KR101814186B1 - 약제학적 조성물 및 연관된 투여방법 - Google Patents

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Abstract

본 명세서에서 기술되는 약제학적 조성물들은 현탁액을 포함하며, 이는 치료학적으로 유효한 양의 치료학적 물질과 적어도 하나의 중쇄지방산의 염과 소수성 매질, 예를 들면, 캐스터오일 또는 글리세릴트리카프릴레이트 또는 이들의 혼합물의 고체 형태의 혼합물을 포함한다. 본 명세서에서 기술되는 상기 약제학적 조성물들은 중쇄지방산염들을 포함하며 대체로 알코올들이 없는 것들이다. 상기 약제학적 조성물들은 캡슐 내에 캡슐화될 수 있다. 이러한 조성물들을 감염된 대상체들에 투여하는 것에 의하여 질병들을 치료하고 예방하는 방법들이 또한 기술된다.

Description

약제학적 조성물 및 연관된 투여방법{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND RELATED METHODS OF DELIVERY}
우선권의 주장
본 출원은 2008년 9월 17일자로 출원된, 미합중국 특허출원 제61/097,716호, 2008년 12월 31일자로 출원된, 미합중국 특허출원 제61/141,686호 및 2009년 3월 18일자로 출원된 미합중국 특허출원 제61/161,387호들의 우선권을 주장하며, 이들 각각은 그 전체로서 여기에 참고로 인용되었다.
기술분야
본 발명은 대체로 개선된 투여, 예를 들면, 경구투여를 가능하게 하는 약제학적 조성물 및 이러한 조성물들을 사용하는 방법들에 관한 것이다.
생명공학 및 약학 분야에서는 생물학적 장벽(biological barrier)을 가로질러 대상 물질을 효율적으로 전달하는 것을 가능하게 하는 기술들이 상당한 관심거리이다. 예를 들면, 밀착연접들(tight junctions)(즉, 장 및 호흡상피들(intestinal and respiratory epithelia)을 포함하는 점막상피(mucosal epithelia) 및 혈-뇌장벽(blood-brain barrier), 비점막(nasal membrane), 각막(cornea) 및 다른 눈의 막들(eye membranes)을 포함하는 도관상피들(vascular endothelia) 및 생식-비뇨 막들(genito-urinary membranes))에 의해 조절되는 생물학적 장벽을 가로질러 다양한 서로 다른 물질들을 전달하는 데 이러한 기술들이 사용될 수 있다. 특히, 보다 침습적인 투여 수단들의 사용을 피하고 그에 따라 환자의 편의성 및 준수를 개선하는 치료학적 물질들의 경구 투여에 큰 관심이 있다.
다양한 약물 전달 비히클들(drug delivery vehicles), 그들 중에서도 리포좀(liposomes), 지질 또는 고분자량의 나노입자들(lipidic or polymeric nanoparticles) 및 마이크로에멀젼들(microemulsions)이 사용되어 왔다. 이들은 대부분 이들이 제공하는 보호효과(protective effect)에 의해 특정의 약물들의 경구적 생물학적 이용가능성(bioavailability)을 개선시켰다. 그러나, 대부분의 연관된 약물들에 대하여는, 생물학적 이용가능성은 매우 낮았으며, 최소의 치료학적 목적들을 달성하는 데 실패하였다.
따라서, 여러 생물학적 장벽들을 목표로 하여 낮은 생물학적 이용가능성을 갖는 작은 분자들을 포함하는 펩티드들(peptides)와 폴리펩티드들(polypeptides), 거대분자 약물들(macromolecule drugs) 및 다른 치료학적 물질들 등과 같은 다양한 치료학적 물질들의 비-침습성의 전달을 위한 효율적인, 특정의, 비-침습성의, 저-위험성의 수단들에 대한 요구가 존재하고 있다.
본 발명은 여러 생물학적 장벽들을 목표로 하여 낮은 생물학적 이용가능성을 갖는 작은 분자들을 포함하는 펩티드들(peptides)와 폴리펩티드들(polypeptides), 거대분자 약물들(macromolecule drugs) 및 다른 치료학적 물질들 등과 같은 다양한 치료학적 물질들의 비-침습성의 전달을 위한 효율적인, 특정의, 비-침습성의, 저-위험성의 수단들을 제공하는 것이다.
본 발명의 발명자들은 본 명세서에서 기술된 조성물 내에서 투여되는 경우에 대상체(subject)에서의 특정의 치료학적 물질들의 흡수가 개선될 수 있다는 것을 발견하였다. 예를 들면, 하나 또는 그 이상의 구체예들에 따른 조성물 내에서 투여된 치료학적 물질이 유사한 경로를 통하여 그러나 대체로 본 명세서에서 기술된 중쇄지방산염(medium chain fatty acid salt) 성분이 없거나 또는 본 명세서에서 기술된 소량의 상기 중쇄지방산염을 갖는 조성물 내에서 투여된 동일한 치료학적 물질에 비하여 개선된 생물학적 이용가능성(BA ; bioavailability)을 나타낸다. 상대적인 생물학적 이용가능성에서의 이러한 개선은 적어도 약 1.5배, 2배, 3배, 5배, 10배, 50배 또는 100배가 될 수 있다. 일부 관점들에 있어서, 본 명세서에서 기술된 조성물은 생물학적 이용가능성 및/또는 흡수가 낮거나 또는 전혀 없는 것으로 특징지워지는 치료학적 물질의 위장관(GI tract ; gastrointestinal tract)에서의 흡수를 개선시킨다. 이들 치료학적 물질들은 예를 들면 당해 기술분야에서 공지된 수용액에서 그리고 다른 경구적 조성들에서는 생물학적 이용가능성이 낮거나 또는 전혀 없는 것들이 될 수 있다. 적어도 하나의 관점에 있어서, 본 명세서에서 기술된 조성물은 약물 분자들에 대한 위장벽/장벽(GI wall/barrier) 투과성을 강화시키는 것에 의하여 생물학적 이용가능성을 개선시킨다. 예를 들면, 본 명세서에서 기술된 조성물은 비록 또한 경피흡수(transcellular absorption)에 의하여 작용될 수 있기는 하나, 일차적으로는 위장관상피세포들(GI epithelial cells) 사이에서의 밀착연접들의 개봉(unsealing)을 통하여 상기 위장벽/장벽을 투과시키는 것에 의하여 흡수를 용이하게 할 수 있다.
본 발명자들은 적어도 하나의 치료학적 물질의 치료학적으로 유효한 양과 중쇄지방산염(및 다른 성분들 - 하기 참조)들을 포함하는 수용성 조성물을 제조하고, 상기 수용성 조성물을 건조(예를 들면 동결건조)시켜 고체 분말을 수득하고, 그리고 동결건조된 물질(상기 고체 분말)을 소수성(유성(oily))의 매질, 바람직하게는 캐스터오일(caster oil) 또는 글리세릴트리카프릴레이트(glyceryl tricaprylate)(다른 성분들, 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈(PVP ; polyvinylpyrolidine) 및 계면활성제들 및 점도조절제들(viscosity modifiers)을 포함 - 하기 참조) 내에 현탁시켜 고체 형태로 상기 치료학적 물질과 상기 중쇄지방산염을 포함하는 현탁액(suspension)을 제조하고, 그에 의하여 적어도 10중량%의 중쇄지방산염을 반드시 포함하는 제약 원료 생성물(bulk drug product)을 생성하는 것을 포함하는 약제학적 조성물(제약 원료 생성물)을 제조하는 방법을 고안하였다. 상기 고체 형태는 입자(예를 들면, 필수적으로 입자들로 이루어지거나 또는 입자들로 이루어지는)를 포함할 수 있다. 상기 입자는 동결건조에 의하여 또는 과립화(granulation)에 의하여 제조될 수 있다. 계속해서 상기 제약 원료 생성물은 pH반응성코팅제(pH sensitive coating)로 코팅될 수 있는 캡슐 내에 캡슐화될 수 있으며, 또한 경구 투여용으로 사용될 수 있다. 청구되는 조성을 제조하기 위한 전형적인 방법을 도 1에 나타내었으며, 여기에서는 인슐린(insulin)을 활성의 약제학적 성분(API ; active pharmaceutical ingredient)으로 예시하였으며, 상기 중쇄지방산염은 소듐옥타노에이트(sodium octanoate ; Na-C8)이고, 또한 소듐카프릴레이트(sodium caprylate)로 칭하였다.
본 발명은 상기 생성물의 장(intestine)으로, 그리고 그로부터 혈류(bloodstream)로의 높은 생물학적 이용가능성으로의 전달을 입증하였으며, 이는 경구적 투여의 모델(model)이다.
따라서 하나의 관점에 있어서 본 발명은 조성물을 특징으로 한다. 상기 조성물은 대체로 소수성의 매질, 바람직하게는 캐스터오일과 결합된 치료학적 물질과 중쇄지방산염을 포함하며, 여기에서 상기 조성물의 상기 치료학적 물질과 상기 중쇄지방산염은 고체 형태, 예를 들면 수성 매질의 동결건조에 의하는 것과 같은 수성 매질로부터의 건조에 의하여 수득되는 입자 등과 같은 동일한 고체 형태이며, 또한 여기에서 상기 중쇄지방산염은 10중량% 또는 그 이상, 바람직하게는 12 내지 15중량%, 예를 들면 약 12중량%, 약 13중량%, 약 14중량%, 또는 약 15중량%, 또는 약 16중량%, 또는 약 17중량%로 존재하고, 그리고 여기에서 상기 조성물은 다른 성분들(본 명세서에서 기술되는 것과 같은)을 포함하나, 그러나 대체로 "막유동화제(membrane fluidizing agent)"가 없는 것이다. "막유동화제"는 다양한 선형의, 분지된, 방향족 및 환식 중쇄알코올들(linear, branched, aromatic and cyclic medium chain alcohols), 특히 게라니올(geraniol) 및 옥타놀(octanol)로 정의된다.
본 발명의 상기 조성물들은 에멀젼(emulsions)이 아니다. 상기 조성물들의 거의 모두는 유성의 현탁액(oily suspensions)이며, 상기 조성물들 내의 물의 양은 매우 낮으며; 현탁액이 아닌 상기 조성물들의 일부는 다량(약 78%의 옥탄산(octanoic acid)) 포함하며 용액이다.
본 발명의 상기 조성물들에 있어서, 상기 치료학적 물질 및 중쇄지방산염들은 대체로 소수성의 매질(hydrophobic medium)과 긴밀한 접촉(intimate contact) 상태이다. 예를 들면, 상기 치료학적 물질과 중쇄지방산염을 포함하는 분말은 대체로 소수성인 매질 내에 코팅되거나, 함침(immersed)되거나 또는 현탁된다.
제조 과정 동안에, 상기 치료학적 물질과 상기 중쇄지방산염 및 다른 성분들을 포함하는 상기 수성 매질은 건조(예를 들면, 동결건조에 의하여)되어 분말(예를 들면, 다수의 입자들을 포함하는 고체 형태)인 친수성 분획(hydrophilic fraction)이 수득되며, 상기 분말 내의 입자는 모든 성분들을 포함, 즉, 상기 치료학적 물질 및 중쇄지방산염들이 함께 단일의 입자로 된다. 상기 고체 형태는, 예를 들면, 과립화된 입자 또는 동결건조된 입자가 될 수 있다.
일부 구체예들에 있어서, 상기 치료학적 물질은 펩티드, 다당류(polysaccharides), 폴리뉴클레오티드(polynucleotides) 및 작은 분자들로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다. 상기 치료학적 물질은 단백질이 될 수 있다. 예를 들면, 상기 치료학적 물질은 인슐린이 될 수 있다. 다른 구체예들에 있어서, 상기 치료학적 물질은 폴리뉴클레오티드, 예를 들면, DNA 또는 RNA 화합물이다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 치료학적 물질은 작은 분자, 낮은 가용성의 약물(poorly soluble drug) 또는 고도의 결정성의 약물(highly crystalline drug)이다. 상기 치료학적 물질은 성장 호르몬(growth hormone)이 될 수 있다. 적어도 하나의 구체예에 있어서, 상기 치료학적 물질은 테리파라티드(teriparatide)이다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 치료학적 물질은 류프롤리드(leuprolide) 또는 알렌드로네이트(alendronate) 또는 옥트레오티드(octreotide)가 될 수 있다.
일부 구체예들에 있어서, 상기 조성물은 복수의 중쇄지방산염들 및 그들의 유도체들을 포함한다. 예를 들면, 고체 입자는 복수의 중쇄지방산염들 및 그들의 유도체들을 더 포함할 수 있다.
일부 구체예들에 있어서, 상기 중쇄지방산염은 소듐헥사노에이트(sodium hexanoate), 소듐헵타노에이트(sodium heptanoate), 소듐옥타노에이트(sodium octanoate), 소듐노나노에이트(sodium nonanoate), 소듐데카노에이트(sodium decanoate), 소듐운데카노에이트(sodium undecanoate), 소듐도데카노에이트(sodium dodecanoate), 소듐트리데카노에이트(sodium tridecanoate) 및 소듐테트라데카노에이트(sodium tetradecanoate) 또는 이들의 조합으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다. 하나 또는 그 이상의 구체예들에 따르면, 상기 조성물은 대체로 소듐도데카노에이트, 소듐트리데카노에이트 및 소듐테트라데카노에이트가 없는 것이다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 중쇄지방산은 소듐옥타노에이트이며, 상기 소듐옥타노에이트는 10중량/중량(w/w)% 이상, 예를 들면, 약 11 내지 약 50중량/중량%의 농도로 존재한다.
일부 구체예들에 있어서, 대체로 소수성인 매질은 트리글리세리드(triglyceride)를 포함한다. 예를 들면, 상기 트리글리세리드는 글리세릴트리부틸레이트(glyceryl tributyrate), 글리세릴모노올레이트(glyceryl monooleate), 글리세릴모노카프릴레이트(glyceryl monocaprylate) 및 글리세릴트리카프릴레이트(glyceryl tricaprylate)들로 이루어지는 그룹으로부터 선택될 수 있다.
일부 구체예들에 있어서, 상기 대체로 소수성인 매질은 광유(mineral oil), 캐스터오일, 올리브유(olive oil), 옥수수유(corn oil), 코코넛유(coconut oil), 땅콩유(peanut oil), 대두유(soybean oil), 면실유(cotton seed oil), 참깨유(sesame oil) 또는 카놀라유(canola oil) 또는 이들의 조합을 포함한다.
일부 구체예들에 있어서, 상기 수용성 조성물은 중쇄지방산염을 포함하고, 상기 소수성의 매질은 대응하는 중쇄지방산을 포함하며; 일부 특정의 구체예들에 있어서, 상기 중쇄지방산염은 소듐옥타노에이트 등과 같은 옥타논산의 염이고, 그리고 상기 중쇄지방산은 옥타논산이다.
일부 구체예들에 있어서, 상기 수용성 조성물은 중쇄지방산염을 포함하고, 상기 소수성의 매질은 대응하는 중쇄모노글리세리드(medium chain monoglyceride) 또는 대응하는 중쇄트리글리세리드(medium chain triglyceride) 또는 이들의 조합을 포함하고; 일부 특정의 구체예들에 있어서, 상기 중쇄지방산염은 소듐옥타노에이트이고, 그리고 상기 모노글리세리드는 글리세릴모노카프릴레이트(glyceryl monocaprylate)이고, 그리고 상기 트리글리세리드는 글리세릴트리카프릴레이트(glyceryl tricaprylate)이다.
일부 구체예들에 있어서, 상기 조성물은 하나 또는 그 이상의 부형제들(excipients)을 더 포함한다. 상기 부형제들은 염, 예를 들어 MgCl2, 또는 아민 함유 화합물 또는 만니톨(mannitol)이 될 수 있다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 부형제는 상기 치료학적 물질과 동일한 고체 형태이다.
일부 구체예들에 있어서, 상기 부형제는 안정화제(stabilizer)이다. 본 발명자들은 예기치 않게, 비록 폴리비닐피롤리돈, 특히 PVP-12가 당해 기술분야에서 안정화제로서 공지되었음에도 불구하고, 본 발명의 조성물 내에서 이는 상기 치료학적 물질의 흡수에 대한 투과성 강화제(permeability enhancer)의 효과를 증가시키는 기능을 한다는 것을 발견하였다.
일부 구체예들에 있어서, 상기 조성물은 하나 또는 그 이상의 계면활성제들(surfactants)을 더 포함한다. 예를 들면, 상기 계면활성제는 소르비탄모노팔미테이트(sorbitan monopalmitate ; Span-40®), 폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레이트(polyoxyethylenesorbitan monooleate ; Tween80), 레시친(lecithin) 및 글리세릴모노올레이트(glyceryl monooleate ; GMO)들로 이루어지는 그룹으로부터 선택될 수 있다. 하나 또는 그 이상의 구체예들에 있어서, 상기 계면활성제는 상기 조성물의 약 0.1 내지 약 6중량%를 포함한다.
바람직한 구체예들에 있어서, 상기 조성물은 경구 투여 형태(oral dosage form)이다. 예를 들면, 상기 조성물은 경질 또는 연질 캡슐(hard or soft capsule) 내에 채워질 수 있다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 조성물은 좌약(suppository)의 형태이다. 하나 또는 그 이상의 구체예들에 따르면, 상기 조성물은 관장 플리트(enema fleet)의 형태가 될 수 있다.
일부 구체예들에 있어서, 대상체에 투여되는 경우에, 상기 치료학적 물질의 생물학적 이용가능성은 비경구적 투여(parenteral administration)(피하 투여 또는 정맥내 투여)에 비해 적어도 1.5 내지 2%이다. 일부 구체예들에 있어서, 대상체에 투여되는 경우에, 상기 조성물은 생물학적 장벽을 가로질러 2% 이상, 3% 이상, 5% 이상, 10% 이상 또는 20% 이상 또는 30% 이상의 상기 치료학적 물질의 흡수를 제공한다. 달성되는 흡수의 수준들은 연관된 징후(indication)에 대하여 요구되는 치료학적 수준들을 생성한다.
하나의 관점에 있어서, 본 발명은 대상체에서의 장애(disorder)를 치료하는 방법을 특징으로 한다. 상기 방법은 본 명세서에서 기술되는 상기 조성물들 중의 어느 하나를 대상체에 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예들에 있어서, 상기 조성물은 경구적으로 투여된다. 다른 구체예들에 있어서, 상기 조성물은 직장으로(rectally), 설하로(혀 밑으로 ; sublingually) 또는 구강 투여(buccal administration)로 투여된다.
일부 구체예들에 있어서, 상기 장애는 빈혈(anemia)이 될 수 있다. 하나 또는 그 이상의 구체예들에 따르면, 상기 장애는 골다공증(osteoporosis)이다. 상기 장애는 여성 불임(female infertility)이 될 수 있다. 다른 구체예들에 있어서, 상기 장애는 성장 부전(growth failure) 또는 성장 호르몬 결핍(growth hormone deficiency)이다. 적어도 하나의 구체예에 있어서, 상기 장애는 HIV-연관 체중 감소(HIV-related weight loss) 또는 소모증(wasting), 말단비대증(acromegaly) 또는 당뇨병(diabetes)이다.
일부 구체예들에 있어서, 상기 치료학적 물질은 옥트레이티드이고 그리고 상기 장애는 말단비대증, 이상 위장 운동(abnormal GI motility), 위마비(gastroparesis), 설사(diarrhea) 또는 문맥압 항진증(portal hypertension)이다.
일부 구체예들에 있어서, 상기 방법은 상기 현탁액을 캡슐의 형태로 캡슐화시키는 것을 포함할 수 있다. 상기 방법은 상기 캡슐을 코팅하는 것을 더 포함할 수 있다.
일부 구체예들에 있어서, 상기 방법은 대상체에 상기 캡슐을 투여하도록 하는 지시들(instructions)을 제공하는 것을 포함할 수 있다. 상기 지시들은 본 명세서에서 기술되는 임의의 징후에 대하여 상기 캡슐을 대상체에 투여하는 것과 연관될 수 있다. 하나의 관점에 있어서, 본 발명은 본 명세서에서 기술되는 임의의 징후에 대하여 상기 캡슐을 대상체에 투여하는 것과 연관되는 지시들이 제공된 캡슐들을 특징으로 한다.
이들 예시적인 관점들과 다른 관점들, 구체예들 및 잇점들 및 구체예들이 이하에서 상술된다. 더욱이, 앞서의 정보 및 이하의 상세한 설명들 둘 다는 단순히 여러 관점들 및 구체예들의 단순히 설명적인 실시예들이며, 특허청구되는 관점들 및 구체예들의 속성 및 특성을 이해하도록 하기 위한 개관 또는 골격을 제공하는 것으로 의도되는 것임은 이해될 수 있는 것이다. 첨부된 도면들은 설명 및 상기 여러 관점들 및 구체예들의 그 이상의 이해를 제공하기 위하여 포함되며, 본 명세서 내에 포함되며, 본 명세서의 일부를 구성한다. 본 명세서의 잔여부와 함께 상기 도면들은 기술되고 그리고 특허청구된 관점들 및 구체예들의 원리들 및 작동들을 설명하도록 기능한다.
본 출원의 전반을 통하여, 미합중국 특허들을 포함하여 여러 문헌들은 저자와 연도 그리고 특허번호들과 출원번호들로 참조된다. 이들 문헌들의 상세들 및 특허들과 특허출원들은 그들 전체로서 본 출원에 참조로 인용되어 본 발명이 속하는 기술의 상태를 보다 충분히 기술하도록 한다.
본 발명에 따르면 여러 생물학적 장벽들을 목표로 하여 낮은 생물학적 이용가능성을 갖는 작은 분자들을 포함하는 펩티드들와 폴리펩티드들, 거대분자 약물들 및 다른 치료학적 물질들 등과 같은 다양한 치료학적 물질들의 비-침습성의 전달을 위한 효율적인, 특정의, 비-침습성의, 저-위험성의 수단들을 제공하는 효과가 있다.
적어도 하나의 구체예의 여러 관점들이 이하에서 첨부된 도면들을 참조로 기술된다. 상기 도면들에 있어서, 이들은 축척에 따라 도시되도록 의도된 것은 아니며, 여러 도면들 내에서 도시된 각 동일하거나 거의 동일한 구성요소는 유사한 번호들로 나타내었다. 명료화를 위하여, 모든 도면에서 번호들이 매겨지지는 않을 것이다. 상기 도면들은 도시 및 설명의 목적들을 위하여 제공된 것이고 본 발명의 한계들의 제한으로 의도된 것은 아니다.
도 1은 첨부된 실시예들에서 참조된 하나 또는 그 이상의 구체예들에 따른 조성물의 인슐린 제형(insulin formulation)의 제조에 대한 과정을 나타낸다.
도 2 내지 도 5들은 첨부된 실시예 3 내지 6들에서 참조된 데이터를 나타낸다.
도 6은 첨부된 실시예 8에서 참조된 데이터를 나타낸다.
도 7은 첨부된 실시예 33에서 참조된 분자량 마커 투과도(molecular weight marker permeability) 데이터를 나타낸다.
도 8은 첨부된 실시예 34에서 참조된 시간-경로 투과도(time-course permeability) 데이터를 나타낸다.
도 9 및 도 10들은 첨부된 실시예 35에서 참조된 원숭이들(monkeys)에 대한 옥트레오티드의 투여와 연관된 데이터를 나타낸다.
본 명세서에서 기술되는 상기 조성물들은 치료학적 물질의 개선된 생물학적 이용가능성을 제공하도록 대상체에 투여될 수 있다.
약제학적 조성물들 : 본 명세서에서 기술되는 상기 약제학적 조성물들은 대체로 소수성의 매질과 긴밀하게 접촉되거나 또는 결합되는 치료학적 물질과 중쇄지방산염을 포함한다. 예를 들면, 상기 치료학적 물질과 상기 중쇄지방산 또는 그의 유도체는 현탁액을 형성하는 대체로 소수성인 매질로 코팅되거나 현탁되거나 분무(sprayed)되거나 또는 함침(immersed)될 수 있다. 본 발명의 상기 조성물들은 에멀젼들이 아니다. 상기 조성물들의 거의 모두는 유성의 현탁액이며, 상기 조성물들 내의 물의 양은 매우 낮으며; 현탁액이 아닌 상기 조성물들의 일부는 다량(약 78%의 옥탄산) 포함하며 시각적 분석(visual analysis)에 의해 용액들이다. 상기 현탁액은 고체 물질을 포함하는 액체 현탁액이거나 또는 고체 물질을 포함하는 반-고체 현탁액(연고)이 될 수 있다.
본 명세서에서 기술되는 상기 조성물들의 많은 것들은 소수성의 매질과 고체 형태의 혼합물을 포함하며, 여기에서 상기 고체 형태는 치료학적 물질의 치료학적 유효량과 중쇄지방산의 적어도 하나의 염을 포함하며, 또한 여기에서 상기 중쇄지방산염은 상기 조성물 내에 10중량% 또는 그 이상의 양으로 존재한다. 상기 고체 형태는 입자(예를 들면, 필수적으로 입자들로 이루어지거나 또는 입자들로 이루어지는)를 포함할 수 있다. 상기 입자는 동결건조에 의하여 또는 과립화에 의하여 제조될 수 있다. 일부 구체예들에 있어서, 바람직하게는 밀링(milling) 후에, 상기 입자들의 90용적/용적%(v/v%)는 130미크론(microns) 이하이고, 그리고 상기 입자들의 50용적/용적%는 45미크론 이하이다.
적하 화합물(cargo compound)은 본 명세서에서 기술되는 바와 같이 본 발명의 상기 조성물 내에 제형화되는 치료학적 물질(예를 들면, 인슐린) 또는 시험 물질(예를 들면, 고분자량의 덱스트란(high molecular weight dextran)이다.
본 발명자들은 본 발명의 상기 조성물들의 대부분에서 단지 인간에의 용도, 동물에의 안정성 및 규정적인 가이드라인들(regulatory guidelines ; 예를 들면, 안정적인 것으로 알려진 부형제들(GRAS excipients ; Generally Recognized as Safe))에 대한 획득가능한 데이터에 기초하여 대체로 안정한 것으로 인정되는 부형제들이 포함되도록 특정하였다. 본 발명의 일부 조성물들은 다른 형태들의 부형제들(예를 들면, 안정적이지 않은 것으로 알려진 부형제들(non-GRAS)을 가질 수 있다. 일부 구체예들에 있어서, 본 발명의 상기 조성물들은 각 특정의 부형제에 대해 이러한 획득가능한 데이터에서 언급된 바와 같은 최대 일일 허용 투여량(maximum daily doses) 내인 부형제들의 양들을 갖는다.
상기 중쇄지방산염은 대체로 상기 치료학적 물질의 투과성 및/또는 흡수를 용이하게 하거나 또는 강화시킬 수 있다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 중쇄지방산염들은 중쇄지방산염들의 유도체들을 포함한다. 상기 치료학적 물질 및 상기 중쇄지방산염들은 고체 형태, 예를 들면, 동결건조된 입자 등과 같은 고체 입자, 과립화된 입자, 펠릿(pellet) 또는 미소구(micro-sphere)이다. 바람직한 구체예들에 있어서, 상기 치료학적 물질 및 상기 중쇄지방산염들은 둘 다 동일한 고체 형태, 예를 들면, 둘 다 동일한 입자이다. 다른 구체예들에 있어서, 상기 치료학적 물질 및 상기 중쇄지방산염들은 각각 서로 다른 고체 형태, 예를 들면, 각각 구별된 입자들이 될 수 있다. 본 명세서에서 기술되는 상기 조성물들은 대체로 선형의, 분지된, 방향족 및 환식 중쇄알코올들, 특히 게라니올 및 옥타놀로 정의되는 임의의 "막유동화제"가 없는 것이다. 예를 들면, 상기 조성물들은 바람직하게는 막유동화제를 포함하지 않으나, 특정의 구체예들은 예를 들면 1중량% 이하 또는 0.5중량% 이하 또는 0.1중량% 이하의 막유동화제를 포함할 수 있다.
물이 제형의 필수적인 구성요소인 에멀젼들과는 달리, 본 명세서에서 기술되는 상기 조성물들은 상기 치료학적 물질을 포함하는 입자 등과 같은 고체 형태를 제공하며, 계속해서 이는 상기 소수성(유성)의 매질과 결합된다. 상기 조성물들 내에서의 물의 양은 대체로 3중량% 이하, 대게는 약 2중량% 이하 또는 약 1중량% 이하이다.
본 명세서에서 기술되는 상기 조성물들은 소수성의 매질 및 고체 형태의 혼합물을 포함하는 현탁액들이며, 여기에서 상기 고체 형태는 치료학적 물질의 치료학적 유효량과 중쇄지방산의 적어도 하나의 염을 포함한다. 상기 고체 형태는 입자(예를 들면, 필수적으로 입자들로 이루어지거나 또는 입자들로 이루어지는)가 될 수 있다. 상기 입자는 동결건조에 의하거나 또는 과립화에 의해 제조될 수 있다. 상기 중쇄지방산염은 대체로 본 명세서에서 기술되는 상기 조성물들 내에 10중량% 또는 그 이상의 양으로 존재한다. 특정의 구체예들에 있어서, 상기 중쇄지방산염은 상기 조성물 내에 10 내지 50중량%, 바람직하게는 11 내지 18중량% 또는 약 11 내지 17중량% 또는 12 내지 16중량% 또는 12 내지 15중량% 또는 13 내지 16중량% 또는 13 내지 15중량% 또는 14 내지 16중량% 또는 14 내지 15중량% 또는 l5 내지 16중량% 또는 가장 바람직하게는 15중량% 또는 16중량%의 양으로 존재하며, 또한 상기 중쇄지방산은 약 8 내지 약 14개의 탄소원자들, 바람직하게는 8, 9 또는 10개의 탄소원자들의 쇄의 길이(chain length)를 갖는다.
앞서 기술된 상기 조성물들 중의 일부 구체예들에 있어서, 상기 치료학적 물질의 상기 고체 형태는 또한 안정화제(예를 들면 단백질 구조(protein structure)의 안정화제)를 포함한다. 단백질 구조의 안정화제들은 수성(aqueous) 또는 비수성(non-aqueous)의 조건들 하에서 단백질 구조를 안정화시키거나 또는 예를 들면 동결건조 등과 같은 건조공정(drying process) 또는 다른 가공단계(processing step) 동안에 상기 치료학적 물질의 응집(aggregation)을 감소시키거나 방지할 수 있는 화합물들이다. 구조의 안정화제들은 피트산(phytic acid) 등과 같은 다가음이온 분자들(polyanionic molecules), 칼슘(Ca), 아연(Zn) 또는 마그네슘(Mg) 등과 같은 다가 이온들(polyvalent ions), 이당류(disaccharide ; 예를 들면, 트레할로스(trehalose), 말토스(maltose)) 등과 같은 당류(saccharides) 또는 올리고당 또는 덱스트린(dextrin)이나 덱스트란 등과 같은 다당류, 또는 만니톨 등과 같은 당알코올(sugar alcohol), 또는 글리신(glysine) 등과 같은 아미노산(amino acid), 또는 스페르민(spermine) 등과 같은 다가양이온 분자들(polycationic molecules), 또는 폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레이트(트윈 80(Tween 80)) 등과 같은 계면활성제들, 또는 플루론산(pluronic acid)들이 될 수 있다. 만니톨, 메틸셀룰로오스(methyl cellulose) 및 폴리비닐알코올(polyvinyl alcohol) 등과 같은 하전되지 않은 중합체들(uncharged polymers)이 또한 적절한 안정화제들이다.
폴리비닐피롤리돈이 당해 기술분야에서 안정화제로서 공지되었음에도 불구하고, 본 발명자들은 예기치 않게 본 명세서에서 기술되는 본 발명의 조성물들 내에서 폴리비닐피롤리돈, 특히 PVP-12가 상승효과적 방법(synergistic manner)으로 투과성 강화제의 효과를 증가시키는 기능을 한다는 것을 발견하였으며; 더 나아가, 제형들의 개선된 활성으로 인하여 PVP-12의 수준을 10%로 증가시키는 것이 상기 치료학적 물질의 혈액 내로의 흡수를 증가시켰다. 본 발명자들은 덱스트란이 폴리비닐피롤리돈과 유사한(그러나 낮은) 효과를 갖는다는 것을 입증하였다. 다른 매트릭스 형성 중합체들(matrix forming polymers)이 유사한 효과를 갖는다.
상기 치료학적 물질이 작은 분자인 경우와 같은 일부 구체예들에 있어서, 증량제, 예를 들면, 만니톨 또는 글리신이 첨가될 수 있다.
본 명세서에서 기술되는 상기 조성물들의 특정의 구체예들에 있어서, 상기 치료학적 물질은 단백질, 폴리펩티드, 펩티드, 글리코사미노글리칸(glycosaminoglycan), 작은 분자, 다당류 또는 그 중에서도 옥트레오티드 등과 같은 폴리뉴클레오티드, 성장 호르몬, 부갑상선 호르몬(parathyroid hormone), 부갑상선 호르몬 아미노산 1 내지 34[PTH(1-34)로 호칭되는 테리파라티드], 저분자량 헤파린(heparin) 또는 그 중에서도 폰다파리눅스(fondaparinux)이다. 저분자량 헤파린들은 본 명세서에서는 8000달톤(Da) 이하의 평균분자량을 갖는 헤파린염들로 정의되며, 이에 대해 모든 쇄들의 적어도 60%가 8000달톤(Da) 이하의 분자량을 갖는다.
본 명세서에서 기술되는 상기 조성물들의 특정의 구체예에 있어서, 지방산의 염은 소듐옥타노에이트이고 그리고 상기 소수성 매질은 캐스터오일이며; 다른 특정의 구체예에 있어서 상기 조성물은 글리세릴모노올레이트와 소르비탄모노팔미테이트 또는 글리세릴모노카프릴레이트 또는 글리세릴모노카프릴레이트와 글리세릴트리카프릴레이트 및 폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레이트를 더 포함하며; 또 다른 특정의 구체예에 있어서 상기 조성물은 글리세릴트리부틸레이트, 레시친, 에틸이소발러레이트(ethylisovalerate) 및 적어도 하나의 안정화제를 더 포함한다. 특정의 구체예들에 있어서, 상기 치료학적 물질은 옥트레오티드, 성장 호르몬, 부갑상선 호르몬, 테리파라티드, 알파-인터페론(IFN-α), 저분자량 헤파린, 폰다파리눅스, 저간섭 RNA(siRNA ; small interfering RNA), 소마토스타틴(somatostatin) 및 펩티도미메틱들(peptidomimetics)을 포함하여 그들의 유사체들(효능제들(agonists)), 엑세나티드(exenatide), 반코마이신(vancomycin) 또는 그중에서도 겐타마이신(gentamicin)이다.
치료학적 물질들 :
본 명세서에서 기술되는 상기 약제학적 조성물들은 다양한 치료학적 물질들(또한 활성의 약제학적 성분(API ; active pharmaceutical ingredient)으로 칭하여짐)에 대해 사용될 수 있다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 다수의 치료학적 물질들(효과기들(effectors))을 포함한다. 상기 치료학적 물질들은 동일한 고체 형태(예를 들면, 동일한 입자 내)가 될 수 있거나, 또는 상기 치료학적 물질들은 각각이 독립한 고체 형태(예를 들면, 각각 서로 다른 입자들 내)가 될 수 있다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 치료학적 물질은 입자의 형태, 예를 들면, 과립화되거나 또는 고체 입자이다. 상기 입자는 대체로 소수성 매질, 예를 들면, 본 명세서에서 기술되는 소수성 매질과 결합되거나 또는 긴밀하게 접촉하고 있다.
본 명세서에서 기술되는 상기 조성물들 내에서 사용될 수 있는 치료학적 물질들에는 예를 들면 생물학적(biological), 치료학적(therapeutic), 약제학적(pharmaceutical) 또는 조영제(imaging agent)를 포함하여 진단학적(diagnostic) 물질로서 기능하는 임의의 분자 또는 화합물이 포함된다. 상기 치료학적 물질들에는 미국 약전(United States Pharmacopeia) 내에 그리고 다른 공지된 약전들 내에 기재된 것들을 포함하는 약물들 및 다른 물질들이 포함되나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 치료학적 물질들은 임의의 화학적 변형(chemical modification) 없이 본 발명의 상기 제형들 내로 내포된다. 치료학적 물질들에는 단백질들, 폴리펩티드들, 펩티드들, 폴리뉴클레오티드들, 다당류 및 작은 분자들이 포함된다.
용어 "작은 분자"는 합성적으로 제조되거나 또는 천연의 공급원들(natural sources)로부터 수득될 수 있는 저분자량의 유기 화합물을 언급하는 것으로 이해되며, 전형적으로 2000달톤 이하, 또는 1000달톤 이하, 또는 심지어 600달톤 이하, 예를 들어, 550달톤 또는 그 이하, 또는 약 500달톤 또는 그 이하, 또는 약 400달톤 또는 그 이하; 또는 약 400 내지 약 2000달톤; 또는 약 400 내지 1700달톤의 분자량을 갖는다. 작은 분자들의 예들로는 에르고타민(ergotamine ; 분자량 = 582달톤), 폰다파리눅스(분자량 = 1727달톤), 류프롤리드(분자량 = 1209달톤), 반코마이신(분자량 = 1449달톤), 겐타마이신(분자량 = 478달톤) 및 독소루비신(doxorubicin, 분자량 = 544달톤)들이 있다.
용어 "폴리뉴클레오티드"는 DNA 뉴클레오티드들, RNA 뉴클레오티드들 또는 2 또는 그 이상의 염기들, 그 중에서도 구아니딘(guanidine), 시토신(citosine), 티미딘(timidine), 아데닌(adenine), 우라실(uracil) 또는 이노신(inosine) 들을 포함하는 두 형태들의 조합들로 이루어지는 임의의 분자를 의미한다. 폴리뉴클레오티드에는 천연의 뉴클레오티드들, 화학적으로 변성된 뉴클레오티드들 및 합성 뉴클레오티드들 또는 이들의 화학적 유사체들이 포함될 수 있으며, 단일 가닥(single-stranded) 또는 이중 가닥(double-stranded)이 될 수 있다. 상기 용어는 "올리고뉴클레오티드들"을 포함하며 또한 "핵산들(nucleic acids)"을 포함한다.
"저간섭 RNA"(siRNA)는 그의 내생(endogenous)의 또는 세포상 대응물(cellular counterpart)의 유전자/mRNA의 발현을 감소시키거나 또는 침묵(방지)하는 RNA 분자(리보뉴클레오티드(ribonucleotide))를 의미한다. 상기 용어는 "RNA 간섭(RNA interference)"(RNAi) 및 "이중 가닥 RNA"(dsRNA)를 포함하는 것으로 이해된다.
"폴리펩티드"는 공유적으로 결합된 아미노산들로 이루어지는 분자를 의미하며, 상기 용어에는 펩티드들, 폴리펩티드들, 단백질들 및 펩티도미메틱스들을 포함된다. 펩티도미메틱은 천연의 부모 펩티드(parent peptide)의 생물학적 작용(들)을 모방할 수 있는 비-펩티드성의 구조상 요소들(non-peptidic structural elements)이다. 효소학적으로 절단될 수 있는 펩티드성 결합들(enzymatically scissile peptidic bonds) 등과 같은 전통적인 펩티드 특성들의 일부는 대개 펩티도미메틱에는 존재하지 않는다.
용어 "아미노산"은 20개의 천연적으로 발생하는 아미노산들 중의 임의의 하나, 화학적으로 변성된 아미노산들 또는 합성 아미노산들로 이루어지는 분자를 의미한다.
"다당류"는 공유적으로 결합된 단당류들로 이루어지는 선형 또는 분지된 중합체를 의미하며; 글루코스는 가장 일반적인 단당류이고 그리고 대개는 적어도 8개의 단당류 단위들이 하나의 다당류 내에 존재하며 대개는 그 이상이다. 다당류는 일반식 Cx(H2O)y을 가지며, 여기에서 x는 대개 200 내지 2500 사이의 큰 수이다. 상기 중합체 백본(backbone) 내의 반복단위들이 종종 6개의 탄소를 갖는 단당류들임을 고려하면, 상기 일반식은 또한 (C6H10O5)n으로 나타낼 수 있으며 여기에서 n은 40<n<3000이 될 수 있으며, 즉, 대개 40 내지 3000개의 단당류 단위들이 하나의 다당류 내에 존재한다.
"글리코사미노글리칸"은 아미노 함유 당류(amino containing sugars)를 포함하는 다당류이다.
예시적인 음이온성의 치료학적 물질들(anionic therapeutic agents)에는 여러 유래들로부터, 특히 인간, 바이러스, 동물, 진핵생물, 원핵생물, 식물, 또는 치료학적인 유전자 전달을 위한 시스템(systems for therapeutic gene delivery)을 포함하여 합성 유래 등으로부터의 폴리뉴클레오티드들이 포함된다. 흥미의 대상의 폴리뉴클레오티드는 예를 들면 단순한 흔적 뉴클레오티드에서부터 유전자 단편(gene fragment) 또는 전 유전자(entire gene) 까지의 범위의 다양한 크기들이 될 수 있다. 이는 바이러스성 유전자(viral gene) 또는 플라스미드(plasmid)가 될 수 있다. 치료학적인 물질들로서 기능하는 예시적인 폴리뉴클레오티드들에는 특정의 DNA 시퀀스들(예를 들면, 코딩 유전자들(coding genes)), 특정의 RNA 시퀀스들(예를 들면, RNA 압타머들(RNA aptamers), 항감작 RNA(antisense RNA), 저간섭 RNA(siRNA) 또는 특정의 저해 RNA(RNAi)), 폴리CPG, 또는 폴리뉴클레오티드들의 폴리I:C 합성 중합체들이 포함된다.
달리, 상기 치료학적 물질은 예를 들면 효소 등과 같은 단백질, 호르몬, 인크레틴(incretin), 프로테오글리칸(proteoglycan), 리보자임(ribozyme), 시토카인(cytokine), 펩티드, 아포지방단백(apolipoprotein), 성장 인자(growth factor), 생물학적 활성 분자, 항원(antigen), 또는 항체 또는 그들의 단편(들) 등이 될 수 있다. 상기 펩티드는 예를 들면 약 2 내지 약 40개의 아미노산들의 작은 펩티드가 될 수 있으며, 그 예들에는 약 600의 평균분자량을 갖는 테트라펩티드들(tetrapeptides)인 피브리노겐-수용체 길항제들(fibrinogen-receptor antagonists ; RGD-함유 펩티드들(RGD-containing peptides))이 포함된다. 예시적인 펩티드들은 둘 다 환식 옥타펩티드들(cyclic octapeptides)인 옥트레오티드와 란레오티드(lanreotide)(소마툴린(Somatuline)) 및 환식 헥사펩티드인 파시레오티드(pasireotide ; SOM-230)들이다(문헌 ; 웩베커(Weckbecker)와 그의 동료들, 2002, Endocrinology 143(10) 4123-4130; Schmid, 2007, Molecular and Cellular Endocrinology 286, 69-74)). 다른 예시적인 펩티드들은 테트라펩티드인 글라티라머 아세테이트(glatiramer acetate ; 코팍손(Copaxone)®), 리신 바소프레신(lysine vasopressin ; ADH) 및 엑세나티드인 12개의 아미노산 펩티드 유사체(효능제(agonist)), 인크레틴 유사제(incretin mimetic agent)인 39개의 아미노산 펩티드 및 글루칸-유사 펩티드-1(GLP-1)의 다른 유사체들이다. (바이에타(Byetta)®는 엑세나티드의 상품명이다(엘리 릴리 앤드 컴파니(Eli Lilly and Company) / 아밀린 파마슈티칼스, 인코포레이티드(Amylin Pharmaceuticals, Inc.)) 다른 펩티드들에는 헥사펩티드인 달라르긴(dalargin) 및 디펩티드인 키오토르핀(kyotorphin)이 포함된다. 펩티드들에는 12개 또는 그 이하의 아미노산들의 펩티드들인 성장 호르몬 방출 펩티드들이 포함된다 ; 예를 들면, 미합중국 특허 제4411890호(모마니(Momany)) 및 동 제4839344호(보우어즈(Bowers)와 그의 동료들) 들에서 기술된 펩티드들을 참조하시오.
본 발명의 실시에서 사용될 수 있는 다른 펩티드들의 예들로는 피에르슈바허(Pierschbacher)와 그의 동료들의 미합중국 특허 제4589881호(30개 또는 그 이상의 아미노산 잔기들); 비틀(Bittle)과 그의 동료들의 미합중국 특허 제4544500호(20 내지 30개의 잔기들); 및 디마르치(Dimarchi)와 그의 동료들의 유럽특허 제EP0204480호(34개 이상의 잔기들) 및 테리파라티드 들이 있다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 치료학적 물질에는 글리코사미노글리칸 등과 같은 다당류가 포함될 수 있다. 예시적인 글리코사미노글리칸들에는 헤파린, 헤파린 유도체들, 헤파린설페이트, 콘드로이틴설페이트, 더마탄설페이트 및 히알루론산(hyaluronic acid) 들이 포함될 수 있다. 헤파린 유도체들의 예들에는 에녹사파란(enoxaparin), 달테파린(dalteparin) 및 틴자파린(tinzaparin) 등과 같은 저분자량 헤파린들이 포함되나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 폰다파리눅스는 헤파린-유사 효과를 갖는 치료학적 물질이다.
치료학적 물질들의 다른 예들에는 인슐린 등과 같은 호르몬들, 에리트로포이에틴(EPO), 글루칸-유사 펩티드 1(GLP-1), 흑색소포 자극 호르몬(melanocyte stimulating hormone ; 알파-MSH), 파라티노이드 호르몬(PTH), 테리파라티드, 성장 호르몬(GH), 류프롤리드, 류프롤리드아세테이트, VIII 인자(factor VIII), 성장 호르몬 방출 호르몬(GHRH), 펩티드 YY 아미노산 3-36(PYY(3-36)), 칼시토닌(calcitonin), 소마토트로핀, 소마토스타틴, 소마토메딘, 인터루킨-2(IL-2) 등과 같은 인터루킨들, 알파-1-안티립신(alfa-1-antirypsin), 과립구/단핵구 콜로니 자극 인자(granulocyte/monocyte colony stimulating factor ; GM-CSF), 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF), T20, 테스토스테론, 알파-인터페론(IFN-α), 베타-인터페론(IFN-β) 및 감마-인터페론(IFN-γ) 등과 같은 인터페론들, 황체형성호르몬(luteinizing hormone ; LH), 여포-자극 호르몬(follicle-stimulating hormone ; FSH), 인간 융모성생식선자극호르몬(human chorionic gonadotropin ; hCG), 엔케팔린, 달라르긴, 키오토르핀, 염기성 섬유모세포 생장인자(basic fibroblast growth factor ; bFGF), 히루딘, 히루로그(hirulog), 황체형성호르몬 방출 호르몬(luteinizing hormone releasing hormone ; LHRH), 생식선자극호르몬 방출 호르몬(gonadotropin releasing hormone ; GnRH) 유사체, 뇌-유래 나트륨이뇨 펩티드(brain-derived natriuretic peptide ; BNP), 조직 플라스미노겐 활성화 인자(tissue plasminogen activator ; TPA), 옥시토신 및 이들의 유사체들 및 조합들이 포함되나, 이들에 제한되는 것은 아니다.
치료학적 물질들의 다른 예들에는 진통제들(analgesic agents), 항편두통제들(anti-migraine agents), 항응집제들(anti-coagulant agents), 항구토제들anti-emetic agents), 심혈관, 항혈압상승 및 혈관확장제들(cardiovascular, anti-hypertensive and vasodilator agents), 진정제들(sedatives), 마취길항물질들(narcotic antagonists), 킬레이트화제들(chelating agents), 항이뇨제들(anti-diuretic agents) 및 항신생물제들(anti-neoplastic agents) 들이 포함되나, 이들에 제한되는 것은 아니다.
진통제들에는 펜타닐(fentanyl), 수펜타닐(sufentanil), 부토르파놀(butorphanol), 부프레노르핀(buprenorphine), 레보파놀(levorphanol), 몰핀(morphine), 히드로모르폰(hydromorphone), 히드로코데인(hydrocodeine), 옥시모르폰(oxymorphone), 메타돈(methadone), 리도카인(lidocaine), 부피바카인(bupivacaine), 디클로페낙(diclofenac), 나프록센(naproxen), 파베린(paverin) 및 이들의 유사체들이 포함되나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 항편두통제들에는 나라트립탄(naratriptan), 나프록센, 알모트립탄(almotriptan), 부탈비탈(butalbital), 프로바트립탄(frovatriptan), 수마트립탄(sumatriptan), 리자트립탄(rizatriptan), 아세트아미노펜(acetaminophen), 이소메텝텐(isometheptene), 부토르파놀, 디클로랄페나존(dichloralphenazone), 디히드로에르고타민(dihydroergotamine) 및 에르고타민(ergotamine) 등과 같은 맥각 알칼로이드들(ergot alkaloids), 케토프로펜(ketoprofen) 및 케토롤락(ketorolac) 등과 같은 비-스테로이드성 항-염증제들(nonsteroidal anti-inflammatory drugs ; NSAIDs), 엘레트립탄(eletriptan), 부토르파놀, 토피라메이트(topiramate), 졸미트립탄(zolmitriptan), 카페인, 아스피린 및 코데인 및 이들의 유사체들 및 조합들이 포함되나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 항응집제들에는 헤파린, 히루딘, 저분자량 헤파린 및 이들의 유사체들 및 폰다파리눅스들이 포함되나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 항구토제들에는 스코폴라민(scopolamine), 온단세트론(ondansetron), 돔페리돈(domperidone), 에토클로프라미드(etoclopramide) 및 이들의 유사체들이 포함되나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 심혈관, 항혈압상승 및 혈관확장제들에는 딜티아젬(diltiazem), 클로니딘(clonidine), 니페디핀(nifedipine), 베라파밀(verapamil), 이소소르비드-5-모노니트레이트(isosorbide-5-mononitrate), 유기 질산염들(organic nitrates), 니트로글리세린(nitroglycerine) 및 이들의 유사체들이 포함되나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 진정제들에는 벤조디아제인들(benzodiazeines), 페노티오진들(phenothiozines) 및 이들의 유사체들이 포함되나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 마취길항물질들에는 날트렉손(naltrexone), 날록손(naloxone) 및 이들의 유사체들이 포함되나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 킬레이트화제들에는 데페록사민(deferoxamine)과 그의 유도체들이 포함되나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 항이뇨제들에는 데스모프레신(desmopressin), 바소프레신(vasopressin) 및 테를리프레신(terlipressin) 등과 같은 이들의 유사체들이 포함되나, 이들에 제한되는 것은 아니며; 테를리프레신의 상품명은 글리프레신(glypressin)®이다. 항신생물제들에는 5-플루오로우라실(5-fluorouracil), 블레오마이신(bleomycin), 빈크리스틴(vincristine), 프로카바진(procarbazine), 테메졸라미드(temezolamide), 6-티오구아닌(6-thioguanine), 히드록시우레아(hydroxyurea), 시타라빈(cytarabine), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 독소루비신(doxorubicin), 빈카 알칼로이드(vinca alkaloid), 에피루비신(epirubicin), 에토포시드(etoposide), 이포스파미드(ifosfamide), 카보플라틴(carboplatin) 및 다른 백금 기반 항신생물제들(platinum based antineoplastic drugs ; 카보플라틴(carboplatin)(파라플라틴(Paraplatin)®, 테트라플라틴(tetraplatin), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 아로플라틴(aroplatin) 및 트랜스플라틴(transplatin) 등과 같은), 빈블라스틴(vinblastine), 비노렐빈(vinorelbine), 클로람부칠(chlorambucil), 부설판(busulfan), 메클로레타민(mechlorethamine), 미토마이신(mitomycin), 다카르바진(dacarbazine), 티오테파(thiotepa), 다우노루비신(daunorubicin), 이다루비신(idarubicin), 미톡산트론(mitoxantrone), 에스페라마이신 A1(esperamicin Al), 닥티노마이신(dactinomycin), 플리카마이신(plicamycin), 카무스틴(carmustine), 로무스틴(lomustine ; CCNU), 타우로무스틴(tauromustine), 스트렙토조킨(streptozocin), 멜파란(melphalan), 닥티노마이신, 프로카바진(procarbazine), 덱사메타손(dexamethasone), 프레드니손(prednisone), 2-클로로데옥시아데노신(2-chlorodeoxyadenosine), 시타라빈, 도세탁셀(docetaxel), 플루다라빈(fludarabine), 젬시타빈(gemcitabine), 허셉틴(herceptin), 히드록시우레아(hydroxyurea), 이리노테칸(irinotecan), 메토트렉세이트(methotrexate), 리툭신(rituxin), 세무스틴(semustine), 토무덱스(tomudex) 및 토포테칸(topotecan), 택솔(taxol) 및 택솔-유사 화합물들 및 이들의 유사체들 및 조합들이 포함되나, 이들에 제한되는 것은 아니다.
치료학적 물질들의 부가의 예들에는 응집 인자들(coagulation factors) 및 신경친화성 인자들(neurotrophic factors), 항-TNF 항체들(anti-TNF antibodies) 및 TNF 수용체들(TNF receptors)의 단편들이 포함되나, 이들에 제한되는 것은 아니다.
치료학적 물질들에는 또한 비타민 비12, 비스포스포네이트(예를 들면, 디소듐파미드로네이트(disodium pamidronate), 알렌드로네이트(alendronate), 에티드로네이트(etidronate), 틸루드로네이트(tiludronate), 리세드로네이트(risedronate), 졸레드론산(zoledronic acid), 소듐클로드로네이트(sodium clodronate) 또는 이반드론산(ibandronic acid)), 택솔, 카스포펀진(caspofungin) 또는 아미노글리코시드 항생제(aminoglycoside antibiotic) 들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 약제학적으로 활성인 물질들이 포함된다. 부가의 치료학적 물질들에는 항생제(예를 들면, 반코마이신) 등과 같은 항-병원체물질(antipathogenic agent), 항바이러스제(antiviral), 항진균제(antifungal) 또는 항-기생충물질(anti-parasitic agent) 들이 포함된다. 상기 치료학적 물질은 그 자체로 직접적으로 활성일 수 있거나 또는 본래의 환경에서 상기 조성물에 의하여, 별도의 물질에 의하여 또는 환경적인 조건들에 의하여 활성화될 수 있다.
일부 구체예들에 있어서, 상기 조성물은 다수의 치료학적 물질들을 포함할 수 있다(복합 약물들(combination drugs)). 예를 들면, 상기 조성물은 VIII 인자와 vWF, GLP-I와 PYY, 알파-인터페론과 뉴클레오티드 유사체들(즉, 리바비린(ribavirin)) 및 알렌드로네이트 또는 인슐린과 GLP-1을 포함할 수 있다.
일부 구체예들에 있어서, 상기 조성물은 작은 분자와 펩티드 또는 단백질을 포함할 수 있다. 예시적인 조합들에는 C형 간염(hepatitis C)의 치료를 위한 알파-인터페론과 뉴클레오티드 유사체들(즉, 리바비린), 골장애들(bone disorders)의 치료를 위한 테리파라티드와 알렌드로네이트, 바이러스성 감염(viral infection)과 부수되는 HIV 지방이상증(lipodystrophy) 또는 에이즈 소모 부작용들(AIDS wasting side effects)을 동시적으로 치료하기 위한 GH 더하기 인간면역결핍바이러스 요법(HIV therapy)(예를 들면, HAART)을 위한 약물들의 조합들이 포함된다. 일부 항생제들(예를 들면, 반코마이신과 겐타마이신 등과 같은 아미노글리코시드의 조합) 등과 같이, 둘 중의 다른 하나가 대체로 효과적인 흡수 또는 생물학적 이용가능성을 갖는 경우에서조차도 둘 중의 하나가 대체로 낮은 흡수 또는 생물학적 이용가능성을 갖는 경우, 2개의 작은 분자들의 조합들이 사용될 수 있다. 당뇨병 및 비만(obesity) 등과 같은 대사장애들의 치료 및 예방을 위한 예시적인 조합들에는 또한 인슐린과 메트포르민(metformin), 인슐린과 로시글리타존(rosiglitazone), GLP-I(또는 엑세나티드)와 메트포르민 및 GLP-I(또는 엑세나티드)와 로시글리타존들이 포함된다.
본 명세서에서 기술되는 바와 같이 제형화되는 폰다파리눅스로 치료될 수 있는 징후들 및 상태들에는 심부정맥 혈전증(deep vein thrombosis), 고관절 또는 슬관절 치환술(hip or knee replacement) 및 침대-생활을 하는 환자들(bed-bound patients)들이 포함된다.
본 명세서에서 기술되는 상기 조성물들의 일부 구체예들에 있어서, 상기 조성물에는 둘 다 양호한 흡수 또는 생물학적 이용가능성을 갖거나 또는 갖지 않는 단백질 또는 펩티드와 작은 분자들의 조합이 포함된다. 예를 들면, 조성물에는 대체로 낮은 흡수가능성 또는 낮은 생물학적 이용가능성으로 특징지워질 수 있는 적어도 하나의 치료학적 물질을 포함할 수 있다. 상기 조성물은 또한 위 및/또는 장 내에서 흡수되기는 하나, 위 및/또는 장에 자극을 야기하여 참기 어려운 치료학적 물질들의 투여에 사용될 수 있다. 이러한 상황에서, 상기 치료학적 물질의 생물학적 이용가능성이 강화되거나 또는 보다 많은 상기 치료학적 물질이 직접적으로 혈류 내로 흡수되는 경우, 대상체는 이로울 수 있으며; 더 적은 치료학적 물질이 투여되는 경우, 위 및/또는 장에 자극을 덜 야기하게 될 것이 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 조성물들은 그 안에 둘 또는 그 이상의 치료학적 물질들을 포함하는 것이 예상된다.
대체로, 상기 조성물은 약 0.01 내지 약 50중량%, 예를 들면, 0.01, 0.02, 0.05, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 또는 50중량%의 상기 치료학적 물질을 포함할 수 있다. 종종 약 6 내지 33중량%의 상기 치료학적 물질이 상기 조성물 내에 포함되는 최대량이다. 본 명세서에서 기술되는 상기 조성물들의 일부 구체예들에 있어서, 상기 치료학적 물질을 포함하는 상기 고체 형태는 또한 안정화제(예를 들면, 단백질 구조의 안정화제)를 포함한다. 단백질 구조의 안정화제들은 수성 또는 비수성의 조건들 하에서 단백질 구조를 안정화시키거나 또는 예를 들면 동결건조 등과 같은 건조공정 또는 다른 가공단계 동안에 상기 치료학적 물질의 응집을 감소시키거나 방지할 수 있는 화합물들이다. 구조의 안정화제들은 피트산 등과 같은 다가음이온 분자들, 칼슘, 아연 또는 마그네슘 등과 같은 다가 이온들, 이당류(예를 들면, 트레할로스, 말토스) 등과 같은 당류 또는 올리고당 또는 덱스트린이나 덱스트란 등과 같은 다당류, 또는 만니톨 등과 같은 당알코올, 또는 글리신 등과 같은 아미노산, 또는 스페르민 등과 같은 다가양이온 분자들, 또는 트윈 80 또는 스판 40(Span 40) 등과 같은 계면활성제들, 또는 플루론산들이 될 수 있다. 메틸셀룰로오스 및 폴리비닐알코올 등과 같은 하전되지 않은 중합체들이 또한 적절한 안정화제들이다.
중쇄지방산염 :
본 명세서에서 기술되는 상기 조성물들은 중쇄지방산 또는 그의 유도체의 염을 고체 형태로 포함한다. 예를 들면, 상기 중쇄지방산의 염은 고체 입자 등과 같은 입자의 형태이다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 입자는 과립화된 입자로 특정될 수 있다. 적어도 일부 구체예들에 있어서, 상기 고체 형태는 대체로 분무건조(spray drying) 또는 증발가공(evaporation process)의 결과로 될 수 있다. 바람직한 구체예들에 있어서, 상기 중쇄지방산의 염은 상기 치료학적 물질과 동일한 입자 내에 존재한다. 예를 들면, 상기 치료학적 물질과 상기 중쇄지방산의 염은 먼저 상기 치료학적 물질과 상기 중쇄지방산의 염 둘 다를 포함하는 수성 용액 등과 같은 용액을 준비하고 그리고 상기 용액을 공-동결건조(co-lyophilizing)시켜 상기 치료학적 물질과 상기 중쇄지방산의 염(및 다른 성분들)들을 모두 포함하는 고체 형태 또는 입자를 만드는 것에 의하여 함께 준비될 수 있다. 앞서 기술한 바와 같이, 그 결과의 고체 입자들은 소수성 매질과 결합된다. 예를 들면, 상기 고체 입자들은 소수성 매질 내에 현탁되거나 또는 함침될 수 있다.
본 명세서에서 기술되는 상기 조성물들의 다른 구체예들에 있어서, 상기 중쇄지방산염은 활성의 약제학적 성분의 입자와 동일한 입자 내에 또는 다른 입자 내에 존재할 수 있다. 상기 중쇄지방산이 다른 입자 내에 존재하는 경우 적하 화합물의 생물학적 이용가능성은 상기 치료학적 물질 보다 낮으며, 즉, 상기 중쇄지방산염과 상기 적하 화합물들을 친수성 분획 내에 함께 용액화시킨 후에 건조시키는 경우, 개선된 생물학적 이용가능성이 존재하였다는 것을 발견하였다. 이는 상기 중쇄지방산염과 상기 적하 화합물들이 상기 친수성 분획 내에 함께 용액화된 후에 건조되면, 이들이 최종 분말 내에 동일한 입자 내에 존재하게 되는 것으로 여겨진다.
중쇄지방산염들에는 약 6 내지 약 14개의 탄소원자들의 탄소쇄 길이(carbon chain length)를 갖는 것들이 포함된다. 지방산염들의 예들로는 소듐헥사노에이트, 소듐헵타노에이트, 소듐옥타노에이트(소듐카프릴레이트로도 칭하여짐), 소듐노나노에이트, 소듐데카노에이트, 소듐운데카노에이트, 소듐도데카노에이트, 소듐트리데카노에이트 및 소듐테트라데카노에이트들이 있다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 중쇄지방산염들에는 칼륨, 리튬, 암모늄 및 다른 1가의 양이온들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 양이온(cation)이 포함되며, 예를 들면, 상기 중쇄지방산염은 리튬옥타노에이트(lithium octanoate) 또는 포타슘옥타노에이트(potassium octanoate) 또는 아르기닌옥타노에이트(arginine octanoate) 또는 상기 중쇄지방산들의 다른 1가의 염들로부터 선택된다. 본 발명자들은 중쇄지방산염의 양의 증가가 그 결과의 제형의 생물학적 이용가능성을 증가시킨다는 것을 발견하였다. 특히, 중쇄지방산염, 특히 소듐옥타노에이트의 양의 10중량% 이상, 약 12 내지 15중량%의 범위로의 증가가 본 명세서에서 기술되는 상기 약제학적 조성물들 내의 상기 치료학적 물질들의 생물학적 이용가능성을 증가시킨다.
대체로, 본 명세서에서 기술되는 상기 조성물들 내의 중쇄지방산염의 양은 상기 제약 원료 조성물(bulk pharmaceutical composition)의 약 10 내지 약 50중량%가 될 수 있다. 예를 들면, 상기 중쇄지방산염은 상기 제약 원료 조성물의 약 10 내지 50중량%, 바람직하게는 약 11 내지 40중량%, 가장 바람직하게는 약 11 내지 28중량%, 예를 들면, 약 12 내지 13중량%, 13 내지 14중량%, 14 내지 15중량%, 15 내지 16중량%, 16 내지 17중량%, 17 내지 18중량%, 18 내지 19중량%, 19 내지 20중량%, 20 내지 21중량%, 21 내지 22중량%, 22 내지 23중량%, 23 내지 24중량%, 24 내지 25중량%, 25 내지 26중량%, 26 내지 27중량% 또는 27 내지 28중량%의 양으로 존재할 수 있다. 다른 구체예들에 있어서, 상기 중쇄지방산염은 상기 제약 원료 조성물의 적어도 약 11중량%, 적어도 약 12중량%, 적어도 약 13중량%, 적어도 약 14중량%, 적어도 약 15중량%, 적어도 약 16중량%, 적어도 약 17중량%, 적어도 약 18중량%, 적어도 약 19중량%, 적어도 약 20중량%, 적어도 약 21중량%, 적어도 약 22중량%, 적어도 약 23중량%, 적어도 약 24중량%, 적어도 약 25중량%, 적어도 약 26중량%, 적어도 약 27중량%, 적어도 약 28중량%의 양으로 존재할 수 있다. 특정의 구체예들에 있어서, 상기 중쇄지방산염(소듐염, 칼륨염, 리튬염 또는 암모늄염 또는 이들의 혼합물)은 상기 제약 원료 조성물의 약 12 내지 21중량%, 바람직하게는 11 내지 18중량% 또는 약 11 내지 17중량% 또는 12 내지 16중량% 또는 12 내지 15중량% 또는 13 내지 16% 또는 13 내지 15중량% 또는 14 내지 16중량% 또는 14 내지 15중량% 또는 l5 내지 16중량% 또는 가장 바람직하게는 15중량% 또는 16중량%가 존재한다. 특정의 구체예들에 있어서, 상기 중쇄지방산염(약 8 내지 약 14개의 탄소원자들, 특히 8개, 9개 또는 10개의 탄소원자들의 탄소쇄 길이를 갖는)이 상기 제약 원료 조성물의 약 12 내지 21중량%, 바람직하게는 11 내지 18중량%, 약 11 내지 17중량% 또는 12 내지 16중량% 또는 12 내지 15중량% 또는 13 내지 16중량% 또는 13 내지 15중량% 또는 14 내지 16중량% 또는 14 내지 15중량% 또는 15 내지 16중량% 또는 가장 바람직하게는 15중량% 또는 16중량%로 존재한다. 특정의 구체예들에 있어서, 상기 중쇄지방산염(예를 들면, 옥타논산의 염들, 수베르산(suberic acid)의 염들, 게라늄산(geranic acid)의 염들)이 상기 제약 원료 조성물의 약 12 내지 21중량%, 바람직하게는 11 내지 18중량%, 약 11 내지 17중량% 또는 12 내지 16중량% 또는 12 내지 15중량% 또는 13 내지 16중량% 또는 13 내지 15중량% 또는 14 내지 16중량% 또는 14 내지 15중량% 또는 l5 내지 16중량% 또는 가장 바람직하게는 15중량% 또는 16중량%로 존재한다. 특정의 구체예들에 있어서, 상기 중쇄지방산염은 상기 고체 분말 내에 50 내지 90중량%의 양으로, 바람직하게는 70 내지 80중량%의 양으로 존재한다.
본 발명의 하나의 구체예는 필수적으로 소수성 매질과 고체 형태의 혼합물로 이루어지는 현탁액을 포함하는 조성물을 포함하며, 여기에서 상기 고체 형태는 치료학적으로 유효한 양의 치료학적 물질과 적어도 하나의 중쇄지방산의 염을 포함하며, 또한 여기에서 중쇄지방산염은 소듐염이 아니다. 상기 염은 다른 양이온, 예를 들면, 리튬, 칼륨 또는 암모늄의 염이 될 수 있으며; 암모늄염이 바람직하다.
매트릭스 형성 중합체(Matrix forming polymer) :
특정의 구체예들에 있어서, 본 발명의 상기 조성물은 소수성 매질과 고체 형태의 혼합물을 포함하는 현탁액을 포함하며, 여기에서 상기 고체 형태는 치료학적으로 유효한 양의 치료학적 물질, 적어도 하나의 중쇄지방산의 염 및 매트릭스 형성 중합체를 포함하며, 또한 여기에서 상기 매트릭스 형성 중합체는 상기 조성물 내에 3중량% 또는 그 이상의 양으로 존재한다. 특정의 구체예들에 있어서, 상기 조성물은 필수적으로 소수성의 매질과 고체 형태를 포함하는 현탁액을 포함하며, 여기에서 상기 고체 형태는 치료학적으로 유효한 양의 치료학적 물질, 적어도 하나의 중쇄지방산의 염 및 매트릭스 형성 중합체를 포함하며, 또한 여기에서 상기 매트릭스 형성 중합체는 상기 조성물 내에 3중량% 또는 그 이상의 양으로 존재한다. 특정의 구체예들에 있어서, 상기 매트릭스 형성 중합체는 덱스트란 또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)이다. 특정의 구체예들에 있어서, 상기 폴리비닐피롤리돈은 상기 조성물 내에 약 2 내지 약 20중량%의 양으로, 바람직하게는 약 3 내지 약 18중량%의 양으로, 보다 바람직하게는 약 5 내지 약 15중량%의 양으로, 가장 바람직하게는 약 10중량%의 양으로 존재한다. 일부 특정한 구체예들에 있어서, 상기 폴리비닐피롤리돈은 PVP-12이거나 및/또는 약 3000의 분자량을 갖는다. 다른 매트릭스 형성 중합체들도 본 발명의 상기 조성물들 내에서 유사한 효과를 가지며; 이러한 매트릭스 형성 중합체들에는 이온성 다당류들(예를 들면, 알긴산(alginic acid) 및 알긴산염(alginates)) 또는 천연의 다당류들(예를 들면, 덱스트란 및 HPMC), 폴리아크릴산 및 폴리메타크릴산 유도체들 및 고분자량의 유기 알코올들(예를 들면, 폴리비닐알코올)들이 포함된다.
프로테아제 억제인자(Protease inhibitors) :
단백질들, 폴리펩티드들 및 펩티드들의 전달(delivery)의 기술분야에서는 대개 활성의 약제학적 성분의 분해(degradation)를 방지하기 위하여 제형에 프로테아제 억제인자들이 첨가되어야 한다는 것이 대체로 받아들여지고 있다. 그러나, 본 발명의 제형들에 있어서는, 프로테아제 억제인자들을 첨가하는 것이 필요치 않다. 본 발명의 제형들은 활성의 가용시간(time-frame) 내에서 프로테아제 분해에 대한 상기 치료학적 물질의 안정성을 부여하는 것으로 나타났으며, 즉, 본 발명의 상기 제형들은 효소활성(enzyme activity)에 대하여 명백하게 환경저해적(environment inhibitory)이다. 게다가, 본 발명자들은 하나의 실험을 수행하였으며, 여기에서 상기 프로테아제 억제인자 아프로티닌(aprotinin)이 제형에 첨가되고 그리고 이는 활성에 대해 유리한 효과를 갖지 못했다. 하나의 유사한 실험이 수행되었으며, 여기에서 상기 프로테아제 억제인자 ε-아미노카프론산(ε-aminocaproic acid)이 제형에 첨가되었으며, 이 역시 활성에 대해 유리한 효과를 갖지 못했다. 따라서, 일부 구체예들에 있어서, 본 명세서에서 기술되는 약제학적 조성물은 대체로 프로테아제 억제인자가 존재하지 않는다.
친수성 분획 :
본 발명의 구체예들에 있어서, 상기 치료학적 물질과 상기 중쇄지방산염들을 포함하는 앞서 언급한 화합물들은 수성 매질 내에서 가용화(solubilized) 되고, 계속해서 건조되어 분말을 생성한다. 상기 건조공정은 예를 들면 동결건조 또는 과립화에 의하여 달성될 수 있다. 수득되는 상기 분말은 "친수성 분획"이라 칭하여진다. 상기 친수성 분획에 있어서 물은 대개 6% 이하의 양으로 존재한다.
동결건조는 본 명세서 내의 실시예들에 나타낸 바와 같이 그리고 예를 들어 문헌 Lyophilization: Introduction and Basic Principles , Thomas Jennings, published by Interpharm/CRC Press Ltd (1999, 2002)에서 기술된 바와 같이 당해 기술분야에서 공지된 방법들에 의해 실시될 수 있다. 상기 동결건조물(lyophilizate)는 선택적으로 분쇄(예를 들면, 150미크론 이하)되거나 또는 유발(mortar) 내에서 연마될 수 있다. 산업적 제조 과정에서는 상기 동결건조물은 바람직하게는 상기 친수성 분획과 상기 소수성 매질의 혼합 전에 분쇄되어 배치-대-배치(batch-to-batch) 재현성을 이루도록 한다.
과립화는 본 명세서 내의 실시예들에 나타낸 바와 같이 그리고 예를 들어 문헌 Granulation, Salman et al , eds, Elsevier (2006) 및 문헌 Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, 2n edition, Dilip M. Parikh, ed., (2005) 내에서 기술된 바와 같이 당해 기술분야에서 공지된 방법들에 의하여 수행될 수 있다.
셀룰로오스(미결정 셀룰로오스(microcrystalline celluloses)를 포함하여), 락토오스들(예를 들면, 락토로오스 일수화물(lactose monohydrate)), 덱스트로스들, 녹말 및 만니톨 및 앞서의 두 문헌들에서 기술된 바와 같은 다른 결합제들 등과 같은 다양한 결합제들(binders)이 상기 과립화 공정에서 사용될 수 있다.
소수성 매질 :
오일 : 앞서 기술된 바와 같이, 본 명세서에서 기술되는 본 발명의 상기 조성물들에 있어서, 상기 치료학적 물질 및 상기 중쇄지방산염들은 소수성 매질과 긴밀하게 접촉되거나 또는 결합된다. 예를 들면, 둘 중 어느 하나 또는 둘 다는 소수성 매질로 코팅되거나, 현탁되거나, 함침되거나 또는 달리 결합될 수 있다. 적절한 소수성 매질들에는 예를 들면, 지방족(aliphatic), 환식(cyclic) 또는 방향족(aromatic) 분자들이 포함될 수 있다. 적절한 지방족 소수성 매질의 예들에는 광유, 지방산 모노글리세리드류, 디글리세리드류, 트리글리세리드류, 에테르류, 에스테르류 및 이들의 조합들이 포함되나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 적절한 지방산의 예들로는 옥타논산, 데카논산 및 도데칸산, 또한 탄소수 7 및 탄소수 9의 지방산들 및 세바식산(sebacic acid) 및 수베르산 등과 같은 이산성의 산들(di-acidic acids) 및 이들의 유도체들이 있다. 트리글리세리드류들의 예들에는 장쇄 트리글리세리들(long chain triglycerides), 중쇄 트리글리세리드들(medium chain triglycerides) 및 단쇄 트리글리세리드들(short chain triglycerides)들이 포함되나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 예를 들면, 상기 장쇄 트리글리세리드는 캐스터오일 또는 코코넛유 또는 올리브유가 될 수 있고, 상기 단쇄 트리글리세리드는 글리세릴트리부틸레이트(glyceryl tributyrate)가 될 수 있고, 그리고 상기 중쇄 트리글리세리드는 글리세릴트리카프릴레이트가 될 수 있다. 모노글리세리드들은 계면활성제들로 고려될 수 있으며, 이하에서 기술된다. 예시적인 에스테르류에는 에틸이소발러레이트(ethyl isovalerateethyl isovalerate) 및 부틸아세테이트들이 포함된다. 적절한 환식 소수성 매질의 예들에는 테르페노이드들(terpenoids), 콜레스테롤, 콜레스테롤 유도체들(예를 들면, 콜레스테롤설페이트) 및 지방산들의 콜레스테롤에스테르들이 포함되나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 방향족 소수성 매질의 비제한적인 예들에는 벤질벤조에이트가 포함된다.
본 명세서에서 기술되는 상기 조성물들의 일부 구체예들에 있어서, 상기 소수성 매질이 다수의 소수성 분자들을 포함하는 것이 바람직하다. 본 명세서에서 기술되는 상기 조성물들의 일부 구체예들에 있어서, 상기 소수성 매질에는 또한 하나 또는 그 이상의 계면활성제들(이하를 참조하시오)이 포함된다.
본 명세서에서 기술되는 상기 조성물들의 일부 구체예들에 있어서, 상기 수소성 매질은 또한 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC ; hydroxypropylmethylcellulose) 또는 폴리(아크릴레이트) 유도체 카보폴®934P(poly(acrylate) derivative Carbopol®934P (C934P)) 등과 같은 하나 또는 그 이상의 접착성 중합체들(adhesive polymers)을 포함한다. 이러한 접착성 중합체들은 상기 제형의 보강(consolidation)을 보조하거나 및/또는 그의 점막성 표면들(mucosal surfaces)에의 고착(adherence)에 도움을 줄 수 있다.
표면활성화제들(계면활성제들) : 본 명세서에서 기술되는 본 발명의 상기 조성물들은 표면활성화제(surface active agent)를 더 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 표면활성화제는 앞서 기술한 바와 같은 상기 소수성 매질의 성분이 되거나 및/또는 상기 표면활성화제는 앞서 기술한 바와 같은 고체 형태, 예를 들면 상기 치료학적 물질을 포함하는 상기 고체 형태 또는 입자 내의 성분이 될 수 있다.
적절한 표면활성화제들에는 이온성 및 비이온성의 계면활성제들이 포함된다. 이온성 계면활성제들의 예들로는 레시친(포스파티딜콜린), 담즙염들(bile salts) 및 세제들이 있다. 비이온성의 계면활성제들의 예들에는 모노글리세리드들, 크레모포어(cremophore), 폴리에틸렌글리콜 지방알코올 에테르, 소르비탄지방산에스테르(sorbitan fatty acid ester), 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르(polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester), 솔루톨에이취에스15(Solutol HS 15) 또는 폴록사머(poloxamer) 또는 이들의 조합들이 포함된다. 모노글리세리드들의 예들로는 글리세릴모노카프릴레이트(또한 글리세릴모노옥타노에이트라고 칭하여짐), 글리세릴모노데카노에이트, 글리세릴모노라우레이트, 글리세릴모노미리스테이트, 글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴모노팔미테이트 및 글리세릴모노올레이트들이 있다. 소르비탄지방산에스테르의 예들에는 소르비탄모노라우레이트, 소르비탄모노올레이트 및 소르비탄모노팔미테이트(Span 40) 또는 이들의 조합들이 포함된다. 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르들의 예들에는 폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레이트(트윈 80), 폴리옥시에틸렌소르비탄모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노팔미테이트 또는 이들의 조합들이 포함된다. 사용되는 모노글리세리드들의 상용적인 제형들(commercial preparations)들은 또한 다양한 양들의 디글리세리드들 및 트리글리세리드들을 포함한다.
표면활성화제를 포함하는 본 명세서에서 기술되는 조성물들은 대체로 총 표면활성화제의 약 12중량% 이하(예를 들면, 약 10중량% 이하, 약 8중량% 이하, 약 6중량% 이하, 약 4중량% 이하, 약 2중량% 이하 또는 약 1중량% 이하를 포함한다. 본 발명의 특정의 구체예들에 있어서, 상기 계면활성제들 전부의 총합은 약 6%이다.
약제학적 조성물들의 제조방법들 및 제조되는 상기 조성물들 : 본 발명에는 본 명세서에서 기술되는 상기 조성물들을 제조하는 방법들이 또한 포함된다. 따라서, 본 발명의 하나의 구체예는 치료학적으로 유효한 양의 적어도 하나의 치료학적 물질과 중쇄지방산염(앞서 기술된 바와 같은)을 포함하는 수용성 조성물을 준비하는 단계, 상기 수용성 조성물을 건조시켜 고체 분말을 수득하는 단계 및 상기 고체 분말을 소수성 매질 내에 현탁시켜 상기 치료학적 물질과 상기 중쇄지방산염을 고체 분말의 형태로 포함하는 현탁액을 제조하고, 그에 의하여 약제학적 조성물을 제조하는 단계들을 포함하며, 여기에서 상기 약제학적 조성물이 10중량% 또는 그 이상의 중쇄지방산염을 포함하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법이다.
하나의 구체예는 치료학적으로 유효한 양의 적어도 하나의 치료학적 물질의 고체 분말과 중쇄지방산염을 포함하는 고체 분말을 제공하는 단계 및 상기 고체 분말들을 소수성 매질 내에 현탁시켜 상기 치료학적 물질과 상기 중쇄지방산염을 고체 형태로 포함하는 현탁액을 생성시키고, 그에 의하여 약제학적 조성물을 제조하는 단계들을 포함하며, 여기에서 상기 약제학적 조성물이 10중량% 또는 그 이상의 중쇄지방산염을 포함하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법이다.
본 명세서에서 기술되는 상기 방법들 및 조성물들의 하나의 구체예에 있어서, 수용성 조성물은 수성 조성물이다. 특정의 구체예들에 있어서 상기 수용성 조성물의 건조는 동결건조에 의하여 또는 과립화에 의하여 달성된다. 과립화공정에 있어서 건조 전에 상기 수용성 조성물에 결합제가 첨가될 수 있다. 특정의 구체예들에 있어서, 상기 건조공정은 충분한 물을 제거하여 상기 약제학적 조성물 내의 물의 양을 약 6중량%, 약 5중량%, 약 4중량%, 약 3중량%, 약 2중량% 또는 약 1중량% 이하이다. 본 명세서에서 기술되는 상기 방법들 및 조성물들의 특정의 구체예들에 있어서, 상기 건조공정은 물의 양을 제거하여 상기 고체 분말 내의 물의 양이 6중량% 또는 5중량% 또는 4중량% 또는 3중량% 이하 바람직하게는 2중량% 이하가 되도록 한다. 상기 물의 양은 대개 낮으며, 상기 물은 동결건조 동안에 고체상(solid phase)에 흡수될 수 있으며, 즉, 상기 물은 분자간 결합들(intermolecular bonds)에 의해 보류될 수 있다. 특정의 구체예들에 있어서, 상기 수용성 조성물은 부가적으로 안정화제, 예를 들면, 메틸셀룰로오스를 포함한다. 본 명세서에서 기술되는 상기 방법들 및 조성물들의 바람직한 구체예들에 있어서, 상기 소수성 매질은 캐스터오일 또는 글리세릴트리카프릴레이트 또는 글리세릴트리부틸레이트 또는 이들의 조합이고, 부가적으로 특정의 옥타논산을 더 포함할 수 있으며; 특정한 구체예들에 있어서, 상기 소수성 매질에는 지방족 올레핀 화합물, 환식 또는 방향족 화합물, 광유, 파라핀, 옥타논산 등과 같은 지방산, 모노글리세리드, 디글리세리드, 트리글리세리드, 에테르 또는 에스테르 또는 이들의 조합들이 포함된다. 본 명세서에서 기술되는 상기 방법들 및 조성물들의 특정의 구체예들에 있어서, 상기 트리글리세리드는 장쇄 트리글리세리드, 중쇄 트리글리세리드 바람직하게는 글리세릴트리카프릴레이트, 또는 단쇄 트리글리세리드 바람직하게는 글리세릴트리부틸레이트이고, 그리고 상기 장쇄 트리글리세리드는 캐스터오일 또는 코코넛유 또는 이들의 조합이다. 본 명세서에서 기술되는 상기 방법들 및 조성물들의 특정의 구체예들에 있어서, 상기 소수성 매질은 캐스터오일 또는 글리세릴트리카프릴레이트 또는 글리세릴트리부틸레이트 또는 이들의 조합을 포함하며, 부가적으로 옥타논산을 포함할 수 있다. 본 명세서에서 기술되는 상기 방법들 및 조성물들의 특정의 구체예들에 있어서, 상기 소수성 매질은 글리세릴트리카프릴레이트 또는 저분자량 에스테르, 예를 들면, 에틸이소발러레이트 또는 부틸아세테이트를 포함한다. 본 명세서에서 기술되는 상기 방법들 및 조성물들의 특정의 구체예들에 있어서, 상기 소수성 매질의 중량으로의 주성분은 캐스터오일이고 그리고 부가적으로 글리세릴트리카프릴레이트를 포함할 수 있다. 본 명세서에서 기술되는 상기 방법들 및 조성물들의 특정의 구체예들에 있어서, 상기 소수성 매질의 중량으로의 주성분은 글리세릴트리카프릴레이트이고 그리고 부가적으로 캐스터오일을 포함할 수 있다.
구체예로서 기본 제형(basic formulation)이 제공되며, 여기에서 상기 소수성 매질은 필수적으로는 캐스터오일, 글리세릴모노올레이트 및 글리세릴트리부틸레이트로 이루어지고; 상기 기본 제형의 다른 구체예에서는 상기 친수성 분획이 필수적으로 치료학적 물질, PVP-12 및 소듐옥타노에이트로 이루어진다.
하나의 구체예로서 특정의 제형이 제공되며, 여기에서 상기 소수성 매질은 필수적으로 글리세릴트리카프릴레이트, 캐스터오일, 글리세릴모노카프릴레이트, 및 트윈 80들로 이루어지고, 그리고 상기 친수성 분획은 필수적으로 치료학적 물질(예를 들면 옥트레오티드), PVP-12 및 소듐옥타노에이트들로 이루어진다. 구체예로서 다른 특정의 제형이 제공되며, 여기에서 상기 소수성 매질은 글리세릴트리카프릴레이트, 캐스터오일, 글리세릴모노카프릴레이트 및 트윈 80을 포함하며, 또한 상기 친수성 분획은 치료학적 물질(예를 들면, 옥트레오티드), PVP-12 및 소듐옥타노에이트를 포함한다. 특정의 구체예들에 있어서, 상기 소수성 매질은 필수적으로 글리세릴트리카프릴레이트를 포함하며, 또한 특정의 구체예들에 있어서 부가적으로 캐스터오일 및/또는 글리세릴모노카프릴레이트를 포함한다.
특정의 구체예들에 있어서, 상기 조성물은 필수적으로 소수성 매질과 고체 형태의 혼합물로 이루어지는 현탁액을 포함하며, 여기에서 상기 고체 형태는 치료학적으로 유효한 양의 치료학적 물질 및 적어도 하나의 중쇄지방산의 염을 포함하고, 그리고 여기에서 중쇄지방산염은 상기 조성물 내에 10중량% 또는 그 이상의 양으로 존재한다. 특정의 구체예들에 있어서, 상기 소수성 매질은 필수적으로 캐스터오일, 글리세릴모노올레이트 및 글리세릴트리부틸레이트로 이루어지거나; 또는 상기 소수성 매질은 필수적으로 글리세릴트리카프릴레이트 및 글리세릴모노카프릴레이트로 이루어지거나; 또는 상기 소수성 매질은 필수적으로 캐스터오일, 글리세릴트리카프릴레이트 및 글리세릴모노카프릴레이트로 이루어진다. 특정의 구체예들에 있어서, 상기 소수성 매질은 트리글리세리드 및 모노글리세리드를 포함하며, 또한 특정의 구체예들에 있어서, 상기 모노글리세리드는 상기 트리글리세리드와 동일한 지방산 라디칼(fatty acid radical)을 갖는다. 이들 구체예들의 일부에 있어서, 상기 트리글리세리드는 글리세릴트리카프릴레이트이고, 그리고 상기 모노글리세리드는 글리세릴모노카프릴레이트이다. 특정의 구체예들에 있어서, 상기 수용성 조성물 내의 상기 중쇄지방산염은 상기 중쇄 모노글리세리드와 또는 상기 중쇄 트리글리세리드와 또는 이들의 조합과 동일한 지방산 라디칼을 갖는다. 이들 구체예들 중의 일부에 있어서, 상기 중쇄 지방산염은 소듐카프릴레이트(소듐옥타노에이트)이고 그리고 상기 모노글리세리드는 글리세릴모노카프릴레이트이고 그리고 상기 트리글리세리드는 글리세릴트리카프릴레이트이다.
본 명세서에서 기술되는 상기 조성물들 중의 많은 것들이 소수성 매질과 고체 형태의 혼합물을 포함하는 현탁액을 포함하고, 여기에서 상기 고체 형태는 치료학적으로 유효한 양의 치료학적 물질과 적어도 하나의 중쇄지방산의 염을 포함하며, 또한 여기에서 중쇄지방산염은 상기 조성물 내에 10중량% 또는 그 이상의 양으로 존재한다. 상기 고체 형태는 입자(예를 들면, 필수적으로 입자들로 이루어지거나 또는 입자들로 이루어지는)가 될 수 있다. 상기 입자는 동결건조에 의하여 또는 과립화에 의하여 제조될 수 있다.
특정의 구체예에 있어서, 상기 제형은 필수적으로 소수성 매질과 고체 형태의 혼합물을 포함하는 현탁액으로 이루어지고, 여기에서 상기 고체 형태는 치료학적으로 유효한 양의 치료학적 물질과 약 10 내지 20% 바람직하게는 15%의 중쇄 지방산염 바람직하게는 소듐옥타노에이트 및 약 5 내지 10%% 바람직하게는 10%의 PVP-12를 포함하여 이루어지며; 또한 여기에서 상기 소수성 매질은 약 20 내지 80% 바람직하게는 30 내지 70%의 트리글리세리드 바람직하게는 글리세릴트리카프릴레이트 또는 글리세릴트리부틸레이트 또는 캐스터오일 또는 이들의 혼합물, 약 3 내지 10%의 계면활성제들, 바람직하게는 6%의 바람직하게는 글리세릴모노카프릴레이트 및 트윈 80 및 약 1%의 물을 포함하며; 특정의 구체예들에 있어서, 상기 치료학적 물질은 33% 이하 또는 25% 이하 또는 10% 이하 또는 1% 이하 또는 0.1% 이하의 양으로 존재한다. 상기 고체 형태는 입자(예를 들면, 필수적으로 입자들로 이루어지거나 또는 입자들로 이루어지는)가 될 수 있다. 상기 입자는 동결건조에 의하여 또는 과립화에 의하여 제조될 수 있다. 특정의 구체예에 있어서, 상기 고체 형태는 입자일 수 있으며, 또한 동결건조에 의하여 또는 과립화에 의하여 제조될 수 있다.
다른 구체예에 있어서, 상기 제형은 필수적으로 소수성 매질과 고체 형태의 혼합물을 포함하는 현탁액으로 이루어지며, 여기에서 상기 고체 형태는 치료학적으로 유효한 양의 치료학적 물질과 약 10 내지 20% 바람직하게는 15%의 중쇄지방산염 바람직하게는 소듐옥타노에이트와 약 5 내지 10%, 바람직하게는 10%의 PVP-12를 포함하고, 그리고 여기에서 상기 소수성 매질은 약 20 내지 80%, 바람직하게는 30 내지 70%의 매질 또는 단쇄 트리글리세리드 바람직하게는 글리세릴트리카프릴레이트 또는 글리세릴트리부틸레이트, 약 0 내지 50% 바람직하게는 0 내지 30%의 캐스터오일, 약 3 내지 10%의 계면활성제들, 바람직하게는 약 6% 바람직하게는 글리세릴모노카프릴레이트 및 트윈 80, 그리고 약 1%의 물을 포함하며; 특정의 구체예들에 있어서 상기 치료학적 물질은 33% 이하 또는 25% 이하 또는 10% 이하 또는 1% 이하 또는 0.1% 이하의 양으로 존재한다.
특정의 구체예에 있어서 상기 제형은 필수적으로 소수성 매질과 고체 형태의 혼합물을 포함하는 현탁액으로 이루어지며, 여기에서 상기 고체 형태는 치료학적으로 유효한 양의 치료학적 물질과 약 15%의 소듐옥타노에이트 및 약 10%의 PVP-12를 포함하며; 또한 여기에서 상기 소수성 매질은 약 41%의 글리세릴트리카프릴레이트, 약 27%의 캐스터오일, 약 4%의 글리세릴모노카프릴레이트, 약 2%의 트윈 80, 약 1%의 물 및 1% 또는 그 이하의 치료학적 물질을 포함하며; 상기 치료학적 물질이 옥트레오티드인 경우, 이는 약 0.058%로 존재한다.
다른 특정의 구체예에 있어서, 상기 제형은 필수적으로 소수성 매질과 고체 형태의 혼합물을 포함하는 현탁액으로 이루어지고, 여기에서 상기 고체 형태는 치료학적으로 유효한 양의 치료학적 물질과 약 15%의 소듐옥타노에이트 및 약 10%의 PVP-12를 포함하고; 그리고 여기에서 상기 소수성 매질은 약 68%의 글리세릴트리카프릴레이트, 약 4%의 글리세릴모노카프릴레이트, 약 2%의 트윈 80, 약 15%의 소듐옥타노에이트, 약 10%의 PVP-12, 약 1%의 물 및 1% 이하의 치료학적 물질을 포함하며; 상기 치료학적 물질이 옥트레오티드인 경우 이는 약 0.058%로 존재한다.
하나의 구체예는 소수성 매질과 고체 형태의 혼합물을 포함하는 현탁액을 포함하는 조성물이고, 여기에서 상기 고체 형태는 치료학적으로 유효한 양의 옥트레오티드와 적어도 하나의 중쇄지방산의 염을 포함하고; 다른 구체예에 있어서, 중쇄지방산염은 상기 조성물 내에 10중량% 또는 그 이상, 바람직하게는 15중량%의 양으로 존재하고; 또 다른 구체예에 있어서, 상기 고체 형태는 부가적으로 매트릭스-형성 중합체를 포함한다. 또 다른 구체예에 있어서, 상기 매트릭스 형성 중합체는 덱스트란 또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)이다. 특정의 구체예에 있어서, 상기 매트릭스 형성 중합체는 폴리비닐피롤리돈이고 그리고 상기 폴리비닐피롤리돈은 상기 조성물 내에 약 2 내지 약 20중량% 바람직하게는 약 10중량%의 양으로 존재한다. 특정의 구체예에 있어서, 상기 폴리비닐피롤리돈은 PVP-12이고 및/또는 상기 폴리비닐피롤리돈은 약 3000의 분자량을 갖는다. 특정의 구체예들에 있어서, 상기 소수성 매질은 필수적으로 글리세릴트리카프릴레이트로 이루어지고 그리고 상기 고체 형태는 부가적으로 PVP-12 및 소듐옥타노에이트로 이루어진다. 보다 특정의 구체예들에 있어서, 상기 소수성 매질은 부가적으로 캐스터오일 또는 글리세릴모노카프릴레이트 또는 이들의 조합 및 계면활성제로 이루어진다. 또 다른 특정의 구체예들에 있어서, 상기 소수성 매질은 글리세릴트리카프릴레이트, 글리세릴모노카프릴레이트 및 폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레이트(트윈 80)로 이루어진다. 또 다른 구체예에 있어서, 상기 고체 형태는 필수적으로 옥트레오티드, PVP-12 및 소듐옥타노에이트로 이루어진다. 특정의 구체예에 있어서, 상기 조성물은 약 41%의 글리세릴트리카프릴레이트, 약 27%의 캐스터오일, 약 4%의 글리세릴모노카프릴레이트, 약 2%의 트윈 80, 약 15%의 소듐옥타노에이트, 약 10%의 PVP-12, 약 1%의 물 및 약 0.058%의 옥트레오티드를 포함한다. 다른 특정의 구체예에 있어서, 상기 조성물은 약 68%의 글리세릴트리카프릴레이트, 약 4%의 글리세릴모노카프릴레이트, 약 2%의 트윈 80, 약 15%의 소듐옥타노에이트, 약 10%의 PVP-12, 약 1%의 물 및 약 0.058%의 옥트레오티드를 포함한다.
앞서의 제형들 모두에 있어서, 상기 백분율들은 중량/중량%로 언급되며, 상기 고체 형태는 입자(예를 들면, 필수적으로 입자들로 이루어지거나 또는 입자들로 이루어지는)가 될 수 있다. 상기 입자들은 동결건조에 의하여 또는 과립화에 의하여 제조될 수 있다.
통상의 저장 조건들 하에서, 본 발명의 상기 제형들 내의 상기 치료학적 물질은 연장된 시간 동안에 안정하다. 상기 제형의 화학적 및 물리적 상태는 안정하다. 일단 장에 투여되면, 상기 제형들이 오일-기반(oil-based)이고 그리고 그에 따라 상기 치료학적 물질이 유적들(oil droplets) 내에 포함되는 경우 장 내에서 별도의 국부적인 환경(local environment)이 형성되기 때문에 상기 치료학적 물질은 위장 환경에 의한 손상으로부터 보호되며, 이는 생체 내에서의 안정성을 부여한다.
특정의 구체예들에 있어서, 상기 방법은 필수적으로 치료학적 물질과 중쇄지방산염 및 소수성 매질로 이루어지는 조성물을 제조한다. 본 발명의 구체예들에 있어서, 상기 고체 분말(고체 형태)는 필수적으로 치료학적 물질과 중쇄지방산염으로 이루어진다. 본 발명의 다른 구체예들은 본 명세서에서 기술되는 상기 방법에 의해 제조된 약제학적 조성물들이다. 특정의 약제학적 조성물들에 있어서, 상기 치료학적 물질은 단백질, 폴리펩티드, 펩티드, 글리코사미노글리칸, 다당류, 작은 분자 또는 폴리뉴클레오티드이며, 특정의 구체예들에 있어서 상기 치료학적 물질은 인슐린, 성장 호르몬, 부갑상선 호르몬, 테리파라티드, 알파-인터페론(IFN-α), 저분자량 헤파린, 류프롤리드, 폰다파리눅스, 옥트레오티드, 엑세나티드, 테를리프레신, 반코마이신 또는 겐타마이신이다. 본 발명의 특정의 구체예들에는 상기 약제학적 조성물들을 포함하는 경구 투여 형태(oral dosage form) 특히 장용성 코팅된(enteric coated) 경구 투여 형태이다. 본 발명의 다른 구체예들에는 본 발명의 상기 조성물들을 포함하는 캡슐이 포함되며, 또한 여러 구체예들에 있어서, 상기 캡슐은 경질 젤(hard gel) 또는 연질 젤(soft gel) 캡슐이며, 대체로 상기 캡슐은 장용성 코팅이 되어 있다. 본 발명의 다른 구체예들은 상기 약제학적 조성물을 포함하는 직장 투여 형태(rectal dosage form) 특히 좌약 또는 구강 투여 형태(buccal dosage form)를 포함한다. 지시서들 및 상기 투여 형태를 포함하는 키트(kit)가 또한 고려된다.
상기 치료학적 물질 또는 중쇄지방산염 또는 치료학적 물질과 단백질 안정화제 등과 같은 다른 성분들의 임의의 조합이 함께 동결건조되고 그리고 계속해서 소수성 매질 내에 현탁될 수 있는 혼합물의 용액(예를 들면, 수성 용액 또는 혼합물을 형성)으로 준비된다. 상기 조성물의 다른 성분들은 또한 선택적으로 동결건조되거나 또는 상기 고체 물질들의 재구성(reconstitution) 동안에 첨가될 수 있다.
일부 구체예들에 있어서, 상기 치료학적 물질은 예를 들면 중쇄지방산염, 안정화제 및/또는 표면활성화제 등과 같은 하나 또는 그 이상의 부가의 성분들을 포함하는 혼합물을 가용화시키고, 그리고 용매(solvent)가 제거되어 그 결과 고체 분말(고체 형태)이 제공되며, 이는 소수성 매질 내에 현탁된다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 치료학적 물질 및/또는 상기 중쇄지방산염은 과립화된 입자로 형성될 수 있으며 이는 계속해서 상기 소수성 매질과 결합된다(예를 들면, 상기 소수성 매질 내에 현탁되거나 또는 상기 소수성 매질로 코팅된다). 대체로, 본 명세서에서 기술되는 상기 조성물들은 대체로 중쇄알코올 등과 같은 "막유동화제들"이 없는 것이다.
"막유동화제들"은 4 내지 15개의 탄소원자들(예를 들면, 5 내지 15개, 5 내지 12개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 또는 11개의 탄소원자들을 포함하여)의 탄소쇄 길이를 갖는 중쇄알코올들로 정의된다. 예를 들면, 막유동화제는 선형(예를 들면, 포화 또는 불포화의), 분지된(예를 들면, 포화 또는 불포화의), 환식(예를 들면, 포화 또는 불포화의) 또는 방향족 알코올이 될 수 있다. 적절한 선형 알코올들의 예들에는 부탄올, 펜탄올, 헥산올, 헵탄올, 옥탄올, 노난올, 데칸올, 운데칸올, 도데칸올, 트리데칸올, 테트라데칸올 및 펜타데칸올들이 포함되나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 분지된 알코올들의 예들에는 게라니올, 파르네솔(farnesol), 로디놀(rhodinol), 시트로넬올(citronellol)들이 포함되나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 환식 알코올의 예로서는 멘톨(menthol), 테르피네올(terpineol), 미르텐올(myrtenol), 페릴릴알코올(perillyl and alcohol)들이 포함되나 이들에 제한되는 것은 아니다. 적절한 방향족 알코올의 예들에는 벤질알코올, 4-히드록시신남산(4-hydroxycinnamic acid), 티몰(thymol), 스티렌글리콜(styrene glycol) 및 페놀성 화합물들(phenolic compounds)이 포함되나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 페놀성화합물들의 예들에는 페놀, 메타-크레졸 및 메타-클로로크레졸들이 포함되나, 이들에 제한되는 것은 아니다.
원하는 경우, 상기 약제학적 조성물은 또한 pH 완충제들(pH buffering agents) 등과 같은 소량의 비-독성의 보조물질들 및 예를 들면 소듐아세테이트 및 트리에탄올아민 올레이트 등과 같은 다른 물질들을 포함할 수 있다.
적어도 하나의 구체예에 있어서, 단백질 등과 같은 치료학적 물질은 화학적으로 변성되어 그의 순환에서의 반감기(half-life)를 강화시키도록 할 수 있다. 예를 들면, 상기 치료학적 물질은 피이지화(pegylation) 등과 같은 공정을 수행할 수 있다.
일부 구체예들에 있어서, 상기 약제학적 조성물을 제조하기 위한 방법은 치료학적으로 유효한 양의 적어도 하나의 치료학적 물질 및 중쇄지방산염을 포함하는 수용성 조성물을 준비하는 단계, 상기 수용성 조성물을 건조시켜 고체 분말을 수득하는 단계 및 상기 고체 분말을 필수적으로 옥타논산으로 이루어지는 용액 내에 용해시키고 그에 의하여 용액인 상기 약제학적 조성물을 생성하는 단계를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 고체 형태는 입자(예를 들면, 필수적으로 입자들로 이루어지거나 또는 입자들로 이루어지는)가 될 수 있다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 입자는 동결건조에 의하여 또는 과립화에 의하여 제조될 수 있다. 이 방법의 일부 구체예들에 있어서, 상기 옥타논산은 상기 조성물 내에 약 60 내지 약 90%의 수준으로 또는 약 70 내지 약 85% 바람직하게는 약 78%의 수준으로 존재한다. 이 방법의 일부 구체예들에 있어서, 상기 지방산염은 소듐옥타노에이트이고; 이 방법의 다른 구체예들에 있어서, 상기 중쇄지방산염은 상기 조성물 내에 약 11 내지 약 40중량%의 양으로 또는 약 11 내지 약 28중량%의 양으로 또는 약 15중량%의 양으로 존재한다. 이 방법의 일부 구체예들에 있어서, 상기 조성물은 부가적으로 매트릭스 형성 중합체를 포함하고, 그리고 이 방법의 특정한 구체예들에 있어서 상기 매트릭스 형성 중합체는 덱스트란 또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)이고; 이 방법의 다른 구체예들에 있어서 상기 폴리비닐피롤리돈은 상기 조성물 내에 약 2 내지 20중량%의 양으로 또는 약 5 내지 약 15중량%의 양으로 바람직하게는 약 10중량%의 양으로 존재한다. 이 방법의 특정의 구체예들에 있어서 상기 폴리비닐피롤리돈은 PVP-12이고 및/또는 약 3000의 분자량을 갖는다. 상기 조성물은 게다가 앞서 기술한 바와 같은 계면활성제들을 포함할 수 있다. 이들 방법들의 상기 약제학적 조성물들은 본 발명의 다른 구체예들, 예를 들면, 약 60 내지 약 90%의 수준 또는 약 70 내지 약 85% 바람직하게는 약 78%의 수준의 옥타논산; 상기 조성물 내에 약 11 내지 약 40중량%의 양으로 또는 약 11 내지 약 28중량%의 양으로 또는 약 15중량%의 양으로 존재하는 지방산염 바람직하게는 소듐옥타노에이트; 상기 조성물 내에 약 2 내지 약 20중량%의 양으로 또는 바람직하게는 약 5 내지 약 15중량%의 양으로 바람직하게는 약 10중량%의 양으로 존재하는 매트릭스 형성 중합체 예를 들면 폴리비닐피롤리돈 바람직하게는 PVP-12; 및 앞서 기술한 바와 같은 계면활성제들을 포함하는 조성물이다. 또한 소량의 다른 앞서 기술한 바와 같은 소수성 구성요소들이 존재할 수 있다.
캡슐들 : 바람직한 약제학적 조성물들은 경구 투여 형태들 또는 좌약들이다. 예시적인 투여 형태들에는 상기 제약 원료 생성물을 포함하는 녹말 히드록시프로필-메틸셀룰로오스("HPMC") 캡슐 같은 젤라틴 또는 식물성의 캡슐들, 장용성 코팅된 것들이 포함된다. 본 발명의 상기 조성물들을 캡슐화하는 데 사용될 수 있는 캡슐들은 당해 기술분야에서 공지된 것이고 또한 예를 들면 문헌 Pharmaceutical Capsules edited by Podczech and Jones, Pharmaceutical Press (2004) and in Hard gelatin capsules today - and tomorrow, 2nd edition, Steggeman ed published by Capsugel Library (2002)들에 기술되어 있다.
부가의 제형들 : 본 발명의 상기 조성물들은, 예를 들면, 이하의 문헌들에서 기술된 바와 같은 당해 기술분야에서 공지된 별도의 방법들을 사용하여 제형화될 수 있다 : Pharmaceutical Dosage Forms Vols 1-3 ed. Lieberman, Lachman and Schwartz, published by Marcel Dekker Inc, New York(1989); Water-insoluble Drug Formulation 2nd edition, Liu, editor, published by CRC Press, Taylor and Francis Group (2008); Therapeutic Peptides and Proteins: Formulation, Processing and Delivery Systems, 2nd edition by Aj ay K. Banga (author) published by CRC Press, Taylor and Francis Group (2006); Protein Formulation and Delivery, 2nd edition, McNally and Hasted eds, published by Informa Healthcare USA Inc(2008); 및 Advanced Drug Formulation to Optimize Therapeutic Outcomes, Williams et al eds, published by Informa Healthcare USA (2008).
본 발명의 상기 조성물들은, 예를 들면, 문헌 Microparticulate Oral Drug Delivery, Gerbre- Selassie ed., published by Marcel Dekker Inc (1994) 내에 그리고 문헌 Dey et al, Multiparticulate Drug Delivery Systems for Controlled Release, Tropical Journal of Pharmaceutical Research, September 2008; 7 (3): 1067-1075 내에 기슬된 바와 같은 미립자화 기술(microparticulate technology)을 사용하여 제형화될 수 있다.
치료방법 : 본 명세서에서 기술되는 상기 조성물들은 바뀌지 않은(unaltered) 생물학적으로 활성인 물질(즉, 치료학적 물질)의 유효한 경장 투여(enteral delivery)를 나타내며, 따라서 많은 용도들을 갖는다. 예를 들면, 본 명세서에서 기술되는 상기 조성물들은 당뇨병의 치료에서 사용될 수 있다.
특히, 제2형 당뇨병을 앓고 있는 대상체들(환자들)을 치료 및 예방(당뇨병의 예방)하기 위한 및 이상혈당증(dysglycemia) 및 당뇨병 전증(pre-diabetes) 및 대사증후군(metabolic syndrome) 및 다른 상태들을 치료하기 위한 인슐린은 본 발명의 하나 또는 그 이상의 구체예들에 따라 투여될 수 있다. 대사증후군은 심혈관질환(cardiovascular disease) 및 당뇨병 발달의 위험을 증가시키는 질병(medical disorders)의 조합이다. 대사증후군은 서로 다른 징후들 즉 (1) 빠른 고혈당증(hyperglycemia)(인슐린 저항성, 제2형 당뇨병 등); (2) 감소된 HDL 콜레스테롤; (3) 상승된 트리글리세리드들; (4) 높은 혈압; (5) 복부 비만(central obesity); 및 (6) 염증전 상태(proinflammatory state)들의 조합이다.
본 발명의 하나의 구체예는 상기 상태를 치료하는 데 충분한 인슐린의 양이 본 발명의 상기 조성물들 내에 제형화된 낮은 투여량(dose)의 인슐린인 상기 상태들로 고통받는 대상체의 치료 또는 예방 방법이다. 낮은 투여량 인슐린은 캡슐 당 300단위(units) 또는 그 이하, 200단위 또는 그 이하, 예를 들면 캡슐 당 40 내지 200단위로 제공된다.
1형 간-신 증후군(HRS I) 및 2형 간-신 증후군(HRS II), 식도정맥류(esophageal varices) 출혈, 문맥압 항진증(portal hypertension) 및 다른 상태들을 포함하여 간-신 증후군(HRS ; hepato-renal syndrome)으로 고통받는 대상체들(환자들)을 치료하기 위한 테를리프레신(또는 다른 바소프레신 유사체들)이 본 발명의 하나 또는 그 이상의 구체예들에 따라 투여될 수 있다. 이러한 테를리프레신 제형들은 또한 정맥류 출혈(variceal bleeding)의 1차 및 2차 예방에 사용될 수 있다. 본 발명의 하나의 조성물은 소수성 매질과 고체 형태의 혼합물을 포함하는 현탁액을 포함하며, 여기에서 상기 고체 형태는 치료학적으로 유효한 양의 테틀리프레신(또는 다른 바소프레신 유사체들) 및 적어도 하나의 중쇄지방산의 염을 포함한다.
제2형 당뇨병으로 고통받는 대상체들에서 혈당 조절(glycemic control)을 개선시키고 그리고 비만 등과 같은 다른 상태들을 치료하고 그리고 체중 조절(weight management)에서 사용하기 위한 엑세나티드는 본 발명의 하나 또는 그 이상의 구체예들에 따라 투여될 수 있다.
만성 C형 간염 및 만성 B형 간염으로 고통받는 대상체들의 치료 및 암을 포함하는 다른 상태들을 치료하기 위한 알파-인터페론은 본 발명의 하나 또는 그 이상의 구체예들에 따라 투여될 수 있다.
다발성 경화증(multiple sclerosis)으로 고통받는 대상체들을 치료하고 그리고 감염성 질병들을 포함하는 다른 상태들을 치료하기 위한 코팍손은 본 발명의 하나 또는 그 이상의 구체예들에 따라 투여될 수 있다.
원발성 야뇨증(primary nocturnal enuresis), 중추성 요붕증(central diabetes insipidus(DI)) 또는 출혈 장애(bleeding disorders ; Von Willebrand Disease and Hemopilia A)로 고통받는 대상체들을 치료하기 위한 데스모프레신은 본 발명의 하나 또는 그 이상의 구체예들에 따라 투여될 수 있다. 당해 기술분야에서 공지된 경구 데스모프레신 제제들은 극히 낮은 경구 생물학적 이용가능성으로 고통받는다.
옥트레오티드는 1979년에 처음 합성되었고, 그리고 비록 이것이 천연의 호르몬 보다 성장 호르몬, 글루카곤 및 인슐린의 보다 강력한 것이기는 하나, 약제학적으로 천연의 소마토스타틴을 모방하는 옥타펩티드이다. 옥트레오티드 또는 소마토스타틴의 유사체들은 말단비대증(acromegaly), 비정상적인 GI 운동성(GI motility), 카르시노이드 증후군과 연관된 플러싱 에피소드들(flushing episodes), 문맥압 항진증, 내분비암종(endocrine tumor ; 카르시노이드들(carcinoids), 위장췌장 신경내분비 종양(VIPoma) 등과 같은), 위마비(gastroparesis), 설사, 췌장루(pancreatic leak) 또는 췌장가성포(pancreatic pseudo-cyst) 등과 같은 장애로 고통받는 대상체에서의 질병 또는 장애를 치료하거나 또는 예방하는 데 사용되기 위한 본 발명의 하나 또는 그 이상의 구체예들에 따라 투여될 수 있다. 상기 설사는 방사선요법(radiotherapy)으로부터 야기될 수 있거나 또는 예를 들면 위장췌장 신경내분비 종양(vasoactive intestinal peptide-secreting tumors ; VIPomas)을 앓는 대상체들에서 발생할 수 있다. 게다가, 췌장수술을 받은 환자들은 외분비췌장(extrinsic pancreas)의 분비물로 고통받을 수 있으며 또한 췌장루 또는 가성포 발달에 대해 취약하며 이는 본 발명의 옥트레오티드 생성물들로 치료될 수 있다. 일부 바람직한 구체예들은 말단비대증, 비정상적 GI 운동성, 카르시노이드 증후군과 연관된 플러싱 에피소드들, 문맥압 항진증, 내분비암종(카르시노이드들, 위장췌장 신경내분비 종양 등과 같은), 위마비, 설사, 췌장루 또는 췌장가성포 등과 같은 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이며, 이는 대상체에 본 발명의 하나의 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기에서 상기 치료학적 물질은 상기 장애를 치료하는 데 충분한 양의 옥트레오티드이다. 본 발명의 옥트레오티드 제형은 또한 정맥류 출혈의 1차 및 2차 예방에 사용될 수 있으며, 이는 문맥압 항진증에 의해 야기될 수 있으며; 상기 정맥류는 위 또는 식도의 정맥류가 될 수 있다. 본 발명의 옥트레오티드 제형의 다른 용도들은 저혈량성(hypovolemic)의 쇼크(예를 들면, 출혈) 또는 혈액분포이상 유래(vasodilatory ; 예를 들면, 패혈성(septic)), 간-신 증후군(HRS), 심폐기능소생법(cardiopulmonary resuscitation) 및 마취-유발된(anesthesia-induced) 저혈압의 치료이다. 소마토스타틴의 다른 유사체들은 옥트레오티드가 사용되는 상기 방법들 및 조성물들에서 사용될 수 있다.
반코마이신(분자량 1449달톤)은 그램양성균(Gram-positive bacteria)으로 야기되는 감염의 예방 및 치료에서 사용되는 글리코펩티드 항생제이다. 반코마이신의 원래의 지시는 메티실린-저항성 스타필로코쿠스 아우레우스(methycilin-resistant Staphylococcus aureus ; MRSA)의 치료를 위한 것이었다. 반코마이신은 스타필로코쿠스 아우레우스에 대한 1차 치료(first line treatment)로 될 수 없었으며, 하나의 이유는 반코마이신이 정맥주사로 주어져야 한다는 것이다. 반코마이신이 장의 내벽(intestinal lining)을 통하여 통과하지 못하기 때문에 반코마이신의 선행기술의 제형들은 전신적인 요법(systemic therapy)에서 정맥주사로 주어져야 할 것이 요구된다. 이는 분할들(partitions)이 위장의 점막을 가로질러 거의 분할하지 못하는 크기가 큰 친수성 분자이다. 경구 반코마이신 요법에 대한 유일한 지시는 위막성 대장염(pseudomembranous colitis)의 치료에서 있으며 여기에서 이는 경구적으로 주어져서 콜론(colon) 내의 감염의 위치(site)에 도달하도록 한다. 대상체 내에서의 감염을 치료하거나 또는 예방하는 데 사용하기 위한 반코마이신은 본 발명의 하나 또는 그 이상의 구체예들에 따라 대상체에 경구적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 일부 바람직한 구체예들은 대상체 내에서의 감염을 치료하거나 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 이는 상기 대상체에 본 발명의 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기에서 상기 치료학적 물질은 상기 감염을 치료하거나 또는 예방하는 데 충분한 양의 반코마이신이다.
겐타마이신(분자량 = 478)은 여러 형태들의 세균감염증들, 특히 그램음성균에 의해 야기되는 세균감염증들을 치료하는 데 사용되는 아미노글리코시드 항생제이다. 겐타마이신이 선행기술의 제형들 내에서 경구적으로 투여되는 경우, 이는 전신적으로 활성이지 않다. 이는 겐타마이신이 소장으로부터 어떠한 감지할 정도의 양도 흡수되지 않기 때문이다.
게다가, 본 발명의 조성물들은 또한 죽상동맥경화증(atherosclerosis) 및 혈전(thrombi)의 형성 및 심근경색증(myocardial infarction)과 뇌졸증(cerebrovascular accident) 등과 같은 색전(emboli)으로부터 야기되는 상태들을 치료하는 데 사용될 수 있다. 특히, 상기 조성물들은 점막 상피를 가로질러 헤파린 또는 저분자 헤파린 또는 폰다파리눅스를 전달하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 상기 조성물들은 또한 혈액학적 성장인자들(hematological growth factors)의 투여에 잘 듣는 기저 질환들(혈액학적 질환들 ; hematological diseases) 및 빈혈(anemia)과 저산소증(hypoxia) 등과 같은 결핍 상태들(deficiency states)을 치료하는 데 사용될 수 있다. 본 발명의 상기 조성물들은 대상체 내에서 비타민 B12를 높은 생물학적 이용가능성으로 투여하는 데 사용될 수 있으며 여기에서 상기 대상체의 점막 상피는 충분한 내재성 인자(intrinsic factor)가 결핍되어 있다. 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF)는 또한 여러 구체예들에 따라 투여될 수 있다. 게다가, 본 발명의 상기 조성물들은 일일 1회 또는 2회 파라티노이드 호르몬, 테리파라티드 또는 칼시토닌의 경장 투여를 통하는 것과 같이 골다공증을 치료하는 데 사용될 수 있다.
특히 어린이들에서의 성장 호르몬 결핍을 치료하기 위한 인간 성장 호르몬(hGH ; Human growth hormone)은 하나 또는 그 이상의 구체예들에 따라 투여될 수 있다. 일부 바람직한 구체예들에 있어서, 성장 호르몬을 포함하는 본 명세서에서 기술되는 하나의 조성물은 대사성 및 지질-연관 장애들(lipid-related disorders) 예를 들면 비만, 복부 비만, 고지혈증(hyperlipidemia) 또는 고콜레스테롤혈증(hypercholestrolemia)들을 치료하거나 또는 예방하기 위하여 대상체에 투여될 수 있다. 예를 들면 성장 호르몬을 포함하는 본 발명의 하나의 조성물은 대상체에 경구적으로 투여될 수 있으며 그에 의하여 비만(예를 들면 복부 비만)을 치료할 수 있다. 일부 바람직한 구체예들에 있어서, 성장 호르몬을 포함하는 본 명세서에 기술되는 하나의 조성물은 HIV 지방이상증(에이즈 소모)를 치료하거나 또는 예방하는데 또는 프레더-윌리 증후군(Prader-Willi syndrome), 성장 호르몬의 불충분한 분비(예를 들면 생식선발생장애(gonadal dysgenesis) 또는 터너증후군(Turner syndrome)에 연관된)로 인한 성장 장애, 만성신부전증(chronic renal insufficiency)을 앓는 사춘기전의 아이들(prepubertal children)에서의 성장 장애를 치료하는데 그리고 확연한 공지된 성장 호르몬 결핍을 앓는 성인들에서의 대체 요법으로서 대상체에 투여된다. 성장 호르몬을 포함하는 본 발명의 조성물들은 대상체에 경구적으로 투여되어 상처 치료를 촉진시키고 그리고 심각한 화상들에서의 이화반응들(catabolic responses), 패혈증, 다발성 외상(multiple trauma), 대수술들, 급성 췌장염(acute pancreatitis) 및 장루를 약화시키도록 한다. 성장 호르몬 결핍을 제외하고도 많은 다른 상태들이 저성장을 야기하나, 그러나 성장 이익들(growth benefit ; 신장 이득들(height gains))은 종종 성장 호르몬 결핍이 치료되는 경우에서 보다 더 열악하다. 성장 호르몬을 포함하는 본 발명의 조성물들로 치료될 수 있는 단신(shortness)의 다른 원인들의 예들은 자궁내 발육 지연(intrauterine growth retardation) 및 중증 특발성 저신장증(severe idiopathic short stature)들이다. 성장 호르몬을 포함하는 본 발명의 조성물들의 다른 잠재적인 용도들에는 나이가 많은 성인들(older adults)의 노화 효과들을 역전시키거나 또는 방지하도록 하고, 근육발달을 보조하는 치료 및 섬유근육통(fibromyalgia)에 대한 치료들이 포함된다.
일부 바람직한 구체예들은 대상체에서의 비만, HIV 지방이상증(HIV lipodistrophy), 대사장애 또는 성장 결핍을 치료하는 방법에 관한 것이고, 이는 본 발명의 하나의 조성물을 상기 대상체에 투여하는 것을 포함하며 여기에서 상기 치료학적 물질(효과기들)은 상기 장애를 치료하기에 충분한 양의 성장 호르몬이다.
일부 바람직한 구체예들은 대상체에서의 골장애를 치료하는 방법에 관한 것이고, 이는 본 발명의 하나의 조성물을 상기 대상체에 투여하는 것을 포함하며 여기에서 상기 치료학적 물질은 상기 골장애를 치료하는 데 충분한 양의 테리파라티드 또는 부갑상선 호르몬이다.
일부 바람직한 구체예들은 대상체 내에서의 혈액응집장애(blood coagulative disorder)를 치료하거나 또는 예방하는 방법에 관한 것이고, 이는 본 발명의 하나의 조성물을 상기 대상체에 투여하는 것을 포함하며 여기에서 상기 치료학적 물질은 상기 혈액응집장애를 치료하거나 또는 예방하는 데 충분한 양의 헤파린 또는 헤파린 유도체 또는 폰다파리눅스이다.
본 발명의 하나의 구체예에서 제형화된 류프롤리드(GnRH 효능제)는 여성불임(예를 들면, 일일 1회 또는 2회 복용), 전립선암 및 알쯔하이머병의 치료를 위해 전달될 수 있다.
본 발명의 하나의 구체예는 질병 또는 장애로 고통받는 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이고, 이는 본 발명의 하나의 조성물을 상기 상태를 치료하기에 충분한 양으로 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 다른 구체예는 대상체에서의 질병 또는 장애를 치료하는 데 사용하기 위한 본 발명의 조성물들에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 구체예는 장애의 치료를 위한 본 발명의 방법에 의한 약물(medicament)의 제조에서의 치료학적 물질의 용도에 관한 것이다.
상기 조성물들을 활용하는 투여 식이요법(dosage regimen)은 환자의 형태(type), 종(species), 연령 체중, 성별 및 의학적 상태를 포함하는 다양한 인자들; 치료되어야 할 상태의 중증도(severity); 투여의 경로; 상기 환자의 신장 및 간의 기능; 및 사용되는 특정의 화합물 또는 그들의 염;들을 포함하여 다양한 인자들에 따라 선택된다. 통상의 지식을 가진 의사 또는 수의사는 상기 장애의 진전을 방지하거나 반대로 하거나(counter) 또는 막는 데 요구되는 상기 약물의 유효한 양을 쉽게 결정하고 그리고 처방할 수 있다. 지시되는 효과들에 대하여 사용되는 경우, 본 발명의 경구 투여들은 0.001, 0.0025, 0.005, 0.01, 0.025, 0.05, 0.1, 0.25, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0 또는 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800 또는 1000㎎의 치료학적 물질을 포함하는 캡슐들의 형태로 제공될 수 있다.
본 발명의 화합물들은 1일 1회 투여로 투여될 수 있거나 또는 총 1일 투여량이 1일 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회들의 구분된 복용량들로 투여될 수 있다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 조성물은 약 0.01 내지 약 5000㎎/1일의 1일 투여량으로 투여되거나, 예를 들면, 1일 1회(예를 들면, 아침 또는 잠자리에 들기 전에) 또는 1일 2회 또는 그 이상(예를 들면, 아침에 그리고 잠자리에 들기 전에) 투여된다.
본 발명의 대표적인 생성물은 장용 코팅된 캡슐들로서 경구적으로 투여되는 활성의 약제학적 성분-기반의 제형이고; 각 캡슐은 PVP-12 및 소듐옥타노에이트와 공동결건조(co-lyphilized)되고 그리고 글리세릴트리카프릴레이트, 글리세릴모노카프릴레이트 및 트윈 80을 포함하는 소수성(친유성) 매질 내에 현탁된 활성의 약제학적 성분을 포함하고; 본 발명의 다른 대표적인 생성물 내에는 캐스터오일이 부가적으로 존재한다. 본 명세서에서 기술되는 상기 조성물들은 본 명세서에서 기술되는 약제학적으로 또는 치료학적으로 유효한 양의 치료학적 물질로 대상체를 치료하기 위하여 대상체 즉 인간 또는 동물에 투여될 수 있다. 상기 동물은 포유동물, 예를 들면, 생쥐(mouse), 쥐(rat), 돼지, 말, 소 또는 양이 될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "약제학적으로 또는 치료학적으로 유효한 양"은 연구자 또는 임상의에 의해 추구되는 조직, 체계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어낼 수 있는 약물 또는 약제학적 물질(상기 치료학적 물질)의 양을 의미한다.
본 발명의 상기 제형들은 상기 치료학적 물질의 임의의 화학적 변형 없이 상기 치료학적 물질의 상기 제형 내로의 내포를 허용한다. 게다가, 앞서 나타낸 바와 같이, 폴리펩티드들, 뉴클레오티드들, 작은 분자들 및 심지어 중간 크기의 단백질들을 포함하여 많은 서로 다른 치료학적 물질들이 본 발명의 상기 제형들 내에 성공적으로 제형화되었다. 더욱이, 본 발명의 상기 제형들은 상기 치료학적 물질의 담지(loading)에 있어서 높은 유연성을 허용한다. 담지능(loading capacity)은 상기 치료학적 물질에 의존적이다. 오늘날까지, 담지능 한계들에는 도달하지 못하였으나; 그러나 1.5중량/중량%(폴리펩티드들)까지 그리고 6중량/중량%(작은 분자들)까지의 담지가 달성되었으며 또한 33%까지의 보다 높은 담지가 예상된다. 마지막으로, 본 발명의 상기 제형들은 예를 들면 단백가수분해적 분해 및 산화로 인한 상기 위장 환경 내에서의 불활성화로부터 상기 적하 화합물들을 보호한다.
이들 및 다른 구체예들의 기능 및 잇점들이 이하의 실시예들로부터 보다 완전하게 이해될 수 있다. 이들 실시예들은 속성에 있어서 설명을 위한 것으로 고려되며 본 명세서에서 기술되는 체계들 및 방법들의 관점을 제한하는 것으로서 고려되어서는 안된다.
실시예들
실시예 1 : 제형들
A. 인슐린 제형의 조성물
표 1a는 하나 또는 그 이상의 구체예들에 따른 조성물의 예를 제공한다. 특히, 이 조성물은 인슐린 제형이다. 인슐린은 디오신쓰 바이오테크놀로지사(Diosynth Biotechnology)로부터 수득하였고; 소듐옥타노에이트와 NaOH는 머크사(Merck)로부터 수득하였고; MgCl2, MC400, 스판 40(Span 40), 레시틴 및 캐스터오일은 스펙트럼사(Spectrum)로부터 수득하였고; PVP-12는 바스프사(BASF)로부터 수득하였고; 에틸이소발러레이트는 머크사로부터 수득하였고; 글리세릴트리부틸레이트는 아크로스/펜타사(Acros/Penta)로부터 수득하였고; 그리고 글리세롤 모노올레이트는 아비테크사(Abitec Corp)로부터 수득하였다.
Figure 112016117094823-pat00001
B. 류프롤리드에 대한 제형
표 1b는 하나 또는 그 이상의 구체예들에 따른 활성의 약제학적 성분에 대한 조성물의 예를 제공한다. 특히, 이 조성물은 류프롤리드 제형이다.
Figure 112016117094823-pat00002
C. 감소된 양의 소수성 매질을 갖는 제형(50%의 소수성 매질)
표 1c는 하나 또는 그 이상의 구체예들에 따른 활성의 약제학적 성분에 대한 조성물의 실시예를 제공한다. 특히, 이 조성물은 덱스트란(FD4)에 대한 제형이다. 상기 FE4는 4.4킬로달톤(kDa)의 분자량을 갖는 FITC-표지된 덱스트란(시그마사, FD4)이며 이는 달리 언급하지 않는 한 상기 실시예들을 통하여 사용되는 덱스트란이다. 이 특정의 제형은 GTB 대신 코코넛유(시그마사)를 포함한다.
Figure 112016117094823-pat00003
상기 제형들은 폭 넓은 치료학적 물질들에 대해 사용되며 또한 이하에서 기술되는 동물 모델들에서 상기 적하 화합물에 대하여 양호한 생물학적 이용가능성을 준다. 치료학적 물질의 순량(net amount)은 임의의 제형들에서 적절한 바와 같이 변할 수 있으며 상기 제형들 내에서 약간의 변형들이 있을 수 있으며; 예를 들면 NaOH는 항상 사용되지는 않으며; 코코넛유는 글리세릴트리부틸레이트의 대신으로 사용될 수 있으며; MgCl는 항상 사용되지는 않으며(예를 들면, hGH에 대해서는 이는 사용되지 않음); 모든 성분들은 상기 상세한 설명에서 앞서 기술한 바와 같이 대체될 수 있다.
실시예 2 : 인슐린 제형 제조의 계통적인 표현
도 1은 하나 또는 그 이상의 구체예들에 따른 조성물을 제조하는 방법을 나타내고 있다. 예를 들면, 이 방법은 실시예 1에서 나타낸 상기 조성물들을 제조하기 위하여 시행될 수 있다.
실시예 3 : 소듐옥타노에이트와 소수성 매질을 포함하는 고체 입자들의 조합이 투과 활성에 대하여 절대적이다.
도 2는 생쥐들에 대한 직장 투여 후의 혈청 인슐린 수준들에 관련된 데이터를 제공한다. 생쥐들을 마취시키고 그리고 328㎍/생쥐(9국제단위(IU)/생쥐))의 인슐린 복용량을 함유하는 제약 원료 제형(bulk drug formulation) 100㎕를 투여하였다. 투여 후 0, 3, 6, 10, 15, 25, 30, 40, 60 및 90분들에서 혈액 샘플들을 수집하였으며 생쥐와 인간 인슐린 사이에서 교차 반응성(cross reactivity)이 없는 면역분석키트(immunoassay kit)에 의하여 인간 인슐린을 결정하기 위한 혈청을 준비하였다.
데이터는 평균±표준편차, n=5로 제공하였다. 도 2의 좌측 패널(left paenl)은 수중에 현탁시킨 소듐옥타노에이트(Na-C8) 또는 고체 친수성 분획과 함께 인간 인슐린을 투여한 것에 관한 것이다(수중 고체 입자들). 도 2의 우측 패널(right panel)은 완전한 인슐린 제형의 투여에 관한 것이다(소수성 매질 내의 고체 입자들). 하기 표 2는 농도 대 시간 곡선들(concentration vs. time curves)로부터 산출된 AUC 값들의 요약을 제공한다.
Figure 112016117094823-pat00004
데이터들은 평균±표준편차이다.
인슐린-SCD의 직장 투여 후의 인슐린에의 평균 노출(AUC 값들로 표현된)은 소수성 매질 없이 투여한 후의 노출에 비해 약 50배 더 높았다. 최소 노출은 소듐옥타노에이트 단독과 함께 또는 수중에 현탁된 상기 친수성 분획의 상기 고체 입자들(실시예 1에서 기재한 바와 같이)과 함께 인슐린이 투여된 생쥐들에서 검출되었다. 이들 데이터들은 고체 소듐옥타노에이트와 소수성 매질 사이의 시너지 효과(synergy)를 입증하고 있다.
실시예 4 : 생쥐들에의 인슐린의 위장 투여(GI administration) 후의 인슐린의 장흡수
도 3은 생쥐들에의 인슐린 용액및 제형 내의 인슐린의 직장 투여 후의 혈청 인슐린 수준들 및 혈당치에 관한 데이터를 제공한다. 생쥐들을 마취시키고 그리고 328㎍/생쥐(9국제단위(IU)/생쥐))의 인슐린 복용량을 함유하는 시험 물품(test article)(제형 내의 인슐린 또는 PBS 내의 인슐린) 100㎕를 투여하였다. 투여 후 0, 3, 6, 10, 15, 25, 30, 40, 60 및 90분들에서 혈액 샘플들을 수집하였다. 혈당측정기(glucometer)로 글루코스 수준을 즉각적으로 결정하였으며 생쥐와 인간 인슐린 사이에서 교차 반응성이 없는 면역분석키트에 의하여 인간 인슐린을 결정하기 위한 혈청을 준비하였다.
글루코스 수준들을 투여 이전(시간 0)에 측정된 기저 수준들(basal levels)로부터의 백분율로 제공하였다. 도 3의 데이터들은 평균±표준편차, n=5로 제공하였다.
PBS 내에 가용화되거나(인슐린 용액) 또는 상기 제형 내에 내포된 인간 인슐린의 직장 투여 이후의 인슐린의 수준들(도 3 상의 좌측 패널) 및 글루코스(도 3 상의 우측 패널)이 제공되었다. 제형 내의 인슐린의 직장 투여 이후 생쥐 혈청 내에서 인슐린 수준들이 급격하게 상승하였다. 투여 이후 6분 이내에서 최대 수준들이 측정되었으며 투여 이후 약 90분에서 기저 수준들에 도달할 때까지 점진적인 강하가 검출되었다. 인슐린에서의 이러한 급격하고 그리고 명백한 상승은 투여 이후 30분에서 이미 초기 수준들의 평균 20%에 달하는 혈당치에서의 명백한 강하가 수반되었다. 대조적으로, PBS 내의 인슐린의 직장 투여는 매우 약한 혈당 감소를 야기하였으며, 이는 PBS 대조군 단독으로의 치료에 후속하여 관측되는 것과 동일하다.
실시예 5 : 생쥐들에의 제형 내의 인슐린의 직장 투여 이후의 인슐린 흡수
도 4는 인슐린 용액(20㎍/생쥐에서)의 피하(SC ; subcutaneous) 투여 및 제형(328㎍/생쥐에서) 내의 인슐린의 직장 투여에 후속하여 혈당치 및 혈청 인슐린 농도들에서의 변화들에 관한 데이터를 제공한다. 직장 투여 이후 0, 3, 6, 10, 15, 25, 30, 40, 60 및 90분들에서 그리고 피하 투여 이후 0, 15, 30, 45, 60, 90분, 2, 3 및 4시간들에서 혈액 샘플들을 수집하였다. 혈당측정기로 글루코스 수준을 그리고 면역분석키트에 의하여 인슐린을 즉각적으로 결정하였다.
글루코스 수준들을 투여 이전(시간 0)에 측정된 기저 수준들로부터의 백분율로 제공하였다. 도 3의 데이터들은 평균±표준편차, n=5로 제공하였다.
제형 내의 인슐린 투여 이후 생쥐 결장으로부터의 인슐린 흡수의 수준들을 피하 투여 이후 흡수된 인슐린 수준들과 비교하였다. 혈청 농도 대 시간 곡선 하의 면적(AUC)으로부터 인슐린 노출을 계산하였으며 하기의 식에 따라 상대적인 생물학적 이용가능성(rBA ; relative bioavailability)으로서 활성이 계산되었다:
rBA = (직장의 AUC(o-∞) /피하의 AUC(o-∞)) * (피하 투여량/직장 투여량)
혈류 내로의 인슐린 투과는 시간의 좁은 창(narrow window) 동안에, 대체로 제형 내의 인슐린 투여의 약 10분 이내에 일어난다. 혈청 인슐린에서의 증가는 혈당치에서의 강하와 평행하였다.
인슐린 생물학적 이용가능성에 대한 정보를 얻기 위해서 제형화된 인슐린이 결장내로 제공되는 경우에 직장 및 피하 투여에 대한 AUC(o-∞)가 결정되었으며 또한 인간 인슐린의 상기 rBA값은 29.4±3.4%, 변동계수(CV ; coefficient of variance) = 11.4% 이었다.
여러 인슐린-함유 제형들의 직장 투여는 수백마리의 동물들에 대해 수행되었다. 분석은 더 진행되었으며 플랫폼 구현(platform development)과 10 내지 200㎍/생쥐의 선형 범위(linear range)를 갖는 배치 방출 시험들(batch release tests), 39%의 반복성 및 33%의 실험실 내 정밀성(intermediate precision)들을 지지하는 생물검정(bioassay)로서의 자격을 갖추었다.
본 명세서에서 기술되는 상기 인슐린 제형은 25마리의 생쥐들을 사용하는 5개의 서로 다른 연구들에서 시험되었다.
상기 rBA는 34.1±12.6%, 28.9%의 변동계수이었다.
실시예 6 : 생쥐들에의 제형 내의 인슐린의 공장-내(intra-jejunal) 투여 이후의 인슐린 흡수
본 발명의 경구적으로 투여된 플랫폼(platform)의 흡수 목표 자리(absorption target site)는 대체로 소장이다. 생쥐 장 내에서의 인슐린 제형의 활성을 시험하기 위하여, 2개의 장애물들이 고려되었다 : 1. 생쥐들에 대해서는 장용-코팅된 캡슐들이 사용될 수 없으며, 따라서 위장 우회 가능한 직접적 공장-내 투여가 요구된다. 2. 인슐린은 간에 의해 극히 대사되며; 인간에 있어서는, 췌장의 베타-세포들에 의하여 분비된 내인성 인슐린의 50 내지 80%가 간에 의하여 처리되며, 따라서 전신적 순환에서 검출되지 않을 수 있다.
*장의 경로를 경유하여 투여된 인슐린(인슐린 제형을 경유하여)은 장의 혈류가 직접적으로 간으로 향하는 문맥(portal vein)으로 배출되는 것과 같이 인슐린의 내인성 경로(endogenenous route)를 모방한다. 따라서 인슐린 흡수를 결정하기 위해서는, 혈액 샘플들은 반드시 경정맥(jugular vein ; 간 이후의 체순환)과 마찬가지로 상기 문맥(간 이전의 문맥순환)으로부터 추출하여야 한다.
마취된 생쥐들에서 3개의 서로 다른 캐뉼라들(cannulas)들이 외과적으로 이식된 특화된 생쥐 모델(specialized rat model)이 개발되었다 : 1. 공장 캐뉼라(jejunal cannula) - 위장을 우회하여 인슐린 제형 투여를 가능하게 하는 것, 2. 문맥 캐뉼라 - 간 이전에서 혈액을 체취하여 위장벽을 통하여 혈액 내로 통하는 인슐린을 결정하기 위한 것, 3. 경정맥 캐뉼라 - 인슐린의 전신적 수준들을 결정하기 위한 것. 이 모델을 이용하여, 제형 내의 인슐린의 생물학적 이용가능성(상대적인 생물학적 이용가능성)이 결정되었다.
도 5는 인슐린 대조 및 인슐린 제형의 생쥐들에의 공장-내 투여 이후 문맥 및 전신 순환들에서의 인슐린 수준들에 관한 대표적인 연구로부터의 데이터를 제공한다. 생쥐들(그룹 당 8개체의 생쥐들)을 마취시키고 그리고 그들의 복부 수술(abdominal surgery)에 의해 공장(빈창자 ; jejunum)을 노출시켰다. 장의 루프(intestinal loop)를 포함하는 공장을 거즈 상에 위치시키고 그리고 수분을 유지시키고 그리고 전체 연구 동안에 걸쳐서 온전하게 유지시켰다. 일회용 캐뉼라를 상기 공장 내로 삽입시켰으며 제형화된 인슐린을 투여하였다. 문맥들과 경정맥들 둘 다로부터 생쥐 당 대략 4개의 시간점들로 동일한 시점들에서 혈액을 수집하였다. 각 시간점의 평균±표준편차값을 사용하여 혈장 농도 대 시간 곡선을 생성하였다. AUC를 결정하고 그리고 상대적 생물학적 이용가능성을 계산하였다.
인슐린 제형의 공장-내 투여 이후 상기 문맥 및 전신 순환 둘 다에서의 인슐린 수준들은 극적으로 상승하였다. 이는 인슐린 대조가 투여되었을 때 검출된 최소 인슐린 흡수와는 대조적이다. 흡수의 창은 짧았고 그리고 인슐린 수준들은 6분에서 최대치(peak)가 되었다. 이 프로파일(profile)은 제형화된 인슐린의 직장 투여 이후에서 나타난 것과 유사하다(상기한 부분을 참조하시오). 각각 10.1%와 5.6%의 상대적 생물학적 이용가능성으로 전신 순환에 비해 문맥 순환에서 보다 높은 인슐린 수준들이 검출되었다.
실시예 7 : 여러 적하 화합물들을 포함하는 부가의 제형들
표 3a는 이하의 실시예들에서 기술되는 바와 같이 제조되는 덱스트란 제형들의 영역의 성분들의 상세이다. 소듐카프레이트(sodium caprate)는 후루카사/시그마사(Fluka/Sigma)로부터, 올리브유는 후루카사로부터, 옥타논산은 시그마사로부터 그리고 광유는 아크로스사로부터 획득하였다.
Figure 112016117094823-pat00005
표 3b는 이하의 실시예들에서 기술되는 바와 같이 제조되는 테리파라티드와 류프롤리드 제형들의 영역의 성분들의 상세이다. 테리파라티드는 노베티드사(Novetide)로부터 수득하였고 그리고 류프롤리드는 밤비오사(Bambio)로부터 수득하였다.
Figure 112016117094823-pat00006
표 3c는 이하의 실시예들에서 기술되는 바와 같이 제조되는 hGH 제형들의 성분들의 상세이다. 상기 hGH는 피엘알 이스라엘사(PLR Israel ; GHP-24)로부터 수득하였다.
Figure 112016117094823-pat00007
이들 상기한 제형들의 제조과정은 기본적으로는 도 1 및 실시예 11에서 기술된 바와 같다.
실시예 8 : 제형 활성에 대한 제형 내에 내포된 소듐옥타노에이트의 투여량의 효과
제형의 활성에 대한 상기 제형 내의 소듐옥타노에이트(Na-C8)의 양의 증가의 효과를 적하 화합물들로서 덱스트란(평균분자량 = 4.4킬로달톤, FITC 표지된 것) 및 서로 다른 투여량들의 Na-C8 즉, 표 3a의 제형 A(이는 12중량%의 소듐옥타노에이트를 포함한다) 및 서로 다른 Na-C8 투여량들인 각각 9%, 6% 및 3%를 포함하는 유사한 덱스트란 제형들을 사용하여 시험하였다.
마취되지 않은 생쥐들의 공장 내에서의 이들 제형들의 활성을 시험하기 위하여, 생쥐 모델을 구축하였으며, 여기에서 2개의 서로 다른 캐뉼라들이 수컷 스프라그-다우리 생쥐들(Sprague-Dowley rats) 내에 외과적으로 이식되었다.
1 - 위장을 회피하여 공장에로의 제형의 직접적인 투여를 가능하게 하는 공장 캐뉼라
2 - 공장 투여 이후 투여된 덱스트란의 전신적인 수준들을 결정하기 위한 경정맥 캐뉼라. 생쥐들을 시험 전 4일 동안 회복하도록 허용하고 그리고 연구의 시작 전 18시간 동안 음식물을 주지 않았다.
도 6은 서로 다른 양들의 Na-C8 또는 염수(saline solution) 내의 Na-C8과 함께 가용화된 FITC-표지된 덱스트란(대조)의 공장-내 투여 후의 마취되지 않은 생쥐들 내에서의 FITC-표지된 덱스트란(4.4킬로달톤)의 생물학적 이용가능성을 결정하는 연구로부터의 데이터가 제공된다.
상기 서로 다른 제형들을 마취되지 않은 생쥐들의 공장에 직접적으로 투여하고 그리고 투여 후 3, 6, 10, 25, 60 및 90분들에서 혈장 덱스트란 수준들을 측정하는 것에 의하여 상기 서로 다른 덱스트란 제형들과 상기 대조의 생물학적 이용가능성이 평가되었다. 제형 내 또는 염수 내의 덱스트란의 투여에 후속하는 혈장 덱스트란의 수준들을 정맥 내 투여 이후의 혈장 덱스트란의 수준들과 비교하였다. 공장 및 정맥에 대한 노출값들 AUC(0-90)을 결정하였으며, 하기의 식에 따라 절대적 생물학적 이용가능성(absolute bioavailability ; aBA)을 산출하였다:
aBA = (공장 AUC(0-90))/(정맥내 AUC(0-90))*(정맥 투여량/공장 투여량).
데이터들을 평균±표준편차 (그룹당 생쥐들 개체수 n>5)로 제공하였다.
상기 결과들은 상기 제형 내에 내포된 Na-C8의 양의 증가가 12용적/용적% 투여량에서 거의 30% 절대적 생물학적 이용가능성에 도달하도록 투여량-반응의 방법(dose-responsive manner)로 덱스트란의 생물학적 이용가능성을 개선시킨다는 것을 보여주고 있다. 유사한 투여량들로 그리고 염수 내에 현탁되어(즉, 제형화되지 않은) Na-C8과 함께 투여된 덱스트란은 훨씬 낮은 생물학적 이용가능성(약 6%의 절대적 생물학적 이용가능성)을 나타내었다. 실시예 26에서 나타난 바와 같이 다른 것들도 투여량-반응 결과들을 나타낸다.
실시예 9 : 제형 활성에 대한 친수성 분획/소수성 매질의 비율의 효과
적하 화합물로서 덱스트란(평균분자량 = 4.4킬로달톤, FITC 표지된 것)을 함유하는 제형들(표 3a의 제형 A 및 제형 B들)을 사용하여 상기 친수성 분획과 상기 소수성 매질 사이에서의 비율(중량/중량)의 변화의 제형 활성에 대한 효과를 시험하였다. 상기 기술된 제형들의 활성을 비교하기 위하여 실시예 8에서 기술된 생체 내, 마취되지 않은 생쥐 모델을 사용하였다.
표 4는 소수성 매질에 대한 친수성 분획의 서로 다른 비율을 포함하는 제형들의 공장-내 투여에 따른 생물학적 이용가능성 데이터를 제공한다.
Figure 112016117094823-pat00008
적하
제형 A 및 B들을 마취되지 않은 생쥐들의 공장에 직접적으로 투여하였으며, 제형 투여 이후 3, 6, 10, 25, 60 및 90분들에서 혈장 덱스트란 수준들을 측정하였다. 제형 내의 덱스트란의 투여 이후 생쥐 공장으로부터의 덱스트란 흡수의 수준들을 정맥 내 투여 이후 흡수된 덱스트란의 수준들과 비교하였다. 공장 및 정맥에 대한 노출값들 AUC(0-90)을 결정하였으며 하기의 식에 따라 절대적 생물학적 이용가능성(aBA)을 결정하였다:
aBA= 공장 AUC(0-90))/(정맥 AUC(0-90))*(정맥 내 투여량/공장 투여량).
*데이터들을 평균±표준편차 (그룹당 생쥐들 개체수 n>5)로 제공하였다.
결과들은 치료학적 물질의 낮은 중량%를 갖는 이들 제형들 내에서의 친수성 분획과 소수성 매질 사이의 비율의 변화는 적하 화합물의 생물학적 이용가능성에 대해 뚜렷한 효과를 갖지 않으며 이는 부가의 제형들을 고안함에 있어서 적하 유연성(loading flexibility)을 부여한다는 것을 나타내고 있다.
실시예 10 : 서로 다른 적하 화합물들을 포함하는 제형들의 활성
제형 플랫폼의 성능을 시험하기 위하여, 3개의 서로 다른 동물 모델들 즉, 마취되지 않은 생쥐들에의 공장 투여, 마취된 생쥐들에의 직장 투여 및 마취되지 않은 돼지들에의 공장 투여에서 3가지 서로 다른 적하 화합물들(활성의 약제학적 성분들)을 포함하는 제형들의 활성을 시험하였다. 표 5는 앞서 기술한 바와 같은 3개의 서로 다른 동물 모델들에서 서로 다른 활성의 생물학적 성분들을 포함하는 제형들의 생물학적 이용가능성을 시험하는 대표적인 실험들의 결과들을 요약하고 있다.
Figure 112016117094823-pat00009
A. 생쥐들에의 제형 내 류프롤리드의 공장 흡수 이후의 류프롤리드 흡수
표 5의 Ⅲ은 실시예 8에서 기술한 바와 같이 마취되지 않은 생쥐들에의 류프롤리드 용액의 정맥(IV) 투여(75㎍/㎏) 및 제형 내의 류프롤리드의 공장 투여(450㎍/㎏; 표 3b의 제형 K)에 따른 류프롤리드 %aBA(%절대적 생물학적 이용가능성)에 관한 대표적인 연구의 데이터를 제공한다.
공장 투여 이후 3, 6, 10, 15, 25, 40, 60 및 90분들에서 그리고 정맥 내 투여 이후 3, 10, 25, 40, 90분, 2, 3.3 및 5시간들에서 경정맥으로부터 혈액 샘플들을 취하였으며, 혈장을 준비하고 그리고 각 샘플에서 류프롤리드 수준들을 결정하였다. 제형 내 류프롤리드의 공장 투여 이후 전신적 순환 내에서의 류프롤리드 수준들이 극적으로 상승하였다. 류프롤리드 혈액 수준들은 투여 이후 3분에서 최대이었다. 제형 내 류프롤리드의 공장 투여 이후 달성된 평균 절대적 생물학적 이용가능성을 앞서의 실시예들에서 기술된 바와 같이 산출하였으며 10.1% 이었다. 대조 실험에서, PBS 내의 류프롤리드의 공장 투여는 무시해도 될 정도의 혈류로의 투과를 나타내었다.
표 1b에서 기술된 바와 같이 12% 소듐옥타노에이트를 포함하는 유사한 류프롤리드 제형이 준비되었으며; 이를 앞서의 모델에서 시험하였으며, 다음과 같은 생물학적 이용가능성을 나타내었다:
상대적 생물학적 이용가능성(피하에 비하여) = 21.1%±12.0(변동계수 = 57%)
B. 생쥐들에의 제형 내 테리파라티드의 공장 투여 이후의 테리파라티드 흡수
표 5의 Ⅰ은 실시예 8에서 기술한 바와 같이 마취되지 않은 생쥐들에의 테리파라티드 용액의 피하(SC) 투여(85㎍/제형 및 제형 내 테리파라티드(테리파라티드)의 공장 투여(550㎍/㎏ ; 표 3b의 제형 Ⅰ)에 따른 혈장 테리파라티드 농도-시간 프로파일들에 관한 대표적인 연구의 데이터를 제공한다. 공장 투여 이후 3, 6, 10, 25, 60 및 90분들에서 그리고 피하 투여 이후 3, 10, 30, 60, 90분, 2 및 3시간들에서 경정맥으로부터 혈액 샘플들을 취하였으며, 혈장을 준비하고 그리고 각 샘플에서 테리파라티드 수준들을 결정하였다. 제형 내 테리파라티드의 공장 투여 이후 전신적 순환 내에서의 테리파라티드 수준들이 극적으로 상승하였다. 테리파라티드 수준들은 투여 이후 3분에서 최대이었다. 제형 내 테리파라티드의 공장 투여 이후 달성된 평균 절대적 생물학적 이용가능성을 앞서의 실시예들에서 기술된 바와 같이 산출하였으며 14.0% 이었다. 대조 실험에서, 염수 내의 테리파라티드의 공장 투여는 혈류로 투과되지 않았음을 나타내었다.
C. 돼지들에의 제형 내 테리파라티드의 공장 투여 이후의 테리파라티드 흡수
표 5의 Ⅱ는 마취되지 않은 돼지들에의 테리파라티드 용액의 피하(SC) 투여(10.65㎍/㎏) 및 제형 내 테리파라티드의 공장 투여(100㎍/㎏ ; 표 3b의 제형 Ⅰ)에 따른 혈장 테리파라티드 농도-시간 프로파일들에 관한 대표적인 연구의 데이터를 제공한다. 돼지 모델을 구축하였으며, 여기에서 2개의 서로 다른 캐뉼라들이 암컷 집돼지(female domestic pigs)들에 외과적으로 영구적으로 이식되었다:
1 - 위장을 우회하여 제형의 공장으로의 직접 투여를 가능하게 하는 공장 캐뉼라.
2 - 공장 투여에 후속하여 투여된 적하 화합물의 전신적인 수준들을 결정하기 위한 경정맥 카테터화(catheterization)
돼지들을 실험 전 7일 동안 회복하도록 허용하고 그리고 실험의 시작 전 18 내지 20시간 동안 음식물을 주지 않았다.
공장 투여 이후 0, 3, 6, 10, 15, 25, 40, 60, 90분, 2, 2.5 및 3시간들에서 그리고 피하 투여 이후 0, 3, 6, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90분, 2, 2.5, 3 및 4시간들에서 경정맥으로부터 혈액 샘플들을 취하였으며, 혈장을 준비하고 그리고 각 샘플에서 테리파라티드 수준들을 결정하였다. 제형 내 테리파라티드의 공장 투여 이후 전신적 순환 내에서의 테리파라티드 수준들이 극적으로 상승하였다. 테리파라티드 수준들은 투여 이후 10분에서 최대이었다. 제형 내 테리파라티드의 공장 투여 이후 달성된 평균 상대적 생물학적 이용가능성을 앞서의 실시예들에서 기술된 바와 같이 산출하였으며 15.0% 이었다.
덱스트란(FD4, 표 3a의 제형 A)을 사용하여 유사한 돼지 실험을 수행하였으며, 정맥 내 투여와 비교하여 돼지들에서의 덱스트란의 평균 생물학적 이용가능성은 20% 이었다.
D. 생쥐들에의 제형 내의 hGH의 직장 투여 이후의 hGH 흡수
표 5의 Ⅳ는 마취된 생쥐들에의 hHG 용액의 피하(SC) 투여(81㎍/㎏) 및 제형 내의 hGH의 직장 투여(800㎍/㎏ ; 표 3c의 제형 P)에 따른 혈장 hGH 농도-시간 프로파일들에 관한 대표적인 연구의 데이터를 제공한다.
실험의 시작 전 18시간 동안 수컷 스프라그-다우리 생쥐들에 음식물을 주지 않았다. 생쥐들을 케타민:자일라진(ketamine:xylazine)의 용액으로 마취시켰다. 14게이지(G) 벤플론(venflon)을 사용하여 상기 제형(100㎕/생쥐)을 직장으로 투여하였다. 직장 투여 후 3, 6, 10, 15, 40, 60 및 90분들에서 그리고 피하(SC) 투여 후 15, 30, 45, 60, 90분, 2, 3 및 4시간들에서 경정맥으로부터 혈액 샘플들을 취하였으며, 혈장을 준비하고 그리고 각 샘플에서 hGH 수준들을 결정하였다. 제형 내 hGH의 직장 투여 이후 전신적 순환 내에서의 hGH 수준들이 극적으로 상승하였다. hGH 수준들은 15분에서 최대이었다. 제형 내 hGH의 직장 투여 이후 달성된 평균 상대적 생물학적 이용가능성을 앞서의 실시예들에서 기술된 바와 같이 산출하였으며 17.9% 이었다. 별도의 실험에서 hGH를 공장에로 투여하였으며, 절대적 생물학적 이용가능성(aBA)은 보다 낮았다. 대조 실험에 있어서, PBS 내의 hGH의 직장 투여는 혈류로의 투과가 없음을 입증하였다.
따라서 표 5에 제공된 상기 결과들은 시험된 모든 동물 모델들에서 시험된 모든 적하 화합물들에 대하여 실질적인 노출이 얻어졌음을 입증하고 있다. 상기 결과들은 본 명세서에서 기술된 상기 제형들이 서로 다른 동물 모델들에서 넓은 범위의 서로 다른 거대분자들의 장표피(intestinal epithelium)를 통한 전달을 가능하게 한다는 것을 입증하고 있다.
실시예 11 : 테리파라티드의 제형의 상세한 제조방법
친수성 분획의 제조 : 200㎖의 물에 하기의 성분들 즉, 172㎎의 테리파라티드, 200㎎의 MgCl2, 4.0g의 PVP-12, 17.52g의 소듐옥타노에이트 및 10.0g의 2% MC-400 수용액(이는 1g의 MC-400 분말을 교반하면서 60±2℃에서 50㎖의 물에 첨가하였음)들을 하나씩 (각 성분들 사이에서 2 내지 3분간 교반하면서) 천천히 첨가하였다. 5분의 교반 후, 깨끗한 용액이 수득될 때까지 비이커를 얼음으로 옮겨 방치하였다.
상기 MC-400 용액의 첨가 이후, 상기 용액을 다시 5분간 교반시켰으며 계속해서 약 24시간 동안 동결건조시켰다. 이 방법으로 약 22g의 친수성 분획이 제조되었다.
소수성 매질의 제조 : 2g의 스판 40, 4g의 레시친 및 3.8g의 GMO를 17.3g의 에틸이소발러레이트에 교반하면서 용해시켰다. 이 용액에 39.1g의 GTB 및 72.6g의 캐스터오일을 첨가하였다. 이 방법으로 약 136 내지 138g의 소수성 매질이 제조되었다.
제약 원료 생성물의 제조 : 상기 친수성 분획과 상기 소수성 매질의 혼합을 20±2℃에서 수행하였다.
15.7g의 상기 친수성 분획을 600±50RPM(분당 회전수)에서 교반하면서 서서히 84.3g의 소수성 매질에 첨가하였다. 상기 친수성 분획 전부의 첨가 후, 2 내지 10분간 교반속도를 2000±200RPM으로 증가시켰으며 후속하여 600±50RPM에서의 15분간 교반 및 2000±200RPM에서의 2분간 교반을 4 내지 8사이클을 수행하였다.
계속해서 진공에 의한 탈기(degassing)를 다음과 같이 적용시켰다 : 600mBar에서 5분, 500mBar에서 5분 그리고 400mBar에서 30 내지 120분. 그 결과의 현탁액을 100㎖의 암색병(dark bottle) 내로 부어넣고 그리고 2 내지 8℃에서 저장하였다. 이것이 표 3b에서 기술된 "Ⅰ"로 표시된 테리파라티드 제형이다.
본 명세서에서 기술된 모든 다른 제형들도 성분들 및 양들을 연관된 표들(예를 들면 실시예 20을 참조하시오)에서 주어진 상세들에 따라 변화시키면서 이러한 방법으로 제조하였다. 이 방법의 모식도(적하 화합물로서 인슐린을 갖는)를 도 1에 나타내었다.
실시예 12 : 제형 활성에 대한 상기 제형 내에 내포된 오일의 효과
제형 활성에 대한 상기 제형 내에 내포된 오일의 형태의 효과를 시험하였다. 적하 화합물로서 덱스트란(평균분자량 = 4.4킬로달통, FITC 표지된 것)과 상기 소수성 매질 내의 서로 다른 형태들의 오일들을 포함하는 제형들(표 3a에서 제형 E, F 및 G들)을 생쥐들에서 시험하였다.
마취되지 않은 생쥐들의 공장 내에서 이들 제형들의 활성을 시험하기 위하여, 2개의 서로 다른 캐뉼라들이 수컷 스프라그-다우리 생쥐들에 외과적으로 이식된 생쥐 모델이 구축되었다.
1 - 위장을 우회하여 제형의 공장으로의 직접 투여를 가능하게 하는 공장 캐뉼라.
2 - 공장 투여에 후속하여 투여된 덱스트란의 전신적인 수준들을 결정하기 위한 경정맥 캐뉼라
생쥐들을 시험 전 4일 동안 회복하도록 허용하고 그리고 연구의 시작 전 18시간 동안 음식물을 주지 않았다.
표 6은 상기 소수성 매질 내에 서로 다른 오일들을 포함하는 제형들의 공장 내 투여에 따른 마취되지 않은 생쥐들에서의 연구로부터의 데이터를 제공한다.
Figure 112016117094823-pat00010
서로 다른 오일들을 포함하는 제형들을 마취되지 않은 생쥐들의 공장으로 직접적으로 투여하였으며 혈장 덱스트란 수준들을 제형 투여 후 3, 6, 10, 25, 60 및 90분들에서 측정하였다. 제형 내 덱스트란의 투여 이후 생쥐 공장으로부터의 덱스트란 흡수의 수준들을 정맥 내 투여 이후 덱스트란 흡수의 수준들과 비교하였다. 공장 및 정맥 투여에 대한 노출값들 AUC(0-90)들을 결정하였으며 또한 하기의 식에 따라 절대적 생물학적 이용가능성(aBA)을 결정하였다:
aBA = (공장 AUC(0-90))/(정맥내 AUC(0-90))*(정맥내 투여량/공장 투여량)
데이터는 평균±표준편차 (그룹당 생쥐들 개체수 n>5)로 제공하였다.
덱스트란을 캐스터오일 또는 코코넛유를 포함하는 제형들 내로 내포시킨 경우에 유사한 생물학적 이용가능성이 달성되었다. 제형 I 및 J들을 사용하여 적하 화합물로서 테리파라티드를 사용하는 경우에 생쥐 공장 내에서 양호한 생물학적 이용가능성이 또한 얻어졌으며; 이들 제형들은 각각 캐스터오일과 GTB 및 캐스터오일과 코코넛유를 포함한다.
상기 결과들은 그들의 소수성 매질 내에 서로 다른 종류들의 오일들을 포함하는 제형들이 능동적이어서(active), 상기 제형에 의하여 운반되는 상기 적하 화합물(덱스트란, 테리파라티드)의 투과를 가능하게 한다는 것을 나타내었다. 따라서 상기 데이타는 모든 시험된 오일들이 상기 제형에 의하여 운반되는 상기 적하 화합물의 생물학적 이용가능성을 가능하게 한다는 것을 입증하였다. 캐스터오일 및 코코넛유는 다른 시험된 오일들에 비해 우수할 것이다.
실시예 13 : 동결건조 대신 과립화를 사용하는 제형의 제조
친수성 분획의 제조 : 플라스틱 백에 다음의 성분들 즉, 1.00g의 PVP-30, 6.70g의 소듐옥타노에이트 및 결합제로서 13.00g의 락토오스 일수화물(lactose monohydrate)들을 첨가하였다. 5분의 교반 후, 상기 분말 전부를 유발과 막자(pestle) 내로 옮겼다.
덱스트란 FD4 수용액을 다음과 같이 준비하였다 : 0.42g의 덱스트란을 1.2g의 주사용수(WFI)에 용해시켰다. 계속해서 유발과 막자 내에서의 낮은 전단 교반(shear agitation)을 사용하는 동안에 상기 덱스트란 용액 전부를 천천히 상기 분말에 첨가하였으며; 상기 교반은 약 45분이 걸렸다. 계속해서 혼합물을 동결건조 쟁반(lyophilization tray) 내로 옮겼으며 50℃에서 약 20시간 동안 오븐-건조(oven-dried) 시켰다. 이 방법으로 약 20g의 친수성 분획이 제조되었으며, 이는 미세한 과립(fine granulate)이었다.
소수성 매질의 제조 : 2g의 스판 40, 4g의 레시친 및 3.8g의 GMO를 17.3g의 에틸이소발러레이트에 교반하면서 용해시켰다. 이 용액에 39.1g의 GTB 및 72.6g의 캐스터오일을 첨가하였다. 이 방법으로 약 136 내지 138g의 소수성 매질이 제조되었다.
제약 원료 생성물의 제조 : 상기 친수성 분획과 상기 소수성 매질의 혼합을 20±2℃에서 수행하였다.
19.00g(최종 BDP(제약 원료 생성물)의 29.58%)의 상기 친수성 분획을 600±50RPM에서 교반하면서 서서히 45.23g(최종 BDP의 70.42%)의 소수성 매질에 첨가하였다. 상기 친수성 분획 전부의 첨가 후, 2 내지 10분간 교반속도를 2000±200RPM으로 증가시켰으며 후속하여 600±50RPM에서의 15분간 교반 및 2000±200RPM에서의 2분간 교반을 4 내지 8사이클을 수행하였다.
계속해서 진공에 의한 탈기를 다음과 같이 적용시켰다 : 600mBar에서 5분, 500mBar에서 5분 그리고 400mBar에서 30 내지 120분. 그 결과의 현탁액을 100㎖의 암색병 내로 부어넣고 그리고 2 내지 8℃에서 저장하였다.
생쥐 연구 : 상기 현탁액을 상기 실시예들에서 앞서 기술한 바와 같이 생쥐들에게 직장으로 투여하였으며, 그 결과들은 다음과 같았다 : 35%BA, 12.9%SD. 앞서 기술한 바와 같은 과립화에 의하여 제조된 다른 현탁액의 배치를 제조하고 그리고 상기 실시예들에서 앞서 기술한 바와 같이 생쥐들의 공장에 투여하였으며, 그 그 결과들은 다음과 같았다 : 21.8%BA, 4.0%SD. 일정한 범위의 제형들이 유사한 방법으로 과립화를 사용하여 그리고 치료학적 물질들의 선택을 포함하여 그리고 소듐옥타노에이트의 양을 변화시키면서 제조되었다.
실시예 14 : 캡슐들의 선택
별도의 3가지 형태들의 용액들 즉 상기 실시예들에서 기술된 바와 같은 상기 소수성 매질, 에틸이소발러레이트 단독 및 하기의 계면활성제들(즉, 레시친, 스판 40 및 글리세릴모노올레이트) 각각을 5% 함유하는 에틸이소발러레이트를 사용하여 시험관 내 실험들이 수행되었다. 3가지 형태들의 밀봉되지 않은 캡슐들, 젤라틴(gelatin), 녹말(starch) 및 HPMC들을 각각 이들 각각의 용액들로 충진시켰다. 계속해서 상기 충진된 캡슐들(filled capsules) 시험관 내에 29일 동안 22±2℃, 상대습도 30 내지 50%에서 유지시켰다. 젤라틴과 HPMC 캡슐들이 가장 좋은 결과들 즉, 캡슐의 변형이 없다는 결과들을 얻었다.
상기 동일한 3가지 용액들과 젤라틴 및 HPMC 캡슐들을 사용하여 유사한 실험들을 수행하였다. 상기 캡슐들을 상기 용액들로 충진시키고, 밀봉시키고(접착시키고) 그리고 계속해서 8일 동안 22±2℃, 상대습도 30 내지 50%에서 유지시켰다. 두 가지 형태들 모두의 캡슐들이 시험된 상기 용액들에 대해 안정성을 나타내었으며, 이는 즉 누설(leakage)이 없었고 캡슐의 변형이 없었다.
실시예 15 : 상기 중쇄지방산염 내의 양이온의 변화의 효과
12% 소듐옥타노에이트(0.722M)를 동일한 몰농도(molarity)의 리튬옥타노에이트(lithium octanoate) 또는 칼륨옥타노에이트(potassium octanoate) 또는 아르기닌옥타노에이트(arginine octanoate ; 이는 암모늄염의 모델로서 사용됨)로 대체하는 것을 제외하고는 표 3a의 제형 A와 유사한, 덱스트란(FD4)에 대한 제형들이 제조되었다. 이들 제형들을 하기 표 7a에 나타내었다.
Figure 112016117094823-pat00011
이들 제형들을 실시예 8에서 기술된 생쥐 공장 모델에서 각각 시험하였다. 결과들이 수득되었으며 생물학적 이용가능성이 산출되었다. 그 결과들을 하기 표 7b에 나타내었다.
Figure 112016117094823-pat00012
상기 실험에서 사용된 상기 제형 A는 실시예 8에서 사용된 것관느 다른 배치(batch)이며, 따라서 여기에서 제형 A에 대해 주어진 상기 BA 결과들은 표 4에서 언급된 결과들과는 약간 다르다.
상기 결과들은 12% 소듐옥타노에이트가 상기 제형 내에서 등가의 몰농도의 리튬옥타노에이트 또는 칼륨옥타노에이트로 대체되는 경우 상기 제형은 약간 낮은 수준이기는 하나 여전히 생물학적 이용가능성을 갖는다는 것을 나타내고 있다. 아르기닌옥타노에이트 제형은 12% 소듐옥타노에이트와 유사한 활성을 가졌다.
실시예 16 : 소수성 매질에의 중쇄알코올들(게라니올 및 옥타놀)의 첨가의 효과
하기 표 8에 나타난 성분들을 사용하여 게라니올(바스프사) 및 옥타놀(스펙트럼/엠피(Spectrum/MP)들을 포함하는 제형들을 앞서 기술한 바와 같이 제조하였다. 상기 소듐옥타노에이트는 스펙트럼/아크로스로부터 수득하였다.
제형 Q - 낮은 %의 중쇄지방산염 : 모두 하기 표 8에 나타낸 바와 같이, 총 2.9%의 중쇄지방산염 - (소듐옥타노에이트 1.042% + 소듐도데카노에이트 1.869%) - 및 또한 소수성 매질 내에 게라니올과 옥타놀을 포함하여 필수적으로 실시예 11에서 기술된 바와 같이 하여 덱스트란(FD4) 제형이 제조되었다.
제형 R - 10% 이상의 중쇄지방산염 : 모두 하기 표 8에 나타낸 바와 같이, 게라니올과 옥타놀이 첨가된 것을 제외하고는 필수적으로 제형 A에 대해 기술된 바와 같이 하여 덱스트란 제형이 제조되었다.
Figure 112016117094823-pat00013
제형 Q(낮은 %의 중쇄지방산(MCFA)염)가 앞서 기술된 공장-내 생쥐 모델에서 시험되었으며, 생물학적 이용가능성이 산출되었다 : aBA = 4.4%, SD = 3.8 (n=12). 제형 R(10% 이상의 MCFA염)이 앞서 기술된 공장-내 생쥐 모델에서 시험되었으며, 생물학적 이용가능성이 산출되었다 : aBA = 22.7%. SD = 1.6 (n=6). 이들 제형들의 생물학적 이용가능성은 게라니올을 포함하지 않는 상기 실시예들에서 기술된 유사한 제형들과 뚜렷하게 다르지 않았다.
실시예 17 : 겐타마이신과 RNA에 대한 제형들
하기 표 9에서 나타낸 바와 같은 제약 원료 생성물의 성분들로 필수적으로 실시예 11에서 기술된 바와 같이 게라니올 및 RNA에 대한 제형들이 제조되었다. 겐타마이신은 어플리켐사(Applichem)로부터 수득하였고, RNA는 폴리이노신-폴리시티딜산 나트륨염(polyinosinic- polycytidylic acid sodium salt ; 시그마사)이었다.
Figure 112016117094823-pat00014
상기 겐타마이신 제형을 앞서 기술된 상기 생쥐 공장 모델 내 및 앞서 기술된 상기 생쥐 직장 모델 내(예를 들면 실시예 4 및 5들)에서 시험하였다. 상기 겐타마이신은 면역분석법(immunoassay ; ELISA)을 사용하여 분석하였다. 그 결과들을 하기 표 9b에 나타내었으며; %BA를 정맥 내 투여와 비교하여 산출하였다. 상기 제형들은 상기 겐타마이신에 대하여 생물학적 이용가능성을 제공하는 것으로 나타났다.
Figure 112016117094823-pat00015
유사하게, 표 9a의 상기 RNA 제형이 앞서 기술된 생쥐 공장 모델 내 및 생쥐 직장 모델 내에서 시험되었다. 상기 RNA가 분석되었으며 상기 제형은 상기 RNA에 대하여 생물학적 이용가능성을 제공하는 것으로 기대되었다.
실시예 18 : 소수성 매질 내의 계면활성제들의 제형 활성에 대한 효과
상기 소수성 매질로부터의 계면활성제들의 박탈의 제형 활성에 대한 효과를 적하 화합물로서 덱스트란(평균분자량 = 4.4킬로달톤)을 포함하는 제형들(표 3a의 제형 A 및 H들)을 사용하여 시험하였다.
표 10은 상기 소수성 매질 내에 계면활성제를 갖거나 또는 갖지 않는 제형들의 공장-내 투여에 따른 마취되지 않은 생쥐들에서의 연구로부터의 데이터를 제공한다.
Figure 112016117094823-pat00016
상기 소수성 매질 내에 계면활성제들을 갖거나 갖지 않는 제형들이 마취되지 않은 생쥐들의 공장에 직접적으로 투여되었으며, 혈장 덱스트란 수준들이 제형 투여 이후 3, 6, 10, 25, 60 및 90분들에서 측정되었다. 제형 내 덱스트란의 투여 이후 생쥐 공장으로부터의 덱스트란 흡수의 수준들을 정맥 내 투여 이후 흡수된 덱스트란의 수준들과 비교하였다.
공장 및 정맥 내 투여에 대한 노출값들 AUC(0-90)을 결정하였으며. 절대적 생물학적 이용가능성(aBA)가 하기 식에 따라 결정되었다 :
aBA = (공장 AUC(0-90))/(정맥 AUC(0-90))*(정맥 투여량/공장 투여량).
데이터들은 평균 절대적 생물학적 이용가능성 ± 표준편차로 제공되었다.
상기 소수성 매질 내에 계면활성제들을 포함하지 않는 제형 내에 덱스트란이 내포되는 경우(제형 H)는 상기 소수성 매질 내에 계면활성제들을 포함하는 제형(제형 A)에 비하여 낮은 생물학적 이용가능성이 달성되었다. 상기 결과들은 상기 소수성 매질로부터의 계면활성제들의 박탈이 제형 활성에 역으로 영향을 준다는 것을 입증하고 있다.
실시예 19 : 상기 친수성 분획으로부터의 중쇄지방산들의 박탈의 제형 활성에 대한 효과
적하 화합물로서 덱스트란(평균분자량 = 4.4킬로달톤, FITC 표지된 것)을 포함하는 제형을 사용하여 상기 친수성 분획으로부터의 중쇄지방산(MCFA)들의 박탈의 제형 효과에 대한 영향이 시험되었다.
표 11은 상기 친수성 분획 내에 소듐옥타노에이트를 갖거나 또는 갖지 않는 제형들(각각 표 3a의 제형 A 및 D들)의 공장-내 투여에 따른 마취되지 않은 생쥐들에서의 연구로부터의 데이터를 제공한다.
Figure 112016117094823-pat00017
앞서 기술된 상기 제형들을 마취되지 않은 생쥐들의 공장에 직접적으로 투여하였으며, 제형 투여 이후 3, 6, 10, 25, 60 및 90분들에서 혈장 덱스트란 수준들이 측정되었다. 제형 내 덱스트란의 투여 이후 생쥐 공장으로부터의 덱스트란 흡수의 수준들을 정맥 내 투여 이후 흡수된 덱스트란의 수준들과 비교하였다.
공장 및 정맥 내 투여에 대한 노출값들 AUC(0-90)을 결정하였으며. 절대적 생물학적 이용가능성(aBA)가 하기 식에 따라 결정되었다 :
aBA = (공장 AUC(0-90))/(정맥 AUC(0-90))*(정맥 투여량/공장 투여량).
데이터들은 평균 절대적 생물학적 이용가능성 ± 표준편차(Mean aBA + SD)로 제공되었다.
상기 친수성 분획 내에 12용적/용적%로 소듐옥타노에이트를 포함하는 제형(제형 A, % aBA = 28.0 + 6.8)에 비하여 상기 친수성 분획 내에서 중쇄지방산들을 결여하는 제형 내로 덱스트란이 내포된 경우(제형 D, % aBA = 0.6 + 1.0), 무시할 만한 덱스트란의 투과가 달성되었다. 상기 결과들은 상기 친수성 분획 내에 중쇄지방산들이 없는 제형이 활성적이지 않다는 것을 입증하고 있다.
상기 개선된 제형 내에 적하 화합물로서 옥트레오티드를 사용하는 유사한 실험이 수행되었다(이하를 참조하시오). 상대적 생물학적 이용가능성은 0.11%(CV = 158%)이었다.
실시예 20 : 제형의 단순화의 제형 활성에 대한 효과
적하 화합물로서 덱스트란(평균분자량 = 4.4킬로달톤, FITC 표지됨) 또는 옥트레오티드를 포함하는 제형들을 사용하여 상기 제형의 단순화의 제형 활성에 대한 효과를 시험하였다. MgCl2 및 MC 400을 상기 친수성 분획에 첨가하지 않고 그리고 스판 40, 레시친 및 에틸이소발러레이트를 상기 소수성 매질에 첨가하지 않는 것에 의하여 상기 실시예들에서 기술된 기본 제형(예를 들면, A, I 및 P로 표시된 제형들)을 단순화시켰다. 상기 소수성 매질에 첨가되는 글리세릴모노올레이트(계면활성제) 및 글리세릴트리부틸레이트의 양들에서의 수반되는 증가가 있다. 이러한 제형들을 하기 표 12a에 나타내었다. 비록 입자들이 현미경적으로 가시적이기는 하나, 이들 단순화된 제형들은 시각적으로 침강을 보이지 않았으며, 즉 이들은 안정한 현탁액들이다.
Figure 112016117094823-pat00018
이들 앞서 단순화된 제형들에 대한 제조방법은 근본적으로 기본 제형들에 대하여 도 1 및 실시예 11에서 기술된 바와 같다. 기본 옥트레오티드 제형(basic octreotide formulation)을 하기 표 12b에 나타내었다.
Figure 112016117094823-pat00019
표 13은 2개의 서로 다른 덱스트란 제형들 즉 표 3a의 제형 A 및 표 12a에 나타낸 단순화된 제형들의 공장-내 투여에 따른 마취되지 않은 생쥐들에서의 연구로부터의 데이터를 제공한다.
Figure 112016117094823-pat00020
상기 결과들은 단순화된 제형에 비하여 상기 기본 제형(제형 A)을 포함하는 제형 내로 덱스트란이 내포되는 경우 유사한 AUC값들이 달성된다는 것을 보여주고 있다.
하기 표 14는 2개의 서로 다른 옥트레오티드 제형들 즉 표 12b에 나타낸 상기 기본 제형 및 표 12a에 나타낸 상기 단순화된 제형의 공장-내 투여에 따른 마취되지 않은 생쥐들에서의 연구로부터의 데이터를 제공한다. 기본 제형과 단순화된 제형 내의 옥트레오티드의 투여 이후 생쥐 공장으로부터의 옥트레오티드 흡수의 수준들이 얻어졌다. 노출값들 AUC(0-25)이 결정되었다.
Figure 112016117094823-pat00021
표 14 내의 상기 결과들은 완전한 조성에 비해 단순화된 제형 내로 옥트레오티드가 내포된 경우 상기 AUC값들이 약간 감소된다는 것을 나타내고 있다.
실시예 21 : 캐스터오일의 옥타논산으로의 대체의 제형 활성에 대한 효과
적하 화합물로서 덱스트란을 포함하는 제형을 사용하여 캐스터오일(및 글리세릴트리부틸레이트 및 에틸이소발러레이트)의 옥타논산(알드리치사)으로의 대체의 제형 활성에 대한 효과를 시험하였다. 이는 제형 내에서 C8 모티브(탄소수가 8개임을 기반으로 하는)를 유지하도록 수행되었으며, 즉, 상기 친수성 분획 내의 탄소수 8개의 염에 더해 상기 소수성 매질 내에 탄소수 8개의 산을 갖는 것이 유리할 수 있는 지를 고려하였다.
옥타논산/리시놀레산을 포함하는 덱스트란 제형을 만드는 것에 의하여 리시놀레산(ricinoleic acid ; 스펙트럼사)의 첨가의 효과가 또한 시험되었다. 캐스터오일에서의 주 트리글리세리드 성분(main triglyceride component)가 리시놀레산으로부터 형성되기 때문에 리시놀레산이 선택되었다. 하기 표 15a에 나타낸 바와 같이 3개의 덱스트란 제형들이 제조되었다. 기본 덱스트란 제형은 근본적으로 상기 실시예들에서 기술된 바와 같이 제조되었다. 덱스트란 옥타논산 제형은 근본적으로 상기 실시예들에서 기술된 바와 같이 제조되었으나 여기에서는 캐스터오일, 글리세릴트리부틸레이트 및 에틸이소발러레이트들이 옥타논산으로 대체되었다. 이 제형은 시각적인 분석에 의해 용액인 것으로 알게 되었으나 실제 용해도 분석은 수행되지 않았다. 고농도(이 제형의 약 78%)에서 옥타논산은 상기 PVP 및 고농도에서 옥타논산에 용해될 수 있는 소듐옥타노에이트와 함께 상기 고체 친수성 분획을 용해시키는 것으로 여겨진다. 덱스트란 리시놀레산/옥타논산 제형은 근본적으로 상기 실시예들에서 기술된 바에 따라 제조되었으나, 그러나 여기에서 캐스터오일, 글리세릴트리부틸레이트 및 에틸이소발러레이트들은 옥타논산 및 리시놀레산의 혼합물로 대체되었다. 이 제형은 본 발명의 상기 제형들 대부분에 대하여 언제나 그렇듯이 현탁액이었다.
Figure 112016117094823-pat00022
표 15a에서 앞서 기술된 상기 제형들을 마취되지 않은 생쥐들의 공장에 직접적으로 투여하였으며, 제형 투여 이후 혈장 덱스트란 수준들을 측정하였다. 서로 다른 제형들에 대하여 노출값들 AUC를 결정하였다. 이들 결과들을 하기 표 15b에 나타내었다.
Figure 112016117094823-pat00023
상기 표 15b에서 나타낸 결과들은 덱스트란의 흡수가 옥타논산을 포함하는 제형 내에서 훨씬 상승(2배 이상) 되었다는 것을 입증하고 있다. 부가적으로, 그래프의 형태는 보다 느린 그러나 보다 긴 방출을 보여주도록 변화되었다. 이는 상기 API가 신체 내에서 보다 길게 작용하는 것을 허용하기 때문에 이는 유리할 수 있다. 덱스트린 리시놀레산/옥타논산 결과들은 옥타논산 제형 보다 더 낮은 활성을 보여주고 있으나, 기본 제형 보다 여전히 개선되었다.
상기 옥타논산 및 리시놀레산/옥타논산 제형들이 높은 활성을 나타내기 때문에, 적하 화합물로서 엑세나티드에 대한 유사한 제형들이 제조되었다. 하기 표 16a에 나타낸 바와 같이 엑세나티드의 3가지 제형들이 생산되었다. 근본적으로 상기 실시예들에서 기술된 바에 따라 기본 엑세나티드 제형을 제조하였다. 엑세나티드/옥타논산 제형은 근본적으로 상기 실시예들에서 기술된 바에 따라 제조되었으나, 그러나 여기에서 캐스터오일, 글리세릴트리부틸레이트 및 에틸이소발러레이트들은 옥타논산으로 대체되었다. 약 78%의 옥타논산을 포함하는 이 제형은 상기 유사한 덱스트란 제형과 마찬가지로 시각적 분석에 의해 용액인 것으로 알게 되었다. 상기 엑세나티드 리시놀레산/옥타논산 제형은 근본적으로 상기 실시예들에서 기술된 바에 따라 제조되었으나, 그러나 여기에서 캐스터오일, 글리세릴트리부틸레이트 및 에틸이소발러레이트들은 옥타논산과 리시놀레산의 혼합물로 대체되었다.
Figure 112016117094823-pat00024
상기 표 16a에서 기술된 상기 제형들을 마취되지 않은 생쥐들의 공장에 직접적으로 투여하였으며, 제형 투여 이후 혈장 엑세나티드 수준들을 측정하였다. 서로 다른 제형들에 대한 노출값들 AUC를 결정하였다. 이들 결과들을 하기 표 16b에나타내었다.
Figure 112016117094823-pat00025
상기 표 16b에 나타난 상기 결과들은 옥타논산을 포함하는 상기 엑세나티드 제형이 생물학적 이용가능성을 나타내나, 그러나 엑세나티드의 흡수는 상기 기본 제형에 비해 감소되었다는 것을 입증하고 있다. 그래프의 형태는 상기 덱스트란 옥타논산 제형의 경우에 있어서 보다 느린 그러나 보다 긴 방출을 보여주도록 변화되었으며; 연장된 PK 프로파일(profile)이 유리할 수 있다. 상기 옥타논산 제형의 경우에 있어서는 상기 연장된 PK 프로파일로 인하여 AUC 0-180분이 생물학적 이용가능성 계산들에 사용되었다는 점을 주목하여야 한다. 상기 엑세나티드 리시놀레산/옥타논산 제형은 상기 옥타논산 제형에 비해 심지어 더 낮은 생물학적 이용가능성을 가졌다.
실시예 22 : 옥타논산에 대한 투여량 응답
A. 옥트레오티드 제형들 : 적하 화합물로서 옥트레오티드를 포함하는 제형들을 사용하여 옥타논산의 양의 변화의 제형 활성에 대한 효과를 시험하였다. 하기 표 17에 나타낸 바와 같이 0%, 5%, 10% 또는 15% 옥타논산을 사용하여 옥트레오티드의 4가지 제형들을 제조하였다. 상기 제형들은 근본적으로 상기 기술된 바와 같이 제조된 기본 옥트레오티드 제형들이며 여기에서 옥타논산의 양은 기술된 바와 같이 변화되었으며 또한 상기 소수성 매질 내에서의 다른 성분들(에틸이소발러레이트 및 글리세릴트리부틸레이트)은 그에 수반되어 감소되었다. (이들 제형들에 있어서, 상기 친수성 분획은 MgCl2 및 MC 400들을 생략하여 단순화시켰다.)
Figure 112016117094823-pat00026
B. 엑세나티드 제형들 : 적하 화합물로서 엑세나티드를 포함하는 제형들을 사용하여 옥타논산의 양의 변화의 제형 활성에 대한 효과를 시험하였다. 하기 표 18에 나타낸 바와 같이 0%, 10%, 15%, 20% 또는 35% 옥타논산을 사용하여 엑세나티드의 5가지 제형들을 제조하였다. 상기 제형들은 근본적으로 상기 기술된 바와 같이 제조된 기본 엑세나티드 제형들이며 여기에서 옥타논산의 양은 기술된 바와 같이 변화되었으며 또한 상기 소수성 매질 내에서의 다른 성분들(에틸이소발러레이트 및 글리세릴트리부틸레이트)은 그에 수반되어 감소되었다.
Figure 112016117094823-pat00027
상기 표 17 및 표 18들에서 앞서 기술된 상기 제형들은 마취되지 않은 생쥐들의 공장에로 직접적으로 투여되었으며, 제형 투여 이후 혈장 옥트레오티드 또는 엑세나티드 수준들이 측정되었다. 상기 서로 다른 제형들에 대한 노출값들 AUC들이 결정되었다. 이들 결과들을 하기 표 19에 나타내었다.
Figure 112016117094823-pat00028
상기 표 19에서 나타난 상기 결과들은 옥타논산이 15%(시험된 최대량)까지 증가됨에 따라 상기 옥트레오티드 제형이 상기 기본 제형에 비하여 증가된 활성을 나타내고 있음을 입증하고 있다. 게다가, 상기 표 19에 나타난 상기 결과들은 옥타논산의 양이 증가함에 따라 상기 엑세나티드 제형이 상기 기본 제형에 비하여 증가된 활성을 나타내고 있고 그리고 옥타논산의 보다 높은 수준들에서 활성이 감소됨을 입증하고 있다.
실시예 23 : 서로 다른 중쇄지방산염들의 효과
A. 소듐세바케이트 (sodium sebacate ; 데칸디온산 ( decanedioic acid)의 디소듐염(disodium salt)) : 덱스트란 제형 내에서 소듐옥타노에이트를 소듐세바케이트로의 대체의 제형 활성에 대한 효과를 시험하였다. 상기 소듐세바케이트는 현장에서 세바신산(sebacic acid(알드리치사))과 수산화나트륨으로부터 제조하였다. 생성된 제형을 하기 표 20에 기술하였다. 상기 제형은 근본적으로 앞서 기술한 바와 같이 제조하였으나 그러나 12% 소듐옥타노에이트를 소듐옥타노에이트와 동일한 몰농도로 소듐세바케이트로 대체하였으며, 즉 소듐세바케이트의 동등한 몰량(equimolar amount)(즉, 0.72M)이 사용되었다.
Figure 112016117094823-pat00029
상기 표 20에서 기술된 상기 제형을 마취시키지 않은 생쥐들의 공장에로 직접적으로 투여하였으며, 제형 투여 이후 혈장 덱스트란 수준들을 측정하였다. 상기 제형에 대한 노출값 AUC를 결정하였으며, 이를 소듐옥타노에이트로 제조된 유사한 제형과 비교하였다. 이들 결과들을 하기 표 21에 나타내었다.
Figure 112016117094823-pat00030
표 21에 나타난 결과들은 소듐세바케이트를 포함하는 상기 덱스트란 제형이 활성을 나타내었으나, 그러나 덱스트란의 흡수는 동등한 몰량의 소듐옥타노에이트를 포함하는 제형과 비교하여 감소되었음을 입증하고 있다.
B. 모노-소듐 수베레이트 (mono-sodium suberate ) 또는 디-소듐 수베레이트(야sodium suberate)
옥트레오티드-함유 제형들을 제조하였으며 여기에서 12% 소듐옥타노에이트를 동등한 몰량(0.72M)의 모노-소듐 수베레이트 또는 디-소듐 수베레이트로 대체하였으며, 이는 탄소수 8의 염들이다. 이들 소듐염들을 현장에서 수베르산(도쿄케미칼인더스트리사(Tokyo Chemical Industry Co.))와 수산화나트륨으로부터 제조하였다.
Figure 112016117094823-pat00031
상기 표 22에서 기술된 상기 제형들이 마취되지 않은 생쥐들의 공장에 직접적으로 투여되었으며, 제형 투여 이후 혈장 옥트레오티드 수준들이 측정되었다. 상기 제형들에 대한 노출값들 AUC들을 결정하였으며 이를 소듐옥타노에이트로 제조된 유사한 제형과 비교하였다.
C. 게라늄산염
2개의 옥트레오티드-함유 제형들을 근본적으로 앞서 기술한 바와 같이 제조하였으며 여기에서 12% 소듐옥타노에이트를 18% 게라늄산 소듐염(0.95M) 및 14.6%(0.77M) 게라늄산 소듐염으로 대체하였으며, 이는 3,7-디메틸-2,6-옥타디에논산(3,7-dimethyl-2,6-octadienoic acid ; SAFC사로부터 수득됨)이다. 제조된 상기 제형들을 하기 표 22b에 기술하였다.
Figure 112016117094823-pat00032
상기 표 22b에서 기술된 상기 제형들이 마취되지 않은 생쥐들의 공장에 직접적으로 투여되었으며, 제형 투여 이후 혈장 옥트레오티드 수준들이 측정되었다. 상기 제형들에 대한 노출값들 AUC들을 결정하였으며 이를 소듐옥타노에이트로 제조된 유사한 제형과 비교하였다. 그 결과들을 하기 표 22c에 나타내었으며, 이들은 18% 게라늄산 소듐염을을 갖는 제형이 12% 소듐옥타노에이트 제형과 유사한 활성을 가졌으며, 또한 14.6% 게라늄산 소듐염을 갖는 제형이 증가된 활성을 갖는다는 것을 입증하고 있다.
Figure 112016117094823-pat00033
실시예 24 : 제형 활성에 대한 PVP(폴리비닐피롤리돈)의 효과
적하 화합물로서 엑세나티드를 포함하는 제형들을 사용하여 PVP-12의 만니톨(시그마사)로의 대체의 제형 활성에 대한 효과를 시험하였다. 당해 기술분야에서는 PVP-12가 안정화제이고 그리고 상기 제형 내에서 만니톨 등과 같은 다른 안정화제로 대체될 수 있다는 것은 이해될 수 있다. 하기 표 23에 나타난 제형을 제조하였다. 이 제형은 근본적으로 앞서 기술한 바와 같이 제조된 기본 엑세나티드 제형이나, 그러나 여기에서 PVP-12가 만니톨로 대체되었다.
Figure 112016117094823-pat00034
상기 표 23에 기술된 제형을 마취되지 않은 생쥐들의 공장에 직접적으로 투여하였으며, 제형 투여 이후 혈장 엑세나티드 수준들을 측정하였다. 기본 제형과 비교하여 상기 제형에 대한 노출값들 AUC를 결정하였다. 이들 결과들을 하기 표 24에 나타내었다.
Figure 112016117094823-pat00035
상기 표 24에 나타난 결과들은 PVP-12가 없는 상기 엑세나티드 제형이 상기 기본 제형에 비해 뚜렷하게 감소된 활성을 갖는다는 놀랍고도 예기치 못한 결과를 입증하고 있다. 따라서 생물학적 이용가능성에 대한 PVP의 효과를 더 검사하기로 결정하였다.
적하 화합물로서 엑세나티드를 포함하는 제형들을 사용하여 폴리비닐피롤리돈의 분자량의 변화의 제형 활성에 대한 효과를 시험하였다. PVP-12, PVP-17 또는 PVP-25(이들은 전부 바스프사로부터 수득됨)들을 사용하여 엑세나티드의 3가지 제형들을 제조하였다. PVP-12, PVP-17 및 PVP-25들은 모두 폴리비닐피롤리돈 중합체들이고; 그 평균분자량들은 각각 약 2500 내지 3000, 10000 및 30000이다. 상기 제형들은 근본적으로 앞서 기술된 바와 같이 제조된 기본 엑세나티드 제형들이며, 여기에서 상기 PVP는 기술된 바와 같이 변화하며 여기에서 상기 친수성 분획은 MgCl2 및 MC 400을 생략하여 단순화시켰다.
Figure 112016117094823-pat00036
상기 표 25에서 기술된 3가지 제형들을 마취시키지 않은 생쥐들의 공장으로 직접적으로 투여시켰으며, 제형 투여 이후 혈장 엑세나티드 수준들이 측정되었다. 상기 제형들에 대하여 노출값들, AUC가 결정되었다. 그 결과들을 하기 표 26에 나타내었다.
Figure 112016117094823-pat00037
상기 표 26에 나타난 결과들은 PVP-12를 포함하는 엑세나티드 제형이 PVP-17 및 PVP-25를 포함하는 엑세나티드 제형들 보다 훨씬 더 높은 활성을 나타내었다는 것을 입증하고 있다. 따라서 PVP-12 만의 효과에 대하여 더욱 실험하였으며; PVP-12를 이용하여 투여량-반응 연구를 수행하기로 결정하였다. 적하 화합물로서 옥트레오티드 및 하기 표 27에 나타낸 바와 같이 PVP-12의 서로 다른 투여량들을 포함하는 제형들을 사용하여 제형의 활성에 대한 제형 내 PVP-12의 함량의 증가를 시험하였다. 시험된 상기 PVP-12 투여량들은 2.75%(상기 제형들에서 사용된 표준 투여량) 및 5.0%, 7.5% 및 10.0% PVP-12이었으며; 상기 친수성 분획은 MgCl2 및 MC 400을 생략하여 단순화시켰다. 10% PVP를 함유하는 상기 제형은 반고체이었으며, 즉 이는 명백하게 반-고체 현탁액이었다.
Figure 112016117094823-pat00038
상기 표 27에서 기술된 제형들을 마취되지 않은 생쥐들의 공장에 직접적으로 투여하였으며, 제형 투여 이후 혈장 옥트레오티드 수준들을 측정하였다. 상기 4가지 제형들에 대한 노출값들 AUC를 결정하였다. 이들 결과들을 하기 표 28a에 나타내었다.
Figure 112016117094823-pat00039
상기 표 28a에 나타난 결과들은 상기 제형 내 PVP의 양이 증가함에 따라 옥트레오티드의 흡수가 극적으로 증가하였다는 것을 입증하고 있다. 10% PVP-12를 포함하는 상기 제형이 2.75% PVP-12를 포함하는 상기 제형의 흡수 보다 약 1.7배 더 높은 흡수를 가졌다. 10% PVP-12를 가지며 소듐옥타노에이트가 없는 개선된 옥트레오티드 제형은 실제로 활성을 나타내지 않았다. 상대적 생물학적 이용가능성(rBA)은 0.11%(CV = 158%) n=5이었다.
상기 중쇄지방산염들은 투과성 강화제(상기 치료학적 물질의 투과성 및/또는 흡수를 용이하게 하거나 또는 강화시키는)로서 작용한다는 것과 상기 PVP 단독으로는 실제로 효과가 없기 때문에 상기 PVP는 상승작용적인 방법(synergistic manner)으로 투과성 강화제의 효과를 증가시키도록 작용한다는 것으로 보여진다. 실시예 31을 또한 참조하시오.
상기 PVP-12가 덱스트란으로 대체될 수 있는 지 그리고 여전히 상기 제형의 활성을 유지할 수 있는 지를 조사하기 위하여 다른 실험이 수행되었다. 상기 덱스트란은 후루카사로부터 수득하였으며; 그 평균분자량은 약 6000이었다. 상기 제형들은 근본적으로 앞서 기술된 바와 같이 제조되었으며 여기에서 상기 PVP 및 덱스트란은 기술된 바와 같이 변화되었으며 여기에서 상기 친수성 분획은 MgCl2 및 MC 400을 생략하여 단순화시켰으며 여기에서 상기 소듐옥타노에이트는 15%로 증가시켰다. 실시예 26을 참조하시오.
Figure 112016117094823-pat00040
상기 표 28b에서 기술된 3가지 제형들을 마취되지 않은 생쥐들의 공장으로 직접적으로 투여하였으며, 제형 투여 이후 혈장 옥트레오티드 수준들을 측정하였다. 상기 제형들에 대한 노출값들 AUC을 결정하였다. 그 결과들을 하기 표 28c에 나타내었다.
Figure 112016117094823-pat00041
상기 표 28c에 나타난 결과들은 제형 내 PVP가 덱스트란으로 대체된 경우 옥트레오티드의 흡수가 감소되었으나, 그러나 활성은 여전히 뚜렸하였다는 것을 입증하고 있다. 10% 덱스트란을 함유하는 상기 제형은 10% PVP를 포함하는 상기 제형의 약 75%의 옥트레오티드의 흡수를 가졌으며, 5%의 덱스트란을 함유하는 상기 제형은 10% PVP를 함유하는 상기 제형의 약 73%의 옥트레오티드의 흡수를 가졌다.
실시예 25 : 탄소수 8, 탄소수 9 및 탄소수 10의 중쇄지방산염들 즉, 소듐옥타노에이트, 소듐노나노에이트 및 소듐데카노에이트의 비교 연구
적하 화합물로서 옥트레오티드를 포함하는 제형들을 사용하여 소듐옥타노에이트의 다른 중쇄지방산 나트륨염들로의 대체의 제형 활성에 대한 효과를 시험하였다. 옥트레오티드의 3가지 제형들을 하기 표 29에 나타낸 바와 같이 제조하였다. 이들은 모두 근본적으로 상기에서 기술된 바와 같이 제조되었으며 여기에서 상기 친수성 분획은 MgCl2 및 MC 400을 생략하여 단순화시켰으며 여기에서 상기 중쇄지방산염은 소듐옥타노에이트, 소듐노나노에이트 또는 소듐데카노에이트의 동등한 몰량이다.
Figure 112016117094823-pat00042
상기 표 29 내에 기술된 제형들을 마취되지 않은 생쥐들의 공장으로 직접적으로 투여하였으며, 제형 투여 이후 혈장 옥트레오티드 수준들을 측정하였다. 상기 제형들에 대한 노출값들 AUC를 결정하였다. 그 결과들을 하기 표 30에 나타내었다.
Figure 112016117094823-pat00043
상기 표 30에서 나타난 결과들은 상기 제형 내의 소듐옥타노에이트를 소듐노나노에이트로 또는 소듐데카노에이트로 대체되는 경우 유사한 활성이 있다는 것을 입증하고 있다. 통계학적인 분석에 기초하면, 3가지 제형들 모두의 사이에서 활성에서 차이는 없다.
실시예 26 : 소듐옥타노에이트의 투여량 반응
표 31에 나타낸 바와 같은 상기 제형들을 만드는 것에 의하여 12%, 15% 및 18%에서의 소듐옥타노에이트의 투여량 반응이 시험되었다. 이들은 모두 근본적으로 앞서 기술된 바와 같이 제조되었으며 여기에서 상기 친수성 분획은 MgCl2 및 MC 400을 생략하여 단순화시켰으며 상기 적하 화합물은 옥트레오티드이었다. 게다가 상기 제형은 점도에 대해 보정되었으며, 즉, 3가지 모든 제형들에 대하여 동일 또는 유사한 점도가 유지되었으며; 이는 캐스터오일 및 글리세릴트리부틸레이트의 양들을 변화시키는 것에 의하여 달성되었다.
Figure 112016117094823-pat00044
상기 표 31에서 기술된 제형들을 마취되지 않은 생쥐들의 공장에 직접적으로 투여하였으며, 제형 투여 이후 혈장 옥트레오티드 수준들을 측정하였다. 상기 제형들에 대한 노출값들 AUC를 결정하였다. 그 결과들을 하기 표 32에 나타내었다.
Figure 112016117094823-pat00045
표 32 내에 나타난 결과들은 제형 내 소듐옥타노에이트가 12%에서 15%로 증가되는 경우 활성에서의 증가가 있으나 그 이상의 18%로의 소듐옥타노에이트의 증가는 15%에서 얻어진 것 보다 더 높은 활성을 야기하지는 않았다. 따라서 약 15%의 소듐옥타노에이트가 가장 바람직한 양인 것으로 나타난다.
실시예 27 : 상기 제형 내에서의 계면활성제들의 친수 / 친유성 균형(hydrophilic/lipophilic balance)의 변화의 효과의 조사
하기 표 33은 여러 옥트레오티드 제형들을 기술하고 있다. 첫번째 행(first column), 제형 (a)는 근본적으로 앞서 기술한 바와 같이 제조된 기본 제형이며 여기에서 상기 친수성 분획은 MgCl2 및 MC 400을 생략하여 단순화시켰으며 상기 적하 화합물은 옥트레오티드이었다. 상기 계면활성제들은 스판 40, 레시친 및 글리세릴모노올레이트들이고, 그리고 계산에 의하면 HLB(친수/친유성 균형)은 대략 5 내지 6이다. 다른 제형들(제형 b, c 및 d)에서 스판 40을 레시친으로 대체하고 트윈 80의 양을 변화시키고 그리고 글리세릴모노올레이트의 양을 변화시키는 것에 의하여 상기 HLB를 표시된 대로(3.5, 6.7 및 14로) 변화시켰다.
Figure 112016117094823-pat00046
상기 표 33에서 기술된 상기 제형들을 마취되지 않은 생쥐들의 공장으로 직접적으로 투여하였으며, 제형 투여 이후 혈장 옥트레오티드 수준들을 측정하였다. 상기 제형들에 대하여 노출값들 AUC를 결정하였다. 그 결과들을 하기 표 34에 나타내었다.
Figure 112016117094823-pat00047
상기 표 34에서 나타난 결과들은 (a) 내의 계면활성제의 HLB 보다 [b]에서의 HLB가 비록 더 낮고, [c]에서는 약간 높고 그리고 [d]에서는 훨씬 더 높음에도 불구하고, 스판 40과 레시친을 트윈 80[b, c 및 d]으로 대체된 3가지 모든 새로운 제형들은 상기 기본 제형 [a] 보다 훨씬 더 나은 활성을 가졌다. 게다가, 새로운 제형들 [(b, c 및 d] 모두의 활성들은 통계학적으로 매우 유사하였다. 따라서 상기 계면활성제들의 HLB 만으로는 활성에 영향을 주지 않는 것으로 보여지나, 그러나 상기 계면활성제들의 특성들은 중요한 역할을 하는 것으로 보여진다. 특히, 스판 40과 레시친의 트윈 80으로의 대체는 이들 옥트레오티드 제형에서의 활성에 대하여 유리하다.
실시예 28 : 캐스터오일에 대한 글리세릴트리카프릴레이트의 서로 다른 비율들을 갖는 옥트레오티드 제형들
상기 PVP-12 투여량 반응 결과들, 상기 소듐옥타노에이트 투여량 반응 결과들 및 그 중에서도 상기 계면활성제 결과들을 포함하여 앞서 기술된 결과들의 축적에 기초하여, 10% PVP-12 및 15% 소듐옥타노에이트를 사용하고 그리고 캐스터오일에 대한 글리세릴트리카프릴레이트의 비율을 변화시키면서 일련의 옥트레오티드 제형들을 제조하였다. 게다가, 글리세릴모노올레이트 및 글리세릴트리부틸레이트(사용된 경우)가 글리세릴모노올레이트 및 글리세릴트리카프릴레이트(둘 다 아비텍(Abitech)사에서 공급됨)로 대체되었다. 이는 상기 제형 내에서 상기 탄소수 8 모티브를 유지하기 위함이다. 따라서 상기 친수성 분획은 탄소수 8의 산(옥타노에이트)의 염을 포함하고 그리고 상기 소수성 매질은 동일한 탄소수 8의 산을 포함하는 모노글리세리드들 및 트리글리세리드들을 포함한다. 본 발명자들은 상기 친수성 분획 내 및 상기 소수성 매질 내에서의 탄소수 8의 사용이 생물학적 이용가능성에 대해 유리할 수 있다고 믿는다. 트윈 80 및 글리세릴모노카프릴레이트의 양들이 또한 상기 제형들 내에서 변화되었다.
제조된 제형들을 하기 표 35a에 나타내었다. 제형들 I, II, V 및 VI들은 반고체(명백하게 현탁액들) 이었고 그리고 제형들 III 및 IV들은 통상의 액체 현탁액들이었다.
Figure 112016117094823-pat00048
상기 표 35a에서 기술된 상기 제형들을 마취되지 않은 생쥐들의 공장으로 직접적으로 투여하였으며 제형 투여 이후 혈장 옥트레오티드 수준들을 측정하였다. 상기 제형들에 대한 노출값들 AUC를 결정하였다. 그 결과들을 하기 표 35b에 나타내었다.
Figure 112016117094823-pat00049
상기 표 35b에서 나타난 결과들은 제형 I 및 IV들이 가장 큰 활성을 가졌다는 것을 입증하고 있다. 제형 IV가 캐스터오일이 없기 때문에 이는 캐스터오일이 활성에 대해서는 필수적이지 않다는 것을 입증하고 있다. 높은 GTC:캐스터오일 비 예를 들면 6:4가 활성에 유리한 것으로 여겨진다. 게다가, 제형 V(이는 낮은 활성을 가짐)가 제형 I와 동일한 GTC:캐스터오일 비를 갖기 때문에 부가적으로 GMC(또는 다른 모노글리세리드)가 활성에 대해 바람직한 것으로 여겨진다. 게다가 표 36의 제형 I과 유사하나 소듐옥타노에이트가 생략된 제형이 제조되었다. 이 제형은 실제로 활성을 나타내지 않았다, rBA=0.1%.
제형 IV의 제약 원료 생성물(개선된, 캐스터오일이 없는)을 150미크론(micron) 스크린(screen)으로 분쇄시켰으며, 계속해서 말베른 레이저 회절 기술(Malvern Laser Diffraction technology)을 사용하여 입자 크기를 결정하였다. 예비 결과들은 상기 입자들의 90용적/용적%들은 130미크론들 이하이었으며, 입자들의 50용적/용적%는 45미크론 이하이었다.
제형 I과 유사하나 변화하는 증가된 옥트레오티드의 양들을 갖는 제형을 사용하는 예비 실험들은 모두 유사한 생물학적 이용가능성을 가졌으며, 즉, API 적하와는 독립적인 선형의 노출(linear exposure)이었다. 심지어 보다 높은 옥트레오티드 적하의 제형 IV에 유사한 제형을 사용하는 예비 실험 또한 유사한 생물학적 이용가능성을 가졌다.
적하 화합물로서 옥트레오티드 대신 FD4를 사용하는 상기 제형 I에 유사한 개선된 제형을 제조하였으며, 이를 기본 제형과 비교하였다. 이들 제형들을 하기 표 36a에 기술하였다.
Figure 112016117094823-pat00050
상기 표 36a에서 기술된 제형들을 마취되지 않은 생쥐들의 공장으로 직접적으로 투여하고 그리고 제형 투여 이후 혈장 FD4 수준들을 측정하였다. 상기 제형들에 대한 노출값들 AUC를 결정하였다. 그 결과들을 하기 표 36b에 나타내었다.
Figure 112016117094823-pat00051
상기 표 36b에서 나타난 결과들은 상기 개선된 제형이 상기 기본 제형 보다 훨씬 더 높은 활성을 가졌다는 것을 입증하고 있다.
실시예 29 : 선택된(개선된) 옥트레오티드 제형에 대한 상세한 제조방법
실시예 28에서의 옥트레오티드 제형(표 6, 첫번째 행)을 근본적으로 상기 실시예들에서 기술된 바와 같이 제조하였다. 이하는 이 제형에 대한 상세한 제조방법이다.
친수성 분획의 제조 :
150㎖의 물에 하기의 성분들을 천천히 첨가하고 그리고 혼합하였다 : 24.05g의 소듐옥타노에이트, 16.04g의 PVP-12 및 92.4g의 10㎎㎖ 수성 옥트레오티드 용액. 그 결과의 용액을 동결건조시켰다.
소수성 매질의 제조 :
3.25g의 트윈 80, 6.47g의 글리세릴모노카프릴레이트, 65.25g의 글리세릴트리카프릴레이트 및 43.50g의 캐스터오일을 함께 혼합시켰다.
제약 원료 생성물의 제조 :
20±2℃에서 교반하면서 26.08g의 상기 친수성 분획을 73.92g의 상기 소수성 매질에 천천히 첨가하였다. 전체 친수성 분획의 첨가 후, 교반 속도를 증가시켰다. 계속해서 진공에 의해 탈기가 적용되었으며 그 결과의 현탁액을 2 내지 8℃에서 저장하였다.
보다 많은 양들의 옥트레오티드가 용해되도록 하는 것을 가능하게 하기 위하여 다음의 방법들이 창안되었다 :
1. 상기 친수성 분획 제조에서의 물의 양을 상기 제약 원료 생성물의 산출된 용적과 동일하게 하였다.
2. PVP-12를 상기 물의 양의 절반 내에 용해시켰다.
3. 소듐옥타노에이트를 상기 물의 다른 절반 내에 용해시켰다.
4. 옥트레오티드를 상기 PVP-12 용액(2번째 절로부터의) 내에 용해시켰다.
5. 상기 소듐옥타노에이트 용액을 상기 옥트레오티드와 PVP-12의 용액에 첨가시켰다. 이 단계에서 약간의 침전이 있었으나, 그러나 이는 교반 후에 가용가능한 것으로 되었다.
실시예 30 : 캡슐들을 사용하는 돼지들에서의 실험들
캡슐들 내에서 투여되는 경우 본 발명의 상기 제형들의 활성을 시험하기 위하여, 돼지들(집돼지(domestic swine)에의 캡슐 투어를 허용하는 동물 모델이 구축되었다. 돼지의 위를 우회하고 그리고 소장으로의 캡슐들의 직접적인 투여를 허용하도록 하기 위하여 개들에게서 잘 구축된 모델(문헌 "Nipple Valve model"; Wilsson-Rahmberg & O. Jonsson, Laboratory Animals (1997), 31, 231-240)이 상용적인 돼지에 적용되었다.
하기 표 37에 나타난 2가지 옥트레이토디 제형들을 제조하였다. 근본적으로 상기 기본 제형에 대하여 기술된 바와 같이 옥트레오티드(x) 제형이 제조되었으며 여기에서 친수성 분획은 MgCl2 및 MC 400들을 생략하여 단순화시켰다.
근본적으로 상기 개선된 옥트레오티드 제형에 대하여 기술된 바와 같이 옥트레오티드(y) 제형이 제조되었다. 상기 제형들을 기본 제형(x)을 0.42㎖/캡슐 그리고 개선된 제형(y)을 0.44㎖/캡슐로 젤라틴 캡슐들(캡슈겔(Capsugel)로부터 수득) 내로 충진시켜 충진된 제형들의 두 형태들에서 5㎎의 순수 옥트레오티드 ㅎ=함량이 되도록 하였다. 상기 캡슐들은 장용-코팅되지 않았으며, 즉 이들은 코팅되지 않았다.
Figure 112016117094823-pat00052
상기 표 37에서 기술된 제형들을 앞서 기술된 위장 우회(gastric bypass)를 통하여 마취되지 않은 돼지들의 소장으로 직접적으로 투여하였으며, 제형 투여 이후 혈장 옥트레오티드 수준들을 측정하였다. 상기 제형들에 대한 노출값들 AUC가 결정되었다. 피하 투여 후의 옥트레오티드에 대한 노출과 비교하여 %BA가 산출되었다. 수득된 결과들을 하기 표 38에 나타내었다.
Figure 112016117094823-pat00053
표 38의 상기 결과들은 상기 기본 및 개선된 제형들 둘 다에 대하여 캡슐화된 제형들에 대한 돼지 모델에서 생물학적 이용가능성이 존재하였다는 것이 나타나고 있다. 상기 개선된 제형의 옥트레오티드 생물학적 이용가능성은 상기 기본 제형의 생물학적 이용가능성의 수준의 약 3배 이었다.
기저선(baseline)(0ng/㎖)으로 회귀되는 옥트레오티드 수준들에 대한 샘플링 타임(sampling time)이 충분치 않았기 때문에 생물학적 이용가능성에 대하여 여기에서 주어진 상기 결과들은 과소평가되었다. 이는 생쥐들에서 앞서 측정된 것 보다 돼지들에서의 예기치 못하게 보다 긴 노출 시간 때문이다. 최대 피크 수준들에 도달하는 보다 긴 시간 및 옥트레오티드가 혈액 중에 체류하는 연장된 시간을 나타내는 상기 생쥐 결과들과 비교하여 그래프의 형태가 변화되었다. 이것은 상기 옥트레오티드가 체내에서 보다 길게 작용하게 되는 것을 허용하기 때문에 유리할 수 있다. 따라서 돼지들에서의 실제 생물학적 이용가능성은 주어진 수들 보다 반드시 더 높을 것이다.
생쥐들의 결과들에 기초하여, 수성 용액 중에서 투여된 옥트레오티드의 돼지들 내에서의 생물학적 이용가능성의 수준을 약 0.1%가 되도록 추론(extrapolate)하였다. 이 생물학적 이용가능성의 수준은 돼지들에 대하여 사용된 생물검정의 민감도(sensitivity)의 수준 이하이었다.
실시예 31 : 개선된 제형 내에서의 PVP에 대한 투여량-반응 결과들
실시예 24에서의 PVP 결과들에 더해, 개선딘 제형에서의 PVP-12의 양의 증가의 활성에 대한 효과기 연구되었다. 근본적으로 앞서 기술한 바와 같이 만들어진, 개선된 제형들은 적하 화합물로서 옥트레오티드 및 하기 표 39에서 나타낸 바와 같이 PVP-12의 서로 다른 양들을 포함하였다. 시험된 상기 PVP-12 투여량들은 7.5%, 10.0% 및 15.0% PVP-12이었다. 10% 및 15.0% PVP를 함유하는 상기 제형들은 반고체이었으며, 즉 이들은 명백하게 반고체의 현탁액들이었으며, 또한 7.5% PVP를 포함하는 상기 제형은 점성의 현탁액이었다.
Figure 112016117094823-pat00054
상기 표 39에서 기술된 제형들을 마취되지 않은 생쥐들의 공장으로 직접적으로 투여하였으며, 제형 투여 이후 혈장 옥트레오티드 수준들을 측정하였다. 상기 3가지 제형들에 대하여 노출값들 AUC를 결정하였다. 이들 결과들을 하기 표 40에 나타내었다.
Figure 112016117094823-pat00055
상기 표 40에 나타난 결과들은 상기 제형 내의 PVP가 10% 이었을 때 옥트레오티드의 흡수가 최대이었으며, 15%의 양으로의 증가는 활성에 있어서 뚜렷한 감소의 결과를 가져왔다는 것을 입증하고 있다. 이는 상기 개선된 제형에서 10% PVP의 선택을 확인해주고 있다.
실시예 32 : 제형에 수반되어 투여되는 API와 비교하여 제형 내에 채워진 API의 활성
근본적으로 앞서 기술한 바와 같이 3가지 서로 다른 적하 화합물들(덱스트란, 겐타마이신 및 엑세나티드)의 3가지 서로 다른 기본 제형들을 제조하였다(여기에서 상기 기본 제형들은 상기 기본의 단순화하지 않은 친수성 분획이다). 이들 3가지 제형들 각각을 마취되지 않은 생쥐들의 공장으로 직접적으로 투여하였으며, 제형 투여 이후 혈장 적하 화합물 수준들을 측정하였다. 상기 제형들에 대한 노출값들 AUC을 결정하였다. 게다가, 관련없는 적하 화합물(non-relevant cargo compound)을 갖는 유사한 제형을 제조하였다(가짜 제형). 별도로, 상기 가짜 제형을 수성 용액 내의 덱스트란, 겐타마이신 또는 엑세나티드와 부수하여 투여하였으며, 노출값들 AUC를 결정하였다. 부수하는 투여는 공장-이식된 캐뉼라를 통하여(위장 우회) 수성 용액 내의 적하 화합물의 투여에 즉시로 후속하는 가짜 제형의 투여에 의해 달성되었다. 각 화합물에 대하여, 제형화된 적하 화합물의 투여 후의 노출을 제형화되지 않은 적하 화합물(부수하는)의 투여 후의 노출과 비교하였다. 그 비교 결과들을 하기 표 41에 나타내었다. 그 결과들은 3가지 경우들 모두에서 제형화하지 않은(부수하는) 것에 비하여 상기 적하 화합물이 제형화되었을 때 더 높은 활성(생물학적 이용가능성)이 존재하며, 또한 제형으로 인하여 엑세나티드가 활성에서 가장 큰 증가를 나타냈다는 것을 보여주고 있다. 덱스트란과 겐타마이신들은 프로테아제 분해(protease degradation)에 민감하지 않은 화합물들이며, 반면에 펩티드인 엑세나티드는 장내 효소들(intestinal enzymes)에 의한 분해에 종속적이다라는 점을 주목해야 한다. 제형화되지 않은 엑세나티드에 대한 제형화된 엑세나티드 사이에서의 활성에서의 큰 차이는 분해에 대한 상기 제형의 보호적 효과로 인한 것이 될 수 있다.
Figure 112016117094823-pat00056
실시예 33 : 장내 초과 투과도 평가(intestinal hyper permeability evaluation)
A. 크기 제한 : 상기 기술된 기술 및 제형들은 단백질들, 펩티드들 및 다른 달리 불투과성인 분자들의 이 장벽을 가로지르는 특정한 전달을 허용하는, 장의 투과도를 강화시키기 위하여 의도된 것이다. 장의 내용물(intestinal content)의 비-특이적인 투과의 특정의 정도는 이러한 특정의 투과도의 강화의 부작용으로서의 결과를 야기할 수 있다. 비-특이적인 방법으로 장을 투과할 수 있는 분자들의 크기를 서로 다른 분자 크기 마커들(markers)을 사용하여 평가하였다.
증가된 위장 투과도(GI permeability)의 분자 크기의 한계를 평가하기 위하여 서로 다른 분자량의 5가지의 서로 다른 FITC-표지된 덱스트란들이 증가된 장의 투과도를 시험하기 위한 분자 마커들로서 기능하도록 선택되었으며; 상기 5가지의 덱스트란들의 평균분자량은 각각 14, 23, 33, 45 및 60옹스트롬(Å)의 반경과 동등한 4.4, 10, 20, 40 및 70킬로달톤이었다. 이들 서로 다른 크기의 마커들을 장에 이식된 캐뉼라를 통하여 마취되지 않은 생쥐들의 공장으로 직접적으로 투여하였으며, 단독으로 시험ㅁ되었을 경우 실제로 기저의 장의 투과(basal intestinal penetration)를 나타내지 않았다. 계속해서 이들 마커들 각각을 300㎕ 기본 제형과 함께 마취되지 않은 생쥐들의 공장에 직접적으로 투여하였으며, 혈액 내의 덱스트란 수준들을 시험하는 것에 의하여 그의 투과의 정도를 평가하였다.
투여전 그리고 제형 투여 3, 6, 10, 25, 60, 90분 후에서 혈장 덱스트란 수준들을 측정하였다. 노출값들 AUC(0-90)을 결정하였으며, 그 결과들을 도 7에 나타내었다. 데이터는 평균±표준편차, n>4로 제공하였다.
그 결과들은 제형과 수반하여 투여되었을 때 시험된 가장 작은 분자 마커(평균분자량 = 4.4킬로달톤의 덱스트란)가 장을 투과하는 한편, 분자 크기가 증가함에 따라 투과 정도는 감소하였으며; 10킬로달톤의 분자량의 마커가 보다 작은 정도로 그리고 20킬로달톤 마커가 심지어 보다 작은 정도로 투과한다는 것을 나타내고 있다. 70킬로달톤의 마커 분자가 전혀 투과되지 않는 것(기저 투과)으로 나타나는 반면에, 40킬로달톤의 마커 분자는 최소의 투과를 보여주고 있다. 이들 결과들은 40 내지 70킬로달톤이 본 발명의 제형에 의한 비-특이적인 투과도 강화에 대한 탈락크기(cutoff size)임을 나타내고 있다. 따라서 생쥐들의 공장으로의 큰 용적(300㎕)의 제형의 투여가 장의 장벽의 투과도 강화의 결과를 가져왔으며, 또한 이러한 강화된 투과도는 분자 크기에 의하여 제한되며, 40 내지 70킬로달톤의 탈락크기 및 40킬로달톤에서의 최소 투과를 보여주고 있다.
잠재적으로 장 내에 존재할 수 있는 해로운 분자들의 크기의 공개된 값들(분자량 및 반경)을 하기 표 42에 나타내었다.
Figure 112016117094823-pat00057
표 42는 장 내에 존재하는 잠재적으로 해로운 분자들이 앞서 나타낸 바와 같이 시험된 제형들에 의해 투과도 강화의 탈락크기 이상이라는 것을 입증하고 있다. 따라서 이들 결과들은 상기 시험된 제형들이 장의 장벽을 통한 해로운 분자들의 투과를 용이하게 하지 않을 것이며, 따라서 이들 제형들은 안전한 것으로 고려될 수 있다는 것을 암시하고 있다. 본 발명의 다른 제형들도 유사한 결과들을 제공한다.
B. 반복되는 투여의 제형 : 제형의 반복되는 투여가 장의 투과도에 영향을 주는 지의 여부를 조사하기 위하여, 상기 옥트레오티드 개선된 제형(캐스터오일을 갖는 12% 소듐옥타노에이트)이 상기 생체 내 모델(공장 내에 2개의 캐뉼라들이 이식된 생쥐)을 사용하여 14연속일(sequential days) 동안 생쥐들에 투여되었다. 투여 1, 7 및 14일에서 덱스트란 투과도 마커(분자량 4.4킬로달톤의 FITC-표지된 덱스트란 ; FD4)가 제형 투여 이후 60분에서 투여되었다. 이는 장으로부터 혈액으로의 FD4의 투과에 의한 장의 투과도를 평가하기 위한 것이었다. 제형의 반복된 투여의 14일 이후에서의 FD4의 노출에서 뚜렷한 차이가 발견되지 않았다. 이들 결과들은 제형의 이 기간의 반복된 투여에 따른 장의 투과도에서의 증가가 없음며, 장의 강화된 투과도는 이 기간 동안 가역적인 과정으로 남는다는 것을 암시하고 있다.
상기 결과들은 장의 조직에 손상을 야기하지 않으나, 장의 장벽을 특이적으로 개방시키는 작용을 하여 부가의 투과도 강화 효과를 나타내지 않는다는 것을 암시하고 있다.
실시예 34 : 장의 이상투과 평가: 시간-경로 및 가역성
상기 실시예의 시험에 더하여 투과도 마커로서 덱스트란을 사용하여 본 발명의 상기 제형들로 인한 증가된 장의 투과도의 시간-경로 및 이 과정의 가역성을 정의하기 위한 연구가 설계되었다.
증가된 장 투과도의 시간의 창(time window)을 정의하기 위하여, 생쥐들에서의 생체 내 모델을 개발하였으며, 여기에서는 하나 또는 2개의 캐뉼라들이 상기 생쥐들의 공장 내에 이식되었다. 실제로 기저의 장의 투과를 갖지 않는, FITC-표지된 덱스트란(평균분자량 = 4.4킬로달톤, FD4)이 장의 투과도를 시험하기 위한 분자량 마커로서 기능하였다. 상기 덱스트란 마커가 상기 제형에 수반되거나 또는 상기 제형 투여로부터의 다른 시간 간격들에서 투여(두 번째의 별도의 공장 이식된 캐뉼라에 의해)되는 실험이 설계되었다. 장의 투과도는 혈액으로의 FD4 투과를 시험하는 것에 의해 평가되었다. 생쥐들에는 상기 덱스트란 마커에 수반하여 기본 제형이 투여되었거나 또는 상기 기본 제형 투여에 후속하여 다른 시간의 간격(10, 30 및 60분들)에서 상기 덱스트란 마커가 투여되었다. 투여 이전 및 덱스트란 투여에 후속하여 3, 6, 10, 25, 60 및 90분에서 덱스트란 농도에 대하여 혈액 샘플들이 분석되었다. 그 결과들을 도 8에 나타내엇다. 데어터들은 평균±표준편차, n>5로 제공되었다.
도 8은 상기 제형과 함께 투여되었을 때 상기 덱스트란 마커가 가장 높은 정도로 장을 투과한다는 것을 입증하고 있다. 상기 제형의 투여와 상기 덱스트란 마커의 투여 사이의 10분의 간격은 명백하게 감소된 양의 마커의 투과의 결과를 가져왔으며, 상기 간격의 증가는 더욱 마커 투과의 지수적인 감소(exponential reduction)이라는 결과를 가져왔다.
이들 결과들은 상기 제형에 의한 어느 정도의 비-특이적 투과도 강화가 있기는 하나, 이는 상기 제형의 투과에 후속하여 짧은 시간의 기간으로 제한된다는 것을 보여주고 있다. 장의 투과도는 시간에 따라 급격하게 감소되며, 상기 제형의 투과 후 60분이면 더 이상의 마커 투과는 없다. 따라서, 상기 생쥐 장에의 상기 제형의 투여는 매우 짧은 기간의 장의 장벽의 이상투과(hyperpermeability)의 결과를 가져온다. 본 발명의 다른 제형들도 유사한 결과들을 나타내었다.
실시예 35 : 원숭이들에의 옥트레오티드의 경구 투여
원숭이들에의 제형화된 옥트레오티드의 경구 투여에 따른 옥트레오티드의 약물동력학(pharmacokinetics)을 시험하기 위하여, 5마리의 시노몰로거스 원숭이들(Cynomologus monkeys)에 옥트레오티드의 개선된 캐스터오일 제형(표 35의 제형 I과 유사하나, 높은 옥트레오티드 적하량을 가짐)을 포함하는 캡슐들을 경구적으로 투여하였다. 사용된 상기 캡슐들은 6.7% 아크릴-이지이®(Acryl-EZE®) 장용 코팅으로 코팅된 1호 크기의 젤라틴 캡슐들(size 1 gelatin capsules)이었으며; 이러한 코팅은 투여된 동물들의 위 내에서의 붕해(disintegration)를 방지하며 소장에서의 캡슐들의 개방을 허용한다. 사용된 옥트레오티드 투여량은 5㎎/캡슐이었다.
캡슐 투여에 앞서 원숭이들을 밤새 단식시켰다. 경구 투여에 후속하여 9.75시간의 기간에 걸쳐 혈액 샘플들을 취하였고, 혈장에 대해 가공하였고 그리고 LC/MS/MS(액체크로마토그래피/질량분석기/질량분석기) 방법에 의해 옥트레오티드 함량에 대해 분석하였다 : 도 9를 참조하시오. 개선된 무-캐스터오일/GTC 제형(표 35의 제형 IV와 유사하나 높은 API 적하량을 가짐)에 대한 유사한 실험들을 수행하였으며, 유사한 결과들이 수득되었다. 여러 다른 장용 코팅들에 대한 유사한 실험들이 또한 수행되었으며 유사한 결과들이 수득되었다.
주사된 옥트레오티드의 약물동력학에 대한 상기 개선된 옥트레오티드 제형의 투여에 따른 옥트레오티드의 약물동력학을 비교하기 위하여, 대조로서 기능하도록 옥트레오티드아세테이트(octretide acetate) 용액(0.1㎎/원숭이)을 상기 그룹으로부터의 2마리의 원숭이에 피하적으로 투여하였다. 4시간의 기간에 걸쳐 혈액 샘플들을 취하였고, 혈장에 대하여 가공하였고, 그리고 LC/MS/MS 방법에 의해 옥트레오티드 함량에 대해 분석하였다.
경구 투여된 옥트레오티드 및 피하 주사된 옥트레오티드 용액에 따른 옥트레오티드의 약물동력학들을 비교하였다(도 9 및 도 10들을 참조하시오). 경구 투여의 결과들이 수 시간의 기간에 걸친 흡수를 나타내었다. 보다 낮은 그러나 보다 긴 혈액으로의 옥트레오티드의 방출을 나타내는 피하 투여와 비교하여 그래프의 형태가 변화되었다. 이는 잠재적으로 활성의 창(activity window)을 연장시키는 보다 긴 시간 동안의 옥트레오티드의 지속을 허용하기 때문에 유리할 수 있다.
인간들에서의 주사된 옥트레오티드의 허용된 투여량은 0.1㎎/환자이다. 원숭이들에서의 상기한 결과들은 투여당 10㎎의 옥트레오티드를 포함하는 개선된 제형이 인간들에서의 치료학적 노출(therapeutic exposure)을 형성할 수 있을 것이라는 점을 암시하고 있다.
실시예 36 : 안정성 데이터
본 발명의 기본 및 개선된 옥트레오티드 제형들을 4℃에 그리고 25℃에서 유지시켰으며 주기적으로 옥트레오티드 함량에 대해 시험하였다. 두 제형들 모두 안정적인 것으로 발견되었다.
실시예 37 : 반코마이신, 알파-인터페론 및 테를리프레신을 내포하는 제형들
A. 반코마이신 : 하기 표 43은 친수성 분획 내에 10% PVP 및 15% 소듐옥타노에이트를 포함하고 그리고 소수성 매질의 주요 구성요소로서 글리세릴트리카프릴레이트를 포함하는 반코마이신의 개선된 제형을 기술하고 있다. 상기 반코마이신은 골드바이오테크놀로지사(Gold Biotechnology)로부터 수득되었다.
Figure 112016117094823-pat00058
예비 실험에 있어서, 상기 표 43에 기술된 상기 제형을 마취되지 않은 생쥐들의 공장으로 직접적으로 투여하였으며, 제형 투여 이후 혈장 반코마이신 수준들을 측정하였다. 상기 제형에 대한 노출값들 AUC을 결정하였다. 그 결과들은 절대적 생물학적 이용가능성이 약 5%(IV, n=6에 비해)이었다. 염수 내의 반코마이신이 마취되지 않은 생쥐들의 공장에 투여된 경우, 생물학적 이용가능성은 검출되지 않았다.
알파-인터페론 : 하기 표 44는 친수성 분획 내에 10% PVP 및 15% 소듐옥타노에이트를 포함하고 그리고 소수성 매질의 주요 구성요소로서 글리세릴트리카프릴레이트를 포함하는 알파-인터페론의 개선된 제형을 기술하고 있다. 상기 알파-인터페론은 완충제(buffer) 내에 공급(인타스 바이오파마슈티칼스(Intas Biopharmaceuticals)로부터 수득)되었으며, 상기 제형 내의 상기 알파-인터페론 완충제의 구성요소들은 별표(*)로 표시하였다.
Figure 112016117094823-pat00059
상기 표 44에 기술된 상기 제형을 마취되지 않은 생쥐들의 공장으로 직접적으로 투여하였다. 제형 투여 이후 혈장 알파-인터페론 수준들을 측정하였다.
C. 테를리프레신 : 하기 표 45는 테를리프레신의 기본 제형 및 친수성 분획 내에 10% PVP 및 15% 소듐옥타노에이트를 포함하고 그리고 소수성 매질의 주요 구성요소로서 글리세릴트리카프릴레이트를 포함하는 테를리프레신의 개선된 제형을 기술하고 있다. 상기 테를리프레신은 밤비오사로부터 수득되었다. 상기 기본 제형은 근본적으로 앞서 기술된 바와 같이 제조되었으며, 상기 개선된 제형 또한 근본적으로 앞서 기술된 바와 같이 제조되었다.
Figure 112016117094823-pat00060
상기 표 45에 기술된 상기 제형들을 마취되지 않은 생쥐들의 공장으로 직접적으로 투여하였다. 제형들의 투여 이후 혈장 테를리프레신 수준들을 측정하였다.
실시예 38 : 옥트레오티드에 의한 생체 내 성장 호르몬의 저해
옥트레오티드의 가장 특징적인 효과들 중의 하나는 성장 호르몬 방출의 저해이다. 성장 호르몬 저해에 대한 본 발명의 옥트레오티드 제형의 효험(efficacy)에 대한 시험을 위하여, 생쥐 모델이 사용되었으며, 여기에서 마취되지 않은 생쥐 모델(상기에서 기술된)의 공장으로의 옥트레오티드 제형의 투여에 후속하여 내인성 생쥐 성장 호르몬(rGH ; rat growth hormone) 수준들을 감시하였다. 생쥐들의 공장으로의 기본 옥트레오티드 제형(12% 소듐옥타노에이트를 포함하는)의 투여는 염수 대조(saline control)의 투여에 비하여 87.4%로 rGH 수준들이 감소하는 것으로 나타났다.
이 결과는 본 명세서에서 기술된 상기 옥트레오티드 제형들이 내장 내강(intestinal lumen)으로부터 혈류에로 그의 활성 형태로의 옥트레오티드의 전달을 가능하게 한다는 것을 입증하고 있다.
실시예 39 : 독물학(Toxicology) 연구들
제형 대조(부형제들 단독 및 적하 화합물 없음)의 28일의 독성 투여 연구(toxicity administration studytoxicity administration study)를 위스타랫들(Wistar rats)에서 수행하였다. 시험군 내의 상기 동물들에 28연속일 동안 매일 직장으로 제형의 실현가능한 투여량(100㎕/동물/일)으로 투여하였다. 상기 시험군을 2개의 대조군들 즉 무처리군(naive group ; non-treated) 및 염수 투여군들과 비교하였다(n=15/군).
일반적인 임상적 관찰들이 매일 2회 이루어졌으며, 주 마다 상세한 임상적 관찰들이 수행되었다. 체중 및 음식소모량들이 주 마다 측정되었다. 최종 처치 1일 후 임상적 병리학(clinical pathology) 및 육안 병리학(gross pathology)이 수행되었다. 직장, 결장, 간 및 신장들에 대하여 조직학적 검사(histological examination)이 수행되었으며, 독성의 효과들은 검출되지 않았다. 국부적인 위장 또는 전신적인 조사결과들이 없고, 제형 관련 임상적 조사결과들이 없고, 혈액학적 및 혈액 화학 변수들에서의 변화가 없고, 부검에서 거시적인(육안으로의) 조사결과들이 없었으며, 또한 사망이 없는 깨끗한 조직병리학이 있었다. 결론적으로, 이 실험은 28연속일 동안의 생쥐들에의 제형의 매일의 직장 투여 동안에 관측된 독성이 없었다는 것을 입증하였다.
따라서 적어도 하나의 구체예의 기술된 여러 관점들을 보면, 여러 변형, 변경들 및 개선들이 당해 기술분야에서 숙련된 자들에게는 쉽게 일어날 수 있다는 것은 이해될 수 있는 것이다. 이러한 변형들, 변경들 및 개선들은 본 상세한 설명의 일부를 구성하는 것으로 의도되며, 본 발명의 관점 이내에 속하는 것으로 의도되어야 한다. 따라서, 앞서의 상세한 설명 및 도면들은 단지 예시로서이고, 본 발명의 관점은 첨부된 특허청구범위들의 적절한 구성 및 그들의 등가물들로부터 결정되어야 한다.

Claims (49)

  1. 현탁액이 소수성 매질과 고체 형태의 혼합물을 포함하며, 여기에서 상기 고체 형태가 치료학적으로 유효한 양의 폴리펩티드 및 적어도 하나의 중쇄 지방산의 염 및 덱스트란 또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)로부터 선택되는 매트릭스 형성 중합체를 포함하며, 여기에서 상기 중쇄 지방산의 염이 조성물 내에 12 중량% 또는 그 이상의 양으로 존재하고, 상기 폴리비닐피롤리돈이 조성물 내에 3 중량% 또는 그이상의 양으로 존재하는 현탁액을 포함하는 조성물로 이루어지는 것을 특징으로 하는 장용 코팅된 경구투여용 제제.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 중쇄 지방산의 염이 조성물 내에 12 중량% 내지 40중량%를 포함하는 장용 코팅된 경구투여용 제제.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 중쇄 지방산의 염이 조성물 내에 12 중량% 내지 18중량%를 포함하는 장용 코팅된 경구투여용 제제.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 폴리비닐피롤리돈이 조성물 내에 3 중량% 내지 15중량%를 포함하는 장용 코팅된 경구투여용 제제.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 폴리비닐피롤리돈이 조성물 내에 5 중량% 내지 15중량%를 포함하는 장용 코팅된 경구투여용 제제.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 소수성 매질이 글리세릴트리카프릴레이트를 포함하고, 상기 고체 형태는 폴리펩티드, 분자량 3000인 폴리비닐피롤리돈 및 소듐옥타노에이트를 포함하는 장용 코팅된 경구투여용 제제.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 소수성 매질이 캐스터오일 또는 글리세릴트리카프릴레이트 또는 글리세릴트리부틸레이트 또는 이들의 조합을 포함하는 장용 코팅된 경구투여용 제제.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 소수성 매질이 글리세릴트리카프릴레이트 글리세릴모노카프릴레이트 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄을 포함한는 장용 코팅된 경구투여용 제제.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 고체 형태는 폴리펩티드, 분자량 3000인 폴리비닐피롤리돈 및 소듐옥타노에이트를 포함하는 장용 코팅된 경구투여용 제제.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 글리세릴트리카프릴레이트 41 중량%, 캐스터 오일 27 중량%, 글리세릴모노카프릴레이트 4 중량%, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트 2 중량%, 소듐옥타노에이트 15 중량%, 분자량 3000인 폴리비닐피롤리돈 10 중량% 및 치료학적으로 유효한 양의 폴리펩티드를 포함하는 장용 코팅된 경구투여용 제제.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 글리세릴트리카프릴레이트 68 중량%, 글리세릴모노카프릴레이트 4 중량%, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트 2 중량%, 소듐옥타노에이트 15 중량%, 분자량 3000인 폴리비닐피롤리돈 10 중량% 및 치료학적으로 유효한 양의 폴리펩티드를 포함하는 장용 코팅된 경구투여용 제제.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 치료학적으로 유효한 양의 폴리펩티드, 소듐옥타노에이트 12 내지 21 중량%, 분자량 3000인 폴리비닐피롤리돈 5 내지 10 중량%, 글리세릴트리카프릴레이트 80 중량%, 캐스터 오일 0 내지 50 중량% 이하 및 계면활성제 3 내지 10 중량%를 포함하는 장용 코팅된 경구투여용 제제.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 치료학적으로 유효한 양의 폴리펩티드, 소듐옥타노에이트 12 내지 21 중량%, 분자량 3000인 폴리비닐피롤리돈 5 내지 10 중량%, 글리세릴트리카프릴레이트 20 내지 80 중량% 및 계면활성제 3 내지 10 중량%를 포함하는 장용 코팅된 경구투여용 제제.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 폴리펩티드는 조성물 내에 33 중량% 이하로 포함하는 장용 코팅된 경구투여용 제제.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 조성물은 소듐옥타노에이트 15 중량%, 분자량 3000인 폴리비닐피롤리돈 10 중량%, 글리세릴트리카프릴레이트 30 내지 70 중량% 및 계면활성제 6 중량%를 포함하는 장용 코팅된 경구투여용 제제.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 계면활성제는 글리세릴모노카프릴레이트 또는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트인 장용 코팅된 경구투여용 제제.
  17. 제1항에 있어서,
    상기 고체 형태는 입자를 포함하는 장용 코팅된 경구투여용 제제.
  18. 제16항에 있어서,
    상기 고체 형태는 안정화제를를 포함하는 장용 코팅된 경구투여용 제제.
  19. 제1항에 있어서,
    상기 고체 형태는 안정화제를를 포함하는 장용 코팅된 경구투여용 제제.
  20. 제13항에 있어서,
    상기 폴리펩티드가 25 중량% 이하로 포함하는 장용 코팅된 경구투여용 제제.
  21. 제13항에 있어서,
    상기 폴리펩티드가 10 중량% 이하로 포함하는 장용 코팅된 경구투여용 제제.
  22. 제13항에 있어서,
    상기 폴리펩티드가 1 중량% 이하로 포함하는 장용 코팅된 경구투여용 제제.
  23. 제13항에 있어서,
    상기 폴리펩티드가 0.1 중량% 이하로 포함하는 장용 코팅된 경구투여용 제제.
  24. 제1항에 있어서,
    상기 폴리비닐피롤리돈은 분자량 3000인 장용 코팅된 경구투여용 제제.
  25. 제1항에 있어서,
    상기 중쇄지방산은 6 내지 14개의 탄소원자들의 쇄의 길이를 갖는 장용 코팅된 경구투여용 제제.
  26. 제25항에 있어서,
    상기 중쇄 지방산의 염이 소듐헥사노에이트, 소듐헵타노에이트, 소듐옥타노에이트, 소듐노나노에이트, 소듐데카노에이트, 소듐운데카노에이트, 소듐도데카노에이트, 소듐트리데카노에이트 또는 소듐테트라데카노에이트 또는 대응하는 칼륨염, 리튬염 또는 암모늄염 또는 이들의 조합인 장용 코팅된 경구투여용 제제.
  27. 제26항에 있어서,
    상기 중쇄 지방산의 염이 소듐옥타노에이트인 장용 코팅된 경구투여용 제제.
  28. 제1항에 있어서,
    상기 소수성 매질이 광유, 파라핀, 및 옥타논산, 모노글리세리드, 디글리세리드, 트리글리세리드, 에테르 또는 에스테르 또는 이들의 조합과 같은 지방산을 포함하는 장용 코팅된 경구투여용 제제.
  29. 제1항에 있어서,
    상기 소수성 매질이 글리세릴트리카프릴레이트를 포함하는 장용 코팅된 경구투여용 제제.
  30. 제1항에 있어서,
    상기 조성물이 계면활성제를 더 포함하는 장용 코팅된 경구투여용 제제.
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