| 特利加壓素(游離鹼) | 10.0 | 10.0 | 2.0 |
| PVP-K12 | - | 60.0 | 60.0 |
| PVP-K30 | 24.0 | - | - |
| MgCl 2 | 3.6 | 3.6 | 3.6 |
| 正辛酸鈉 | 91.0 | 91.0 | 91.0 |
| 總HFC | 128.6 | 164.6 | 156.6 |
| OS | |||
| 聚山梨醇酯80 | 12.0 | 12.0 | 12.0 |
| 單辛酸甘油酯(GMC) | 24.0 | 24.0 | 24.0 |
| 三辛酸甘油酯(GTC) | 435.4 | 399.4 | 407.4 |
| 總計 | 600.0 | 600.0 | 600.0 |
| 封合 | |||
| 明膠 | 9.0 | 9.0 | 9.0 |
| 聚山梨醇酯80 | 0.4 | 0.4 | 0.4 |
| 包衣編碼 | NC04 | NC04 | NC04 |
溶解測試結果
使用兩階段(循序)溶解方法。用於酸性階段之驗收標準係「於2小時內無個別膠囊溶解超過10%」，及於緩衝液階段中，45分鐘時之Q值設定為75%。
圖7中呈現PK研究中使用之特利加壓素原型在pH 6.8下之溶解結果。
TP-CCP-002批次中之容器2顯示異常結果(於30 min內2440%釋放)且因此自溶解曲線結果排除。放置於容器5中之膠囊無法呈現耐酸性(於120 min時40.8%釋放)且因此亦自該溶解曲線結果排除。
溶解結果：
批次TP-CCP-001於酸性階段(pH 4.5)之溶解結果證實120分鐘後6/6膠囊之耐酸性。
批次TP-CCP-001在pH 6.8下之溶解結果證實於緩衝液階段(緩衝液磷酸鹽，pH 6.8)之API釋放符合標準(於45分鐘≥75%)。於45分鐘時之平均API釋放係87%。
批次TP-CCP-002於酸性階段(pH 4.5)之溶解結果證實120分鐘後5/6膠囊之耐酸性。
批次TP-CCP-002於pH 6.8 (磷酸鹽緩衝液)之溶解結果證實API釋放符合標準(於45分鐘≥75%)。於45分鐘時之平均API釋放係96%。
批次TP-CCP-003酸性階段(pH 4.5)之溶解結果證實120分鐘後6/6膠囊之耐酸性。
批次TP-CCP-003於pH 6.8 (磷酸鹽緩衝液)之溶解結果證實，根據ICH指南，釋放低於針對經修飾之釋放產品預期的釋放(於45分鐘≥75%)。於45分鐘時之平均API釋放係72%。
使用特利加壓素膠囊之狗PK研究
使用特利加壓素膠囊之狗PK研究係基本上如實例2中描述進行。關鍵差異係如下：
供試品投與：動物在給藥前至少12小時及於血液樣本採集之前4小時內禁食(於以4小時採集間隔採集最後一次血液樣本後30分鐘內退回食物)。
動物給藥係如第1階段及第2階段進行。2個投與階段相隔7天。
靜脈內投與：第1階段(第1及第2組)中之動物接受單次iv之0.04或0.2 mg特利加壓素鹼(分別0.24或1.2 mL/動物)之格列加壓素(glypressin)。經由頭靜脈，使用導管，藉由1分鐘緩慢注射進行給藥。
膠囊投與：為酸化胃，在給藥前約30分鐘(±5分鐘)，各動物以0.006 mg/kg之劑量及0.05 mL/kg之劑量體積接受單次皮下注射五肽胃泌素(0.12 mg/mL)。指定動物接受如上文概述之適當供試品調配物之一或兩個膠囊。
血液採集：於下列時間點自頸靜脈採集血液樣本(約3 mL/樣本)：
IV：給藥前、給藥後0.083、0.166、0.33、0.66、1、1.5、2、3、4、5、6及9小時。
口服膠囊：給藥前、給藥後0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5.5、6.5、7.5、9及12小時。
將血液樣本放置於含有K
2EDTA之管內。於樣本採集之30分鐘內，在冷藏(2至8℃)條件下將樣本離心，且將所得血漿分離並分為兩個大致相等之等分試樣。將各血漿樣本放置於預冷管內，將該等預冷管放置於乾冰上直至在-60℃至-90℃下冷凍。針對特利加壓素及LVP兩者之血漿濃度進行生物分析。
使用LC-MS/MS方法進行血漿樣本之生物分析以定量狗血漿中之特利加壓素及[Lys8]-加壓素。
藥物動力學分析係基本上如實例2中描述進行。
結果：
第1階段
表12：在對雄性比格犬IV投與0.04 mg及0.2 mg劑量之特利加壓素後特利加壓素及離胺酸加壓素之PK參數之總結-第1階段。
*算術平均值±標準偏差(N)，除報告中數(N)之Tmax外
如表12中顯示，在以0.04 mg及0.2 mg之劑量IV投與特利加壓素後，特利加壓素之算術平均值血漿濃度存在劑量相關增加。Cmax、AUC(0-t)及AUC(inf)之算術平均值增加約5倍，與高5倍之劑量一致。血漿濃度在低劑量下可維持0.67 hr及在高劑量下可維持1.5 hr。因此，認為0.2 mg劑量後之資料更代表比格犬中特利加壓素之PK。針對0.04 mg定群，算術平均值t½為0.074 hr及針對0.2 mg定群，算術平均值t½為0.232 hr (表10C)。該差異係最可能由於針對較高劑量組，濃度≥ LOQ之時間週期較長。
儘管Cmax (3.9倍)及兩個AUC (3.7倍)之增加係小於5倍劑量增加，但LVP之算術平均值血漿濃度亦以劑量相關方式增加。針對兩種劑量0.04及0.2 mg，算術平均值t½係基本上相同的，分別為0.65 hr及0.68 hr。
第2階段
表13：在對比格犬口服投與膠囊後血漿特利加壓素及LVP之PK參數之總結-第2階段
如表13中顯示，在口服投與2 mg膠囊(第1組)後，於許多狗中無法偵測到血漿特利加壓素且於彼等存在特利加壓素之狗中，≥ LOQ之濃度數量過少(≤ 3)以致無法進行任何PK分析。
第2及第3組均接受兩個特利加壓素10 mg膠囊。2種膠囊調配物之間的唯一差異係於調配物TP-02中使用PVP-12，及於調配物TP-03中使用PVP-K30。第2組(TP-02)之算術平均值血漿特利加壓素濃度係高於第3組(TP-03)之算術平均值血漿特利加壓素濃度。第2組中之動物具有比彼等第3組中者高約2倍之算術平均值Cmax、AUC(0-t)及AUC(inf)。Tlag及Tmax之中數及範圍針對2次10 mg給藥均為可比較的。基於此等組之AUC(inf)及第1階段中第2組(0.2 mg IV)之AUC(inf)，第2組之生體可用率係高於第3組之生體可用率。
儘管2 mg劑量後之算術平均值濃度(第1組)係大體上低於投與20 mg的2個組(第2組-TP-02；第3組-TP-03)，但所有3組之血漿LVP濃度均可偵測到。2 mg與任一20 mg給藥之間的算術平均值Cmax、AUC(0-t)及AUC (inf)之增加係明顯大於劑量比例。Tlag及Tmax之中數及範圍針對兩次20 mg給藥均為可比較的。儘管該劑量係相同的20 mg，但來自TP-02調配物之LVP之曝露量係比來自TP-03調配物者高＞ 5倍。
TP-02之生體可用率係最高的，接著為TP-03及然後係TP-01。
結論
用於特利加壓素及LVP之生物分析方法之靈敏度似乎適用於測定IV及口服劑量分別低至0.04 mg及20 mg後之血漿濃度。
特利加壓素及LVP之PK在IV投與0.04及0.2 mg劑量後似乎呈線性。
於大多數樣本中，口服投與2 mg後特利加壓素之血漿濃度係＜ LOQ且無法測定PK。因此，不可能在口服投與後評估線性。兩個口服20 mg劑量(2x 10 mg膠囊) (TP-02及TP-03)導致不同程度之曝露量，其中TP-02之特利加壓素之生體可用率係高於TP-03之特利加壓素之生體可用率。
可針對2 mg及兩種20 mg調配物測定LVP之PK。2 mg與任一20 mg調配物之間的算術平均值Cmax、AUC(0-t)及AUC(inf)之增加係明顯大於劑量比例，表明非線性吸收。TP-02之LVP之生體可用率係最高的，接著係TP-03。
相較於含有PVP-K30之調配物，由含有PVP-12之調配物顯示明顯優勢。
實例5：產生之奧曲肽及特利加壓素膠囊之描述。
表14中呈現以經改良之包衣組合產生之單個奧曲肽膠囊及單個特利加壓素膠囊之成分。
表14
b乙酸奧曲肽或乙酸特利加壓素係用以製造藥品。每膠囊中的量對應於30 mg奧曲肽游離肽或20 mg特利加壓素游離肽。
| 成分 | 乙酸奧曲肽 每膠囊中的量(mg) | 乙酸特利加壓素 每膠囊中的量(mg) | |
| 懸浮液中之API | 於如上文描述之膠囊填充物質中之API (游離鹼) | 30.0 b | 20.0 b |
| 聚乙烯吡咯啶酮12 (PVP-12) | 60.0 | 60.0 | |
| 正辛酸鈉(NaC 8) | 91.0 | 91.0 | |
| 六水合MgCl 2(無水) | 3.6 | 3.6 | |
| 聚山梨醇酯80 (Tween 80) | 12.0 | 12.0 | |
| 單辛酸甘油酯(GMC) | 24.0 | 24.0 | |
| 三辛酸甘油酯(GTC) - Captex 8000 | 379.4 | 389.4 | |
| 明膠膠囊 | Coni-Snap (CS)硬質明膠膠囊，白色，0號 用於封合之明膠粉末220 Bloom | 1個單位= 96 mg 9 mg | 1個單位= 96 mg 9 mg |
| 第一包衣： OPADRY amb II 透明=5.1 mg | 57.0%聚乙烯醇-經部分水解(USP、FCC、PhEur、JPE) 34.0%滑石(USP、FCC、PhEur、JP) 6.0%單辛酸甘油酯1型(PhEur) 3.0%十二烷基硫酸鈉(NF、PhEur、JP、ChP) | 2.9 1.7 0.3 0.2 | 2.9 1.7 0.3 0.2 |
| 第二包衣： Eudragit L 30 D-55 =39.2 mg | 97.0%甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯共聚物分散體1:1 (USP)；先前於USP中稱為甲基丙烯酸共聚物C型。 0.7%十二烷基硫酸鈉 2.3%聚山梨醇酯80 Ph. Eur. / NF | 38.0 0.3 0.9 | 38.0 0.3 0.9 |
| 添加至Eudragit L30 D55 | 檸檬酸三乙酯(TEC) | 8.0 | 8.0 |
| 第3包衣 | 滑石 | 1 | 1 |
注意：或者，膠囊可如上文描述產生但無第一包衣(即無OPADRY amb II)。此導致僅用Eudragit 30 D-55 (加TEC)包覆之膠囊及然後將滑石施加至該包衣之頂部。
實施例
1.一種包含含有治療劑之膠囊之口服劑型，其中該膠囊包含含有聚乙烯醇之第一包衣，且進一步包含於該第一包衣頂部之包含甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯共聚物分散體(通常稱為Eudragit L100)之第二包衣。
2.如實施例1之口服劑型，其中該分散體係於範圍1.4:1至1:1.4甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯共聚物內。
3.如實施例2之口服劑型，其中該分散體係於範圍1.2:1至1:1.2甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯共聚物內。
4.如實施例1之口服劑型，其中該分散體係1:1甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯共聚物。
5.如實施例1之口服劑型，其中該聚乙烯醇係經部分水解。
6.如實施例1之口服劑型，其中該聚乙烯醇具有介於20,000至35,000之間且較佳介於26,300與30,000之間的分子量。
7.如實施例1之口服劑型，其中該甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯共聚物具有介於30,000與40,000之間且較佳約34000之分子量。
8.如實施例1之口服劑型，其進一步包含於該第二包衣頂部之包含滑石之第三包衣。
9.如實施例1之口服劑型，其中該膠囊由明膠(例如硬質明膠膠囊)或HPMC構成。
10.如實施例1之口服劑型，其中該第二包衣另外包含十二烷基硫酸鈉及聚山梨醇酯80。
11.如實施例1之口服劑型，其中該第二包衣不包含碳酸氫鈉。
12.如實施例1之口服劑型，其中該第二包衣不包含二氧化鈦。
13.如實施例1之口服劑型，其中該第一包衣另外包含滑石、1型單辛癸酸甘油酯及十二烷基硫酸鈉。
14.如實施例13之口服劑型，其中該第二包衣包含十二烷基硫酸鈉及聚山梨醇酯80。
15.如實施例1之口服劑型，其中該治療劑係多肽。
16.如實施例14之口服劑型，其中該治療劑係多肽。
17.如實施例15之口服劑型，其中該多肽係特利加壓素或其類似物或奧曲肽或其類似物。
18.如實施例16之口服劑型，其中該多肽係特利加壓素或其類似物或奧曲肽或其類似物。
19.如實施例15之口服劑型，其中該多肽係特利加壓素或其鹽。
20.如實施例15之口服劑型，其中該多肽係奧曲肽或其鹽。
21.如實施例15之口服劑型，其中該口服劑型係明膠膠囊。
22.如實施例21之口服劑型，其中該口服劑型係硬質明膠膠囊。
23.如實施例19之口服劑型，其中該特利加壓素係以每膠囊5至50 mg，較佳10或20或30 mg存在。
24.如實施例20之口服劑型，其中該奧曲肽係以每膠囊5至50 mg，較佳10或20或30 mg存在。
25.一種治療罹患低血壓或門靜脈高血壓或靜脈曲張出血或肝腎症候群或腹水(特定言之嚴重肝硬化腹水)或其組合之個體之方法，其包括對該個體投與治療有效量之如實施例19之口服劑型。
26.一種治療罹患肢端肥大症或神經內分泌腫瘤之個體之方法，其包括對該個體投與治療有效量之如實施例20之口服劑型。
27.一種治療罹患神經內分泌腫瘤之症狀(諸如腹瀉及/或潮紅)之個體之方法，其包括對該個體投與治療有效量之如實施例20之口服劑型。
28.如實施例1至5之口服劑型，其中該第一包衣包含40至80%聚乙烯醇、20至55%滑石、1至20%單辛酸甘油酯及1至5%十二烷基硫酸鈉且其中該第二包衣包含80至99.0%甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯共聚物、0.1%至2%十二烷基硫酸鈉及0.5至4%聚山梨醇酯及另外檸檬酸三乙酯。
29.如實施例1至5之口服劑型，其中該第一包衣包含50至60%聚乙烯醇、30至40%滑石、4至10%單辛酸甘油酯及2至4%十二烷基硫酸鈉且其中該第二包衣包含90至99.0%甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯共聚物、0.3%至1%十二烷基硫酸鈉及1至3%聚山梨醇酯及另外檸檬酸三乙酯。
30.如實施例1至5之口服劑型，其中該膠囊包衣含有作為第一包衣之57.0%聚乙烯醇、34.0%滑石、6%單辛酸甘油酯及3%十二烷基硫酸鈉，且其中該第二包衣包含97.0%甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯共聚物、0.7%十二烷基硫酸鈉及2.3%聚山梨醇酯及另外檸檬酸三乙酯。
31.如實施例28至30之口服劑型，其中該檸檬酸三乙酯係以該第二包衣之5至30%之量存在。
32.如實施例28至30之口服劑型，其中該檸檬酸三乙酯係以該第二包衣(每膠囊8 mg)之10至20%，較佳該第二包衣之約17%，最佳16.9%之量存在。
33.如實施例28至32之口服劑型，其另外包含第三包衣。
34.如實施例33之口服劑型，其中該第三包衣係滑石。
35.如實施例34之口服劑型，其中該滑石係以每膠囊0.1至3 mg，較佳每膠囊0.5至2 mg，最佳每膠囊1 mg之量存在。
36.一種產生含有治療劑之腸衣膠囊之方法，其包括將包含聚乙烯醇、滑石、單辛酸甘油酯及十二烷基硫酸鈉之第一包衣施加至該膠囊，且進一步將第二包衣施加至該第一包衣之頂部，其中該第二包衣包含甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯共聚物分散體、十二烷基硫酸鈉、聚山梨醇酯及檸檬酸三乙酯。
37.如實施例36之方法，其另外包括將第三包衣施加至該第二包衣之頂部，其中該第三包衣係滑石。
38.如實施例36之方法，其中該治療劑係多肽。
39.如實施例38之方法，其中該多肽係特利加壓素或奧曲肽。
40.一種口服劑型，其包含膠囊或錠劑或囊袋，其包含含有治療劑之丸粒，其中該等丸粒包含含有聚乙烯醇之第一包衣，且進一步包含於該第一包衣之頂部之包含甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯共聚物分散體(通常稱為Eudragit L100)之第二包衣。
41.如實施例40之口服劑型，其中該治療劑係多肽。
42.如實施例41之口服劑型，其中該多肽係奧曲肽或特利加壓素。
43.如實施例40之口服劑型，其中該等丸粒包含中鏈脂肪酸鹽及聚乙烯吡咯啶酮(PVP)。
44.一種包含膠囊之口服劑型，該膠囊含有包含治療劑之調配物，其中該膠囊包含含有羥丙基甲基纖維素(HPMC)或羥丙基纖維素(HPC)或蟲膠之第一包衣，且進一步包含於該第一包衣之頂部之包含甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯共聚物分散體之第二包衣。
45.如實施例44之口服劑型，其中該治療劑係多肽。
46.如實施例45之口服劑型，其中該多肽係奧曲肽或特利加壓素。
47.如實施例44之口服劑型，其中該調配物包含中鏈脂肪酸鹽及聚乙烯吡咯啶酮(PVP)。
48.如實施例44之口服劑型，其另外包含第三包衣。
49.如實施例48之口服劑型，其中該第三包衣係滑石。
50.一種治療個體之方法，其包括對該個體投與如實施例1至26、28至35或40至49之口服劑型中之任一者，其中該劑量係經每天一次、兩次或三次投與。
51.如實施例50之治療方法，其中該投與在飯前至少1小時或飯後至少2小時發生。
52.如實施例50之治療方法，其中該投與在空腹時發生。
53.一種包含膠囊之口服劑型，該膠囊包含懸浮液，該懸浮液包含疏水性油性介質及固體形式之混合物，其中該固體形式包含治療有效量之多肽及以至少10重量%之量之中鏈脂肪酸之至少一種鹽及以至少3重量%或更多之量之聚乙烯吡咯啶酮(PVP)，其中該膠囊包含含有甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯共聚物分散體(通常稱為Eudragit L100)之包衣。
54.如實施例53之口服劑型，其中該分散體係於範圍1.4:1至1:1.4甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯共聚物內。
55.如實施例53之口服劑型，其中該分散體係於範圍1.2:1至1:1.2甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯共聚物內。
56.如實施例53之口服劑型，其中該分散體係1:1甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯共聚物。
57.如實施例53之口服劑型，其中該甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯共聚物具有介於30,000與40,000之間及較佳約34000之分子量。
58.如實施例53之口服劑型，其進一步包含於該包衣之頂部之另一包衣，其包含滑石。
59.如實施例53之口服劑型，其中該膠囊由明膠(例如硬質明膠膠囊)或HPMC構成。
60.如實施例53之口服劑型，其中該包衣另外包含十二烷基硫酸鈉及聚山梨醇酯80。
61.如實施例1之口服劑型，其中該包衣不包含碳酸氫鈉。
62.如實施例53之口服劑型，其中該包衣不包含二氧化鈦。
63.如實施例53之口服劑型，其中該治療劑係多肽。
64.如實施例60之口服劑型，其中該治療劑係多肽。
65.如實施例63之口服劑型，其中該多肽係特利加壓素或其類似物或奧曲肽或其類似物。
66.如實施例64之口服劑型，其中該多肽係特利加壓素或其類似物或奧曲肽或其類似物。
67.如實施例66之口服劑型，其中該多肽係特利加壓素或其鹽。
68.如實施例66之口服劑型，其中該多肽係奧曲肽或其鹽。
69.如實施例60之口服劑型，其中該口服劑型係明膠膠囊。
70.如實施例69之口服劑型，其中該口服劑型係硬質明膠膠囊。
71.如實施例66之口服劑型，其中該特利加壓素係以每膠囊5至50 mg，較佳每膠囊10或20或30 mg存在。
72.如實施例68之口服劑型，其中該奧曲肽係以每膠囊5至50 mg，較佳每膠囊10或20或30 mg存在。
73.一種治療罹患低血壓或門靜脈高血壓或靜脈曲張出血或肝腎症候群或腹水(特定言之嚴重肝硬化腹水)或其組合之個體之方法，其包括對該個體投與治療有效量之如實施例67之口服劑型。
74.一種治療罹患肢端肥大症或神經內分泌腫瘤之個體之方法，其包括對該個體投與治療有效量之如實施例68之口服劑型。
75.一種治療罹患神經內分泌腫瘤之症狀(諸如腹瀉及/或潮紅)之個體之方法，其包括對該個體投與治療有效量之如實施例68之口服劑型。
76.如實施例53至72之口服劑型，其中該包衣包含80至99.0%甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯共聚物、0.1%至2%十二烷基硫酸鈉及0.5至4%聚山梨醇酯及另外檸檬酸三乙酯。
77. 如實施例1至5之口服劑型，其中該包衣包含90至99.0%甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯共聚物、0.3%至1%十二烷基硫酸鈉及1至3%聚山梨醇酯及另外檸檬酸三乙酯。
78.如實施例1至5之口服劑型，其中該膠囊包衣包含97.0%甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯共聚物、0.7%十二烷基硫酸鈉及2.3%聚山梨醇酯及另外檸檬酸三乙酯。
79.如實施例28至30之口服劑型，其中該檸檬酸三乙酯係以該包衣之5至30%之量存在。
80.如實施例28至30之口服劑型，其中該檸檬酸三乙酯係以該包衣之10至20%，較佳該第二包衣(每膠囊8 mg)之約17%，最佳16.9%之量存在。
81.如實施例28至32之口服劑型，其包含另一包衣。
82.如實施例33之口服劑型，其中該另一包衣係滑石。
83.如實施例34之口服劑型，其中該滑石係以每膠囊0.1至3 mg，較佳每膠囊0.5至2 mg，最佳每膠囊1 mg之量存在。
84.一種產生含有治療劑之腸衣膠囊之方法，其包括將包含聚乙烯醇、滑石、單辛酸甘油酯及十二烷基硫酸鈉之第一包衣施加至該膠囊，並進一步將第二包衣施加至該第一包衣之頂部，其中該第二包衣包含甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯共聚物分散體、十二烷基硫酸鈉、聚山梨醇酯及檸檬酸三乙酯。
85.如實施例36之方法，其另外包括將另一包衣施加至該包衣之頂部，其中該另一包衣係滑石。
86.如實施例36之方法，其中該治療劑係多肽。
87.如實施例86之方法，其中該多肽係奧曲肽或特利加壓素。
88.一種藉由對罹患與轉移性類癌瘤相關聯之嚴重腹瀉及/或潮紅發作之病患投與上文口服劑型中之任一者來治療該病患之方法，其中該口服劑型含有治療有效量之奧曲肽。
89.如實施例88之治療方法，其中該投與在飯前至少1小時或飯後至少2小時投與。
90.如實施例88之治療方法，其中該投與在空腹時發生。
91.如實施例88之治療方法，其中該投與係每天10至80 mg。
92.如實施例88之治療方法，其中該投與係每天10、20、30、40、50、60、70或80 mg。
下文參考隨附圖式討論至少一項實施例之各種態樣。該等圖式係出於說明及解釋之目的提供且無意作為對本發明之限制之定義。
在圖式中：
圖1呈現用於製備如隨附實例1中提及之奧曲肽膠囊之製造流程圖；
圖2呈現如隨附實例2中提及之原型在pH 6.8下之溶解；
圖3呈現如隨附實例2中提及之NC02及NC04與對照(Mycapssa產品)之狗PK結果；
圖4呈現如隨附實例3中提及之具有新穎包衣(NC04)之膠囊之製造流程圖；
圖5呈現如隨附實例3中提及之批次OCT-CCP-035在pH 6.8下之溶解；
圖6呈現如隨附實例4中提及之特利加壓素(terlipressin)膠囊之製造流程圖；及
圖7呈現如隨附實例4中提及之特利加壓素原型在pH 6.8下之溶解速率。
Claims (102)
- 一種包含含有治療劑之膠囊之口服劑型，其中該膠囊係經包含聚乙烯醇之第一包衣，及於該第一包衣頂部之包含甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯共聚物分散體(通常稱為Eudragit L100)之第二包衣包覆。
- 如請求項1之口服劑型，其中該分散體中甲基丙烯酸與丙烯酸乙酯之比率係1.4:1至1:1.4。
- 如請求項2之口服劑型，其中該分散體中甲基丙烯酸與丙烯酸乙酯之比率係1.2:1至1:1.2。
- 如請求項1之口服劑型，其中該分散體中甲基丙烯酸與丙烯酸乙酯之比率係1:1。
- 如請求項1之口服劑型，其中聚乙烯醇係經部分水解。
- 如請求項1之口服劑型，其中該聚乙烯醇具有介於20,000至35,000 Da之間的平均分子量。
- 如請求項6之口服劑型，其中該聚乙烯醇具有介於26,300與30,000 Da之間的平均分子量。
- 如請求項1之口服劑型，其中甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯共聚物具有介於30,000與40,000 Da之間的平均分子量。
- 如請求項8之口服劑型，其中甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯共聚物具有約34,000 Da之平均分子量。
- 如請求項1之口服劑型，其進一步包含於該第二包衣頂部之第三包衣，其中該第三包衣包含滑石。
- 如請求項1之口服劑型，其中該膠囊由i)明膠或ii) HPMC構成。
- 如請求項11之口服劑型，其中該膠囊由硬質明膠膠囊構成。
- 如請求項1之口服劑型，其中該第二包衣進一步包含十二烷基硫酸鈉及聚山梨醇酯80。
- 如請求項1之口服劑型，其中該第二包衣不包含碳酸氫鈉。
- 如請求項1之口服劑型，其中該第二包衣不包含二氧化鈦。
- 如請求項1之口服劑型，其中該第一包衣進一步包含滑石、1型單辛癸酸甘油酯(glycerol monocaprylocaprate type 1)及十二烷基硫酸鈉。
- 如請求項16之口服劑型，其中該第二包衣包含十二烷基硫酸鈉及聚山梨醇酯80。
- 如請求項1之口服劑型，其中該治療劑係多肽。
- 如請求項17之口服劑型，其中該治療劑係多肽。
- 如請求項18之口服劑型，其中該多肽係特利加壓素(terlipressin)或其類似物或奧曲肽或其類似物。
- 如請求項19之口服劑型，其中該多肽係特利加壓素或其類似物或奧曲肽或其類似物。
- 如請求項18之口服劑型，其中該多肽係特利加壓素或其鹽。
- 如請求項18之口服劑型，其中該多肽係奧曲肽或其鹽。
- 如請求項18之口服劑型，其中該口服劑型包含明膠膠囊。
- 如請求項24之口服劑型，其中該口服劑型包含硬質明膠膠囊。
- 如請求項22之口服劑型，其中該口服劑型包含5至50 mg特利加壓素。
- 如請求項23之口服劑型，其中該口服劑型包含5至50 mg奧曲肽。
- 一種治療罹患低血壓、門靜脈高血壓、靜脈曲張出血、肝腎症候群或腹水或其組合之個體之方法，其包括對該個體投與治療有效量之如請求項22之口服劑型。
- 一種治療罹患肢端肥大症或神經內分泌腫瘤之個體之方法，其包括對該個體投與治療有效量之如請求項23之口服劑型。
- 一種治療罹患神經內分泌腫瘤之症狀之個體之方法，其包括對該個體投與治療有效量之如請求項23之口服劑型。
- 如請求項30之方法，其中該神經內分泌腫瘤之症狀係腹瀉及/或潮紅發作。
- 如請求項1至5中任一項之口服劑型，其中該第一包衣包含40至80% (重量%)聚乙烯醇、20至55% (重量%)滑石、1至20% (重量%)單辛酸甘油酯及1至5% (重量%)十二烷基硫酸鈉且其中該第二包衣包含80至99.0% (重量%)甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯共聚物、0.1%至2% (重量%)十二烷基硫酸鈉及0.5至4% (重量%)聚山梨醇酯且進一步包含檸檬酸三乙酯。
- 如請求項1至5中任一項之口服劑型，其中該第一包衣包含50至60% (重量%)聚乙烯醇、30至40% (重量%)滑石、4至10% (重量%)單辛酸甘油酯及2至4% (重量%)十二烷基硫酸鈉且其中該第二包衣包含90至99.0% (重量%)甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯共聚物、0.3%至1% (重量%)十二烷基硫酸鈉及1至3%聚山梨醇酯(重量%)且其中該第二包衣進一步包含檸檬酸三乙酯。
- 如請求項1至5中任一項之口服劑型，其中該第一包衣包含57.0% (重量%)聚乙烯醇、34.0% (重量%)滑石、6% (重量%)單辛酸甘油酯及3% (重量%)十二烷基硫酸鈉且其中該第二包衣包含97.0% (重量%)甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯共聚物、0.7% (重量%)十二烷基硫酸鈉及2.3% (重量%)聚山梨醇酯且其中該第二包衣進一步包含檸檬酸三乙酯。
- 如請求項32至34中任一項之口服劑型，其中該第二包衣包含5至30% (重量%)檸檬酸三乙酯。
- 如請求項32至34中任一項之口服劑型，其中該第二包衣包含10至20% (重量%)檸檬酸三乙酯。
- 如請求項32至34中任一項之口服劑型，其進一步包含第三包衣。
- 如請求項37之口服劑型，其中該第三包衣包含滑石。
- 如請求項38之口服劑型，其中該滑石係以每膠囊0.1至3 mg之量存在。
- 一種產生包含治療劑之腸衣膠囊之方法，其中該方法包括： 將包含聚乙烯醇、滑石、單辛酸甘油酯及十二烷基硫酸鈉之第一包衣施加至該膠囊，及 將第二包衣施加至該第一包衣之頂部，其中該第二包衣包含甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯共聚物分散體、十二烷基硫酸鈉、聚山梨醇酯及檸檬酸三乙酯。
- 如請求項40之方法，其進一步包括將第三包衣施加至該第二包衣之頂部，其中該第三包衣包含滑石。
- 如請求項40之方法，其中該治療劑係多肽。
- 如請求項42之方法，其中該多肽係特利加壓素或奧曲肽。
- 一種口服劑型，其包含膠囊、錠劑或囊袋，其包含含有治療劑之丸粒，其中該等丸粒係經包含聚乙烯醇之第一包衣，及於該第一包衣頂部之包含甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯共聚物分散體(通常稱為Eudragit L100)之第二包衣包覆。
- 如請求項44之口服劑型，其中該治療劑係多肽。
- 如請求項45之口服劑型，其中該多肽係奧曲肽或特利加壓素。
- 如請求項44之口服劑型，其中該等丸粒包含中鏈脂肪酸鹽及聚乙烯吡咯啶酮(PVP)。
- 一種包含膠囊之口服劑型，其中該膠囊包含含有治療劑之調配物，其中該膠囊係經包含羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)或蟲膠之第一包衣及於該第一包衣頂部之包含甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯共聚物分散體之第二包衣包覆。
- 如請求項48之口服劑型，其中該治療劑係多肽。
- 如請求項49之口服劑型，其中該多肽係奧曲肽或特利加壓素。
- 如請求項48之口服劑型，其中該調配物包含中鏈脂肪酸鹽及聚乙烯吡咯啶酮(PVP)。
- 如請求項48之口服劑型，其進一步包含第三包衣。
- 如請求項52之口服劑型，其中該第三包衣包含滑石。
- 如請求項28至31中任一項之方法，其進一步包括對該個體投與如請求項1至27、32至39或44至53中任一項之口服劑型，其中該劑量係經每天一次、兩次或三次投與。
- 如請求項54之方法，其中該投與在飯前至少1小時或飯後至少2小時發生。
- 如請求項54之方法，其中該投與在空腹時發生。
- 一種包含膠囊之口服劑型，該膠囊包含懸浮液，該懸浮液包含疏水性油性介質及固體形式之混合物，其中該固體形式包含治療有效量之多肽及以至少10重量%之量之中鏈脂肪酸之至少一種鹽及以至少3重量%之量之聚乙烯吡咯啶酮(PVP)，其中該膠囊係經包含甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯共聚物分散體(通常稱為Eudragit L100)之包衣包覆。
- 如請求項57之口服劑型，其中該分散體中甲基丙烯酸與丙烯酸乙酯之比率係1.4:1至1:1.4。
- 如請求項57之口服劑型，其中該分散體中甲基丙烯酸與丙烯酸乙酯之比率係1.2:1至1:1.2。
- 如請求項57之口服劑型，其中該分散體中甲基丙烯酸與丙烯酸乙酯之比率係1:1。
- 如請求項57之口服劑型，其中甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯共聚物具有介於30,000與40,000 Da之間的平均分子量。
- 如請求項57之口服劑型，其中甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯共聚物具有約34,000 Da之平均分子量。
- 如請求項57之口服劑型，其進一步包含於該包衣頂部之另一包衣，其包含滑石。
- 如請求項57之口服劑型，其中該膠囊由i)明膠或ii) HPMC構成。
- 如請求項64之口服劑型，其中該膠囊係硬質明膠膠囊。
- 如請求項57之口服劑型，其中該包衣進一步包含十二烷基硫酸鈉及聚山梨醇酯80。
- 如請求項57之口服劑型，其中該包衣不包含碳酸氫鈉。
- 如請求項57之口服劑型，其中該包衣不包含二氧化鈦。
- 如請求項57之口服劑型，其中該治療劑係多肽。
- 如請求項66之口服劑型，其中該治療劑係多肽。
- 如請求項69之口服劑型，其中該多肽係特利加壓素或其類似物或奧曲肽或其類似物。
- 如請求項70之口服劑型，其中該多肽係特利加壓素或其類似物或奧曲肽或其類似物。
- 如請求項72之口服劑型，其中該多肽係特利加壓素或其鹽。
- 如請求項72之口服劑型，其中該多肽係奧曲肽或其鹽。
- 如請求項66之口服劑型，其中該口服劑型包含明膠膠囊。
- 如請求項75之口服劑型，其中該口服劑型包含硬質明膠膠囊。
- 如請求項72之口服劑型，其中該口服劑型包含5至50 mg特利加壓素。
- 如請求項74之口服劑型，其中該口服劑型包含5至50 mg奧曲肽。
- 一種治療罹患低血壓、門靜脈高血壓、靜脈曲張出血、肝腎症候群或腹水或其組合之個體之方法，其包括對該個體投與治療有效量之如請求項73之口服劑型。
- 一種治療罹患肢端肥大症或神經內分泌腫瘤之個體之方法，其包括對該個體投與治療有效量之如請求項74之口服劑型。
- 一種治療罹患神經內分泌腫瘤之症狀諸如腹瀉及/或潮紅之個體之方法，其包括對該個體投與治療有效量之如請求項74之口服劑型。
- 如請求項57至78中任一項之口服劑型，其中該包衣包含80至99.0% (重量%)甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯共聚物、0.1%至2% (重量%)十二烷基硫酸鈉及0.5至4% (重量%)聚山梨醇酯且進一步包含檸檬酸三乙酯。
- 如請求項57至78中任一項之口服劑型，其中該包衣包含包括90至99.0% (重量%)甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯共聚物的甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯共聚物分散體、0.3%至1% (重量%)十二烷基硫酸鈉及1至3% (重量%)聚山梨醇酯且進一步包含檸檬酸三乙酯。
- 如請求項57至78中任一項之口服劑型，其中該膠囊包衣包含包括97.0% (重量%)甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯共聚物的甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯共聚物分散體、0.7% (重量%)十二烷基硫酸鈉、2.3% (重量%)聚山梨醇酯及檸檬酸三乙酯。
- 如請求項82至84中任一項之口服劑型，其中該包衣包含5至30% (重量%)檸檬酸三乙酯。
- 如請求項82至84中任一項之口服劑型，其中該包衣包含10至20% (重量%)檸檬酸三乙酯。
- 如請求項82至84中任一項之口服劑型，其中該檸檬酸三乙酯係以該包衣之約17% (重量%)之量存在。
- 如請求項82至84中任一項之口服劑型，其中該包衣包含16.9% (重量%)檸檬酸三乙酯。
- 如請求項82至84中任一項之口服劑型，其進一步包含另一包衣。
- 如請求項89之口服劑型，其中該另一包衣包含滑石。
- 如請求項90之口服劑型，其中該口服劑型包含0.1至3 mg滑石。
- 一種產生包含治療劑之腸衣膠囊之方法，其中該方法包括： 將包含聚乙烯醇、滑石、單辛酸甘油酯及十二烷基硫酸鈉之第一包衣施加至該膠囊，及 將第二包衣施加至該第一包衣之頂部，其中該第二包衣包含甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯共聚物分散體、十二烷基硫酸鈉、聚山梨醇酯及檸檬酸三乙酯。
- 如請求項92之方法，其進一步包括將另一包衣施加至該第二包衣之頂部，其中該另一包衣係滑石。
- 如請求項92之方法，其中該治療劑係多肽。
- 如請求項94之方法，其中該多肽係奧曲肽或特利加壓素。
- 一種治療罹患與轉移性類癌瘤相關聯之嚴重腹瀉及/或潮紅發作之病患之方法，其包括對該病患投與如請求項1至19、23至25、27、32至39、44至53、57至70、74至76、78或82至91中任一項之口服劑型，其中該口服劑型含有治療有效量之奧曲肽。
- 如請求項96之方法，其中該投與在飯前至少1小時或飯後至少2小時發生。
- 如請求項96之方法，其中該投與在空腹時發生。
- 如請求項96之方法，其中10至80 mg奧曲肽係經每天投與。
- 如請求項96之方法，其中10、20、30、40、50、60、70或80 mg奧曲肽係經每天投與。
- 一種口服劑型，其藉由如請求項40之方法產生。
- 一種口服劑型，其藉由如請求項92之方法產生。
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