CN106974888B - 药物组合物和相关的给药方法 - Google Patents

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Abstract

在此描述的药物组合物包括一种混悬液，其包括一种混合物，其含有治疗上有效量的治疗剂的固体形式和至少一种中链脂肪酸的盐和疏水介质，例如蓖麻油或甘油三辛酸或其混合物。在此描述的药物组合物含有中链脂肪酸盐且基本上不含醇。药物组合物可以被包衣至胶囊。还公开了通过给药这些组合物以影响受试者从而治疗或预防疾病的方法。

Description

药物组合物和相关的给药方法
本申请是2009年9月17日递交的申请号为200980140593.9，发明名称为“药物组合物和相关的给药方法”的分案申请。
要求优先权声明
本申请要求提交于2008年9月17日的U.S.S.N.61/097,716、提交于2008年12月31日的U.S.S.N.61/141,686和提交于2009年3月18日的U.S.S.N.61/161,387的优先权，上述均在此全文引入作为参考。
技术领域
本发明基本上涉及药物组合物，其能够改进给药，例如口服给药，以及使用这些组合物的方法。
背景技术
能够跨生物障碍有效传递一种目标物的技术在生物技术和医药领域非常受关注。例如，该技术可用于穿透受紧密连接部(即，黏膜上皮细胞，其包括肠道和呼吸道上皮细胞和血管内皮细胞，其包括血脑屏障、鼻膜、角膜和其它眼睛膜和泌尿生殖膜)所调控的生物障碍以传递多种不同物质。特别是对于治疗剂的口服给药具有极大兴趣，其避免使用更加侵入性的给药方式从而改善病人的便利性和配合度。
已经采用了不同的给药载体，其中包括脂质体、油脂或聚合物纳米颗粒、和微乳剂。其已经改善了某些药物的口服生物利用度，大部分都是通过其提供的保护效果来实现的。但是，对于最相关的药物而言，其生物利用度仍然很低且无法达到最低的治疗目标。
从而，需要有效地、特异性地、非侵入式的、低风险的方式来靶向各种生物障碍以对各种低生物利用度的治疗剂，例如肽和多肽、大分子药物和其它包括小分子的治疗剂进行非侵入性给药。
发明概述
本发明人发现使用在此描述的组合物对某些治疗剂进行给药时，可以改善后者在受试者中的吸收。例如，按照一个或更多实施方式的处方中的治疗剂给药，相对于该相同的治疗剂通过相似途径但是在基本上不含在此描述的中链脂肪酸的盐组分或具有较低含量的在此描述的中链脂肪酸的盐组分的组合物中的给药表现出改进的生物利用度(BA)。对该相对BA的改进可以是至少约1.5、2、3、5、10、50或100倍的。在一些方面，在此描述的组合物改善了治疗剂在胃肠道(GI)的吸收，后者通常的特征是低或零的口服生物利用度和/或吸收。这些治疗剂可以具有低或零的生物利用度，例如，在水溶液中，和本领域已知的其它口服制剂中。在至少一个方面，在此描述的组合物通过提高GI墙/壁对药物分子的通透性而改善了生物利用度。例如，在此描述的组合物可以主要通过开启GI上皮细胞间的紧密连接部来帮助透过GI墙/壁吸收，其也可以通过跨细胞吸收发生作用。
本发明人设计了一种生产药物组合物的方法(原料药产品)，其包括制备一种包含治疗上有效量的至少一种治疗剂和中链脂肪酸盐(和其它成分—参见下文)的水溶性组合物；干燥(例如通过冻干)可溶性组合物以获得固体粉末；以及将冻干材料(固体粉末)混悬于疏水(油性)介质，优选的蓖麻油或甘油三辛酸(包括其它成分，例如PVP和表面活性剂和粘度改进剂—参见下文)，以生产包含在固体形式中的治疗剂和中链脂肪酸盐的混悬液，从而生产原料药产品，其必须含有至少10％以重量计的中链脂肪酸盐。固体形式可以包括颗粒(例如，基本上包括颗粒，或包括颗粒)。颗粒可以通过冻干或造粒来生产。接下来可以将原料药产品包入胶囊中，其使用pH敏感的包衣进行包被并可以用于口服给药。用于生产所要求的处方的典型过程如图1所示，其中胰岛素作为药物活性成分(API)的示例并且中链脂肪酸的盐是辛酸钠(Na-C8，sodium octanoate)，其也称为辛酸钠(sodium caprylate)。
本发明阐述了产品的肠部给药，其是口服给药的模型，且以高的生物利用度从该处递送至血流。
从而在一个方面本发明的特征是组合物。该组合物包括治疗剂和中链脂肪酸盐以及基本上疏水的介质，优选的蓖麻油，其中治疗剂和中链脂肪酸的盐是在固体形式中，例如在相同的固体形式中，例如颗粒，其通过从水介质中干燥获得，例如通过冻干水介质，且其中中链脂肪酸的盐含量以重量计为10％或更多，优选的12-15％，例如，约12％、约13％、约14％、或约15％或约16％、或约17％，且其中组合物含有其它成分(如在此描述的)但是基本上不含"膜流化剂"。"膜流化剂"定义为各种线性、支链、芳香和环族中链醇，特别是香叶醇和辛醇。
本发明的组合物不是乳化剂。几乎所有给出的组合物都是油混悬液且组合物中的水含量非常低；给出的一些不是混悬液的组合物包含高含量的(约78％)辛酸且为溶液。
在本发明的组合物中，治疗剂和中链脂肪酸盐与基本上疏水的介质紧密接触。例如，含有治疗剂和中链脂肪酸盐的粉末被包衣、浸入或悬浮于基本上疏水的介质。在生产过程中含有治疗剂和中链脂肪酸的盐和其它成分的水介质被干燥(例如通过冻干)以获得亲水组分，其是粉末形式(例如，包括多种颗粒的固体形式)，且在该粉末中的颗粒含有所有成分，即，治疗剂和中链脂肪酸盐共同在一个单独的颗粒中。固体形式可以是，例如，造粒的颗粒或冻干的颗粒。
在一些实施方式中，治疗剂选自肽、多糖、多核苷酸和小分子。治疗剂可以是蛋白质。例如，治疗剂可以是胰岛素。在其它实施方式中，治疗剂是多核苷酸例如DNA或RNA化合物。在一些实施方式中，治疗剂是小分子、不溶性药物、或高度结晶的药物。治疗剂可以是生长激素。在至少一个实施方式中，治疗剂是特立帕肽。在一些实施方式中，治疗剂可以是亮丙瑞林或阿仑膦酸钠或奥曲肽。
在一些实施方式中，组合物含有多种中链脂肪酸盐及其衍生物。例如，固体颗粒可以进一步含有多种中链脂肪酸盐及其衍生物。
在一些实施方式中，中链脂肪酸的盐选自己酸钠、庚酸钠、辛酸钠、壬酸钠、癸酸钠、十一酸钠、十二酸钠、十三酸钠、和十四酸钠或其组合。按照一个或更多实施方式，组合物基本上不含十二酸钠、十三酸钠、和十四酸钠。在一些实施方式中，中链脂肪酸是辛酸钠且辛酸钠的浓度高于10％，例如约11％至约50％重量/重量(wt/wt)。在一些实施方式中，基本上疏水的介质包括甘油三酯。例如，甘油三酯可以选自甘油三丁酸、甘油单油酸、甘油单辛酸和甘油三辛酸。
在一些实施方式中，基本上疏水的介质包括矿物油、蓖麻油、橄榄油、玉米油、椰子油、花生油、豆油、棉籽油、芝麻油或菜籽油、或其组合。
在一些实施方式中水溶性组合物含有中链脂肪酸盐，且疏水介质含有相应的中链脂肪酸；在一些特定的实施方式中中链脂肪酸盐是辛酸盐，例如辛酸钠，且中链脂肪酸是辛酸。
在一些实施方式中水溶性组合物含有中链脂肪酸盐，且疏水介质含有相应的中链单甘酯或相应的中链甘油三酯或其组合；
在一些特定的实施方式中，中链脂肪酸的盐是辛酸钠，且单甘酯是甘油单辛酸，甘油三酯是甘油三辛酸。
在一些实施方式中，组合物进一步包括一种或更多赋形剂。赋形剂可以是盐例如MgCl2或含有铵的化合物或甘露醇。在一些实施方式中，赋形剂与治疗剂在相同的固体形式中。
在一些实施方式中赋形剂是稳定剂。发明人出乎意料地发现虽然聚乙烯吡咯烷酮(PVP)特别是PVP-12是本领域已知的稳定剂，但是在本发明的制剂中其有助于增强治疗剂吸收通透性增强剂的效果。
在一些实施方式中，组合物进一步包括一种或更多表面活性剂。例如，表面活性剂可以选自山梨糖醇单棕榈酸聚氧乙烯山梨糖醇单油酸(吐温80)、卵磷脂、和甘油单油酸(GMO)。在一个或更多实施方式中，表面活性剂包括从约0.1％至约6％以重量计的组合物。
在优选的实施方式中，组合物是一种口服剂。例如，组合物可以填充在硬或软的胶囊中。在一些实施方式中，组合物是栓剂的形式。按照一个或更多实施方式，组合物可以是灌肠剂的形式。
在一些实施方式中，当被施用于受试者时，治疗剂的生物利用度是非口服(皮下或静脉)给药的至少1.5-2％。在一些实施方式中，当被施用于受试者时，组合物提供大于2％、大于3％、大于5％、大于10％、或大于20％或大于30％的治疗剂跨生物障碍吸收。吸收达到的水平产生了相关适应症所需的治疗水平。
在一个方面，本发明的特征是治疗受试者疾病的方法。该方法包括给受试者施用任何一种在此描述的组合物。
在一些实施方式中，组合物通过口服给药。在其它实施方式中，组合物通过直肠、舌下或含服给药。
在一些实施方式中，疾病可以是贫血。按照一个或更多实施方式，疾病是骨质疏松症。疾病可以是女性不孕症。在其它实施方式中，疾病是生长不足或生长激素缺乏。在至少一个实施方式中，疾病是HIV-相关的体重减轻或消瘦、肢端肥大症或糖尿病。
在一些实施方式中治疗剂是奥曲肽且疾病是肢端肥大症、胃肠运动异常、胃肌轻瘫、腹泻或门静脉高血压。
在一些实施方式中，该方法可以包括将混悬液胶囊化以形成一种胶囊。该方法可以进一步包括包衣胶囊。
在一些实施方式中，该方法可以包括给受试者提供胶囊给药的说明书。说明书可以涉及患有在此描述的任何适应症的受试者进行胶囊给药。在一个方面，本发明的特征是胶囊以及一起提供的关于患有在此描述的任何适应症的受试者进行胶囊给药的说明书。
这些示例性的方面和实施方式的其它方面、实施方式、以及优点在下文中讨论。此外，需要理解下述的信息和具体描述仅仅是各种方面和实施方式的示例，其目的是为理解所要求的方面和实施方式的性质和特征提供一种概要或框架。包括随后的附图也是用于对各种方面和实施方式提供解释和进一步理解，其是本说明书的一个组成部分。附图与本说明书一起，有助于解释该描述和要求的方面和实施方式的原则和操作。
在本申请的全文中，各种出版物，包括美国专利，都是引用了作者和年份，专利和申请引用了号码。这些出版物和专利和专利申请的公开内容在本申请中全文引入作为参考，以更详细地描述本申请相关的现有技术。
附图说明
以下参考附图讨论了至少一种实施方式的不同方面。在没有按照实际大小进行绘制的各附图中，注明于各附图的各相同或基本相同的组分使用相似的数字编码。为了清楚起见，并非每个组分都可以标注在每个附图中。提供附图的目的是说明和解释，而不是用作本发明的定义限制。在附图中：
图1给出了按照一个或更多实施方式的胰岛素处方的组合物的生产方法，其作为随后的实施例的参考；
图2-5给出了随后的实施例3至6的参考数据；
图6给出了随后的实施例8的参考数据；
图7给出了随后的实施例33中分子量标准的通透性参考数据；
图8给出了随后的实施例34中的时间过程通透性参考数据；和
图9和10给出了随后的实施例35中关于对猴进行奥曲肽给药的数据。
发明详述
在此描述的组合物可以给药至受试者以提供改善的治疗剂生物利用度。
药物组合物：在此描述的药物组合物包括治疗剂和中链脂肪酸盐，其紧密接触或连用于基本上疏水的介质。例如，治疗剂和中链脂肪酸或其衍生物可以被包衣、混悬、喷雾或浸入基本上疏水的介质形成一种混悬液。本发明的组合物不是乳化剂。几乎所有的组合物都是油混悬液且组合物中的水含量非常低；给出的一些不是混悬液的组合物含有高含量的(约78％)辛酸并且靠视觉分析是溶液。混悬液可以是液体混悬液包含固体材料，或半-固体混悬液包含固体材料(软膏)。
在此描述的很多组合物包括一种混悬液，其包括疏水介质和固体形式的混合物，其中固体形式包含治疗上有效量的治疗剂和至少一种中链脂肪酸的盐，且其中中链脂肪酸的盐在组合物中的含量以重量计为10％或更多。固体形式可以包括颗粒(例如，基本上包括颗粒，或包括颗粒)。颗粒可以通过冻干或造粒来生产。在一些实施方式中，优选的经过磨粉，90％(v/v)的颗粒低于130微米，且50％(v/v)的颗粒低于45微米。
负载化合物是治疗剂(例如胰岛素)或待测化合物(例如高分子量葡聚糖)，其按在此描述的处方制备于本发明的组合物中。
发明人特别将唯一的赋形剂包括于本发明的许多组合物中，基于人类应用、动物安全性和监管指导所能够获得的数据，其通常被认为是安全的(例如GRAS赋形剂)。本发明的一些组合物可以含有其它种类的赋形剂(例如非-GRAS)。在一些实施方式中本发明的组合物含有赋形剂的量对每种赋形剂而言限于这些能够获得的数据中标明的最大日常剂量。
中链脂肪酸的盐通常能够促进或增强通透性和/或治疗剂的吸收。在一些实施方式中，中链脂肪酸盐包括中链脂肪酸盐的衍生物。治疗剂和中链脂肪酸的盐是固体形式，例如，固体颗粒例如冻干的颗粒、造粒的颗粒、丸剂或微球。在优选的实施方式中，治疗剂和中链脂肪酸的盐存在于同种固体形式中，例如，都在相同的颗粒中。在其它实施方式中，治疗剂和中链脂肪酸的盐可以各自在不同的固体形式中，例如各自在不同的颗粒中。在此描述的组合物基本上不含任何"膜流化剂"，后者定义为线性、支链、芳香和环族中链醇，特别是香叶醇和辛醇。例如组合物优选的不包括膜流化剂，但是一些实施方式可以包括例如低于1％或低于0.5％或低于0.1％以重量计的膜流化剂。
不同于乳化剂，其中水是处方中必须的组成部分，在此描述的组合物提供含有治疗剂的固体形式例如颗粒，其进一步与疏水(油性)介质联用。组合物中的水含量一般以重量计低于3％，通常以重量计低于约2％或约1％或更低。
在此描述的组合物是混悬液，其包括疏水介质和固体形式的混合物，其中固体形式包含治疗上有效量的治疗剂和至少一种中链脂肪酸的盐。固体形式可以是颗粒(例如，基本上包括颗粒，或包括颗粒)。颗粒可以通过冻干或造粒来生产。中链脂肪酸的盐在此描述的组合物中一般含量以重量计为10％或更多。在某些实施方式中链脂肪酸的盐在组合物中的含量以重量计为10％-50％，优选的11％-18％或约11％-17％或12％-16％或12％-15％或13％-16％或13％-15％或14％-16％或14％-15％或15％-16％或最优选的15％或16％，且中链脂肪酸具有链长度为约6至约14个碳原子，优选的8、9或10个碳原子。在一些实施方式中，在如上所述的组合物中，含有治疗剂的固体形式还含有稳定剂(例如，蛋白结构稳定剂)。蛋白结构稳定剂是在水或非-水条件下稳定蛋白结构或能够降低或防止治疗剂聚集的化合物，例如在干燥过程例如冻干或其它工艺步骤中。结构稳定剂可以是多聚阴离子分子例如植酸，高价离子例如Ca、Zn或Mg，糖例如二糖(例如，海藻糖、麦芽糖)或寡糖或多糖例如糊精或葡聚糖，或糖醇例如甘露醇，或氨基酸例如甘氨酸，或聚阳离子分子例如精胺，或表面活性剂例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸(吐温80)或普郎尼克酸。不荷电的聚合物，例如甘露醇、甲基纤维素和聚乙烯醇，同样是适合的稳定剂。
虽然聚乙烯吡咯烷酮(PVP)是本领域已知的稳定剂，发明人出乎意料地发现，在本发明在此描述的组合物中，PVP，特别是PVP-12，有助于以协同的方式增强通透性增强剂的效果；此外，由于该处方的改进的活性，增加PVP-12的水平至10％增强了治疗剂吸收入血液。发明人证明了葡聚糖与PVP具有相似(但是较差)的效果。其它基质形成聚合物具有相似效果。
在一些实施方式中，例如当治疗剂是小分子时，可以添加膨胀剂，例如，甘露醇或甘氨酸。
在某些关于在此描述的组合物的实施方式中，治疗剂特别是蛋白质、多肽、肽、粘多糖、小分子、多糖或多核苷酸，例如特别是奥曲肽、生长激素、甲状旁腺激素、甲状旁腺激素的氨基酸1-34[PTH(l-34)，命名为特立帕肽]、低分子量肝素或磺达肝癸钠。低分子量肝素定义为平均分子量低于8000Da的肝素盐且其中至少60％的整链分子量都低于8000DA。
在一个关于在此描述的组合物的特别的实施方式中，脂肪酸是辛酸钠且疏水介质是蓖麻油；在另一个特别的实施方式中，组合物进一步包括甘油单油酸和山梨糖醇单棕榈酸或甘油单辛酸和甘油三辛酸和聚氧乙烯山梨糖醇单油酸；在另一个特别的实施方式中组合物进一步包括甘油三丁酸、卵磷脂、异戊酸乙酯和至少一种稳定剂。在特别的实施方式中治疗剂特别是奥曲肽、生长激素、甲状旁腺激素、特立帕肽、干扰素-α(IFN-α)、低分子量肝素、磺达肝癸钠、siRNA、生长抑素及其类似物(激动剂)包括模拟肽、艾塞那肽、万古霉素或庆大霉素。
治疗剂：
在此描述的药物组合物可以与多种治疗剂(同样定义为药物活性成分＝API)一起使用。在一些实施方式中，药物组合物包括多种治疗剂(效应物)。治疗剂可以在相同的固体形式中(例如，在相同颗粒中)，或治疗剂可以各自在一个单独的固体形式中(例如，各自在不同的颗粒中)。在一些实施方式中，治疗剂是颗粒的形式，例如，造粒或固体颗粒。颗粒与基本上疏水的介质、例如在此描述的疏水介质联用或与其紧密接触。
可被用于在此描述的组合物的治疗剂包括任何分子或化合物，其作为，例如，生物试剂、治疗剂、药物、或诊断剂包括显像剂。治疗剂包括但不限于那些列入美国药典和其它已知的药典的药物和其它试剂。治疗剂不经任何化学修饰而包含入本发明的处方中。治疗剂包括蛋白质、多肽、肽、多核苷酸、多糖和小分子。
术语"小分子"应理解为低分子量有机化合物，其可以是合成生产的或从天然来源中获得的，且一般分子量低于2000Da、或低于1000Da或甚至低于600Da例如低于或约550Da或低于或约500Da或低于或约400Da；或约400Da至约2000Da；或约400Da至约1700Da。小分子的例子是麦角胺(分子量＝582Da)、磺达肝癸钠(分子量＝1727Da)、亮丙瑞林(分子量＝1209Da)、万古霉素(分子量＝1449Da)、庆大霉素(分子量＝478Da)和阿霉素(分子量＝544)。术语"多核苷酸"指任何由DNA核苷酸、RNA核苷酸或两者的组合所组成的分子，其包括两种或更多碱基，特别是鸟嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、腺嘌呤、尿嘧啶或肌苷。多核苷酸可以包括天然核苷酸、化学修饰的核苷酸和合成的核苷酸，或其化学类似物，且可以是单链的或双链的。该术语包括"寡核苷酸"并包括"核酸"。
"小片段干扰核糖核酸"(siRNA)是一种RNA分子(核糖核苷酸)，其降低或静默(防止)基因/mRNA的内生性或细胞对应部分的表达。该术语应被理解为包括"RNA干扰"(RNAi)和"双链RNA"(dsRNA)。
"多肽"意为一种由共价键连接的氨基酸组成的分子，该术语包括肽、多肽、蛋白质和模拟肽。模拟肽是一种含有非-肽结构元素的化合物，其能够模拟天然的亲本肽的生物活动。一些典型的肽的性质，例如酶裂解肽键，通常在模拟肽中不存在。
术语"氨基酸"指包含20种天然发生的氨基酸的任何一种、化学修饰的氨基酸或合成的氨基酸的分子。
"多糖"意为由共价键连接的单糖组成的线性或支链聚合物；葡萄糖是最常见的单糖，通常在一种多糖中至少含有8个单糖单元，且通常更多。多糖具有通式Cx(H2O)y，其中x通常是一个在200和2500之间的大数字。考虑到聚合物骨架中的重复单元通常是六碳单糖，该通式还可以表示为(C6H10O5)n，其中40≤n≤3000，即，通常在一个多糖中有40到3000个单糖单元。
"粘多糖"是一种含有包含糖的氨基的多糖。
示例性的阴离子治疗剂包括各种来源的多核苷酸，特别是来自人、病毒、动物、真核生物或原核生物、植物、或合成的来源等，其包括治疗基因给药系统。感兴趣的多核苷酸可以是各种大小的，其范围可以是，例如，简单的痕量核苷酸至基因片段、或完整基因。其可以是病毒基因或质粒。示例性的多核苷酸作为治疗剂包括特殊DNA序列(例如，编码基因)、特殊RNA序列(例如，RNA适体、反义RNA、小片段干扰RNA(siRNA)或特殊的抑制性RNA(RNAi))、聚CPG、或聚I:C的多核苷酸的合成聚合物。
可选的，治疗剂可以是蛋白质，例如，酶、激素、肠降血糖素、蛋白多糖、核酶、细胞因子、肽、载脂蛋白、生长因子、生物活性分子、抗原、抗体或其片段，等等。肽可以是短肽，例如从约2至约40个氨基酸，其示例包括纤维蛋白原受体拮抗剂(含有RGD的肽，其是一种平均分子量约600的四肽)。示例性的肽是生长抑素及其类似物，例如奥曲肽和兰瑞肽(索马杜林)，二者均为环八肽，以及pasireotide(SOM-230)，其是一种环六肽(Weckbecker等，2002，Endocrinology 143(10)4123-4130；Schmid，2007，Molecular and CellularEndocrinology 286，69-74)。其它示例性的肽是醋酸格拉替雷其是一种四肽；特利加压素，其是一种12氨基酸的赖氨酸血管加压素(ADH)肽类似物(激动剂)；以及艾塞那肽，一种 39氨基酸的肽，其是一种肠降血糖素模拟剂；以及类高血糖素肽-l(GLP-l)的其它类似物。(是艾塞那肽的商品名称(Eli Lilly and Company/AmylinPharmaceuticals，Inc.))。其它肽包括达拉根，其是一种六肽；和京都啡肽，其是一种二肽；包含生长激素释放肽的肽，其是约12个氨基酸或更低的肽；参见例如公开于美国专利号4411890(Momany)和4839344(Bowers等)的肽。
可被用于本发明的实践的其它肽的示例公开于Pierschbacher等的美国专利号4589881(30个或更多的氨基酸残基)；Bittle等的美国专利号4544500(20-30残基)；和Dimarchi等的EP0204480(>34残基)以及特立帕肽。在一些实施方式中，治疗剂可以包括多糖，例如粘多糖。示例性的粘多糖包括肝素、肝素衍生物、硫酸类肝素、硫酸软骨素、硫酸皮肤素和透明质酸。肝素衍生物的示例包括但不限于，低分子量肝素例如依诺肝素、达肝素和亭扎肝素。具有类肝素效果的治疗剂是磺达肝癸钠。
治疗剂的其它例子包括但不限于激素，例如胰岛素、促红细胞生成素(EPO)、胰高血糖素样肽1(GLP-l)、黑素细胞刺激素(α-MSH)、甲状旁腺激素(PTH)、特立帕肽、生长激素(GH)、亮丙瑞林、醋酸亮丙瑞林、抗血友病因子、生长激素释放激素(GHRH)、肽YY的氨基酸3-36(PYY(3-36))、降钙素、促生长素、生长抑素、生长调节素、白细胞介素如白细胞介素-2(IL-2)、α-l型抗胰蛋白酶、粒/单核细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、T20、睾酮、干扰素如干扰素-α(IFN-α)IFN-β和IFN-γ、促黄体激素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、人绒毛膜促性腺激素(hCG)、脑啡肽、达拉根、京都啡肽、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、水蛭素、水蛭肽、促黄体激素释放激素(LHRH)、促性腺激素释放激素(GnRH)类似物、脑源性利钠肽(BNP)、组织型纤溶酶原激活物(TPA)、催产素、及其类似物和组合。其它治疗剂的例子包括但不限于镇痛剂、抗-偏头痛剂、抗-凝血剂、抗-催吐剂、心血管疾病、抗-高血压和血管扩张剂、镇静剂、麻醉拮抗剂、螯合剂、抗-利尿剂和抗-肿瘤剂。
镇痛剂包括但不限于，芬太尼、舒芬太尼、布托啡诺、丁丙诺啡、左啡诺、吗啡、氢吗啡酮、氢化可待因、羟吗啡酮、美沙酮、利多卡因、布比卡因、双氯芬酸、萘普生、去甲氧罂粟碱及其类似物。抗-偏头痛剂包括但不限于那拉曲坦、萘普生、阿莫曲坦、布他比妥、夫罗曲普坦、舒马普坦、利扎曲普坦、醋氨酚、异美汀、布托啡诺、氯醛比林、麦角生物碱例如二氢麦角胺和麦角胺、非甾体抗-炎药物(NSAID)例如酮洛芬和酮咯酸、依来曲普坦、布托啡诺、托吡酯、佐米曲坦、咖啡因、阿司匹林和可待因、及其类似物和组合。
抗-凝血剂包括但不限于肝素、水蛭素、低分子量肝素及其类似物和磺达肝癸钠。抗-催吐剂包括但不限于东莨菪碱、恩丹西酮、吗丁啉、胃复安、及其类似物。心血管疾病、抗-高血压和血管扩张剂包括但不限于，地尔硫卓、可乐定、硝苯地平、维拉帕米、异山梨醇-5-硝酸酯、有机硝酸盐、硝化甘油及其类似物。镇静剂包括但不限于，苯二氮卓、吩噻嗪及其类似物。麻醉拮抗剂包括但不限于，纳曲酮、纳洛酮及其类似物。螯合剂包括但不限于去铁胺及其类似物。抗-利尿剂包括但不限于，去氨加压素、加压素及其类似物(激动剂)例如特利加压素；特利加压素的商品名是抗-肿瘤剂包括但不限于，5-氟尿嘧啶、博莱霉素、长春新碱、丙卡巴肼、替莫唑胺、6-硫鸟嘌呤、羟基脲、阿糖胞苷、环磷酰胺、阿霉素、长春花生物碱、表阿霉素、依托泊苷、异环磷酰胺、卡铂和其它基于铂的抗肿瘤药物(例如卡铂四铂、奥沙利铂、aroplatin和反铂)、长春碱、长春瑞滨、苯丁酸氮芥、白消安、氮芥、丝裂霉素、达卡巴嗪、噻替哌、柔红霉素、伊达比星、米托蒽醌、埃斯波霉素A1、更生霉素、普卡霉素、卡莫司汀、洛莫司汀(CCNU)、牛磺莫司汀、链脲霉素、美法仑、更生霉素、丙卡巴肼、地塞米松、泼尼松、2-氯脱氧腺苷、阿糖胞苷、多西紫杉醇、氟达拉滨、吉西他滨、赫赛汀、羟基脲、伊立替康、氨甲蝶呤、rituxin、司莫司汀、雷替曲塞和托泊替康、紫杉醇和类紫杉醇化合物及其类似物和组合。
其它治疗剂的例子包括但不限于凝血因子和神经营养因子、抗-TNF抗体和TNF受体片段。
治疗剂还包括药物活性剂，其选自维生素B12、双磷酸盐类药物(例如，帕米膦酸二钠、阿仑膦酸钠、依替膦酸盐、替鲁膦酸盐、利塞膦酸盐、唑来膦酸、钠氯磷酸、或艾本)、紫杉醇、卡泊芬净、或氨基糖甙抗生素。另外的治疗剂包括毒素，或抗致病剂例如抗生素(例如万古霉素)，抗病毒剂，抗真菌剂，或抗-寄生虫剂。治疗剂可以是自身直接具有活性或被组合物、另一种物质或环境条件原位激活。
在一些实施方式中，组合物可以包括多种治疗剂(组合药物)。例如，组合物可以包括抗血友病因子和vWF、GLP-I和PYY、IFN-α和核苷酸类似物(即利巴韦林)、以及阿仑膦酸钠或胰岛素和GLP-1。
在一些实施方式中，组合物可以包括小分子和肽或蛋白质。示例性的组合包括用于治疗丙型肝炎的IFN-α和核苷酸类似物(即利巴韦林)组合、用于治疗骨病的特立帕肽和阿仑膦酸钠组合、用于同时治疗病毒感染和随后的HIV脂营养不良或艾滋病消瘦副作用的GH加HIV治疗用药(例如，HAART)的组合。可以使用两种小分子的组合的条件是其中一种通常具有低吸收或生物利用度，而另一种通常具有有效地吸收或生物利用度，例如一些抗生素(例如，万古霉素和氨基糖苷类例如庆大霉素的组合)。用于代谢疾病和肥胖、例如糖尿病的治疗和预防的示例性的组合还包括胰岛素和二甲双胍、胰岛素和罗格列酮、GLP-1(或艾塞那肽)和二甲双胍以及GLP-1(或艾塞那肽)和罗格列酮的组合。
可以被在此描述的磺达肝癸钠处方治疗的适应症和病情包括深静脉血栓、髋关节或膝关节置换、和卧床病人。
在一些关于在此描述的组合物的实施方式中，组合物包括蛋白质或肽与小分子的组合，其具有或不具有好的吸收或生物利用度。例如，组合物可以包括至少一种治疗剂，其一般是难以吸收或生物利用的。组合物还可以被用于能在胃部和/或肠部吸收、但会引起胃部和/或肠部刺激而难以忍受的治疗剂的给药。在该情况下，如果治疗剂的生物利用度提高或更多治疗剂被直接吸收入血液中，受试者将能够受益；如果施用较少的治疗剂显然对于胃部和/或肠部造成刺激的机会将会减少。从本发明的组合物被设想为其中包括两种或更多治疗剂。
一般而言，组合物可以包括从约0.01％至约50％以重量计的治疗剂，例如约0.01、0.02、0.05、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、或50％以重量计。组合物中包括的治疗剂最大量通常为约6％-33％以重量计。
在一些关于在此描述的组合物的实施方式中，固体形式包括治疗剂，还包括稳定剂(例如，蛋白结构稳定剂)。蛋白结构稳定剂是一种化合物，其在水或非-水条件下稳定蛋白结构或能够降低或防止治疗剂聚集，例如在例如冻干或其它工艺步骤的干燥过程中。结构稳定剂可以是多聚阴离子分子例如植酸；高价离子例如Ca、Zn或Mg；糖例如二糖(例如，海藻糖、麦芽糖)或寡或多糖例如糊精或葡聚糖；或糖醇例如甘露醇；或氨基酸例如甘氨酸；或聚阳离子分子例如精胺；或表面活性剂例如吐温80或司盘40或普郎尼克酸。不荷电的聚合物，例如甲基纤维素和聚乙烯醇，同样是适合的稳定剂。
中链脂肪酸盐：
在此描述的组合物包括固体形式中的中链脂肪酸盐或其衍生物。例如，中链脂肪酸的盐是颗粒形式例如固体颗粒。在一些实施方式中，颗粒可以是造粒的颗粒。在至少一些实施方式中，固体形式一般可以来自喷雾干燥或蒸发过程。在优选的实施方式中，中链脂肪酸的盐与治疗剂在相同颗粒中。例如，治疗剂和中链脂肪酸的盐可以一起制备：首先制备例如水溶液的一种溶液，其同时包含治疗剂和中链脂肪酸的盐，并共-冻干该溶液以提供同时包含治疗剂和中链脂肪酸的盐(和其它成分)的固体形式或颗粒。如上所述，得到的固体颗粒与疏水物质连用。例如，固体颗粒可以是混悬或浸入疏水介质中。
在关于在此描述的组合物的不同实施方式中，中链脂肪酸的盐可以与API在相同颗粒或不同颗粒中。已发现如果中链脂肪酸在与治疗剂不同的颗粒中，则负载化合物的生物利用度较低，即，如果中链脂肪酸的盐和负载化合物在亲水组分中溶解后一起进行干燥，生物利用度会改善。我们相信如果中链脂肪酸的盐和负载化合物在亲水组分中溶解后一起进行干燥，那么它们在终粉末中将存在于相同颗粒中。
中链脂肪酸盐包括那些具有碳链长度为从约6至约14个碳原子的脂肪酸盐。脂肪酸盐的示例是己酸钠、庚酸钠、辛酸钠、壬酸钠、癸酸钠、十一酸钠、十二酸钠、十三酸钠、和十四酸钠。在一些实施方式中，中链脂肪酸的盐含有阳离子，其选自钾、锂、铵和其它单价阳离子，例如中链脂肪酸的盐选自辛酸锂或辛酸钾或辛酸精氨酸或其它中链脂肪酸的单价盐。发明人发现提高中链脂肪酸盐的含量能增加得到的制剂的生物利用度。特别的，提高中链脂肪酸盐特别是辛酸钠的含量到大于10％，至约12％至15％的范围能提高在此描述的药物组合物中治疗剂的生物利用度。
一般而言，在此描述的组合物中中链脂肪酸盐的含量可以是以重量计从10％至约50％的原料药组合物。例如，中链脂肪酸的盐可以是含量以重量计为约10％-50％，优选的约11％-40％、最优选的约11％-28％，例如约12％-13％、13％-14％、14％-15％、15％-16％、16％-17％、17％-18％、18％-19％、19％-20％、20％-21％、21％-22％、22％-23％、23％-24％、24％-25％、25％-26％、26％-27％、或27％-28％以重量计的原料药组合物。在其它实施方式中中链脂肪酸的盐可以是含量为至少约11％、至少约12％、至少约13％、至少约14％、至少约15％、至少约16％、至少约17％、至少约18％、至少约19％、至少约20％、至少约21％、至少约22％、至少约23％、至少约24％、至少约25％、至少约26％、至少约27％或至少约28％以重量计的原料药组合物。在特别的实施方式中中链脂肪酸的盐(钠、钾、锂或铵盐或其混合物)含量为约12％-21％以重量计的原料药组合物，优选的11％-18％或约11％-17％或12％-16％或12％-15％或13％-16％或13％-15％或14％-16％或14％-15％或15％-16％或最优选的15％或16％。在特别的实施方式中中链脂肪酸的盐(具有碳链长度为从约6至约14个碳原子，特别是8、9或10个碳原子)含量为约12％-21％以重量计的原料药，优选的11％-18％约11％-17％或12％-16％或12％-15％或13％-16％或13％-15％或14％-16％或14％-15％或15％-16％或最优选的15％或16％。在特别的实施方式中中链脂肪酸的盐(例如辛酸盐、辛二酸盐、龙牛儿酸盐)含量为约12％-21％以重量计的原料药组合物，优选的11％-18％约11％-17％或12％-16％或12％-15％或13％-16％或13％-15％或14％-16％或14％-15％或l5％-16％或最优选的15％或16％。在某些实施方式中，中链脂肪酸的盐在固体粉末中的含量为50％至90％，优选的含量为70％至80％。
本发明的一个实施方式包括一种组合物，其包括一种混悬液，其基本上包括疏水介质和固体形式的混合物，其中固体形式包含治疗上有效量的治疗剂和至少一种中链脂肪酸的盐，且其中中链脂肪酸的盐不是钠盐。所述盐可以是其它阳离子的盐，例如锂、钾或铵盐；优选铵盐。
基质形成聚合物：
在某些实施方式中本发明的组合物包括一种混悬液，其包括疏水介质和固体形式的混合物，其中固体形式包含治疗上有效量的治疗剂、至少一种中链脂肪酸的盐和基质形成聚合物，且其中基质形成聚合物在组合物中的含量以重量计为3％或更多。在某些实施方式中组合物包括一种混悬液，其基本上包括疏水介质和固体形式的混合物，其中固体形式包含治疗上有效量的治疗剂，至少一种中链脂肪酸的盐和基质形成聚合物，且其中基质形成聚合物在组合物中的含量以重量计为3％或更多。在特别的实施方式中基质形成聚合物是葡聚糖或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。在特别的实施方式中聚乙烯吡咯烷酮在组合物中的含量为约2％至约20％以重量计，优选的含量为约3％至约18％以重量计，更优选的约5％至约15％以重量计，最优选的约10％以重量计。在某些特别的实施方式中聚乙烯吡咯烷酮是PVP-12和/或分子量为约3000。其它基质形成聚合物在本发明的组合物中具有相似效果；该基质形成聚合物包括离子多糖(例如海藻酸和海藻酸盐)或中性多糖(例如葡聚糖和HPMC)、聚丙烯酸和聚甲基丙烯酸衍生物和高分子量有机醇(例如聚乙烯醇)。
蛋白酶抑制剂：
一般认为在蛋白质、多肽和肽给药的领域通常必须在处方中添加蛋白酶抑制剂以防止API的降解。然而，在本发明的处方中不必加入蛋白酶抑制剂。本发明的处方表现出能在期限时间内防止治疗剂被蛋白酶降解的稳定性，即，本发明的处方显然对酶活性有环境抑制。另外，发明人进行了实验，其中在处方中加入蛋白酶抑制剂抑肽酶，但其对于活性没有有益的影响。还进行了类似的实验，其中在处方中加入蛋白酶抑制剂ε-氨基己酸，其对于活性同样没有有益的影响。因此，在一些实施方式中，在此描述的药物组合物基本上不含蛋白酶抑制剂。
亲水组分：
在本发明的实施方式中，上述化合物，包括治疗剂和中链脂肪酸的盐被溶解于水介质中，然后进行干燥以生产粉末。干燥过程可以通过例如冻干或造粒来实现。得到的粉末命名为"亲水组分"。在亲水组分中水含量一般低于6％。冻干可以如在此所述的实施例中所示的进行，也可以通过本领域已知的方法，例如描述于Lyophilization:Introduction andBasic Principles，Thomas Jennings，Interpharm/CRC Press Ltd(1999，2002)出版。冻干产物可以可选地在研钵中进行研磨(例如低于150微米)或磨碎。在工业生产中，冻干产物优选的在混合亲水组分和疏水介质前进行研磨以保证批次之间的再现性。
造粒可以如在此所述的实施例中所示的进行，也可以通过本领域已知的方法，例如描述于Granulation，Salman等编辑，Elsevier(2006)和Handbook of PharmaceuticalGranulation Technology，第二版，Dilip M.Parikh编辑，(2005)。
各种结合剂都可用于造粒过程，例如纤维素(包括微晶纤维素)、乳糖(例如乳糖一水合物)、葡萄糖、淀粉和甘露醇，和前述两篇参考文献中描述的其它结合剂。
疏水介质：
油：如上所述，在此描述的本发明的组合物中治疗剂和中链脂肪酸的盐紧密接触疏水介质或与其连用。例如，其一或二者可以被包衣、混悬、浸入或其它方式来与疏水介质连用。合适的疏水介质可以含有，例如，脂肪族、环状或芳香族分子。适合的脂肪族疏水介质示例包括但不限于，矿物油、脂肪酸单甘酯、双甘酯、甘油三酯、醚、酯、及其组合。适合的脂肪酸的示例是辛酸、癸酸和十二酸、以及C7和C9脂肪酸和二酸例如癸二酸和辛二酸，及其衍生物。甘油三酯的示例包括但不限于，长链甘油三酯、中链甘油三酯、和短链甘油三酯。例如，长链甘油三酯可以是蓖麻油或椰子油或橄榄油，短链甘油三酯可以是甘油三丁酸，中链甘油三酯可以是甘油三辛酸。单甘酯被认为是表面活性剂，如下所述。示例性的酯包括异戊酸乙酯和醋酸丁酯。适合的环状疏水介质示例包括但不限于，萜类、胆固醇、胆固醇衍生物(例如，硫酸胆固醇)、和胆固醇的脂肪酸酯。芳香族疏水介质的非-限制性示例包括苯甲酸苄基酯。在一些关于在此描述的组合物的实施方式中，期望疏水介质包括多种疏水分子。在一些关于在此描述的组合物的实施方式中，疏水介质还包括一种或更多的表面活性剂(见下文)。
在一些关于在此描述的组合物的实施方式中，疏水介质还包括一种或更多粘性聚合物，例如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、或聚丙烯酸酯衍生物934P(C934P)。该粘性聚合物可以促进制剂固化和/或帮助其附着在粘膜表面。
表面活性剂：在此描述的本发明的组合物可以进一步包括表面活性剂。例如，表面活性剂可以是如上所述的疏水介质的一个组分，和/或表面活性剂可以是如上所述的固体形式的一个组分，例如在含有治疗剂的固体形式或颗粒中。
合适的表面活性剂包括离子和非-离子表面活性剂。离子表面活性剂的示例是卵磷脂(phosphatidyl choline)、胆汁盐和洗涤剂。
非-离子表面活性剂的示例包括单甘酯、克列莫佛、聚乙二醇脂肪醇醚、山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、Solutol HS 15、或泊洛沙姆或其组合。单甘酯的示例是甘油单辛酸、甘油单癸酸、甘油单月桂酸、甘油单肉豆蔻酸、甘油单硬脂酸、甘油单棕榈酸、和甘油单油酸。山梨糖醇脂肪酸酯的示例包括山梨糖醇单月桂酸、山梨糖醇单油酸，和山梨糖醇单棕榈酸(司盘40)，或其组合。聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯的示例包括聚氧乙烯山梨糖醇单油酸(吐温80)、聚氧乙烯山梨糖醇单硬脂酸、聚氧乙烯山梨糖醇单棕榈酸或其组合。所使用的商业购买的单甘酯制剂还含有各种含量的甘油二酯和甘油三酯。
在此描述的包括表面活性剂的组合物一般包括低于约12％以重量计的总表面活性剂(例如，低于约10％、低于约8％、低于约6％、低于约4％、低于约2％、或低于约1％)。在本发明特别的实施方式中全部表面活性剂的总量为约6％。
制备药物组合物的方法以及生产的组合物：本发明还包括在此描述的组合物的制备方法。从而本发明的一个实施方式是一种生产药物组合物的方法，其包括制备包含治疗上有效量的至少一种治疗剂和中链脂肪酸盐的水溶性组合物(如上所述)；干燥可溶性组合物以获得固体粉末；以及在疏水介质中悬浮固体粉末，以生产包含在固体形式中的治疗剂和中链脂肪酸盐的混悬液，从而生产药物组合物，其中药物组合物含有10％或更多以重量计的中链脂肪酸盐。
一个实施方式是一种生产药物组合物的方法，其包括提供治疗上有效量的至少一种治疗剂的固体粉末和含有中链脂肪酸盐的固体粉末，并将固体粉末悬浮于疏水介质中，以生产包含在固体形式中的治疗剂和中链脂肪酸盐的混悬液，从而生产药物组合物，其中药物组合物含有10％或更多以重量计的中链脂肪酸盐。
在一个关于在此描述的方法和组合物的实施方式中，水溶性组合物是水溶液。在某些实施方式中，水溶性组合物的干燥是通过冻干或造粒实现的。造粒过程中可以在可溶性组合物干燥前加入结合剂。在某些实施方式中，干燥步骤充分移除了水分从而药物组合物中的水含量低于约6％以重量计、约5％以重量计、约4％以重量计、约3％或约2％或约1％以重量计。在某些关于在此描述的方法和组合物的实施方式中，干燥步骤移除了一定量的水分从而固体粉末中的水含量低于6％或5％或4％或3％或优选的低于2％以重量计。水含量通常很低，且水可以在冻干中吸附至固体相，即，水可以被分子间键所保留。在某些实施方式中，可溶性组合物另外包括稳定剂，例如甲基纤维素。在关于在此描述的方法和组合物的优选的实施方式中，疏水介质是蓖麻油或甘油三辛酸或甘油三丁酸或其组合，且可以另外含有辛酸；在某些实施方式中，疏水介质包括脂肪族、烯族、环状或芳香族化合物、矿物油、石蜡、脂肪酸例如辛酸、单甘酯、甘油二酯、甘油三酯、醚或酯，或其组合。在某些关于在此描述的方法和组合物的实施方式中，甘油三酯是长链甘油三酯、中链甘油三酯优选的甘油三辛酸、或短链甘油三酯优选的甘油三丁酸，且长链甘油三酯是蓖麻油或椰子油或其组合。在某些关于在此描述的方法和组合物的实施方式中，疏水介质包括蓖麻油或甘油三辛酸或甘油三丁酸或其组合或混合物，且可以另外含有辛酸。在某些关于在此描述的方法和组合物的实施方式中，疏水介质包括甘油三辛酸或低分子量酯，例如异戊酸乙酯或醋酸丁酯。在某些关于在此描述的方法和组合物的实施方式中，疏水介质中以重量计的主要成分是蓖麻油且可以另外包含甘油三辛酸。在某些关于在此描述的方法和组合物的实施方式中，疏水介质中以重量计的主要成分是甘油三辛酸且可以另外包含蓖麻油。
提供了一种基础处方作为一个实施方式，其中疏水介质基本上包括蓖麻油、甘油单油酸和甘油三丁酸；在基础处方的进一步的实施方式中，亲水组分基本上包括治疗剂、PVP-12和辛酸钠。
提供了一种特殊处方作为一个实施方式，其中疏水介质基本上包括甘油三辛酸、蓖麻油、甘油单辛酸、和吐温80，且亲水组分基本上包括治疗剂(例如奥曲肽)、PVP-12和辛酸钠。提供了另外一种特殊处方作为一个实施方式，其中疏水介质包括甘油三辛酸、蓖麻油、甘油单辛酸、和吐温80，且亲水组分包括治疗剂(例如奥曲肽)、PVP-12和辛酸钠。在某些实施方式中，疏水介质基本上包括甘油三辛酸且在某些实施方式中另外包括蓖麻油和/或甘油单辛酸。
在某些实施方式中组合物包括一种混悬液，其基本上包括疏水介质和固体形式的混合物，其中固体形式包含治疗上有效量的治疗剂和至少一种中链脂肪酸的盐，且其中中链脂肪酸的盐在组合物中的含量以重量计为10％或更多。在某些实施方式中疏水介质基本上包括蓖麻油、甘油单油酸和甘油三丁酸；或疏水介质基本上包括甘油三辛酸和甘油单辛酸；或疏水介质基本上包括蓖麻油、甘油三辛酸和甘油单辛酸。在某些实施方式中，疏水介质包括甘油三酯和单甘酯且在特别的实施方式中单甘酯具有与甘油三酯相同的脂肪酸根。在上述某些实施方式中，甘油三酯是甘油三辛酸且单甘酯是甘油单辛酸。在某些实施方式中，中链脂肪酸的盐在水溶性组合物中具有与中链单甘酯或与中链甘油三酯或其组合相同的脂肪酸根。在上述某些实施方式中，中链脂肪酸的盐是辛酸钠且单甘酯是甘油单辛酸和甘油三酯是甘油三辛酸。
在此描述的很多组合物包括一种混悬液，其包括疏水介质和固体形式的混合物，其中固体形式包含治疗上有效量的治疗剂和至少一种中链脂肪酸的盐，且其中中链脂肪酸的盐在组合物中的含量以重量计为10％或更多。固体形式可以是颗粒(例如，基本上包括颗粒，或包括颗粒)。颗粒可以通过冻干或造粒来生产。
在一个特别的实施方式中该处方基本上包括一种混悬液，其包括疏水介质和固体形式的混合物，其中固体形式包含治疗上有效量的治疗剂和约10-20％优选的15％的中链脂肪酸盐，优选的辛酸钠，和约5-10％优选的10％的PVP-12；且，其中疏水介质包括约20-80％优选的30-70％的甘油三酯，优选的甘油三辛酸或甘油三丁酸或蓖麻油或其混合物，约3-10％的表面活性剂优选的约6％，优选的甘油单辛酸和吐温80以及约1％水；在特别的实施方式中，治疗剂含量为低于33％、或低于25％、或低于10％、或低于1％或低于0.1％。固体形式可以是颗粒(例如，基本上包括颗粒，或包括颗粒)。颗粒可以通过冻干或造粒来生产。在一个特殊的实施方式中，固体形式可以是颗粒且可以通过冻干或造粒来生产。
在进一步的实施方式中，该处方基本上包括一种混悬液，其包括疏水介质和固体形式的混合物，其中固体形式包含治疗上有效量的治疗剂和约10-20％优选的15％的中链脂肪酸盐，优选的辛酸钠和约5-10％优选的10％的PVP-12；且，其中疏水介质包括约20-80％优选的30-70％的中链或短链甘油三酯优选的甘油三辛酸或甘油三丁酸；约0-50％优选的0-30％蓖麻油；约3-10％表面活性剂，优选的约6％；优选的甘油单辛酸和吐温80，和约1％水；在特别的实施方式中治疗剂含量为低于33％、或低于25％、或低于10％、或低于1％或低于0.1％。在一个特别的实施方式中该处方基本上包括一种混悬液，其包括疏水介质和固体形式的混合物，其中固体形式包含治疗上有效量的治疗剂和约15％辛酸钠和约10％PVP-12；且，其中疏水介质包括约41％甘油三辛酸、约27％蓖麻油、约4％甘油单辛酸、约2％吐温80、约1％水和1％或更低的治疗剂；当治疗剂是奥曲肽时其含量为约0.058％。
在另外一个特殊的实施方式中，该处方基本上包括一种混悬液，其包括疏水介质和固体形式的混合物，其中固体形式包含治疗上有效量的治疗剂和约15％辛酸钠和约10％PVP-12；且，其中疏水介质包括约68％甘油三辛酸、约4％甘油单辛酸、约2％吐温80、约15％辛酸钠、约10％PVP-12、约1％水和低于1％治疗剂；当治疗剂是奥曲肽时其含量为约0.058％。
一个实施方式是一种组合物，包括一种混悬液，其包括疏水介质和固体形式的混合物，其中固体形式包含治疗上有效量的奥曲肽和至少一种中链脂肪酸的盐；在进一步实施方式中，中链脂肪酸的盐在组合物中的含量以重量计为10％或更多，优选的以重量计15％；在一个进一步的实施方式中，固体形式另外包括基质形成聚合物。在一个进一步的实施方式中，基质形成聚合物是葡聚糖或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。在一个特殊的实施方式中，基质形成聚合物是聚乙烯吡咯烷酮且聚乙烯吡咯烷酮在组合物中的含量为约2％至约20％以重量计，优选的约10％以重量计。在一个特殊的实施方式中，聚乙烯吡咯烷酮是PVP-12和/或聚乙烯吡咯烷酮的分子量为约3000。在特别的实施方式中，疏水介质基本上包括甘油三辛酸且固体形式另外包含PVP-12和辛酸钠。在更具体的实施方式中，疏水介质另外包括蓖麻油或甘油单辛酸或其组合以及表面活性剂。在更具体的实施方式中，疏水介质包括甘油三辛酸、甘油单辛酸、和聚氧乙烯山梨糖醇单油酸(吐温80)。在一个进一步的实施方式中，固体形式基本上包括奥曲肽、PVP-12和辛酸钠。在一个特殊的实施方式中，组合物含有约41％的甘油三辛酸、约27％蓖麻油、约4％甘油单辛酸、约2％吐温80、约15％辛酸钠、约10％PVP-12、约1％水和约0.058％奥曲肽。在另一个特别的实施方式中，组合物含有约68％的甘油三辛酸、约4％甘油单辛酸、约2％吐温80、约15％辛酸钠、约10％PVP-12、约1％水和约0.058％奥曲肽。
在所有上述处方中，所列举的百分比是重量/重量且固体形式可以是颗粒(例如，基本上包括颗粒，或包括颗粒)。颗粒可以通过冻干或造粒来生产。
在常规储藏条件，本发明处方中的治疗剂在相当长的时间内是稳定的。该处方的化学和物理状态是稳定的。当其被给药至肠部后，由于处方是油-基的，治疗剂受到GI环境的保护而免于破坏，因此在肠内创建了一个分隔的局部环境，其中治疗剂被包含在油滴中，后者在体内提供了稳定性。
在某些实施方式中，该方法生产一种组合物，其基本上包括治疗剂和中链脂肪酸盐以及疏水介质。在本发明的实施方式中，固体粉末(固体形式)基本上包括治疗剂和中链脂肪酸盐。本发明的进一步实施方式是由在此描述方法生产的药物组合物。在某些药物组合物中，治疗剂是蛋白质、多肽、肽、粘多糖、多糖、小分子或多核苷酸，且在特别的实施方式中治疗剂是胰岛素、生长激素、甲状旁腺激素、特立帕肽、干扰素-α(IFN-α)、低分子量肝素、亮丙瑞林、磺达肝癸钠、奥曲肽、艾塞那肽、特利加压素、万古霉素或庆大霉素。本发明特别的实施方式包括一种包含药物组合物的口服剂，特别是一种包有肠溶衣的口服剂。本发明的进一步实施方式包括一种含有本发明的组合物的胶囊，且在各种实施方式中胶囊是硬凝胶或软凝胶胶囊，且一般胶囊是包有肠溶衣的。本发明的其它实施方式包括一种直肠制剂，其包括药物组合物，特别是栓剂；或一种含服剂。还设计了一种包括说明书和剂型的试剂盒。治疗剂或中链脂肪酸盐、或治疗剂和其它组分例如蛋白质稳定剂的任意组合，都可以在溶液中制备混合物(例如，形成水溶液或混合物)，其可以被一起冻干并混悬于疏水介质中。组合物的其它组分还可以可选地被冻干或在固体材料重构时添加。
在一些实施方式中，治疗剂溶解于一种混合物，例如，包括一个或更多额外组分例如中链脂肪酸盐、稳定剂和/或表面活性剂，且溶剂被移除以提供固体粉末(固体形式)，其混悬于疏水介质中。在一些实施方式中，治疗剂和/或中链脂肪酸的盐可以形成造粒的颗粒，然后与疏水介质连用(例如混悬在疏水介质中或用疏水介质包衣)。一般而言，在此描述的组合物基本上不含"膜流化剂"例如中链醇。
"膜流化剂"定义为具有碳链长度为4至15个碳原子(例如，包括5至15、5至12、6、7、8、9、10、或11个碳原子)的中链醇。例如，膜流化剂可以是线性(例如，饱和或不饱和)、支链(例如，饱和或不饱和)、环状(例如，饱和或不饱和)、或芳香族醇。适合的线性醇的示例包括但不限于，丁醇、戊醇、己醇、庚醇、辛醇、壬醇、癸醇、十一醇、十二醇、十三醇、十四醇、和十五醇。支链醇的示例包括但不限于，香叶醇、金合欢醇、玫瑰醇、香茅醇。环状醇的示例包括但不限于，薄荷醇、松油醇、桃金娘烯醇、紫苏醇和酒精。适合的芳香族醇的示例包括但不限于，苯甲醇、4-羟基肉桂酸、百里香酚、苯乙烯乙二醇、和酚醛化合物。酚醛化合物的示例包括但不限于，苯酚、间-甲酚、和间-氯甲酚。
如果需要，药物组合物还可以含有少量非毒性助剂如pH缓冲剂和其它物质，例如，乙酸钠和油酸三乙醇胺。
在至少一个实施方式中，治疗剂，例如蛋白质，可以是化学修饰的以提高其半衰期。例如，治疗剂可以经过聚乙二醇化过程。
在一些实施方式中，用于生产药物组合物的方法包括制备包含治疗上有效量的至少一种治疗剂和中链脂肪酸盐的水溶性组合物；干燥可溶性组合物以获得固体粉末；并将固体粉末溶于一种基本上含有辛酸的溶液中，从而生产药物组合物，其是一种溶液。在一些实施方式中，固体形式可以是颗粒(例如，基本上包括颗粒，或包括颗粒)。在一些实施方式中，颗粒可以通过冻干或造粒来生产。在该方法的一些实施方式中，辛酸在组合物中的水平为约60％至约90％、或约70至约85％，优选的约78％。在该方法的一些实施方式中，脂肪酸盐是辛酸钠；在该方法的进一步实施方式中，中链脂肪酸的盐在组合物中的含量为约11％至约40％以重量计，或含量为约11％至约28％以重量计，或含量为约15％以重量计。在该方法的一些实施方式中，组合物另外包括基质形成聚合物，且在该方法的特别的实施方式中，基质形成聚合物是葡聚糖或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；在该方法的进一步的实施方式中，聚乙烯吡咯烷酮在组合物中的含量为约2％至约20％以重量计，或含量为约5％至约15％以重量计，优选的含量为约10％以重量计。在该方法的某些实施方式中，聚乙烯吡咯烷酮是PVP-12和/或其分子量为约3000。组合物可以进一步包括如上所述的表面活性剂。这些方法的药物产品是本发明的进一步实施方式，例如一种组合物，其含有辛酸水平为约60％至约90％、或约70至约85％、优选的约78％；脂肪酸盐，优选的辛酸钠，在组合物中的含量为约11％至约40％以重量计、或含量为约11％至约28％以重量计、或含量为约15％以重量计；基质形成聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮，优选的PVP-12，在组合物中的含量为约2％至约20％以重量计、或优选的含量为约5％至约15％以重量计、优选的含量为约10％以重量计；以及如上所述的表面活性剂。还可以含有少量的其它疏水组成部分，如上所述。
胶囊：优选的药物组合物是口服剂或栓剂。示例性的剂型包括明胶或素食胶囊，如淀粉羟丙基-甲基纤维素(“HPMC”)胶囊，其用肠衣包衣并含有原料药产品。可以用作包装本发明组合物的胶囊是本领域已知的，且描述于例如Pharmaceutical Capsules，Podczech和Jones编辑，Pharmaceutical Press(2004)以及Hard gelatin capsules today-andtomorrow，第二版，Steggeman编辑，Capsugel Library出版(2002)。
其它处方：本发明的组合物可以采用本领域已知的其它方法进行制剂，例如在以下出版物中描述的：Pharmaceutical Dosage Forms Vols 1-3Lieberman，Lachman和Schwartz编辑，Marcel Dekker Inc出版，New York(1989)；Water-insoluble DrugFormulation第二版，Liu编辑，CRC Press出版，Taylor and Francis Group(2008)；Therapeutic Peptides and Proteins:Formulation，Processing and DeliverySystems，第二版，Aj ay K.Banga(作者)，CRC Press出版，Taylor and Francis Group(2006)；Protein Formulation and Delivery，第二版，McNally和Hasted编辑，InformaHealthcare USA Inc出版(2008)；以及Advanced Drug Formulation to OptimizeTherapeutic Outcomes，Williams等编辑，Informa Healthcare USA出版(2008)。
本发明的组合物可以使用微粒技术进行制剂，例如按照以下文献中描述的那样：Microparticulate Oral Drug Delivery，Gerbre-Selassie编辑,Marcel Dekker Inc出版(1994)和Dey等，Multiparticulate Drug Delivery Systems for Controlled Release，Tropical Journal of Pharmaceutical Research，2008年9月，7(3):1067-1075。
治疗方法：在此描述的组合物表现出对于不改变生物活性的物质(即，治疗剂)进行有效的肠内给药，从而其具有多种用途。例如，在此描述的组合物可被用于治疗糖尿病。
特别的，治疗和预防患有II型糖尿病(糖尿病预防)的受试者(患者)，和治疗患有血糖代谢障碍、前驱糖尿病和代谢综合症和其它症状的患者的胰岛素，可以按照本发明的一个或更多实施方式进行给药。代谢综合症是一种医疗疾病的组合，其增加心血管疾病和糖尿病的患病风险。代谢综合症是以下不同症候的组合：(1)空腹高血糖(胰岛素抵抗，II型糖尿病等)；(2)HDL胆固醇降低；(3)甘油三酯升高；(4)高血压；(5)中央型肥胖；和(6)促炎症状态。
本发明的一个实施方式是治疗或预防患有上述症状的受试者的方法，其中在本发明的组合物处方中足以治疗症状的胰岛素含量是低剂量的胰岛素。低剂量胰岛素通过低于300或低于200单元每胶囊例如40-200单元每胶囊进行提供。
特利加压素(或其它加压素类似物)能治疗患有肝肾综合症(HRS)的受试者(患者)，包括I和II型HRS、出血性食管曲张、门静脉高血压和其它症状，其可以按照本发明的一个或更多实施方式进行给药。该特利加压素处方还可以用于静脉曲张破裂出血的初级和次级预防。本发明的组合物包括一种混悬液，其包括疏水介质和固体形式的混合物，其中固体形式包含治疗上有效量的特利加压素(或其它加压素类似物)和至少一种中链脂肪酸的盐。
艾塞那肽可以按照本发明的一个或更多实施方式进行给药，其改善患有II型糖尿病的受试者的血糖控制，并治疗其它症状例如肥胖以及用于体重控制。
干扰素-α可以按照本发明的一个或更多实施方式进行给药，其治疗患有慢性丙型肝炎和慢性乙型肝炎的受试者，并治疗其它症状包括癌症。
Copaxone可以按照本发明的一个或更多实施方式进行给药，其治疗患有多发性硬化和其它症状包括炎症性疾病的受试者。
去氨加压素可以按照本发明的一个或更多实施方式进行给药，其治疗患有原发性夜间遗尿症、中枢性尿崩症(DI)或出血性疾病(血管性血友病甲和血友病)的受试者。本领域已知的口服去氨加压素制剂具有极低的口服生物利用度。
奥曲肽首次合成于1979，其是一种模拟天然生长抑素药理的八肽，虽然它是一种比天然激素更加强效的生长激素、胰高血糖素和胰岛素抑制剂。奥曲肽或其它生长抑素类似物可以按照本发明的一个或更多实施方式进行给药，其用于治疗或预防患有以下疾病或障碍的受试者，例如肢端肥大症、胃肠运动异常、类癌综合症相关的潮红发作、门静脉高血压、内分泌肿瘤(例如良性肿瘤、血管活性肠肽瘤)、胃肌轻瘫、腹泻、胰瘘或胰腺假性囊肿。腹泻可能是由于放射治疗或发生于例如患有血管活性肠肽分泌肿瘤(VIPomas)的受试者。另外，进行胰脏手术的病人可能患有胰腺外分泌并容易发展为胰瘘或假性囊肿，其可以通过本发明的奥曲肽产品进行治疗。一些优选的实施方式是治疗患有以下疾病的受试者的方法，例如肢端肥大症、胃肠运动异常、类癌综合症相关的潮红发作、门静脉高血压、内分泌肿瘤(例如良性肿瘤、血管活性肠肽瘤)、胃肌轻瘫、腹泻、胰瘘或胰腺假性囊肿，其包括给受试者施用本发明的组合物，其中治疗剂是奥曲肽，其用量足以治疗疾病。本发明的奥曲肽处方还可以用于静脉曲张破裂出血的初级及次级预防，其可以是由门静脉高血压导致的；静脉曲张可以是胃部或食道的。本发明的奥曲肽处方的其它用途是治疗低血容量性休克(例如出血性的)或血管舒张(例如败血症的)来源的、肝肾综合症(HRS)、心肺复苏术、和麻醉诱导的低血压。生长抑素的其它类似物可以用于使用奥曲肽的方法和组合物。
万古霉素(分子量1449Da)是一种糖肽抗生素，用于预防和治疗革兰氏阳性菌导致的感染。万古霉素最初的适应症是用于治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)。万古霉素从未成为金黄色葡萄球菌的一线治疗剂，一个原因是万古霉素必须静脉给药。现有技术的万古霉素制剂必须静脉给药用于全身性治疗，因为万古霉素不能穿过肠壁。其是一种大的亲水性分子，难以分开并穿过胃肠粘膜。口服万古霉素治疗的唯一适应症是治疗伪膜性结肠炎，其中其必须口服以到达结肠中的感染位点。用于治疗或预防受试者感染的万古霉素可以按照本发明的一个或更多实施方式口服给药至受试者。一些优选的本发明的实施方式针对治疗或预防受试者感染的方法，其包括给受试者施用本发明的组合物，其中治疗剂是万古霉素，其用量足以治疗或预防感染。
庆大霉素(分子量＝478)是一种氨基糖苷类抗生素，用于治疗多种类型的细菌感染，特别是由革兰氏阴性菌导致的。当按照现有技术的处方对庆大霉素口服给药时，其没有全身性活性。这是因为其无法在小肠内吸收至一定的程度。
另外，本发明的组合物还可被用于治疗动脉粥样硬化和例如心肌梗塞和脑血管事故的血栓和栓塞形成的症状。特别的，组合物可被用于穿过黏膜上皮细胞递送肝素或低分子量肝素或磺达肝癸钠。
本发明的组合物还可以用于治疗血液系统疾病和缺乏状态例如贫血和缺氧，其需要进行造血生长因子的给药。本发明的组合物可被用于以高生物利用度为受试者给药维生素B12，其中受试者的黏膜上皮细胞缺乏足够的内因子。G-CSF也可以按照各种实施方式给药。另外，本发明的组合物可被用于治疗骨质疏松症，例如每日一次或两次或更多次通过肠道给药PTH、特立帕肽或降血钙素。
治疗特别是儿童的生长激素缺乏的人生长激素(hGH)可以按照一个或更多实施方式进行给药。在一些优选的实施方式中，在此描述的组合物包括生长激素可以给药至受试者以治疗或预防代谢和脂质-相关的疾病，例如，肥胖、腹部肥胖、高血脂或高胆固醇血症。例如，本发明的组合物包括生长激素可以口服给药至受试者从而治疗肥胖(例如，腹部肥胖)。在一些优选的实施方式中，在此描述的组合物包括生长激素被给药至受试者以治疗或预防HIV脂肪代谢障碍(AIDS消瘦)或治疗肥胖综合症、由于生长激素分泌不足导致的生长障碍(例如与性腺发育不良相关或特纳综合症)、慢性肾功能不全导致的青春期前儿童生长发育障碍、和作为明显生长激素缺乏的成人的替代治疗剂。本发明的组合物包括可以口服给药至受试者的生长激素，其促进伤口愈合并减弱严重烧伤、败血症、多发性创伤、大手术、急性胰腺炎、肠瘘中的代谢反应。除了GH缺乏外还有很多其它症状导致生长不良，但是其生长情况(长高程度)的治疗通常相对于GH缺乏而言较差。可以采用含有生长激素的本发明的组合物进行治疗的其它导致矮小原因的示例是胎儿宫内发育迟缓、和严重的特发性矮小。含有生长激素的本发明的组合物的其它潜在用途包括逆转或预防老年人的衰老效果、帮助肌肉构建的治疗和纤维肌痛的治疗。
一些优选的实施方式是治疗受试者疾病例如肥胖、HIV脂肪代谢障碍、代谢障碍、或生长不良的方法，其包括给受试者施用本发明的组合物，其中治疗剂(效应物)是生长激素，其用量足以治疗疾病。
一些优选的实施方式是治疗受试者骨病的方法，其包括给受试者施用本发明的组合物，其中治疗剂是特立帕肽或甲状旁腺激素，其用量足以治疗骨病。
一些优选的实施方式是治疗或预防受试者血液凝固障碍的方法，其包括给受试者施用本发明的组合物，其中治疗剂是肝素或肝素衍生物或磺达肝癸钠，其用量足以治疗或预防血液凝固障碍。
本发明的一个实施方式中的亮丙瑞林(GnRH激动剂)处方可以用于给药治疗女性不孕症(例如每天一次或两次的剂量)、前列腺癌和阿尔茨海默氏病。
本发明的一个实施方式涉及一种治疗患有以下疾病的对象的方法：疾病或障碍，其包括给受试者施用本发明的组合物，其用量足以治疗病情。本发明的一个其它的实施方式涉及用于治疗受试者疾病或障碍的本发明的组合物。本发明的一个其它的实施方式涉及治疗剂在用本发明的方法生产药剂以治疗疾病中的用途。
利用所述化合物的给药方案根据多种因素进行选择，包括患者的类型、物种、年龄、重量、性别和医疗状况；待治疗病情的严重程度；给药途径；病人的肝肾功能；以及所采用的特定化合物或其盐。具有一般技能的医师或兽医能够很容易地确定并开出有效剂量的药物处方用于预防、对抗或缓解症状的发生。当用于适应症效果时，本发明的口服剂可以是提供的胶囊形式，其含有0.001、0.0025、0.005、0.01、0.025、0.05、0.1、0.25、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0或100、200、300、400、500、600、700、800或1000mg的治疗剂。
本发明的化合物可以按照每日一次的剂量给药，或全部的日剂量可以分为每日2、3、4、5或6次进行给药。在一些实施方式中，组合物按照日剂量为从约0.01至约5000mg/日给药，例如，每天一次(例如，早晨或睡前)或两次或更多(例如早晨和睡前)。
本发明的代表性产品是一种基于API的处方，其采用肠衣包衣-胶囊的形式口服给药：每个胶囊含有与PVP-12和辛酸钠共冻干的API，并混悬于含有甘油三辛酸、甘油单辛酸、和吐温80的疏水(亲脂性)介质中；在本发明的其它代表性产品中，还存在蓖麻油。在此描述的组合物可以对至受试者，即，人或动物，给药以药理或治疗有效量的在此描述的治疗剂来治疗受试者。动物可以是哺乳动物例如小鼠、大鼠、猪、马、牛或羊。在此使用的术语"药理或治疗有效量"意为能够引起组织、系统、动物或人的生物或医疗反应的药物或治疗剂的量，其由研究者或临床医生确定。
本发明的处方允许在处方中包含未经任何化学修饰的治疗剂。另外，如上所述，很多不同的治疗剂已被成功用于本发明的处方，包括多肽、核苷酸、小分子和甚至是中等大小的蛋白质。此外，本发明的处方允许高灵活性地负载治疗剂。负荷容量取决于治疗剂。至今，负荷容量还没达到极限；然而，已经获得了高达1.5％wt/wt(多肽)和6％wt/wt(小分子)的负载，并设计了至33％的更高负载量。最后，本发明的处方能够保护负载化合物免于受到例如蛋白水解和氧化等原因导致的在GI环境的失活。
这些和其它实施方式的功能和优点可以从以下实施例中更好地理解。这些实施例本质上是解释作用的，并不用于限制在此描述的系统和方法的范围。
具体实施方式
实施例
实施例1：处方
A.胰岛素处方组合物
表IA给出了按照一个或更多实施方式的组合物的示例。更特别的，该组合物是胰岛素处方。胰岛素来自于Diosynth Biotechnology；辛酸钠和NaOH来自Merck；MgCl2、MC400、司盘40、卵磷脂和蓖麻油来自Spectrum；PVP-12来自BASF；异戊酸乙酯来自Merck/Sigma；甘油三丁酸来自Acros/Penta；以及甘油单油酸来自Abitec Corp。
表IA
B.亮丙瑞林处方：表IB给出了按照一个或更多实施方式的API(活性药物成分)组合物示例。更特别的，该组合物是亮丙瑞林处方。
表IB
C.具有降低含量的疏水介质的处方(50％的疏水介质)
表1C给出了按照一个或更多实施方式的API组合物示例。更特别的，该组合物是葡聚糖(FD4)处方。该FD4是FITC-标记的葡聚糖，MW为4.4kDa(Sigma，FD4)，且除非另有说明，否则其为全部实施例中所用的葡聚糖。该特别的处方含有椰子油(Sigma)以代替GTB。
表1C
上述处方被用于多种治疗剂，并在下文所述的动物模型中对于负载化合物产生良好的生物利用度。注意在任何处方中治疗剂的净含量都可以适当变化，且处方可以进行小的调整；例如NaOH并不是一直使用的；可以使用椰子油代替甘油三丁酸；MgCl2并不是一直使用的(例如对于hGH即不使用)；所有成分都可以按照上述说明书中所述的进行替换。
实施例2：胰岛素处方生产的图示
图1说明了按照一个或更多实施方式生产组合物的方法。例如，该方法可以用于制备上述实施例1的组合物。
实施例3:含有辛酸钠的固体颗粒与疏水介质的组合对于渗透活性而言是个关键。
图2给出了对大鼠进行直肠给药后的血清胰岛素水平数据。麻醉大鼠并施用100μL含有胰岛素剂量328μg/大鼠(9IU/大鼠)的原料药处方。给药后0、3、6、10、15、25、30、40、60和90分钟采集血液样品并制备血清用于检测人胰岛素，其中使用在大鼠和人胰岛素之间没有交叉反应的免疫分析试剂盒。
给出数据的形式是平均值±标准偏差，n＝5。图2的左半部分涉及人胰岛素给药，其与辛酸钠(Na-C8)或固体亲水组分混悬于水中(在水中的固体颗粒)。图2的右半部分涉及完整胰岛素处方的给药(疏水介质中的固体颗粒)。以下的表2给出了AUC值的汇总，其计算自浓度-时间曲线。
表2
数据形式是平均值±标准偏差。
胰岛素-SCD直肠给药后胰岛素的平均暴露量(exposure，用AUC值表示)比无疏水介质给药的高约50倍。在对大鼠进行仅混合辛酸钠的胰岛素给药、或作为亲水组分的固体颗粒的一部分(如实施例1所示)混悬于水中的情况下，检测到最小暴露量。这些数据表明固体辛酸钠和疏水介质之间存在协同作用。
实施例4:对大鼠进行GI胰岛素给药后的胰岛素肠吸收
图3给出了在直肠给药胰岛素溶液和处方中的胰岛素至大鼠后的血清胰岛素水平和血液葡萄糖水平的数据。麻醉大鼠并施用100μL检品(处方中的胰岛素或PBS中的胰岛素)，其含有胰岛素剂量为328μg/大鼠(9IU/大鼠)。给药后0、3、6、10、15、25、30、40、60和90分钟采集血液样品。使用血糖测计仪立即检测葡萄糖水平并制备血清用于检测人胰岛素，其中使用在大鼠和人胰岛素之间没有交叉反应的免疫分析试剂盒。
葡萄糖水平以百分比的形式给出，基础水平在给药前测定(时间0)。图3的数据按照平均值±标准偏差给出，n＝5。
给出了溶解在PBS中(胰岛素溶液)或包含于处方中的人胰岛素直肠给药后的胰岛素水平(图3左半部分)和葡萄糖水平(图3右半部分)。处方中的胰岛素直肠给药后大鼠血清的胰岛素水平迅速升高。最高水平在给药后6分钟测得，约给药后90min检测到其逐渐下降直至基础水平。该急剧且明显的胰岛素升高伴随着明显的葡萄糖水平下降至平均20％的初始水平，其已经在给药后30min。作为对比，PBS中的胰岛素直肠给药仅产生非常少的葡萄糖减少，其与单独使用PBS对照进行治疗所观察到的结果一致。
实施例5:对大鼠进行处方中的胰岛素直肠给药后的胰岛素吸收
图4给出了进行胰岛素溶液(20μg/大鼠)SC(皮下)给药和处方中的胰岛素直肠给药(328μg/大鼠)后的血液葡萄糖和血清胰岛素浓度的变化数据。在直肠给药后0、3、6、10、15、25、30、40、60和90分钟以及SC给药后0、15、30、45、60、90min，2、3、和4小时采集血样。立即使用血糖测计仪检测葡萄糖、使用免疫分析试剂盒检测胰岛素。葡萄糖水平以百分比的形式给出，基础水平在给药前测定(时间0)。图4的数据按照平均值±标准偏差给出，n＝5。
对处方中的胰岛素给药后大鼠结肠的胰岛素吸收水平与SC给药后的胰岛素吸收水平进行了比较。胰岛素暴露量根据血清浓度-时间曲线下方的面积(AUC)进行计算，活性按照相对生物利用度(rBA)计算，其中按照以下方程式：
rBA＝(直肠AUC(0-∞)/SC AUC(0-∞))*(SC剂量/直肠剂量)
胰岛素穿透进入血液是在很窄的时间窗口内进行的，通常在处方中的胰岛素直肠给药后约10分钟内。血清胰岛素的升高与血液葡萄糖水平的降低同步进行。
当制剂化的胰岛素进入结肠后，为了得到关于胰岛素生物利用度的信息，对于直肠和SC给药测定了AUC(0-∞)，人胰岛素的rBA值是29.4±3.4％，变异系数(CV)＝11.4％。
对于上百种动物进行了各种含胰岛素处方的直肠给药。进一步开发并验证了生物分析检测方法以支持平台开发和批次释放测试，其线性范围为10-200μg/大鼠、可重复性为39％且组间精密度为33％。
在此描述的胰岛素处方在五个不同的研究中进行了测试，其中使用了共25只大鼠。rBA为34.1±12.6％，CV为28.9％。
实施例6:处方中的胰岛素经大鼠空肠给药后的胰岛素吸收
本发明的口服给药平台的靶向吸收位点一般是小肠。为了检测胰岛素处方在大鼠肠部的活性，解决了两大障碍：1.用于大鼠的肠衣包衣的胶囊无法获得，因此需要通过胃旁路以直接经空肠给药。2.胰岛素被肝脏大量代谢；在人体内50-80％的由胰脏β-细胞分泌的内生性胰岛素被肝脏封存，因此在体循环中无法检测。经由肠途径给药的胰岛素(通过胰岛素处方)模拟了胰岛素的内生性途径，因为肠血液流动是排入门静脉并直接流向肝脏的。因此为了检测胰岛素吸收，必须从门静脉(门静脉循环，在肝脏之前)与颈静脉(体循环，在肝脏之后)采集血样。
开发了一种特殊的大鼠模型，其中用手术方法在麻醉大鼠体内植入了三个不同的插管：1.空肠插管—胃旁路，能够进行胰岛素处方给药；2.门静脉插管—肝脏前血样采样，测定穿过GI壁进入血液的胰岛素；和3.颈静脉插管—以测定胰岛素的全身性水平。利用该模型，测定了处方中的胰岛素的生物利用度(rBA)。
图5给出了涉及对大鼠经空肠给药胰岛素对照和胰岛素处方后的门静脉和体循环胰岛素水平的一个代表性研究。对大鼠(每组8只大鼠)进行麻醉并将其空肠用腹部外科手术进行暴露。将含有肠回路的空肠置于纱布上并在整个研究中保持湿度和完整性。将一根临时插管插入空肠，施用制剂化的胰岛素。在相同时间点从门静脉和颈静脉同时收集血样，每只大鼠大约4个时间点。使用每个时间点的平均值±标准偏差值来创建血浆浓度—时间曲线。测定AUC并计算rBA。
经空肠给药处方中的胰岛素后，门静脉和体循环的胰岛素水平都急剧升高。其与给药胰岛素对照后的最小胰岛素吸收形成了对比。吸收的窗口很短，经过6分钟胰岛素水平到达峰值。该测线与制剂化的胰岛素直肠给药后(如上所述)相似。在门静脉中检测到比体循环更高的胰岛素水平，前者rBA为10.1％，相对于后者的5.6％。
实施例7:包括各种负载化合物的其它处方
表3A详述了不同的葡聚糖处方组分，其按照下述实施例进行制备。癸酸钠来自于Fluka/Sigma，橄榄油来自Fluka，辛酸来自Sigma以及矿物油来自Acros。
表3A
表3B详述了不同的特立帕肽乙酸盐和亮丙瑞林处方的组分，其按照下述实施例进行制备。特立帕肽来自于Novetide，亮丙瑞林来自于Bambio。
表3B
表3C详述了hGH处方的组分，其按照下述实施例进行制备。hGH来自于PLR，以色列(GHP-24)。
表3C
所有上述处方的生产方法基本上如图1和实施例11所述。
实施例8:处方中包含的辛酸钠剂量对于处方活性的影响
检测了增加处方中辛酸钠(Na-C8)含量对于处方活性的影响，其中使用含有葡聚糖(平均分子量＝4.4kDa，FITC标记)作为负载化合物的处方以及不同的Na-C8剂量、即表3A的处方A(其含有12％辛酸钠以重量计)以及类似的含有不同Na-C8剂量的葡聚糖处方：其分别为9％、6％和3％。
为了检测这些处方在非麻醉大鼠空肠中的活性，建立了一种大鼠模型，其中在雄性Sprague-Dowley大鼠内手术植入两根不同的插管。
1-空肠插管，以绕过胃部并将处方直接给药至空肠。
2-颈静脉插管，以检测空肠给药后所施用的葡聚糖的全身性水平。研究之前使大鼠恢复4天，并在研究开始前18个小时禁食。
图6给出了一组研究数据，其中测定了含有不同量的Na-C8或在盐溶液中与Na-C8一起溶解的FITC-标记的葡聚糖(对照)的处方经空肠给药后，非麻醉大鼠的FITC-标记的葡聚糖(4.4kDa)生物利用度。
通过对非麻醉大鼠直接空肠给药不同处方评价了不同葡聚糖处方和对照在给药后3、6、10、25、60和90分钟的生物利用度。将处方中的或盐水中的葡聚糖给药后的血浆葡聚糖水平与静脉给药后的血浆葡聚糖水平进行了比较。对于空肠和静脉给药检测了其暴露量值、AUC(0-90)，按照以下方程式计算了绝对生物利用度(aBA)：aBA＝(空肠AUC(0-90))/(ivAUC(0-90))*(iv剂量/空肠剂量)。数据按照平均值±标准偏差给出(n≥5大鼠每组)。
结果显示处方中Na-C8含量的增加以剂量响应的方式改善了葡聚糖的生物利用度，在12％(w/w)剂量下达到几乎30％的aBA。以相似剂量与Na-C8一起给药且混悬于盐溶液(即，未配制的)的葡聚糖表现出低得多的生物利用度(～6％aBA)。进一步的剂量响应结果见于实施例26。
实施例9:亲水组分/疏水介质的比例对处方活性的影响
检测了改变亲水组分和疏水介质的比例(重量/重量)对处方活性的影响，其中使用了含有葡聚糖(平均分子量＝4.4kDa，FITC标记)作为负载(表3A中的处方A和B)的处方。采用了实施例8中描述的体内非麻醉大鼠模型以比较所述处方的活性。
表4给出了含有不同亲水组分/疏水介质比例的处方经空肠给药后的生物利用度数据。
表4
处方A和B被直接给药至非麻醉大鼠的空肠并在处方给药后3、6、10、25、60和90分钟检测血浆葡聚糖水平。对于处方中的葡聚糖给药后的大鼠空肠葡聚糖吸收水平与静脉给药后的葡聚糖吸收水平进行了比较。对于空肠和静脉给药的暴露量值、AUC(0-90)进行了测定，且绝对生物利用度(aBA)按照以下方程式进行测定：
aBA＝空肠AUC(0-90))/(iv AUC(0-90))*(iv剂量/空肠剂量)。数据按照平均值±标准偏差给出(n≥5大鼠每组)。结果显示这些具有低重量百分比的治疗剂的处方中亲水组分和疏水介质的比例发生改变对于负载的生物利用度没有明显影响，其产生了设计其它处方时的负载灵活性。
实施例10:含有不同负载化合物的处方活性
为了测试处方平台的效能，在三种不同的动物模型中检测了含有三种不同负载化合物(API)的处方活性：空肠给药至非麻醉大鼠、直肠给药至麻醉大鼠以及空肠给药至非麻醉猪。表5总结了代表性的实验结果，其中在三种不同的动物模型中检测了含有三种不同API的处方活性，如上所述。
表5
*绝对BA(相对于IV)
**相对BA(相对于SC)
A.处方中的亮丙瑞林空肠给药至大鼠后的亮丙瑞林吸收
表5-III给出了一个代表性研究的数据，其涉及亮丙瑞林溶液IV(静脉)给药(75μg/Kg)和处方中的亮丙瑞林(450μg/Kg；处方K，表3B)空肠给药至非麻醉大鼠后的亮丙瑞林％aBA，如前述实施例8所述。
在空肠给药后3、6、10、15、25、40、60和90分钟和IV给药后3、10、25、40、90min，2、3.3和5小时，从颈静脉抽取血样，制备血浆并检测每个样品中的亮丙瑞林水平。在处方中的亮丙瑞林空肠给药后，体循环中的亮丙瑞林水平迅速升高。亮丙瑞林水平在给药后3分钟达到峰值。按照上述实施例中描述的方法计算了处方中的亮丙瑞林空肠给药后得到的平均aBA，结果为10.1％。在对照实验中，PBS中的亮丙瑞林空肠给药显示出可忽略的穿透至血液。
制备了如表IB所述的含有12％辛酸钠的类似亮丙瑞林处方；其在上述模型中进行了检测，表现出如下生物利用度：rBA(相对于SC)＝21.1％±12.0(CV＝57％)。
B.处方中的特立帕肽空肠给药至大鼠后的特立帕肽吸收
表5-I给出了一个代表性研究的数据，其涉及特立帕肽溶液SC给药(85μg/处方)和处方中的特立帕肽(550μg/Kg；处方I，表3B)空肠给药至非麻醉大鼠后的血浆特立帕肽浓度-时间图，如前述实施例8所述。在空肠给药后3、6、10、25、60和90分钟和SC给药后3、10、30、60、90min，2、3小时，从颈静脉抽取血样，制备血浆并检测每个样品中的特立帕肽水平。在处方中的特立帕肽空肠给药后，体循环中的特立帕肽水平迅速升高。特立帕肽水平在给药后3分钟达到峰值。对处方中的特立帕肽空肠给药后得到的平均aBA按照上述实施例中描述的方法进行计算，结果为14.0％。在对照实验中，盐水中的特立帕肽空肠给药显示出无法穿透至血液。
C.处方中的特立帕肽空肠给药至猪后的特立帕肽吸收
表5-II给出了一个代表性研究的数据，其涉及特立帕肽溶液SC给药(10.65μg/Kg)和处方中的特立帕肽(100μg/Kg；处方I，表3B)空肠给药至非麻醉猪后的血浆特立帕肽浓度-时间图。建立了一种猪模型，其中在雌性家猪体内永久性手术植入两根不同的插管：
1-空肠插管，以绕过胃部并将处方直接给药至空肠。
2-颈静脉插管，以检测空肠给药后所施用的负载的全身性水平。
实验之前使大鼠恢复7天，并在实验开始前18-20个小时禁食。
在空肠给药后0、3、6、10、15、25、40、60、90分钟，2、2.5和3小时和SC给药后0、3、6、10、15、20、30、45、60、90min，2、2.5、3和4小时，从颈静脉抽取血样，制备血浆并检测每个样品中的特立帕肽水平。在处方中的特立帕肽空肠给药后，体循环中的特立帕肽水平迅速升高。特立帕肽水平在给药后10分钟达到峰值。对处方中的特立帕肽空肠给药后得到的平均aBA按照上述实施例中描述的方法进行计算，结果为15.0％。在对照实验中，盐水中的特立帕肽空肠给药显示出无法穿透至血液。
使用葡聚糖(FD4，表3A的处方A)进行了相似的猪实验，检测确定在猪体内相对于IV葡聚糖的平均生物利用度为20％。
D.处方中的hGH空肠给药至大鼠后的hGH吸收
表5-IV给出了一个代表性的研究数据，其涉及hGH溶液SC给药(81μg/Kg)和处方中的hGH(800μg/Kg；处方P，表3C)直肠给药至非麻醉大鼠后的血浆hGH浓度-时间图。
实验开始前雄性Sprague-Dowley大鼠禁食18小时。使用氯胺酮：赛拉嗪溶液麻醉大鼠。使用14G venflon对处方(l00μL/大鼠)进行直肠给药。在直肠给药后3、6、10、15、40、60和90分钟和SC给药后15、30、45、60、90分钟，2、3和4小时，从颈静脉抽取血样，制备血浆并检测每个样品中的hGH水平。在处方中的hGH直肠给药后，体循环中的hGH水平迅速升高。hGH水平在给药后15分钟达到峰值。对处方中的hGH直肠给药后得到的平均aBA按照上述实施例中描述的方法进行计算，结果为17.9％。在对照实验中，PBS中的hGH直肠给药未显示出穿透至血液。
从而表5的结果显示在所有检测的动物模型中对于所有检测的负载化合物都得到了显著的暴露量。
上述结果显示在此描述的处方在不同动物模型中都允许多种大分子经过肠上皮细胞给药。
实施例11:特立帕肽处方生产方法详述
生产亲水部分:在200mL水中缓慢依次加入以下成分(每种成分之间进行2-3分钟的混合)：172mg特立帕肽、200mg MgCl2、4.0g PVP-12、17.52g辛酸钠和10.0g 2％MC-400水溶液，制备如下：60±2℃下在50mL水中搅拌加入1g MC-400粉末。搅拌5分钟后，将烧杯移至冰上，直到获得澄清溶液。
加入MC-400溶液后，另外混合溶液5min然后冻干约24h。该过程产生约22g亲水组分。
生产疏水介质:将2g司盘40、4g卵磷脂和3.8g GMO搅拌溶于17.3g异戊酸乙酯。在该溶液中加入39.1g GTB和72.6g蓖麻油。该过程产生约136-138g疏水介质。
生产原料药产品:亲水组分和疏水介质的混合在20±2℃下进行。
在600±50RPM下将15.7g亲水组分缓慢搅拌加至84.3g疏水介质。加入所有亲水组分后，搅拌速度增至2000±200RPM，搅拌2-10min，然后进行4-8轮的600±50RPM下搅拌15min和2000±200RPM下搅拌2min。
然后按照如下方法真空脱气:5min的600mBar、5min的500mBar和30-120min的400mBar。得到的混悬液倒入100mL暗瓶中，2-8℃储存。其为表3B所述的特立帕肽处方"I"。
所有在此描述的其它处方都按照该方法生产，其中成分和含量根据相关表中的所述进行变化(参见例如实施例29)。图1显示了该方法(胰岛素作为负载)的图解。
实施例12:包含在处方中的油对于处方活性的影响
检测了包含在处方中(疏水介质中)的油的种类对于处方活性的影响。对于含有葡聚糖(平均分子量＝4.4kDa，FITC标记)作为负载化合物和疏水介质中不同种类的油的处方(表3A的处方E，F和G)在大鼠中进行了检测。
为了检测这些处方在非麻醉大鼠空肠中的活性，建立了一种大鼠模型，其中在雄性Sprague-Dowley大鼠内手术植入两根不同的插管：
1-空肠插管，以绕过胃部并将处方直接给药至空肠。
2-颈静脉插管，以检测空肠给药后所施用的葡聚糖的全身性水平。
研究之前使大鼠恢复4天，并在研究开始前18个小时禁食。
表6给出了测定在疏水介质中含有不同种类的油的处方经空肠给药至非麻醉大鼠后的一组研究数据。
表6
含有不同种类的油的处方被直接空肠给药至非麻醉大鼠，在处方给药后3、6、10、25、60和90分钟检测血浆葡聚糖水平。对于处方中的葡聚糖给药后大鼠空肠的葡聚糖吸收水平与静脉给药后的葡聚糖吸收水平进行了比较。对于空肠和静脉给药的暴露量值、AUC(0-90)进行了测定，绝对生物利用度(aBA)按照以下方程式测定：aBA＝(空肠AUC(0-90))/(iv AUC(0-90))*(iv剂量/空肠剂量)。数据按照平均值±标准偏差给出(n≥5大鼠每组)。
当葡聚糖包含在含有蓖麻油或椰子油的处方时得到了相似的生物利用度。当使用处方I和J以及特立帕肽作为负载化合物时同样获得了大鼠空肠中的高生物利用度；这些处方分别含有蓖麻油和GTB、和蓖麻油和椰子油。
结果显示在其疏水介质中含有不同种类的油的处方具有活性，其允许处方所携带的负载(葡聚糖，特立帕肽)进行穿透。从而该数据证明所有所检测的油促进了处方所携带负载的生物利用度。蓖麻油和椰子油可能优于所检测的其它油。
实施例13:使用造粒代替冻干制备处方。
生产亲水组分:在一个塑料袋中加入以下成分：1.00g PVP-30、6.70g辛酸钠和13.00g乳糖一水合物作为结合剂。搅拌5分钟后，将所有粉末转移至研钵和研棒。
按照以下步骤制备葡聚糖FD4水溶液：0.42g葡聚糖溶解于1.2gWFI。然后将所有葡聚糖溶液缓慢加至粉末，并在研钵和研棒中使用低剪切力搅拌；搅拌约45分钟。
然后将混合物转移至冻干架并在50℃下烘干约20小时。该过程产生约20g的亲水组分，其是一种良好的颗粒剂。
生产疏水介质:2g司盘40、4g卵磷脂和3.8g GMO搅拌溶解于17.3g异戊酸乙酯。在该溶液中加入39.1g GTB和72.6g蓖麻油。该过程产生约136-138g疏水介质。
生产原料药产品:亲水组分和疏水介质的混合在20±2℃下进行。600±50RPM下，19.00g(29.58％的最终BDP)的亲水组分缓慢搅拌加至45.23g(70.42％的最终BDP)的疏水介质。加入所有亲水组分后，搅拌速度增至2000±200RPM，搅拌2-10min，然后进行4-8轮的600±50RPM下搅拌15min和2000±200RPM下搅拌2min。然后按照如下方法真空脱气:5min的600mBar、5min的500mBar和30-120min的400mBar。得到的混悬液倒入100mL暗瓶中，2-8℃储存。
大鼠研究：上述混悬液按照如上所述的实施例直肠给药至大鼠，结果如下:35％BA，12.9％SD。按照如上述造粒制备的以及按照如上述实施例直肠给药至大鼠的其它批次混悬液的结果如下:21.8％BA，4.0％SD。按照相似方法造粒制备了一系列处方，其包含不同选择的治疗剂和不同量的辛酸钠。
实施例14:胶囊的选择
使用以下三种不同类型的溶液进行了体外实验：如上实施例所述的疏水介质、单独的异戊酸乙酯、和含有5％的每种以下的表面活性剂：卵磷脂、司盘40和甘油单-油酸的异戊酸乙酯。在明胶、淀粉和HPMC等3种未封闭的胶囊中分别填充每种上述溶液。然后在22±2℃、30-50％的相对湿度下将填充的胶囊在体外保存29天。明胶和HPMC胶囊得到最优结果，即胶囊不变形。
使用相同的3种溶液与明胶和HPMC胶囊进行了相似的实验。胶囊中填充溶液、封口(粘合)并在22±2℃，30-50％的相对湿度下保存8天。两种胶囊都显示了对于测试溶液的稳定性，即，胶囊没有渗漏和变形。
实施例15:改变中链脂肪酸盐中的阳离子的影响
采用与表3A的处方A类似的葡聚糖(FD4)制备了一种处方，其中将12％辛酸钠(0.722M)替换为等摩尔的辛酸锂或辛酸钾或辛酸精氨酸(后者作为铵盐的模型)。这些处方见于表7A。
表7A
这些处方均在描述于实施例8的大鼠空肠模型中进行了测试。得到结果并计算生物利用度。结果见于表7B。
表7B
检测处方中的中链脂肪酸盐 N ％BA±SD
辛酸钠(处方A) 18 22.2±l0.8
辛酸锂 11 8.4±3.8
辛酸钾 10 7.9±6.4
辛酸精氨酸 12 17.5±7.4
上述实验中使用的处方A与实施例8中所用的是不同批次，从而此处给出的处方A的BA结果与表4中的稍有不同。
上述结果显示，当将12％辛酸钠(0.722M)替换为等摩尔的辛酸锂或辛酸钾时，处方仍具有生物利用度，但水平较低。辛酸精氨酸处方与12％辛酸钠处方具有相似活性。
实施例16:添加中链醇(香叶醇和辛醇)至疏水介质的效果
含有香叶醇(BASF)和辛醇(Spectrum/MP)的处方按照以上所述进行制备，其中使用列于表8的成分。十二酸钠来自于Spectrum/Acros。
处方Q—低％的中链脂肪酸盐：葡聚糖(FD4)处方基本上按照实施例11的描述进行制备，其含有总量为2.9％的中链脂肪酸盐(辛酸钠1.042％+十二酸钠1.869％)，并在疏水介质中还含有香叶醇和辛醇，如下表8所示。
处方R—超过10％的中链脂肪酸盐：葡聚糖处方基本上按照处方A的描述进行制备，除了其中添加香叶醇和辛醇至疏水介质，如表8所示。
表8
处方Q(低％MCFA盐)在如上所述的经空肠大鼠模型中进行检测，并计算生物利用度:aBA＝4.4％，SD＝3.8(n＝12)。处方R(超过10％MCFA盐)在如上所述的经空肠大鼠模型中进行检测，并计算生物利用度:aBA＝22.7％，SD＝1.6(n＝6)。这些处方的BA与描述于上述实施例的相似处方并没有太大不同，后者不含香叶醇。
实施例17:用于庆大霉素和RNA的处方
用于庆大霉素和RNA的处方基本上按照实施例11所述进行制备，其中使用列于以下表9的原料药产品成分。庆大霉素来自Applichem，RNA是聚肌苷酸胞苷酸钠盐(Sigma)。
表9A
庆大霉素处方在如上所述的大鼠空肠模型和如上所述的大鼠直肠模型(例如实施例4和5)中进行了检测。使用免疫测定(ELISA)进行庆大霉素分析。结果见下述表9B；％BA相对于IV给药进行计算。该处方显示出能够为庆大霉素提供生物利用度。
表9B
类似的，表9A的RNA处方在如上所述的大鼠空肠模型和大鼠直肠模型中进行了检测。对RNA进行了分析，该处方预期能够为RNA提供生物利用度。
实施例18:疏水介质中的表面活性剂对处方活性的影响
使用含有葡聚糖(平均分子量＝4.4kDa，FITC标记)作为负载(表3A的处方A和H)的处方检测了从疏水介质中去除表面活性剂对处方活性的影响。
表10给出了疏水介质中含有或不含表面活性剂(例如司盘40、卵磷脂、甘油单油酸)的处方在非麻醉大鼠经空肠给药后的研究数据。
表10
疏水介质中含有或不含表面活性剂的处方直接给药至非麻醉大鼠的空肠，并在处方给药后3、6、10、25、60和90分钟检测血浆葡聚糖水平。对处方中的葡聚糖给药后大鼠空肠的葡聚糖吸收水平与静脉给药后的葡聚糖吸收水平进行了比较。
对于空肠和静脉给药的暴露量值、AUC(0-90)进行了测定，绝对生物利用度(aBA)按照以下方程式测定：aBA＝空肠AUC(0-90))/(ivAUC(0-90))*(iv剂量/空肠剂量)。数据按照平均aBA±标准偏差的形式给出。
在疏水介质中不含表面活性剂的处方(处方H)中包含的葡聚糖与在疏水介质中包含表面活性剂的处方(处方A)中的相比具有较低的生物利用度。结果显示从疏水介质去除表面活性剂不利地影响了处方活性。
实施例19:从亲水组分去除中链脂肪酸对处方活性的影响。
使用含有葡聚糖(平均分子量＝4.4kDa，FITC标记)作为负载的处方检测了从亲水组分去除中链脂肪酸(MCFA)对处方活性的影响。
表11给出了亲水组分中含有或不含辛酸钠的处方(分别为表3A的处方A和D)在非麻醉大鼠经空肠给药后的研究数据。
表11
上述处方直接给药至非麻醉大鼠的空肠，并在处方给药后3、6、10、25、60和90分钟检测血浆葡聚糖水平。对于处方中的葡聚糖给药后大鼠空肠的葡聚糖吸收水平与静脉给药后的葡聚糖吸收水平进行了比较。对于空肠和静脉给药的暴露量值、AUC(0-90)进行了测定，绝对生物利用度(aBA)按照以下方程式测定：aBA＝空肠AUC(0-90))/(iv AUC(0-90))*(IV剂量/空肠剂量)。数据按照平均aBA±标准偏差的形式给出。
亲水组分中缺少中链脂肪酸的处方(处方D，％aBA＝0.6±1.0)中包含的葡聚糖相对于亲水组分中含有12％w/w辛酸钠(处方A，％aBA＝28.0±6.8)的处方获得了可忽略的葡聚糖穿透。结果显示亲水组分中没有中链脂肪酸的处方没有活性。
使用奥曲肽作为负载在改善的处方中(见下文)进行了相似的实验。其rBA为0.11％(CV＝158％)。
实施例20:简化处方对处方活性的影响
使用含有葡聚糖(平均分子量＝4.4kDa，FITC标记)或奥曲肽(Novetide)作为负载的处方检测了简化处方对处方活性的影响。描述于上述实施例的基础处方(例如处方A、I和P)被简化为在亲水组分中不添加MgCl2和MC 400以及在疏水介质中不添加司盘40、卵磷脂和异戊酸乙酯。其中添加至疏水介质的甘油单油酸(表面活性剂)和甘油三丁酸的量随之增加。该处方见于下述表12A。这些简化处方没有表现出可见的沉淀，虽然其中用显微镜可以看到颗粒，即，其为稳定的混悬液。
表12A
这些上述简化处方的生产方法基本上如图1和实施例11对于基础处方的描述。基础奥曲肽处方如下表12B所示。
表12B
表13给出了对于两种不同的葡聚糖处方—表3A的处方A和表12A所示的简化处方进行非麻醉大鼠经空肠给药后的研究数据。
表13
上述结果显示含有葡聚糖的基础处方与简化处方相比具有相似的AUC值。
下表14给出了对于两种不同的葡聚糖处方—表12B的基础处方和表12A所示的简化处方进行非麻醉大鼠经空肠给药后的研究数据。得到了基础处方和简化处方中的奥曲肽给药后大鼠空肠的奥曲肽吸收水平。测定了暴露量值、AUC(0-25)。
表14
上述表14的结果显示当奥曲肽包含于简化处方时，其AUC值稍低于完整处方。
实施例21:将蓖麻油替换为辛酸对处方活性的影响。
使用含有葡聚糖作为负载的处方检测了将蓖麻油(以及甘油三丁酸和异戊酸乙酯)替换为辛酸(Aldritch)对处方活性的影响。其目的是为了在处方中保留C8基元，即，我们认为除在亲水组分中含有C8盐以外，在疏水介质中含有C8酸可能是有好处的。
另外通过制备一种含有辛酸/蓖麻油酸的葡聚糖处方检测了添加蓖麻油酸(Spectrum)的影响。选择蓖麻油酸是因为蓖麻油中主要的甘油三酯组分形成自蓖麻油酸。制备了3种葡聚糖处方，如下表15A所示。基础葡聚糖处方基本上按照上述实施例进行制备。葡聚糖辛酸处方基本上按照上述实施例进行制备，但是，其中蓖麻油、甘油三丁酸和异戊酸乙酯被替换为辛酸。视觉发现该处方为溶液，但是没有进行真正的溶解度分析。似乎高浓度的辛酸(该处方中约78％)能溶解固体亲水组分，其中PVP和辛酸钠可溶于高浓度的辛酸。葡聚糖蓖麻油酸/辛酸处方基本上按照上述实施例进行制备，但是，其中蓖麻油，甘油三丁酸和异戊酸乙酯被替换为辛酸和蓖麻油酸混合物。同本发明的大部分处方一样，该处方是一种混悬液。
表15A
上述表15A的处方被直接给药至非麻醉大鼠的空肠，处方给药后对其血浆葡聚糖水平进行了检测。对不同处方的暴露量值、AUC进行了测定。这些结果见于表15B。
表15B
上述表15B的结果显示葡聚糖的吸收在含有辛酸的处方中被大大改善(超过2倍)。另外，图表的形状发生了变化，显示出缓慢但是更久的释放。这可以是有益的，因为其允许API在体内具有更久的活性。葡聚糖蓖麻油酸/辛酸结果显示了比辛酸处方较低的活性，但对于基础处方仍有改进。
由于辛酸和蓖麻油酸/辛酸处方显示出高活性，因此以艾塞那肽作为负载制备了相似处方。生产了3种艾塞那肽处方，如下表16A所示。基础艾塞那肽处方基本上按照上述实施例进行制备。艾塞那肽/辛酸处方基本上按照上述实施例进行制备，但是，其中蓖麻油，甘油三丁酸和异戊酸乙酯被替换为辛酸。视觉分析发现该含有约78％辛酸的处方是溶液，与上述相似的葡聚糖处方相同。艾塞那肽蓖麻油酸/辛酸处方基本上按照上述实施例进行制备，但是，其中蓖麻油，甘油三丁酸和异戊酸乙酯被替换为辛酸和蓖麻油酸混合物。
表16A
上述表16A的处方被直接给药至非麻醉大鼠的空肠，处方给药后对其血浆艾塞那肽水平进行了检测。对不同处方的暴露量值、AUC进行了测定。这些结果见于表16B。
表16B
显示于上述表16B的结果显示含有辛酸的艾塞那肽处方表现出生物利用度，但艾塞那肽的吸收与基础处方相比有所下降。对上述葡聚糖辛酸处方而言，图表的形状发生了变化，显示出缓慢但是更久的释放；该延长的PK图可以是有益的。注意对于辛酸处方而言，由于PK图延长使用了AUC 0-180min以计算BA。艾塞那肽蓖麻油酸/辛酸处方比辛酸处方具有更低的生物利用度。
实施例22:辛酸的剂量响应。
A.奥曲肽处方:使用含有奥曲肽作为负载的处方检测了不同含量辛酸对处方活性的影响。使用下表17所示的0％、5％、10％或15％的辛酸制备了4种奥曲肽处方。其处方是基本上按照上述制备的基础奥曲肽处方，其中辛酸含量根据描述进行变化，且疏水介质中其它成分(异戊酸乙酯和甘油三丁酸)含量相应减少。(在这些处方中，亲水组分被简化为省略MgCl2和MC400。)
表17
B.艾塞那肽处方:使用含有艾塞那肽作为负载的处方检测了不同含量辛酸对处方活性的影响。使用下表18所示的0％、10％、15％、20％或35％的辛酸制备了4种艾塞那肽处方。其处方是基本上按照上述制备的基础艾塞那肽处方，其中辛酸含量根据描述变化，且疏水介质中其它成分(异戊酸乙酯和甘油三丁酸)含量相应减少。
表18
上述表17和18的处方被直接给药至非麻醉大鼠的空肠，处方给药后对其血浆奥曲肽或艾塞那肽水平进行了检测。对不同处方的暴露量值、AUC进行了测定。这些结果见于表19。
表19
上述表19的结果显示奥曲肽处方相比于基础处方随着辛酸含量增至15％(检测的最大量)而表现出增加的活性。另外，上述表19的结果显示艾塞那肽处方相比于基础处方随着辛酸含量增至15％而表现出增加的活性，且在更高的辛酸水平下活性下降。
实施例23:不同中链脂肪酸盐的效果。
A.癸二酸钠(癸二酸的二钠盐):检测了在葡聚糖处方中将辛酸钠替换为癸二酸钠(C10的二钠盐)对于处方活性的影响。从癸二酸(Aldrich)和氢氧化钠中原位制备了癸二酸钠。产生的处方描述于下表20。处方基本上是按照上述进行制备，但是其中12％辛酸钠被替换为与辛酸钠等摩尔浓度的癸二酸钠，即，使用了等摩尔含量的癸二酸钠(也就是0.72M)。
表20
上述表20的处方被直接给药至非麻醉大鼠的空肠，处方给药后对其血浆葡聚糖水平进行了检测。对不同处方的暴露量值、AUC进行了测定，且对其与用辛酸钠制备的相似处方进行了对比。这些结果见于表21。
表21
表21的结果显示含有癸二酸钠的葡聚糖处方表现出活性，但是葡聚糖的吸收与含有等摩尔量的辛酸钠处方相比有所下降。
B.单辛二酸钠或二辛二酸钠
制备了含有奥曲肽的处方，其中12％辛酸钠被替换为等摩尔量(0.72M)的单辛二酸钠或二辛二酸钠，其都是C8盐。这些钠盐从辛二酸(Tokyo Chemical Industry Co.)和氢氧化钠进行原位制备
表22A
上述表22的处方被直接给药至非麻醉大鼠的空肠，处方给药后对其血浆奥曲肽水平进行了检测。对处方的暴露量值、AUC进行了测定，且对其与用辛酸钠制备的相似处方进行了对比。
C.香叶酸盐
2种含有奥曲肽的处方基本上如上所述进行制备，其中12％辛酸钠被替换为18％香叶酸钠盐(0.95M)和14.6％(0.77M)香叶酸钠盐，其为3,7-二甲基-2,6-辛二烯酸(来自SAFC)。生产的处方描述于下表22B。
表22B
上述表22B的处方被直接给药至非麻醉大鼠的空肠，处方给药后对其血浆奥曲肽水平进行了检测。对处方的暴露量值、AUC进行了测定，且对其与用辛酸钠制备的相似处方进行了对比。结果见于表22C，其显示含有18％香叶酸钠的处方与12％辛酸钠处方具有相似活性，且含有14.6％香叶酸钠的处方具有增加的活性。
表22C
实施例24:(聚乙烯吡咯烷酮)对处方活性的影响
使用含有艾塞那肽作为负载的处方对于用甘露醇(Sigma)替换PVP-12对处方活性的影响进行了检测。本领域中理解PVP-12是稳定剂，且在处方中可以被替换为其它稳定剂例如甘露醇。制备了下表23显示的处方。该处方是一种基本如上述制备的基础艾塞那肽处方，但是，其中PVP-12被替换为甘露醇。
表23
上述表22C的处方被直接给药至非麻醉大鼠的空肠，处方给药后对其血浆艾塞那肽水平进行了检测。对处方的暴露量值、AUC进行了测定，且对其与基础处方进行了对比。这些结果见于表24。
表24
上述表24的结果显示了令人吃惊和出人意料的结果，其中不含PVP-12的艾塞那肽处方相对于基础处方具有明显的活性下降。从而决定进一步考察PVP对生物利用度的影响。
使用含有艾塞那肽作为负载的处方对于PVP分子量改变对处方活性的影响进行了检测。使用PVP-12、PVP-17或PVP-25(均来自BASF)制备了三种艾塞那肽处方。PVP-12、PVP-17和PVP-25均为聚乙烯吡咯烷酮聚合物；平均分子量分别为约2500-3000、10000和30000。处方是基本上如上述制备的基础艾塞那肽处方，其中PVP如所述的进行改变，且其中亲水组分进行了简化，省略了MgCl2和MC400。
表25
上述表25的三种处方被直接给药至非麻醉大鼠的空肠，处方给药后对其血浆艾塞那肽水平进行了检测。对处方的暴露量值、AUC进行了测定。结果见于表26。
表26
上述表26的结果显示含有PVP-12的艾塞那肽处方比含有PVP-17和PVP-25的艾塞那肽处方表现出更高的活性。从而仅进一步考察了PVP-12的影响，并决定使用PVP-12进行剂量-响应研究。使用如下表27所示含有奥曲肽作为负载化合物的处方和不同剂量的PVP-12检测了增加处方中PVP-12的含量对处方活性的影响。待测的PVP-12剂量为2.75％(上述处方使用的标准剂量)和5.0％、7.5％和10.0％PVP-12；亲水组分进行了简化，省略了MgCl2和MC400。含有10％PVP的处方是半-固体，即，其表观上是半-固体混悬液。
表27
上述表27的处方被直接给药至非麻醉大鼠的空肠，处方给药后对其血浆奥曲肽水平进行了检测。对四种不同处方的暴露量值、AUC进行了测定。这些结果见于表28A。
表28A
上述表28A的结果显示奥曲肽吸收随着PVP在处方中的含量增加而迅速增加。含有10％PVP-12的处方具有的奥曲肽吸收为约1.7倍于含有2.75％PVP-12的处方。含有10％PVP-12但是不含辛酸钠的改进奥曲肽处方事实上没有表现出活性。rBA为0.11％(CV＝158％)n＝5。
显然中链脂肪酸的盐能够作为通透性增强剂(促进或增强通透性和/或治疗剂的吸收)，且PVP有助于以协同的方式增强通透性增强剂的效果，因为单独的PVP事实上并没有效果。还参见实施例31。
进行了进一步实验以考察10％PVP-12是否能够被替换为葡聚糖并依然维持处方活性。葡聚糖是由Fluka生产的；平均分子量为～6000。处方基本上如上述制备，其中PVP和葡聚糖如所述的进行改变，且其中亲水组分进行了简化，省略了MgCl2和MC400，并且其中辛酸钠增加至15％；参见实施例26。
表28B
上述表28B的三种处方被直接给药至非麻醉大鼠的空肠，处方给药后对其血浆奥曲肽水平进行了检测。对处方的暴露量值、AUC进行了测定。结果见于表28C。
表28C
上述表28C的结果显示奥曲肽吸收随着PVP在处方中被替换为葡聚糖而下降，但是活性仍然显著。含有10％葡聚糖处方的奥曲肽吸收为含有10％PVP处方的约75％，含有5％葡聚糖处方的奥曲肽吸收为含有10％PVP处方的约73％。
实施例25:C8、C9和C10中链脂肪酸盐，即，辛酸钠、壬酸钠和癸酸钠的比较研究
使用含有奥曲肽作为负载的处方检测了将辛酸钠替换为其它中链脂肪酸钠盐对处方活性的影响。制备了三种奥曲肽处方，如下表29所示。这些均为基本上按照上述制备的基础处方，其中亲水组分进行了简化，省略了MgCl2和MC400。且其中中链脂肪酸的盐是等摩尔量的辛酸钠、壬酸钠或癸酸钠。
表29
上述表29的处方被直接给药至非麻醉大鼠的空肠，处方给药后对其血浆奥曲肽水平进行了检测。对处方的暴露量值、AUC进行了测定。结果见于表30。
表30
上述表30的结果显示将处方中的辛酸钠替换为壬酸钠或癸酸钠时具有相似的活性。基于统计分析，三种处方之间没有活性差异。
实施例26:辛酸钠的剂量响应
通过制备表31显示的处方检测了12％、15％和18％的辛酸钠剂量响应。这些均为基本上按照上述制备的基础处方，其中亲水组分进行了简化，省略了MgCl2和MC400。且负载化合物是奥曲肽。另外，根据粘度对处方进行了修正，即，对于三种处方均保持相同或相似的粘度；其通过改变蓖麻油和甘油三丁酸的含量来进行。
表31
上述表31的处方被直接给药至非麻醉大鼠的空肠，处方给药后对其血浆奥曲肽水平进行了检测。对处方的暴露量值、AUC进行了测定。结果见于表32。
表32
上述表32的结果显示当处方中的辛酸钠从12％增加至15％时发生活性增加，但是进一步增加辛酸钠至18％没有得到比15％时更高的活性。从而约15％辛酸钠似乎是优选的含量。
实施例27:对于改变处方中的表面活性剂亲水性/亲脂性平衡所造成影响的考察
下表33描述了各种奥曲肽处方。第一栏，处方(a)，是基本上按照上述制备的基础处方，其中亲水组分进行了简化，省略了MgCl2和MC400，且负载化合物是奥曲肽。表面活性剂是司盘40、卵磷脂和甘油单油酸，且经计算HLB约为5-6。在其它处方中(处方b、c和d)，HLB通过替换司盘40和卵磷脂为不同含量的吐温80以及改变甘油单油酸含量来按照标注进行改变(至3.5，6.7和14)。
表33
上述表33的处方被直接给药至非麻醉大鼠的空肠，处方给药后对其血浆奥曲肽水平进行了检测。对处方的暴露量值、AUC进行了测定。结果见于表34。
表34
上述表34的结果显示将司盘40和卵磷脂替换为吐温80[b，c和d]的所有三种新处方具有比基础处方[a]更高的活性，虽然与[a]相比，[b]中的表面活性剂HLB较低、[c]中的稍高、以及[d]中的更高。另外，所有新处方[(b，c，和d)]的活性在统计上非常相近。从而单独的HLB表面活性剂似乎并不影响活性，但是表面活性剂的性质似乎具有重要作用。特别的，将司盘40和卵磷脂替换为吐温80对于这些奥曲肽处方的活性是有利的。
实施例28:具有不同甘油三辛酸/蓖麻油比例的奥曲肽处方。
基于上述结果的积累，包括特别是PVP-12剂量响应结果、辛酸钠剂量响应结果和表面活性剂结果，使用10％PVP-12和15％辛酸钠制备了一系列奥曲肽处方，其中改变了甘油三辛酸/蓖麻油的比例。另外，甘油单油酸和甘油三丁酸(如果使用)被替换为甘油单辛酸和甘油三辛酸(均来自Abitec)。其目的是为了在处方中保留C8基元。从而亲水组分含有C8酸(辛酸)的盐且疏水介质含有包含相同的C8酸的单甘酯和甘油三酯。发明人相信C-8化合物在亲水组分和疏水介质的同时使用可以有利于生物利用度。在处方中吐温80和甘油单辛酸的含量同样进行了改变。按照下表35A制备了处方。处方I、II、V和VI是半-固体(表观混悬液)，处方III和IV是通常的液体混悬液。
表35A
上述表35A的处方被直接给药至非麻醉大鼠的空肠，处方给药后对其血浆奥曲肽水平进行了检测。对处方的暴露量值、AUC进行了测定。结果见于表35B。
表35B
上述表35B的结果显示处方1和IV具有最高活性。由于蓖麻油在处方IV中不存在，这说明蓖麻油对于活性并不是必需的。似乎高GTC:蓖麻油比例，例如6:4，有利于活性。另外，由于处方V(其具有低活性)与处方I具有相同的GTC:蓖麻油比率，似乎高活性需要额外的GMC(或其它单甘酯)。另外制备了与表36的处方I相似的处方，但是省略了辛酸钠。该处方事实上没有表现出活性，rBA＝0.1％。
处方IV的原料药产品(改进的，无蓖麻油)进行研磨并进行150微米筛选，然后使用马尔文激光衍射技术测定颗粒大小。初步结果显示90％(v/v)的颗粒小于130微米，和50％(v/v)的颗粒小于45微米。
使用具有改变的增加含量的奥曲肽处方I类似处方进行了初步实验，其全部得到相似的BA，即，暴露量基本上是线性的，其不依赖于API上载量。使用具有更高的奥曲肽上载—1.5％(wt/wt)—的处方IV类似处方进行的初步实验同样给出了相似的BA。
上述改进的处方I类似处方使用FD4代替奥曲肽作为负载进行制备，其与基础处方进行了比较。这些处方描述于下表36A。
表36A
上述表36A的处方被直接给药至非麻醉大鼠的空肠，处方给药后对其血浆FD4水平进行了检测。对处方的暴露量值、AUC进行了测定。结果见于表36B。
表36B
上述表36B的结果显示改进的处方具有比基础处方更高的活性。
实施例29:一种选定的(改进的)奥曲肽处方的详细生产方法
实施例28的奥曲肽处方(表6，第一栏)基本上按照上述实施例进行制备。以下给出了该处方的详细生产方法。
生产亲水组分:
在150mL水中缓慢加入以下成分并混合：24.05g辛酸钠、16.04g PVP-12和92.4g10mg/mL奥曲肽水溶液。得到的溶液进行冻干。
生产疏水介质:
将3.25g吐温80、6.47g甘油单辛酸、65.25g甘油三辛酸和43.50g蓖麻油一起混合。
生产原料药产品:
在20±2℃将26.08g亲水组分缓慢加至73.92g疏水介质并混合。添加整个亲水组分后，增加搅拌速度。然后进行真空脱气，得到的混悬液保存于2-8℃。
为了使得更多奥曲肽被溶解，设计了以下方法：
1.制备亲水组分的水量与最终原料药产品的计算体积相同。
2.PVP-12溶解于半数上述水量。
3.辛酸钠溶解于另一半水量。
4.奥曲肽溶解于PVP-12溶液(T小节)。
5.将辛酸钠溶液加至奥曲肽和PVP-12溶液。在该阶段有一些沉淀，但是经混合后其变得可溶。
实施例30:用胶囊进行的猪实验
为了检测本发明的处方在胶囊中的给药活性，建立了一个允许胶囊给药至猪(家猪)的动物模型。为了绕过胃部并允许胶囊直接给药至猪小肠，对商业购买的猪采用了一种成熟的狗模型("乳头瓣膜模型"；Wilsson-Rahmberg&O.Jonsson，Laboratory Animals(1997)，31，231-240)。
制备了下表37的两种奥曲肽处方。奥曲肽(x)处方基本上按照上述基础处方进行制备，其中亲水组分进行了简化，省略了MgCl2和MC400。奥曲肽(y)处方基本上按照上述改进的奥曲肽处方进行制备。将处方填充至明胶胶囊(来自Capsugel)，基础处方(x)为0.42mL/胶囊，改进的处方(y)为0.44mL/胶囊，在两种类型的填充胶囊中得到5mg净奥曲肽含量。胶囊为非肠衣包衣的，即，其为未包衣的。
表37
上述表37的处方被通过上述胃旁路直接给药至非麻醉猪的小肠，处方给药后对其血浆奥曲肽水平进行了检测。对处方的暴露量值、AUC进行了测定。％BA按照相对于皮下给药后的奥曲肽暴露量进行了计算。得到的结果见于表38。
表38
上述表38的结果显示基础和改进的两种胶囊化的处方在猪模型中都具有生物利用度。改进的处方的奥曲肽生物利用度为约三倍于基础处方的生物利用度水平。
在此给出的生物利用度结果是低估的，因为采样时间不足以使得奥曲肽水平回到基线(0ng/mL)。这是由于与之前在大鼠中检测的相比在猪中具有出乎意料长的暴露量倍数。图表的形状与大鼠的结果相比发生了变化，需要更长的时间达到最高峰值水平以及奥曲肽在血液中更久的保留时间。这可以是有益的，因为其允许奥曲肽在体内更久地发挥作用。从而猪中的实际生物利用度一定比给出的数字更高。
基于大鼠中的结果，在猪中水溶液给药的奥曲肽的生物利用度水平被外推了约0.1％。该生物利用度水平低于猪生物检测的敏感度水平。
实施例31:在改善的处方中PVP的剂量-响应结果。
对于实施例24的PVP结果、在改善的处方中增加含量的PVP-12对活性的影响进行了进一步研究。基本上如上制备的含有奥曲肽作为负载化合物和不同剂量的PVP-12的改进的处方如下表39所示。检测的PVP-12剂量为7.5％、10.0％和15.0％PVP-12。含有10％和15.0％PVP的处方是半-固体，即，其表观为半-固体混悬液，含有7.5％PVP的处方是粘性混悬液。
表39
上述表39的处方被直接给药至非麻醉大鼠的空肠，处方给药后对其血浆奥曲肽水平进行了检测。对三种处方的暴露量值、AUC进行了测定。这些结果见于表40。
表40
上述表40的结果显示当处方中的PVP为10％的时候奥曲肽的吸收较高，且将其含量增加至15％导致明显的活性下降。其确定了在改进的处方中选择结果PVP为10％。
实验32:包装于处方中的API活性与伴随着处方一起给药的API进行比较
制备了三种不同负载化合物(葡聚糖，庆大霉素和艾塞那肽)的三种不同基础处方，基本上如上所述(其中基础处方是基础的非-简化亲水组分)。三种处方的每一种被直接给药至非麻醉大鼠的空肠，处方给药后对其血浆负载水平进行了检测。对处方的暴露量值、AUC进行了测定。另外，采用非相关负载化合物制备了类似处方(模拟处方)。分别将模拟处方伴随着水溶液中的葡聚糖、庆大霉素或艾塞那肽进行给药，并对其暴露量值、AUC进行了测定。伴随给药通过在水溶液中进行负载给药并随后马上经由空肠植入插管(胃旁路)进行模拟处方给药。对于每种化合物，制剂化的负载给药后的暴露量与未制剂化的负载(伴随)的暴露量进行了比较。比较结果见于表41。结果显示在所有三种情况下，负载被制剂化后具有相对于未制剂化(伴随)的更高的活性(生物利用度)，且艾塞那肽表现出由于制剂化而导致得高得多的活性。注意葡聚糖和庆大霉素是对于蛋白酶降解不敏感的化合物，而作为一种肽，艾塞那肽易于受到肠酶的降解。制剂化与非制剂化的艾塞那肽之间巨大的活性差异可能是由于处方保护其不被降解的效果所致。
表41
API/负载 制剂化与非制剂化的(活性倍数)
葡聚糖 1.7
庆大霉素 1.5
艾塞那肽 4.4
实施例33:肠高通透性评估
A.大小限制:上述技术和处方的目的是为了增强肠部通透性，允许特殊的蛋白质、肽和其它否则不能穿透的分子穿过该壁障进行给药。某种程度上，肠部内容物的非-特异性穿透可能会是该特殊通透性增强的一种副作用。对于可能以一种非-特异性方式穿过肠部的分子的大小进行了评估，其中采用了不同的分子量大小标记。
为了评估增强的GI通透性的分子大小限制，选择了5种不同分子量和不同FITC-标记的葡聚糖作为分子量标记以检测增强的肠通透性；5种葡聚糖平均分子量为4.4、10、20、40和70kDa，分别相当于半径为14、23、33、45和这些不同大小的标记通过肠植入插管直接给药至非麻醉大鼠的空肠，且当单独检测时其显示出几乎为零的基本肠渗透。然后将这些标记各自与300μL的基础处方一起直接给药至非麻醉大鼠的空肠，通过检测血液中的葡聚糖水平评价了其渗透度。
在给药前和处方给药后3'、6'、10'、25'、60'、90'分钟检测了血浆葡聚糖水平。检测了暴露量值、AUC(0-90)，结果见图7。数据按照平均值±标准偏差给出，n≥4。
结果显示虽然检测中最小的标记分子(葡聚糖平均分子量＝4.4kDa)在伴随着处方给药时穿透了肠部，但是随着分子大小的增加，穿透程度下降：10kDa的标记分子更少地穿透，20kDa的标记分子更少。40kDa的标记分子表现出最小穿透，而70kDa的标记分子根本没有表现出穿透(基础穿透)。这些结果显示40-70kDa对于本发明的处方所增强的非-特殊通透性而言是一种截止大小。从而大体积的处方(300μL)给药至大鼠空肠导致肠壁的通透性增强，且该增强的通透性受到分子大小的限制，表现出40-70kDa的截止大小和40kDa的最小穿透。
危险分子(分子量和半径)已发布的大小值见于表42，其可能存在于肠内。
表42
表42显示了存在于肠中的潜在的危险分子是大于检测处方所增强的通透性的截止大小的，如上所述。从而这些结果表明检测处方不会导致危险分子穿过肠壁，从而这些处方可以被认为是安全的。本发明的其它处方给出了相似的结果。
B.处方重复给药:为了考察处方重复给药是否影响肠通透性，奥曲肽的改进处方(12％辛酸钠和蓖麻油)被连续14天给药至大鼠，其中使用上述体内模型(大鼠空肠中植入两根插管)。在给药的1、7和14天，葡聚糖通透性标记(4.4kDa MW的FITC-葡聚糖；FD4)在处方给药后60分钟进行给药。其是为了评价FD4从肠部穿透至血液的肠部通透性。在14天的处方重复给药后没有发现明显的FD4暴露量差异。这些结果表明在这段处方重复给药后肠通透性没有增加，且期间肠通透性的增加保持一种可逆的过程。
结果表明处方对于肠组织不造成伤害，但是通过特异性打开肠壁发生作用，其没有表现出增加的通透性增强效应。
实施例34:肠高通透性评价:时间过程和可逆性
对于上述实施例进一步的研究中，设计了一个方案以定义由于本发明的处方而增加的肠通透性的时间过程，和该过程的可逆性，其中使用葡聚糖作为通透性标记。
为了定义增加的肠通透性的时间窗口，在大鼠中开发了一种体内模型，其中在大鼠空肠中植入一根或两根插管。FITC-标记的葡聚糖(平均分子量4.4kDa，FD4)，其几乎不具有基本的肠通透性，被用作分子标记以检测肠通透性。设计了一个实验，其中葡聚糖标记伴随处方给药(通过空肠植入插管)，或在处方给药的不同时间间隔给药(通过另一根空肠植入插管)。通过检测FD4穿透至血液来评价肠通透性。用基础处方伴随葡聚糖标记对大鼠给药，或给药基础处方且随后在不同时间间隔(10，30和60分钟)给药葡聚糖标记。在葡聚糖给药前和给药后3、6、10、25、60和90min分析血样的葡聚糖浓度。结果见图8。数据按照平均值±标准偏差的形式给出，n≥5。
图8显示当葡聚糖标记与处方一起给药的时候，其以最大的程度穿透了肠部。在处方给药和葡聚糖标记给药之间10分钟的间隔导致标记穿透量的显著下降结果，且增加该间隔进一步导致标记穿透呈指数型减少。
这些结果显示当存在处方增强的某种程度的非-特殊通透性时，其被限制在处方给药后的一段很短的时间内。肠通透性随着时间延长急剧下降，处方给药后60分钟已经没有标记穿透。从而处方给药至大鼠肠部导致非常短时间的肠壁高通透性。本发明的其它处方给出了相似结果。
实施例35:奥曲肽口服给药至猴子
为了检测猴子口服给药制剂化的奥曲肽后的奥曲肽药物动力学，对5只食蟹猴口服给药含有奥曲肽的改进的蓖麻油处方的胶囊(类似于表35的处方I，但是具有更高上载的奥曲肽)。所用胶囊为1号大小的明胶胶囊，其使用6.7％进行肠溶衣包衣；该包衣防止胶囊在胃中分解并允许在给药动物的小肠内打开胶囊。所用奥曲肽剂量为5mg/胶囊。
胶囊给药前对猴子进行禁食过夜。口服给药后，在9.75小时的时间内抽取血样，加工成血浆并通过LC/MS/MS方法分析奥曲肽含量，参见图9。
对改进的无蓖麻油/GTC处方(类似于表35的处方IV，但是具有更高上载的API)进行了相似的实验，并取得了相似的结果。还对几种不同肠溶衣包衣进行了相似的实验，并取得了相似的结果。为了比较改进的奥曲肽处方给药后奥曲肽的药物动力学和注射奥曲肽的药物动力学，对上述组中的两只猴子进行奥曲肽醋酸溶液(0.1mg/猴子)皮下给药作为参考。在4小时的时间内抽取血样，加工成血浆并通过LC/MS/MS方法分析奥曲肽含量。
对口服奥曲肽和皮下注射奥曲肽溶液后的奥曲肽药物动力学进行了比较(参见图9和10)。口服处方的结果显示在几个小时后吸收。图表的形状与皮下相比发生改变，显示出缓慢但更久的奥曲肽释放至血液。其可以是一种优势，因为其允许奥曲肽在血液中存在更久的时间，潜在地延长了活性窗口。
注射奥曲肽醋酸对于人的经过检验的剂量是0.l mg/患者。在猴子中的上述结果表明含有约10mg奥曲肽每剂量的改进处方能够在人体内产生治疗暴露量。
实施例36:稳定数据
将本发明的基础和改进的奥曲肽处方维持在4℃和25℃，并定期检测奥曲肽含量。发现两种处方都是稳定的。
实施例37:含有万古霉素、干扰素-α和特利加压素的处方
A.万古霉素:下表43描述了改进的万古霉素处方，其亲水组分含有10％PVP和15％辛酸钠，并含有甘油三辛酸作为疏水介质的主要部分。万古霉素来自于GoldBiotechnology。
表43
在初步实验中，上述表43的处方被直接给药至非麻醉大鼠的空肠，处方给药后对其血浆万古霉素水平进行了检测。对处方的暴露量值、AUC进行了测定。结果是绝对BA为5％左右(与IV相比，n＝6)。当盐溶液中的万古霉素被给药至非麻醉大鼠的空肠时，未检测到BA。
α-干扰素:下表44描述了改进的干扰素-α处方，其亲水组分含有10％PVP和15％辛酸钠，并含有甘油三辛酸作为疏水介质的主要部分。α-干扰素在缓冲液(来自IntasBiopharmaceuticals)中提供，且处方中α-干扰素缓冲液的成分用星号(*)标明。
表44
上述表44的处方被直接给药至非麻醉大鼠的空肠，处方给药后对其血浆α-干扰素水平进行了检测。
C.特利加压素:下表45描述了基础特利加压素处方和改进的特利加压素处方，其亲水组分含有10％PVP和15％辛酸钠，并含有甘油三辛酸作为疏水介质的主要部分。特利加压素来自Bambio。基础处方基本如上述制备，改进的处方同样基本如上述制备。
表45
上述表45的处方被直接给药至非麻醉大鼠的空肠，处方给药后对其血浆特利加压素水平进行了检测。
实施例38:奥曲肽对生长激素的体内抑制
奥曲肽的最佳功效是抑制生长激素释放。为了检测本发明的奥曲肽处方抑制生长激素的效力，使用了一种大鼠模型，其中在奥曲肽处方给药至非麻醉大鼠模型的空肠后(如上所述)，对内生性大鼠生长激素(rGH)水平进行了监控。与盐水给药对照相比，基础奥曲肽处方(含有12％辛酸钠)给药至大鼠空肠显示出降低的rGH水平87.4％。该结果表明在此描述的奥曲肽处方促进了以奥曲肽活性形式将其从肠内腔递送进入血液。
实施例39:毒理学研究
在Wistar大鼠中进行了处方对照(仅有赋形剂，无负载)的28天毒性给药研究。测试组的动物每天按照最大可能的处方剂量(100μL/动物/天)进行直肠给药，连续28天。将测试组与两个对照组进行了比较：原始组(非-治疗的)和盐水给药组，(n＝15/组)。
每天进行两次常规临床观察，每周进行详细临床观察。每周测定体重和食物消耗量。在末次治疗后一天得到临床病理学和病理总值。对于直肠、结肠、肝脏和肾脏进行了组织学检查，未检测到毒性影响。组织病理学检测没有疾病、没有局部GI或全身的征象、没有处方有关的临床征象、没有血液学和血液化学参数的变化、尸检没有宏观征象并且没有死亡。总而言之，该实验证明了在28天的处方大鼠直肠给药中，经每日给药后并未观察到毒性。
需要理解具有所述至少一个实施方式的几个方面的各种变化、修饰和改进对于本领域技术人员而言都是很容易的。这些变化、修饰和改进是本说明书的一部分，并在本发明的范围之内。
从而，上文的描述和附图仅作为示例，本发明的范围应当按照附加权利要求的适当解释及其等价物进行确定。

Claims (31)

1.一种包有肠溶衣的口服剂，其包括一种组合物，所述组合物包括一种混悬液，其中水含量在所述组合物中以重量计低于3％，其包括疏水介质和固体形式的混合物，其中所述固体形式包含治疗上有效的多肽、至少一种中链脂肪酸的盐和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，其中所述多肽是胰岛素、亮丙瑞林、特立帕肽、人生长激素、艾塞那肽、干扰素-α或特利加压素，以及其中所述聚乙烯吡咯烷酮的分子量为大约3000且其在所述组合物中的含量以重量计为3％或更多，且其中所述至少一种中链脂肪酸的盐在所述组合物中的含量为以重量计12％或更多。
2.根据权利要求1所述的包有肠溶衣的口服剂，其中所述中链脂肪酸的盐在组合物中的含量以重量计为12％至40％。
3.根据权利要求2所述的包有肠溶衣的口服剂，其中所述中链脂肪酸的盐在组合物中的含量以重量计为12％至18％。
4.根据权利要求1所述的包有肠溶衣的口服剂，其中所述聚乙烯吡咯烷酮在组合物中的含量以重量计为3％至20％。
5.根据权利要求4所述的包有肠溶衣的口服剂，其中所述的聚乙烯吡咯烷酮在组合物中的含量以重量计为5％至15％。
6.根据权利要求1所述的包有肠溶衣的口服剂，其中所述疏水介质包括甘油三辛酸，所述固体形式由多肽、分子量为大约3000的聚乙烯吡咯烷酮和辛酸钠组成。
7.根据权利要求1所述的包有肠溶衣的口服剂，其中所述的疏水介质包括蓖麻油或甘油单辛酸或其组合和表面活性剂。
8.根据权利要求1所述的包有肠溶衣的口服剂，其中所述疏水介质由甘油三辛酸、甘油单辛酸和聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯组成。
9.根据权利要求1所述的包有肠溶衣的口服剂，其中所述的固体形式由多肽、分子量为大约3000的聚乙烯吡咯烷酮和辛酸钠组成。
10.根据权利要求1所述的包有肠溶衣的口服剂，其中所述的组合物包括41％的甘油三辛酸、27％的蓖麻油、4％的甘油单辛酸、2％的聚氧乙烯山梨糖醇单油酸、15％的辛酸钠、10％的分子量为大约3000的聚乙烯吡咯烷酮和治疗上有效的多肽。
11.根据权利要求1所述的包有肠溶衣的口服剂，其中所述的组合物包括68％的甘油三辛酸、4％的甘油单辛酸、2％的聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸、15％的辛酸钠、10％的分子量为大约3000的聚乙烯吡咯烷酮和治疗上有效的多肽。
12.根据权利要求1所述的包有肠溶衣的口服剂，其中所述的组合物包括治疗上有效的多肽、12-21％的辛酸钠、5-10％的分子量为大约3000的聚乙烯吡咯烷酮、20-80％甘油三辛酸、0-50％的蓖麻油和3-10％的表面活性剂。
13.根据权利要求1所述的包有肠溶衣的口服剂，其中所述的组合物包括治疗上有效的多肽、12-21％的辛酸钠、5-10％的分子量为大约3000的聚乙烯吡咯烷酮、20-80％甘油三辛酸和3-10％的表面活性剂。
14.根据权利要求13所述的包有肠溶衣的口服剂，其中所述多肽的含量少于33％。
15.根据权利要求14所述的包有肠溶衣的口服剂，其中所述的组合物包括15％的辛酸钠、10％的分子量为大约3000的聚乙烯吡咯烷酮、30-70％的甘油三辛酸和6％的表面活性剂。
16.根据权利要求15所述的包有肠溶衣的口服剂，其中所述的表面活性剂是甘油单辛酸或聚氧乙烯山梨糖醇单油酸。
17.根据权利要求1所述的包有肠溶衣的口服剂，其中所述的固体形式包括一个或多个颗粒。
18.根据权利要求16所述的包有肠溶衣的口服剂，其中所述的固体形式进一步包括一种稳定剂，其中所述稳定剂是多聚阴离子分子、聚阳离子分子、高价离子、糖、糖醇、氨基酸、表面活性剂或不荷电的聚合物。
19.根据权利要求1所述的包有肠溶衣的口服剂，其中所述的固体形式进一步包括一种稳定剂，其中所述稳定剂是多聚阴离子分子、聚阳离子分子、高价离子、糖、糖醇、氨基酸、表面活性剂或不荷电的聚合物。
20.根据权利要求13所述的包有肠溶衣的口服剂，其中所述的多肽的含量少于25％。
21.根据权利要求13所述的包有肠溶衣的口服剂，其中所述的多肽的含量少于10％。
22.根据权利要求13所述的包有肠溶衣的口服剂，其中所述的多肽的含量少于1％。
23.根据权利要求13所述的包有肠溶衣的口服剂，其中所述的多肽的含量少于0.1％。
24.根据权利要求1所述的包有肠溶衣的口服剂，其中所述的中链脂肪酸的盐具有链长度为6至14个碳原子。
25.根据权利要求24所述的包有肠溶衣的口服剂，其中所述的中链脂肪酸的盐是己酸钠、庚酸钠、辛酸钠、壬酸钠、癸酸钠、十一酸钠、十二酸钠、十三酸钠或十四酸钠，或相应的钾或锂或铵盐或其组合。
26.根据权利要求25所述的包有肠溶衣的口服剂，其中所述的中链脂肪酸的盐是辛酸钠。
27.根据权利要求1所述的包有肠溶衣的口服剂，其中所述的疏水介质包括矿物油、石蜡、脂肪酸单甘脂、甘油二酯、甘油三酯、醚、异戊酸乙酯或醋酸丁酯，或其组合。
28.根据权利要求1所述的包有肠溶衣的口服剂，其中所述的疏水介质包括甘油三辛酸。
29.根据权利要求1所述的包有肠溶衣的口服剂，其中所述的组合物进一步包括表面活性剂。
30.根据权利要求1所述的包有肠溶衣的口服剂，其中所述水含量在所述组合物中以重量计低于2％。
31.根据权利要求1所述的包有肠溶衣的口服剂，其中所述水含量在所述组合物中以重量计低于1％。
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