KR101195574B1 - 아라키돈산을 단독으로 또는 도코사헥사엔산과의 조합으로함유하는 인지 능력 향상용 조성물 - Google Patents
아라키돈산을 단독으로 또는 도코사헥사엔산과의 조합으로함유하는 인지 능력 향상용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
아라키돈산 및/또는 아라키돈산을 구성 지방산으로 하는 화합물을 이용하여, 건강한 인간의 인지 능력의 정상 응답을 저하 예방, 개선 또는 향상시키고, 최소한의 부작용을 갖는 의약품과 식품에 매우 적합한 화합물을 얻는다.
Description
본 발명은 아라키돈산 및/또는 아라키돈산을 구성 지방산으로 하는 화합물을 유효 성분으로 하는, 건강한 인간의 인지 능력의 정상 응답의 저하 예방, 개선 또는 향상 작용을 갖는 식품 또는 음료와, 그 제조 방법을 제공하는 것이다. 보다 구체적으로는 본 발명은 아라키돈산, 아라키돈산 알콜 에스테르 및 구성 지방산의 일부 또는 전부가 아라키돈산인 트리글리세라이드, 인지질 또는 당지질로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상을 유효 성분으로 하는, 건강한 인간의 인지 능력, 의식 수준 및/또는 청각 자극, 시각 자극, 미각 자극, 후각 자극 및 통각 자극으로 구성된 군에서 선택되는 사상(事象)의 분별 능력의 정상 응답의 저하 예방, 개선 또는 향상 작용을 갖는 식품 또는 음료와, 그 제조 방법을 제공하는 것이다.
인지라는 것은 외부 환경으로부터 정보를 추출하고, 이를 분명하게 확인하는 과정이고, 보다 구체적으로는 시각, 청각, 미각, 후각 및 통각 자극과 같은 외부 자극을 감각 기관을 통하여 뇌에 전달하고, 뇌의 여러 부위가 협동하여 이들을 처리하여 정확하게 확인하는 과정이다. 인지 능력은 정보 처리 속도(외부 자극 전달 속도) 및 정보 처리 자원의 양 (외부 자극에 대한 정보를 처리하기 위한 자원 배당 수준)으로 구성되어 있으므로, 본 발명에 따른 건강한 인간의 인지 능력의 정상 응답의 저하 예방, 개선 및 향상 작용은 주의, 기억, 지각, 언어, 계산 등과 같은 정상 기능의 저하 예방, 개선 또는 향상을 의미하는 것이고, 손상된 기능의 개선과는 구별되는 것으로 이해된다.
인지 기능의 저하에 대해서는 다양한 치료제가 연구 및 개발되고 있다. 그러나, 불행하게도 건강한 인간의 인지 능력의 정상 응답의 저하를 예방, 개선 또는 향상시키는 데에 유효한 화합물은 아직 알려져 있지 않다. 즉, 인지 기능 저하를 측정하는 방법 및 그 개선 효과를 평가하는 방법 (예를 들면, Nishimura, T., Takeda, M. ,"Diagnostic imaging of Alzheimer's dementia", pp. 27-36, Medical View Publications (2/10/2001) 참조)은 알려져 있으나, 이러한 방법에서는 정상 응답의 저하 예방, 개선 또는 향상을 평가하는 것이 가능하지 않다. 따라서, 객관적으로 건강한 인간의 인지 능력의 정상 응답의 저하 예방, 개선 또는 향상용 약제를 개발 및 연구하기 위해서는, 건강한 인간의 인지 능력의 정상 응답을 객관적으로 평가하는 유효한 수단이 필요하다.
인지 능력을 객관적으로 반영하는 생리학적 지표로서 뇌의 사상 관련 전위에 관심이 집중되고 있다. 인간의 두피에 부착된 전극을 통하여 신경 세포가 나타내는 전기적 활동을 기록할 수 있다. 일반적으로 배경(background) 뇌파는 각성 수준에 따라 변화하는 지속적인 전기적 활동인 것으로 알려져 있다. 주어진 특정 사안에 따라 변화하는 일시적인 미소 활동 전위 역시 존재한다. 현재 이와 같은 활동 전위 는 "뇌의 사상 관련 전위"라고 불리워지며, 내부 또는 외부 자극에 의하여 유발되는 전위로 이해된다. 뇌의 사상 관련 전위, 약 0.1V 내지 수십 V의 일시적인 미소 전위 변화는 일련의 양성파(positive waves) 및 음성파(negative waves)로 구성된다. 이와 같은 일련의 전위 변화 중에서, 자극 사상에 대하여 300 msec 부근에서 나타나는 양성파는 인지 기능과 관련이 있는 것으로서, P300으로 불리워지고 있다. 자극 사상에 대하여 P300이 출현하기까지의 시간은 P300 잠재 시간(latency)이라고 불리워지는데, 이는 정보 처리 속도(외부 자극 전달 속도)를 나타내는 것이고, 기준선으로부터의 피크의 높이는 P300 진폭으로 불리워지는데, 이는 정보 처리 자원의 양 (외부 자극에 대한 정보를 처리하기 위한 자원의 배당 수준)을 나타낸다 (예를 들면, Mitamura, S.,"Current Therapy", Vol. 18, No. 4, pp. 618-621, Life Medicom (2/10/2001) 참조). 따라서, 뇌의 사상 관련 전위를 측정하는 것에 의하여 인간의 인지 응답을 객관적으로 측정하는 것이 가능하게 되었다.
외부 자극은 감각 기관을 통하여 뇌에 전달되는데, 뇌는 지질 덩어리(mass)와 같은 조직으로서, 약 1/3의 백질(white matter)과 약 1/4의 회백질(gray matter)이 인지질로 이루어져 있다.
뇌의 세포막을 구성하는 인지질 중의 고도 불포화 지방산 대부분은 아라키돈산과 도코사헥사엔산이므로, 이들 고도 불포화 지방산은 학습 및 기억 능력을 향상시키고, 노인성 치매를 예방 또는 개선하는 역할을 할 수 있을 것으로 시사되었다. 아라키돈산과 도코사헥사엔산은 처음부터 동물의 생체 내에서 합성될 수 없고, 이에 따라 식품으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 (아라키돈산의 전구체인 리놀레 산 전구체로서 또는 도코사헥사엔산의 전구체인 α-리놀레산으로서) 섭취되어야 한다. 따라서 아라키돈산과 도코사헥사엔산을 외부에서 공급하는 것에 의한 학습 및 기억 능력에 대한 향상 효과와 노인성 치매의 예방 및 개선 효과에 주의가 집중되고 있다. 도코사헥사엔산은 어유 공급원에서 풍부하게 발견되며, 이의 뇌 기능 개선 효과에 대한 각종 연구가 수행되어, 학습 능력 증강제, 기억력 증강제, 치매 예방제, 치매 치료제, 항치매약 또는 뇌기능 개선 효과를 갖는 기능성 식품으로서의 용도와 관련된 발명이 개시되었다 (예를 들면, 일본국 미심사 특허 공개 공보 제7-82146호, 일본국 미심사 특허 공개 공보 제5-117147호 및 일본국 미심사 특허 공개 공보 제2-49723호 참조). 그 외에, 최근 본 발명자들은, 2003. 2. 21.에 공개된 "Composition Having Effects Of Preventing Or Ameliorating Conditions Or Diseases Caused By Brain Hypofunction"이라는 제하의 일본국 미심사 특허 공개 공보 제2003-48831호에 기술된 것과 같이, 아라키돈산 및/또는 아라키돈산을 구성 지방산으로 포함하는 화합물을 모리스 수미로 시험법(Morris water maze test)에 따라 노령의 동물(aged animals)에게 투여한 결과에 기초하여, 아라키돈산 및/또는 아라키돈산을 구성 지방산으로 하는 화합물이 노화 관련 학습 능력 저하를 개선한다는 사실을 밝혀내었다. 그러나, 이 발명은 뇌기능 저하에 관한 것이고, 건강한 인간의 인지 능력의 정상 응답에 대한 영향에 대해서는 전혀 개시되어 있지 않다.
뇌의 사상 관련 전위에 기초하여, 수종의 화합물의 인지 응답 개선 효과를 측정하려는 몇몇 시도가 있었다. 미야나가, 케이(Miyanaga, K.)는 26명의 건강한 피검자에게 2400 mg의 DHA를 함유하는 캡슐을 경구로 투여하기 전과 후에 뇌의 사 상 관련 전위를 측정하여, 뇌기능에 대한 DHA의 약리학적 작용을 조사한 결과, P300 잠재 시간이 유의하게 단축되고, P300 진폭이 유의하게 증가되는 것을 발견하였다 (Miyanaga, K. ,"Shoku no Kagaku" [Food Science] pp. 84-96, Korin Books (1999) 참조). 그러나, 위약(placebo) 시료를 사용한 비교 실험 결과가 없기 때문에, 혈중 DHA 수준과 P300 결과 사이의 상관 관계를 확인할 수 없다. 97명의 건강한 노인에게 6개월 동안 900 mg의 DHA를 함유하는 캡슐을 매일 투여하는 장기 투여 시험에서는 P300에 아무런 변화도 관찰되지 않았으며, 이에 따라 DHA의 유효성은 불확실한 채로 남아 있다.
따라서, 도코사헥사엔산은 학습 능력을 개선하는 효과를 나타내는 것으로 여겨지지만, 인지 능력의 지표인 뇌의 사상 관련 전위에 있어서 유효한 결과가 나타나지 않았다는 사실로부터도, 아라키돈산 및/또는 아라키돈산을 구성 지방산으로 하는 화합물이 건강한 인간의 인지 능력의 정상 응답의 저하 예방, 개선 및 향상에 효과가 있는지 여부는 전혀 밝혀지지 않았다.
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 기술적 과제
결론적으로, 인지 능력의 2가지 인자인 정보 처리 속도 (외부 자극 전달 속도)와 정보 처리 자원의 양 (외부 자극에 대한 정보 처리를 위한 자원 배당 수준)의 정상 응답의 저하를 예방, 개선 또는 향상시키며, 식품은 물론 의약품으로도 매우 적합하고, 부작용이 적은 화합물을 개발하는 것에 대한 강한 요구가 있다.
과제를 해결하기 위한 수단
따라서, 본 발명은 아라키돈산 및/또는 아라키돈산을 구성 지방산으로 하는 화합물을 유효 성분으로 하는, 건강한 인간의 인지 능력의 정상 응답의 저하 예방, 개선 또는 향상 작용을 갖는 식품 또는 음료와, 그 제조 방법을 제공하는 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 아라키돈산, 아라키돈산 알콜 에스테르 및 구성 지방산의 일부 또는 전부가 아라키돈산인 트리글리세라이드, 인지질 또는 당지질로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상을 유효 성분으로 하는, 건강한 인간의 인지 능력, 의식 수준 및/또는 사상(청각 자극, 시각 자극, 미각 자극, 후각 자극 및 통각 자극)에 대한 분별 능력의 정상 응답의 저하 예방, 개선 또는 향상 작용을 갖는 식품 또는 음료와, 그 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 아라키돈산 및/또는 아라키돈산을 구성 지방산으로서 포함하는 화합물의, 건강한 인간의 인지 능력의 정상 응답의 저하 예방, 개선 또는 향상 작용을 밝히기 위하여 부단히 연구한 결과, 놀랍게도 뇌의 사상 관련 전위를 지표로서 사용하여 평가하는 것에 의하여 아라키돈산 및/또는 아라키돈산을 구성 지방산으로서 포함하는 화합물의 효과를 밝혀내었다.
또한, 본 발명자들은 아라키돈산을 10중량% 이상 함유하는 트리글리세라이드를 미생물에 의하여 공업적으로 생산하는 데에 성공하여, 본 발명에 따른 효과를 시험하는 데에 제공할 수 있게 되어, 이들 트리글리세라이드의 효과를 밝혀내었다.
그 외에, 본 발명자들은 1,3-위치에 중쇄 지방산이, 2-위치에 아라키돈산이 결합된 트리글리세라이드를 포함하는 유지를 효소법으로 생산하는 데에 성공하여, 이들 트리글리세라이드를 본 발명에 따른 효과의 시험에 제공할 수 있게 되어, 이들의 효과를 밝혀내었다.
따라서, 본 발명은 아라키돈산 및/또는 아라키돈산을 구성 지방산으로 하는 화합물을 유효 성분으로 하는, 건강한 인간의 인지 능력의 정상 응답의 저하 예방, 개선 또는 향상 작용을 갖는 식품 및 음료와, 그 제조 방법을 제공한다. 보다 구체적으로, 본 발명은 아라키돈산, 아라키돈산 알콜 에스테르 및 구성 지방산의 일부 또는 전부가 아라키돈산인 트리글리세라이드, 인지질 또는 당지질로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상을 유효 성분으로 하는, 건강한 인간의 인지 능력, 의식 수준 및/또는 사상 (청각 자극, 시각 자극, 미각 자극, 후각 자극 및 통각 자극)에 대한 분별 능력의 정상 응답의 저하 예방, 개선 또는 향상 작용을 갖는 식품 또는 음료와, 그 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 따라, 아라키돈산 및/또는 아라키돈산을 구성 지방산으로 하는 화합물을 유효 성분으로 하는, 건강한 인간의 인지 능력의 정상 응답의 저하 예방, 개선 또는 향상 작용을 갖는 식품 및 음료와, 그 제조 방법을 제공할 수 있다. 따라서 본 발명은 현대 사회에 특히 유용하다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 아라키돈산 및/또는 아라키돈산을 구성 지방산으로 하는 화합물을 유효 성분으로 하는, 건강한 인간의 인지 능력의 정상 응답의 저하 예방, 개선 또는 향상 작용을 갖는 식품 및 음료와, 그 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 조성물은 건강한 인간의 인지 능력의 정상 응답의 저하 예방, 개선 또는 향상 작용을 가지며, 달리 말하면, 이들은 건강한 인간의 의식 수준의 정상 응답의 저하 예방, 개선 또는 향상 작용을 갖고, 건강한 인간의 사상 (청각 자극, 시각 자극, 후각 자극, 미각 자극, 통각 자극)에 대한 분별 능력의 정상 응답의 저하 예방, 개선 또는 향상 작용을 가지며, 식품 또는 음료, 의약품, 의약 부외품 등에서 그 유효성을 나타낼 수 있다. 또한, 건강한 인간의 인지 능력의 정상 응답의 저하 예방, 개선 또는 향상 작용은 주의, 기억, 지각, 언어, 계산 등과 같은 정상적인 기능의 저하 예방, 개선 또는 향상을 목적으로 하는 식품 또는 음료, 의약품 및 의약 부외품으로서, 그리고 집중력의 유지 또는 향상, 주의력의 유지, 머리의 맑아짐 또는 정신(mind)의 고무, 원기 회복(rejuvenation) 등을 목적으로 하는 식품 또는 음료, 건강 식품, 기능성 식품, 특정 건강 관리 식품, 유아용 식품, 노인용 식품 등으로서 유효하다.
본 발명의 유효 성분으로서는 유리 아라키돈산 이외에도 아라키돈산을 구성 지방산으로 하는 화합물일 수도 있다. 아라키돈산을 구성 지방산으로 하는 화합물은 칼슘염 및 나트륨염과 같은 아라키돈산의 염 또는 아라키돈산 메틸 에스테르, 아라키돈산 에틸 에스테르 등과 같은 아라키돈산 알콜 에스테르를 포함한다. 구성 지방산의 전부 또는 일부가 아라키돈산인 트리글리세라이드, 디글리세라이드, 모노글리세라이드, 인지질 또는 당지질 역시 사용될 수 있다.
식품에 대한 응용에 있어서, 아라키돈산은 트리글리세라이드 또는 인지질 형태인 것이 바람직하고, 트리글리세라이드 형태인 것이 특히 바람직하다. 아라키돈산 함유 트리글리세라이드 (또는 구성 지방산의 전부 또는 일부가 아라키돈산인 트리글리세라이드를 함유하는 트리글리세라이드)의 천연 공급원이 실질적으로 알려져 있지 않았지만, 본 발명자들은 아라키돈산을 구성 지방산으로서 함유하는 트리글리세라이드를 공업적으로 이용하는 것에 성공하여, 이를 인간에게 장기 투여하고, 인지 능력을 객관적으로 평가할 수 있도록 하는 사상 관련 전위를 분석함으로써, 본 발명의 유효 성분의 인간에 대한 효과를 최초로 밝혀내어, 건강한 인간의 인지 능력의 정상 응답의 저하 예방, 개선 및 향상 작용을 갖는다는 것을 명확히 하였다.
따라서, 본 발명에 있어서는, 구성 지방산의 전부 또는 일부가 아라키돈산인 트리글리세라이드를 함유하는 트리글리세라이드 (아라키돈산 함유 트리글리세라이드)를 본 발명의 유효 성분으로 사용할 수 있다.
식품에 응용함에 있어서, 상기 아라키돈산 함유 트리글리세라이드는 트리글리세라이드를 구성하는 전체 지방산 중 아라키돈산의 비율이 20 중량% 이상, 바람직하게는 30 중량% 이상 및 보다 바람직하게는 40 중량% 이상인 유지(트리글리세라이드) 형태인 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명에 있어서, 아라키돈산 함유 유지(트리글리세라이드)를 생산할 수 있는 미생물을 배양하여 얻어지는 아라키돈산 함유 유지(트리글리세라이드)라면 어떤 것이라도 사용할 수 있다.
아라키돈산 함유 유지(트리글리세라이드)를 생산할 수 있는 미생물의 예로는 모르티에렐라(Mortierella)속, 코니디오볼러스(Conidiobolus)속, 피튬(Pythium)속, 피토프토라(Phytophthora)속, 페니실리움(Penicillium)속, 클라도스포리움(Cladosporium)속, 무코(Mucor)속, 후사리움(Fusarium)속, 아스퍼길루스(Aspergillus)속, 로도토룰라(Rhodotorula)속, 엔토몹토라(Entomophthora)속, 에키노스포란기움(Echinosporangium)속 또는 사프로레그니아(Saprolegnia)속에 속하는 미생물을 들 수 있다. 모르티에렐라(Mortierella)속 모르티에렐라(Mortierella) 아속에 속하는 미생물로는 모르티에렐라 엘롱가타(Mortierella elongata),모르티에렐라 엑시구아(Mortierella exigua), 모르티에렐라 하이그로필라(Mortierella hygrophila), 모르티에렐라 알피나(Mortierella alpina) 등을 들 수 있다.
구체적으로는, 모르티에렐라 엘롱가타(Mortierella elongata) IF08570, 모르티에렐라 엑시구아(Mortierella exigua) IF08571, 모르티에렐라 하이그로필라(Mortierella hygrophila) IF05941, 모르티에렐라 알피나(Mortierella alpina) IF08568, ATCC16266, ATCC32221, ATCC42430, CBS219.35, CBS224.37, CBS250.53, CBS343.66, CBS527.72, CBS529.72, CBS608.70, CBS754.68 등과 같은 균주를 들 수 있다.
이들 균주는 모두 오사카 발효 연구소[Institute for Fermentation, Osaka (IFO)], 아메리칸 타입 컬처 콜렉션[American Type Culture Collection (ATCC)] 및 센트랄뷰로 부어 스키멜컬처스[Centralbureau voor Schimmelcultures (CBS)]로부터 제한 없이 입수할 수 있다. 그 외에, 본 발명자들의 연구 그룹이 토양으로부터 분리한 모르티에렐라 엘롱가타(Mortierella elongata) SAM0219 (FERM P-8703) (FERM BP-1239) 균주를 사용할 수 있다.
본 발명에 사용되는 균주의 배양에는 그 균주의 포자, 균사 또는 예비 배양에 의하여 얻어지는 종자 배양 용액 중의 세포를 액체 또는 고체 배지에 접종하여 배양한다. 액체 배지에 사용되는 탄소 공급원으로는 포도당, 과당, 크실로스, 자당, 맥아당, 가용성 전분(solubilized starch), 당밀, 글리세롤 또는 마니톨과 같이, 통상 사용되는 것이 사용될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 질소 공급원으로는 우레아는 물론, 펩톤, 이스트 추출물, 맥아(malt) 추출물, 육류(meat) 추출물, 카사미노산(casamino acid), 옥수수 스팁 리큐르(corn steep liquor), 대두 단백질, 탈지 대두, 면실 밀(cottonseed meal) 등과 같은 천연 질소 공급원을 포함하는 유기 질소 공급원과, 질산나트륨, 질산암모늄 및 황산암모늄과 같은 무기 질소 공급원이 사용될 수 있다. 필요한 경우, 인산염, 황산마그네슘, 황산철 및 황산구리와 같은 무기염 또는 비타민을 포함하는 미량 영양 공급원이 사용될 수도 있다. 이들 배지의 성분은 미생물의 성장을 억제하지 않는 농도인 한 특별히 제한되지 않는다. 실용상 탄소 공급원은 일반적으로 총량이 0.1-40 중량%, 바람직하게는 1-25 중량%가 되는 양으로 첨가될 것이다. 초기의 질소 공급원 첨가량은 0.1-10 중량%, 바람직하게는 0.1-6 중량%일 수 있고, 필요한 경우 질소 공급원은 배양 중에 추가로 첨가될 수도 있다.
배지 중의 탄소 공급원의 농도를 제어함으로써 아라키돈산을 45 중량% 이상 함유하는 유지(트리글리세라이드)를 제조하여, 이를 본 발명을 위한 유효 성분으로 할 수 있다. 배양은 배양 2-4일까지 성장기의 세포를, 배양 2-4일 이후에는 유지 축적기의 세포를 생산한다. 초기 탄소 공급원의 농도는 1-8 중량%, 바람직하게는 1-4 중량%이고, 세포 성장기와 유지 축적기의 초기 동안에만 탄소원을 계속 첨가하여 첨가된 탄소 공급원의 총량이 2-20 중량%, 바람직하게는 5-15 중량%까지 되도록 한다. 세포 성장기와 유지 축적기의 초기 동안의 계속적인 탄소 공급원의 첨가량은 초기 질소 공급원의 농도를 기초로 하며, 배양 7일째, 바람직하게는 배양 6일째, 보다 바람직하게는 배양 4일째의 배지의 탄소 공급원의 농도가 0이 되도로 함으로써, 45 중량% 이상의 아라키돈산을 포함하는 유지(트리글리세라이드)를 얻고, 이를 본 발명에 따른 유효 성분으로 한다.
아라키돈산 생산균의 배양 온도는 미생물에 따라 다르지만, 5-40℃, 바람직하게는 20-30℃이거나, 또는 성장기에는 20-30℃에서 배양하고, 5-20℃에서 배양을 계속하여 불포화 지방산을 생산하도록 할 수 있다. 이와 같은 온도 관리는 생산되는 지방산 중의 고도 불포화 지방산의 비율을 상승시키는 데에 이용될 수도 있다. 배지의 pH는 4-10, 바람직하게는 5-9일 수 있고, 배양 방법은 통기 교반 배양(submerged culturing), 진탕 배양 또는 정치 배양일 수 있다. 배양은 보통 2-30일, 바람직하게는 5-20일, 보다 바람직하게는 5-15일 동안 수행된다.
배지 중의 탄소 농도를 제어하는 것 이외에, 아라키돈산 함유 유지(트리글리세라이드) 중의 아라키돈산 비율을 상승시키는 수단으로는 아라키돈산 함유 유지를 선택적으로 가수분해하여 아라키돈산이 풍부한 유지를 얻는 것이다. 선택적 가수분해에 사용되는 리파아제는 트리글리세라이드 위치에 특이성이 없고, 가수분해 활성은 이중 결합의 수에 비례하여 낮아지므로, 고도 불포화 지방산의 에스테르 이외의 지방산의 에스테르 결합이 가수분해된다. 또한, 생산되는 고도 불포화 지방산 트리글리세라이드 사이의 에스테르 교환 반응이 일어나서 고도 불포화 지방산이 증가된 트리글리세라이드가 얻어진다 (예를 들면, "Enhancement of Arachidonic acid: Selective Hydrolysis of a Single-Cell Oil from Mortierella with Candida cylindracea lipase", J. Am. Oil Chem. Soc., 72, pp. 1323-1327, AOCS Press (1998) 참조). 따라서, 아라키돈산 함유 유지의 선택적인 가수분해에 의하여 얻어지는 아라키돈산이 풍부한 유지(트리글리세라이드)는 본 발명의 유효 성분으로 사용될 수 있다. 다른 지방산의 작용을 최소화하기 위해서는 본 발명의 아라키돈산 함유 유지(트리글리세라이드) 중의 전체 지방산에 대한 아라키돈산의 비율이 높은 것이 바람직하지만, 높은 비율에 한정되는 것은 아니고, 실제에 있어서는 식품에 적용하는 경우에 아라키돈산의 절대량이 문제가 되는 경우도 있으므로, 실제로는 10 중량% 이상의 아라키돈산 함유 유지(트리글리세라이드)가 사용될 수 있다.
본 발명에서는 구성 지방산의 전부 또는 일부가 아라키돈산인 트리글리세라이드로서 1,3-위치에 중쇄 지방산이, 2-위치에 아라키돈산이 결합된 트리글리세라이드가 사용될 수 있다.
1,3-위치에 중쇄 지방산이, 2-위치에 아라키돈산이 결합된 트리글리세라이드를 5 몰% 이상, 바람직하게는 10 몰% 이상, 보다 바람직하게는 20 몰% 이상, 가장 바람직하게는 30 몰% 이상 포함하는 유지(트리글리세라이드)를 사용할 수 있다. 트리글리세라이드의 1,3-위치에 결합된 중쇄 지방산은 탄소 수 6 내지 12개의 지방산 중에서 선택될 수 있다. 탄소 수가 6 내지 12개인 지방산의 예로는 카프릴산 및 카프르산 (capric acid)을 들 수 있고, 1,3-카프릴로일-2-아라키도닐-글리세롤 (이하에서는 "8A8"라고 한다)이 바람직하다.
1,3-위치에 중쇄 지방산이, 2-위치에 아라키돈산이 결합된 트리글리세라이드는 유아 또는 노령자를 위한 유지(트리글리세라이드)로서 가장 적합한다. 섭취된 유지(트리글리세라이드)는 대개 소장에 유입 시에 췌장 리파아제(pancreatic lipases)에 의하여 가수분해되고, 췌장 리파아제는 1,3-위치에 특이적이기 때문에 트리글리세라이드의 1,3-위치가 절단되어 2 분자의 유리 지방산과 한 분자의 2-모노아실글리세라이드(MG)를 생성한다. 2-MG는 담즙산(bile acid) 용해성이 매우 높고 흡수성이 우수하므로, 2-위치 지방산이 일반적으로 흡수성이 좋은 것으로 여겨진다. 또한, 2-MG는 담즙산에 용해되었을 때 계면활성제 활성을 나타내므로, 유리 지방산의 흡수성을 높이는 작용을 한다. 그 다음, 유리 지방산과 2-MG는 콜레스테롤 또는 인지질과의 담즙산 복합 미셀을 형성하여 소장 상피 세포에 의하여 흡수되어, 트리아실글리세롤로 재합성되고, 최종적으로 카이로마이크론(chylomicrons)으로서 림프에 방출된다. 그러나, 췌장 리파아제의 지방산 특성은 포화 지방산에 대하여 높은 반면, 아라키돈산에 대해서는 덜 유효하다. 또 다른 문제는 췌장 리파아제의 활성이 유아와 노령자에게서는 낮기 때문에 이상적인 유지(트리글리세라이드)는 1,3-위치에 중쇄 지방산이, 2-위치에 아라키돈산이 결합된 트리글리세라이드이다.
1,3-위치에 중쇄 지방산이, 2-위치에 아라키돈산이 결합된 트리글리세라이드를 제조하는 한 가지 구체적인 방법은 아라키돈산 함유 유지(트리글리세라이드) 및 중쇄 지방산 존재 하에 트리글리세라이드의 1,3-에스테르 결합에만 작용하는 리파아제를 작용시켜서 제조하는 것이다.
출발 물질로 사용되는 유지(트리글리세라이드)는 아라키돈산을 구성 지방산으로 하는 트리글리세라이드이며, 트리글리세라이드를 구성하는 전체 지방산에 대한 아라키돈산의 비율이 높은 경우에는, 미반응 유지(트리글리세라이드 출발 물질 및 1,3-위치 지방산 중 단 하나만이 중쇄 지방산인 트리글리세라이드)의 증가에 기인하는 반응 수율의 저하를 방지하기 위하여, 20-30℃의 일반적인 효소 반응 온도에 비하여 높은 30-50℃, 바람직하게는 40-50℃의 온도로 한다.
트리글리세라이드의 1,3-위치 에스테르 결합에 대하여 특이적으로 작용하는 리파아제로는 리조푸스(Rhizopus)속, 리조무코(Rhizomucor)속, 아스퍼길루스 (Aspergillus)속 등에 속하는 미생물에 의하여 생산되는 것과, 돼지 췌장 리파아제를 들 수 있다. 이와 같은 리파아제는 상업적으로 구입 가능하다. 이들의 예는 리조푸스 델레마(Rhizopus delemar) 리파아제 (Talipase, Tanabe Seiyaku 제품), 리조무코 미에헤이(Rhizomucor miehie) 리파아제 (Novo Nordisk Co., Ltd.의 Ribozyme IM) 및 아스퍼길루스 니거(Aspergillus niger) 리파아제 (Lipase A, Amano Enzyme Co., Ltd. 제품)을 포함하지만, 이들 효소에 한정되는 것은 아니며, 1,3-위치 특이적 리파아제라면 어떤 것이라도 사용될 수 있다.
리파아제의 사용 형태는, 반응 효율을 높이기 위하여 반응 온도를 30℃ 이상, 바람직하게는 40℃ 이상으로 하기 때문에, 효소에 내열성을 부여하기 위하여, 고정화 담체에 고정시킨 리파아제를 사용하는 것이 바람직하다. 고정화 담체로는 고다공성 수지가 사용되며, 약 100 Å 이상의 기공을 갖는 이온 교환 수지 담체, 예를 들면, Dowex MARATHON WBA (Dow Chemical의 상표명)를 들 수 있다.
1,3-위치 특이적 리파아제의 수용액을 고정화 담체에 대하여 0.5 내지 20배의 중량으로 고정화 담체에 현탁시키고, 냉각된 아세톤 (예를 들면, -80℃)을 현탁액에 대하여 2 내지 5배의 양으로 교반하면서 서서히 첨가하여 침전을 생성시킨다. 상기 침전물을 감압 하에서 건조하여 고정화 효소를 제조한다. 더 간편한 방법에서는 1,3-위치 특이적 리파아제를 고정화 담체에 대하여 0.05 내지 0.4배의 양으로 최소한의 물에 용해시킨 다음, 얻어지는 용액을 교반하면서 고정화 담체를 혼합하고, 그 혼합물을 감압 하에서 건조하여 고정화 효소를 제조한다. 이 절차에 의하여 약 90%의 리파아제가 담체에 고정되지만, 에스테르 교환 활성은 전혀 나타나지 않으므로, 1 내지 10 중량%의 물을 함유하는 기질 (원료 유지와 중쇄 지방산) 내에서, 바람직하게는 1 내지 3 중량%의 물을 함유하는 기질 내에서 전처리하는 것에 의하여 고정화 효소가 활성화되어, 가장 효율적인 생산에 제공될 수 있다.
물이 존재하지 않으면 에스테르 교환 반응이 진행되지 않으므로, 효소의 종류에 따라 반응계에 첨가되는 물의 양이 극히 중요하지만, 과량의 물은 가수분해 및 글리세라이드 수율의 저하를 초래한다 (가수분해 시에 디글리세라이드 및 모노글리세라이드가 생성된다). 그러나, 이와 같은 경우에, 전처리에 의하여 활성화된 고정화 효소가 반응계에 첨가되는 물의 양의 중요성을 감소시키기 위하여 사용될 수 있고, 이 경우 물을 함유하지 않는 계에서도 에스테르 교환 반응이 유효하게 일어난다. 더 나아가, 효소제를 선택하는 것에 의하여 전처리를 생략하는 것도 가능하다.
따라서, 내열성 고정화 효소를 이용하고, 효소 반응 온도를 상승시킴으로써, 1,3-위치 특이적 리파아제에 대하여 반응성이 낮은 아라키돈산 함유 유지(트리글리세라이드)에 있어서도, 반응 효율의 저하 없이, 1,3-위치에 중쇄 지방산이, 2-위치에 아라키돈산이 결합된 트리글리세라이드를 효율적으로 제조할 수 있다.
건강한 인간의 인지 능력의 정상 응답의 저하 예방, 개선 또는 향상 작용을 갖는 식품 및 음료의 제조 방법에 있어서는 아라키돈산 및/또는 아라키돈산을 구성 지방산으로 하는 화합물을 단독으로, 또는 아라키돈산을 실질적으로 함유하지 않거나 또는 흔적량(trace amount)만을 함유하는 식품 또는 음료 원료와 배합할 수 있다. 이 때, "흔적량"이라는 것은 아라키돈산이 식품 또는 음료 원료에 존재하지만, 이것이 배합된 식품 조성물을 인간이 섭취하는 경우에, 후술하는 것과 같은 본 발명에 따른 아라키돈산의 일일 섭취량에 도달하지 않는 양인 것을 의미한다.
구성 지방산의 전부 또는 일부가 아라키돈산인 유지(트리글리세라이드)는 식품, 음료, 의약품 및 의약 부외품의 원료로서 및 첨가제로서 제한 없이 사용될 수 있다. 그 외에, 이들의 사용 목적 또는 사용량에 대한 어떠한 제한도 없다.
식품 조성물의 예로는 보통의 식품 이외에도, 기능성 식품, 영양 보조 식품, 미숙아용 조제유, 유아용 조제유, 유아용 식품, 임산부용 식품 또는 노인용 식품을 들 수 있다. 유지를 함유하는 식품의 예로는 육류, 어류 및 견과류와 같이 본래 유지를 함유하는 천연 식품, 스프(soups)와 같이 제조 중에 첨가되는 유지를 함유하는 식품, 도너츠와 같이 가열 매질로서 유지를 사용하는 식품, 버터와 같은 유지 식품, 쿠기와 같이 가공 중에 첨가되는 유지를 함유하는 가공 식품, 단단한 비스켓과 같이 최종 가공 과정에서 유지를 분무하거나 또는 도포하는 식품을 들 수 있다. 이들은 유지를 함유하지 않는 농산 식품, 발효 식품, 축산 식품, 수산 식품 또는 음료에 첨가될 수도 있다. 이들은 기능성 식품, 의약품 또는 의약 부외품의 형태, 예를 들면, 장 영양제, 분말, 과립, 마름모꼴 정제, 경구 용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽 등과 같은 형태일 수도 있다.
본 발명의 조성물은 본 발명의 유효 성분 이외에도 식품 및 음료, 의약품 또는 의약 부외품에 보통 사용되는 다양한 담체 및 첨가제를 함유할 수도 있다. 특히, 본 발명의 유효 성분의 산화를 방지하기 위하여 항산화제를 함유하는 것이 바람직하다. 항산화제로는 토코페롤, 플라본 유도체, 필로둘신(phyllodulcin), 코지산(kojic acid), 몰식자산(gallic acid) 유도체, 카테킨, 푸키산(fukiic acid), 고시폴(gossypol), 피라진 유도체, 세사몰(sesamol), 구아이올(guaiaol), 구아약산(guaiac acid), p-쿠마린산(p-coumaric acid), 노르하이드로구아야트산(nordihydroguaiatic acid), 스테롤, 터펜(terpenes), 핵산 염기, 카로테노이드, 리그난 등과 같은 천연 항산화제와, 아스코르브산 팔미트산 에스테르, 아스코르브산 스테아르산 에스테르, 부틸하이드록시아니솔(BHA), 부틸하이드록시톨루엔 (BHT), 모노-t-부틸하이드로퀴논(TBHQ) 및 4-하이드록시메틸-2,6-디-t-부틸페놀 (HMBP)과 같은 합성 항산화제를 들 수 있다. 토코페롤로서는 α-토코페롤, β-토코페롤, γ-토코페롤, δ-토코페롤, ε-토코페롤, ξ-토코페롤, η-토코페롤 및 토코페롤 에스테르 (아세트산 토코페롤 등)을 들 수 있다. 카로테노이드의 예로는 β-카로텐, 칸타크산틴(cantaxanthin), 아스타크산틴(astaxanthin) 등을 들 수 있다.
본 발명의 유효 성분 이외에, 본 발명의 조성물에 사용되는 담체로는 다양한 형태의 캐리어(carrier) 담체, 증량제(extender), 희석제, 충전제, 분산제, 부형제, 결합제 용매 (예를 들면, 물, 에탄올 또는 식물성 기름), 용해 보조제, 완충제, 용해 촉진제, 젤화제, 현탁제, 소맥분, 미분(rice flour), 전분, 옥수수 전분, 다당류, 우유 단백질, 콜라겐, 미유(rice oil), 레시틴 등을 들 수 있다. 첨가제의 예로는 비타민, 감미제, 유기산, 착색제, 향료, 탈습제, 섬유질(fibers), 전해질, 미네랄, 영양소, 항산화제, 보존제, 방향제, 습윤제, 천연 식용 추출물, 야채 추출물 등을 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
아라키돈산 또는 아라키돈산을 구성 지방산으로 하는 화합물의 주요 의약 성분은 아라키돈산이다. 식품으로부터의 아라키돈산의 일일 섭취량은 일본 칸토 지역에서 0.14 g이고, 일본 간사이 지역에서는 0.19-0.20 g인 것으로 보고되어 있으므로, (Japan Society for Lipid Nutrition Editing Committee의 "Shishitsu Eiyogaku" [Lipid Nutrition] 4판. pp. 73-82 (1995) ISN 1343-4594 CODEN: SHEIFG 참조), 아라키돈산은 이에 상응하는 양 또는 그 이상으로 섭취되어야 한다. 따라서, 본 발명에 따른 아라키돈산 또는 아라키돈산을 구성 지방산으로 하는 화합물의 일일 섭취량은 (예를 들면, 체중이 60 kg인) 성인의 경우 아라키돈산의 양으로 환산하여 0.001-20 g, 바람직하게는 0.01-10 g, 보다 바람직하게는 0.05-5 g 및 가장 바람직하게는 0.1-2 g으로 한다.
본 발명의 유효 성분이 식품 또는 음료에 실제로 사용될 때 식품 중의 아라키돈산의 절대량 역시 중요하다. 그러나, 식품 또는 음료 중의 절대량 역시 식품 또는 음료의 섭취량에 따라 변하기 때문에 식품은 바람직하게는 구성 지방산의 전부 또는 일부가 아라키돈산인 트리글리세라이드를 함유하는 트리글리세라이드를 아라키돈산의 양으로 환산하여 0.0003 중량% 이상, 바람직하게는 0.003 중량% 이상 및 보다 바람직하게는 0.03 중량% 이상의 양이 되도록 배합한다. 1,3-위치에 중쇄 지방산이, 2-위치에 아라키돈산이 결합된 트리글리세라이드를 식품 또는 음료에 첨가하는 경우, 1,3-위치에 중쇄 지방산이, 2-위치에 아라키돈산이 결합된 트리글리세라이드의 양은 0.001 중량% 이상, 바람직하게는 0.01 중량% 이상 및 보다 바람직하게는 0.1 중량% 이상이다.
본 발명의 조성물이 의약품으로 사용되는 경우, 통상의 의약 제조 방법, 예를 들면, 일본 약전(Japanese Pharmacopoeia)에 기술된 방법 또는 이에 준하는 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물이 의약품으로 사용되는 경우, 조성물 중의 유효 성분의 함량은 발명의 목적이 달성되는 한 특별히 제한되지 않으며, 적당한 혼합 비율로서 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물이 의약품으로 사용되는 경우, 바람직하게는 투여 단위 형태로 투여되며, 경구 투여가 특히 바람직하다. 본 발명의 조성물의 투여량은 환자의 연령, 체중, 증상 및 투여 회수에 따라 상이할 것이며, 예를 들면, 성인 (약 60 kg)에 대하여 본 발명에 따른 아라키돈산 및/또는 아라키돈산을 구성 지방산으로 하는 화합물을, 아라키돈산의 양으로 환산하여 통상 약 0.001-20 g, 바람직하게는 약 0.01-10 g, 보다 바람직하게는 약 0.05-5 g 및 가장 바람직하게는 약 0.1-2 g을 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다.
뇌 인지질 막의 주요 지방산은 아라키돈산과 도코사헥사엔산이므로, 본 발명의 조성물은 균형 유지를 고려하여 아라키돈산과 도코사헥사엔산의 조합인 것이 바람직하다. 일반적으로, 아라키돈산 (n-6계 불포화 지방산) 및 도코사헥사엔산 (n-3계 불포화 지방산)은 각각 리놀레산과 α-리놀렌산으로부터 동일한 효소에 의하여 생합성된다. 따라서, 아라키돈산이 단독으로 투여되는 경우, 도코사헥사엔산의 생합성이 억제된다. 반대로, 도코사헥사엔산이 단독으로 투여되는 경우, 아라키돈산의 생합성이 억제된다. 이와 같은 불균형을 방지하기 위하여, 아라키돈산과 도코사헥사엔산을 조합하여 섭취하는 것이 바람직하다. 더 나아가, 뇌 인지질 막에 있어서 에이코사펜타엔산의 비율은 매우 낮으므로, 상기 조합은 실질적으로 에이코사펜타엔산을 함유하지 않는 것이 바람직하다. 따라서, 에이코사펜타엔산을 전혀 함유하지 않거나 또는 함유하더라도 최대 1% 까지만 함유하는 것이 바람직하다. 상기 조성물은 실질적으로 에이코사펜타엔산을 함유하지 않는 아라키돈산과 도코사헥사엔산을 함유하는 것이 보다 바람직하다. 또한, 상기 아라키돈산과 도코사헥사엔산의 조합은 0.1-15의 범위, 바람직하게는 0.25-10의 범위의 아라키돈산/도코사헥사엔산 비율(중량비)을 갖는 것이 바람직하다. 아라키돈산의 1/5(중량비)을 초과하지 않는 양의 에이코사펜타엔산을 함유하는 식품 및 음료가 가장 바람직하다.
식품 또는 음료, 건강 식품, 기능성 식품, 특정 건강 관리 식품, 유아용 식품, 노인용 식품 등을 위한 본 발명의 식품 조성물에는 상기 조성물 및/또는 조성물의 성분이 인지 능력의 저하 예방, 개선 또는 향상 작용을 갖는다는 것, 달리 말하면, 건강한 인간의 의식 수준의 정상 응답의 저하 예방, 개선 또는 향상 작용, 사상 (청각 자극, 시각 자극, 후각 자극, 미각 자극, 통각 자극)에 대한 분별 능력의 정상 응답의 저하 예방, 개선 또는 향상 작용 및 주의, 기억, 지각, 언어, 계산 등과 같은 정상적인 기능의 저하 예방, 개선 또는 향상 작용과, 집중력의 유지 또는 향상, 주의력의 유지, 머리의 맑아짐 또는 정신의 고무, 원기 회복 등과 같은 작용을 갖는다는 것을 해당 식품 조성물의 포장 용기 및/또는 식품 조성물의 판매를 촉진하기 위한 수단 (예를 들면, 팜플렛 등)에 기재하거나 또는 표시하여 판매하는 것도 포함된다.
도 1은 아라키돈산 함유 식용 유지 캡슐 및 올리브유 함유 캡슐 (위약 캡슐)의 섭취 전후에 혈청 인지질 중의 아라키돈산 수준의 변화를 보여주는 막대 그래프이다.
도 2는 아라키돈산 함유 식용 유지 캡슐 및 올리브유 함유 캡슐 (위약 캡슐)의 섭취 전후에 P300 잠재 시간의 변화를 보여주는 선 그래프이다.
도 3은 아라키돈산 함유 식용 유지 캡슐 및 올리브유 함유 캡슐 (위약 캡슐) 의 섭취 전후에 P300 진폭의 변화를 보여주는 선 그래프이다.
도 4는 P300 (P300 잠재 시간 및 진폭)과 혈청 인지질 중의 아라키돈산 수준 사이의 상관 관계를 보여주는 한쌍의 도트(dot) 그래프이다.
이하에서는 본 발명을 실시예를 통하여 구체적으로 설명한다. 그러나, 본 발명은 하기의 실시예에 의하여 어떠한 방법으로도 제한되지 아니한다.
실시예 1
아라키돈산을 구성 지방산으로 하는 트리글리세라이드의 제조
모르티에렐라 알피나(Mortierella alpina)를 아라키돈산 생산 균주로 사용하였다. 1.8% 포도당, 3.1% 탈지 대두 분말, 0.1% 대두유, 0.3% KH2PO4, 0.1% Na2SO4, 0.05% CaCl2·2H2O 및 0.05% MgCl2·6H2O를 함유하는 배지 6 kL를 10 kL 배양 용기에 제조하고, 초기 pH를 6.0으로 조절하였다. 30 L의 배양 용액을 접종한 후에 26℃의 온도, 360㎥/h의 통기량 및 200 kPa의 내압 조건에서 8일 동안 통기 교반 배양하였다. 교반 회수는 용존 산소 농도가 10-15 ppm으로 유지되도록 조절되었다. 또한, 상기 배지의 포도당 농도는 4일째까지는 1-2.5% 범위로 유지되도록, 그 이후에는 0.5-1% (상기 %는 중량%를 의미하는 것이다)의 농도로 유지되도록 조절되었다. 배양을 종결한 후에, 여과 및 건조하여, 아라키돈산을 구성 지방산으로 하는 트리글리세라이드를 함유하는 세포를 회수하고, 헥산 추출에 의하여 얻어진 세포로부터 유지를 얻은 다음, 식용 유지 정제 공정 (탈검, 탈산, 수증기 증류(steam distillation), 탈색)을 실시하여 (아라키돈산이 트리글리세라이드의 임의의 위치에 결합된) 아라키돈산 함유 트리글리세라이드 50 kg을 얻었다. 얻어진 유지(트리글리세라이드)를 메틸 에스테르화하고, 얻어진 지방산 메틸 에스테르를 기체 크로마토그래피로 분석한 결과, 전체 지방산 중의 아라키돈산의 비율이 40.84%인 것으로 나타났다. 팔미트산, 스테아르산, 올레산, 리놀레산, γ-리놀렌산 및 디호모-γ-리놀렌산 함량은 각각 11.63%, 7.45%, 7.73%, 9.14%, 2.23% 및 3.27%이었다. 아라키돈산 함유 유지(트리글리세라이드)를 에틸 에스테르화하고, 통상의 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의하여 아라키돈산 에틸 에스테르를 40% 포함하는 지방산 에틸 에스테르 혼합물로부터 99% 아라키돈산 에틸 에스테르를 분리·정제하였다.
실시예 2
1,3-위치에 중쇄 지방산이, 2-위치에 아라키돈산이 결합된 트리글리세라이드(8A8)을 5% 이상 포함하는 트리글리세라이드의 제조
100 g의 이온 교환 수지 담체(Dowex MARATHON WBATTM. Dow Chemical)를 12.5% 리조푸스 델레마(Rhizopus delemar) 리파아제 용액(Talipase 분말, Tanabe Seiyaku 제품) 80 ml에 현탁시키고, 현탁액을 감압 하에서 건조하여 고정화 리파아제를 얻었다.
실시예 1에서 얻은 아라키돈산을 40 중량% 함유하는 트리글리세라이드 (TGA40S) 80 g, 카프릴산 160 g, 상기 고정화 리파아제 12 g 및 물 4.8 ml를 30℃에서 48 시간 동안 교반하면서(130 rpm) 반응시켰다. 반응 종결 후에, 반응 혼합물을 제거하여 활성화된 고정화 리파아제를 얻었다.
고정화 효소(리조푸스 델레마(Rhizopus delemar) 리파아제, 담체: Dowex MARATHON WBATM) 10 g을 덮개를 씌운(jacketed) 유리 칼럼(1.8 x 12.5 cm, 31.8 ml 부피)에 충전하고, 실시예 1에서 얻은 TGA40S와 카프릴산을 1:2의 비율로 함유하는 혼합 유지를 일정 유속 (4 ml/h)으로 상기 칼럼을 통과시켜 연속 반응을 실시하여 400 g의 반응 유지를 얻었다. 칼럼 온도는 40-41℃이었다. 미반응 카프릴산과 유리 지방산을 반응 유지로부터 분자 증류에 의하여 제거하고, 식용 유지 정제 공정 (탈검, 탈산, 수증기 증류, 탈색)을 실시하여 8A8 함유 유지(트리글리세라이드)를 얻 었다. 얻어진 8A8 함유 유지(트리글리세라이드) 중의 8A8 함량은 기체 크로마토그래피 및 고성능 액체 크로마토그래피에 의하여 31.6%로 확인되었다 (8P8, 808, 8L8, 8G8 및 8D8의 비율은 각각 0.6, 7.9, 15.1, 5.2 및 4.8%이었다. 트리글리세라이드 2-위치에 결합된 지방산 P, O, L, G 및 D는 각각 팔미트산, 올레산, 리놀레산, γ-리놀렌산 및 디호모-γ-리놀렌산을 나타내며, 8P8은 1,3-카프릴로일-2-팔미톨레일-글리세롤, 808은 1,3-카프릴로일-2-올레오일-글리세롤, 8L8은 1,3-카프릴로일-2-리놀레오일-글리세롤, 8G8은 1,3-카프릴로일-2-γ-리놀레노일-글리세롤, 8D8은 1,3-카프릴로일-2-디호모-γ-리놀레노일-글리세롤이다). 얻어진 8A8 함유 유지(트리글리세라이드)를 정립된 방법에 따라 고성능 액체 크로마토그래피로 분리·정제하여, 96 몰%의 8A8을 얻었다.
실시예 3
시험 캡슐의 제조
100 중량부의 젤라틴과 35 중량부의 식품 등급 글리세린에 물을 가하고, 50-60℃에서 용해시켜 2000 cp의 점도를 갖는 젤라틴 피막을 제조하였다. 그 다음, 0.05 중량% 비타민 E 오일을 실시예 1에서 얻어진 아라키돈산 함유 유지(트리글리세라이드)와 혼합하여 내용물 1(Filling Content 1)을 제조하였다. 별도로, 0.05 중량% 비타민 E 오일을 실시예 2에서 얻은 8A8을 32 몰% 함유하는 유지(트리글리세라이드)와 혼합하여 내용물 2를 제조하였다. 내용물 1을 사용하여 상법에 따라 캡슐 성형 및 건조하여 캡슐당 200 mg의 내용물을 함유하는 연질 캡슐 (아라키돈산 함유 식용 유지 캡슐)을 제조하고, 내용물 2를 사용하여 상법에 따라 캡슐 성형 및 건조하여 캡슐당 200 mg의 내용물을 함유하는 연질 캡슐 (8A8 함유 식용 유지 캡슐)을 제조하였다. 또한, 올리브유를 내용물로 함유하는 연질 캡슐을 인간을 대상으로 하는 시험용 위약으로서 제조하였다.
실시예 4
건강한 개인의 인지 응답에 대한 작용을 측정하기 위한 아라키돈산 함유 식용 유지 캡슐 섭취 시험
뇌의 사상 관련 전위 (ERP: event related potential)를 일본 뇌파근전도학회 유발전위검사법위원회(Evoked Potential Examination Standards Committee of the Japan Society of Clinical Neurophysiology)에 의하여 정립된 유발 전위 측정 지침에 따라 듣는 (또는 청각 분별) 과제에 의하여 측정하였다. 구체적으로는, ERP 측정에 청각 괴짜 이론(auditory oddball paradigm)을 이용하여, 1000 Hz과 2000 Hz의 주파수를 갖는 2종의 서로 다른 순음을 헤드폰을 통하여 임의의 순서로 1:4의 비율로 시험 대상의 양쪽 귀를 자극하고, 시험 대상에게 2000 Hz의 음을 들었을 때 단추를 누르도록 지시하여, 들은 회수를 세었다. 음의 세기는 90 dB이었고, 지속 시간은 100 msec이었으며, 자극간의 간격은 1000-3000 msec 사이에서 임의로 하였다. 실제 시험에 있어서 자극의 대략적인 회수는 시험당 200회이었으며, 시험 시간은 약 10분이었다. 시험을 2 차례 실시하여, 뇌의 사상 관련 전위를 측정하였다. 뇌파전위 기록[Electroencephalographies(EEGs)]을, 두피의 중심선을 따라 3개의 지점 (국제 10-20 변위(displacements)에 따라 Fz, Cz 및 Pz)에 배치된, 저항값을 5 kQ 이하인 Ag-AgCl 전극과 양쪽 귀의 귓불(earlobes)에 배치된 기준 전극을 사용 하여, 기록하였다.
인지되는 저주파수 청각 자극 (이 실험에서는 2000 Hz의 음)의 개시로부터 250-600 msec 사이에 최대 양성 전위를 선택적인 주의 또는 인지 응답의 평가에 따라 변하는 고유 성분 P300으로 동정하고, 자극 개시 시점으로부터의 시간을 P300 잠재 시간 (자극 전달 속도)으로 기록하였으며, 기준선으로부터의 전위의 높이를 P300 진폭 (정보 처리 자원의 양)으로 기록하였다.
본 발명에서는 인간을 대상으로 하는 시험을 헬싱키 선언(Helsinki Declaration)의 정신에 충분히 부합되도록 배려하면서 실시하였다.
시험 참가 동의를 설명한 후에, 동의한 12명의 건강한 개인(약물 복용이 없고, 비정상적인 혈액 검사 결과가 없으며, 두개골 CT 촬영에 의하여 경색(infarctions)이 없는 것으로 인정된)을 A와 B의 2개의 군 (A: n=7, B: n=5)으로 나누었다. 1개월 동안, A군에게는 1일 아라키돈산 섭취량이 240 mg이 되도록 실시예 3에서 제조한 아라키돈산 함유 식용 유지 캡슐 (80 mg/캡슐 아라키돈산) 3개를 매일 투여하고, B군에게는 위약 캡슐 3개를 매일 투여하였다. 뇌의 사상 관련 전위를 캡슐 섭취 전후에 측정하고, P300 잠재 시간과 진폭을 분석하였다. 그 후, A군과 B군의 피검자들의 캡슐 섭취를 중지하고, 1개월의 워시아웃(washout) 기간을 갖도록 하였다. 워시아웃 기간 이후에, A군에게는 위약 캡슐을 투여하고, B군에게는 아라키돈산 함유 식용 유지 캡슐을 1개월 동안 투여한 다음, 뇌의 사상 관련 전위를 캡슐 섭취 전후에 동일한 방법으로 측정하였다 (이중 맹검, 교차 시험).
뇌의 사상 관련 전위 측정 시에 혈액을 채취하고, 각 피검자의 혈청으로부터 전체 지질을 폴치법(Folch method)으로 추출하였다. 상기 지질을 박층(thin-layer) 크로마토그래피로 분별하고, 인지질 분획을 수집하여, 에탄올과 공비 증류(azeotropic distillation)하여 물을 제거하고, 10% HCl-메탄올로 지방산 메틸 에스테르로 전환시켜서 기체 크로마토그래피로 분석하여 혈청 인지질 중의 아라키돈산 함량을 결정하였다.
도 1은 캡슐 섭취 전후의 혈청 인지질 중의 아라키돈산 함량 변화를 보여준다. 아라키돈산 함유 식용 유지 캡슐을 섭취한 피검자의 혈청 인지질 중의 아라키돈산 함량은 아라키돈산 함유 식용 유지 캡슐 섭취 후에 유의하게 증가하였고, 위약 캡슐을 섭취한 피검자의 혈청 인지질 중의 아라키돈산 함량은 위약 캡슐의 섭취 전후에 변화가 없었다.
도 2와 3은 캡슐 섭취 전후에 P300 잠재 시간과 진폭의 변화를 보여준다. 위약 캡슐을 섭취한 경우와 비교하여 아라키돈산 함유 식용 유지 캡슐을 섭취한 경우에 P300 잠재 시간은 유의하게 12.3 msec 단축되었고, P300 진폭은 유의하게 1.9 V 증가하였다. 1.8 msec/년의 P300 잠재 시간 단축과 0.2V/년의 P300 진폭 감소가 정상적인 것으로 알려져 있으므로 (Goodin DS 등. 1978), 본 시험의 결과는 피검자의 인지 응답이 평균 P300 잠재 시간 기준으로 6.8년, P300 진폭 기준으로 9.5년 회복된 것을 의미한다.
다음으로, P300(P300 잠재 시간 및 P300 진폭)과 혈청 아라키돈산 수준(인지질) 사이의 상관 관계를 12명의 피검자 각각에 대하여 4회 측정하여 얻어진 총 48개의 데이타를 이용하여 최소자승법에 기초하여 제1차 곡선(first-order curve)으 로 결정하였다(도 4). P300 잠재 시간의 경우, 아라키돈산 수준의 증가에 기인하는 잠재 시간의 단축으로, 아라키돈산 수준 사이에 유의한 상관 관계 (상관 계수 R=-0.27)가 확인되었다. P300 진폭의 경우에도, 아라키돈산 수준의 증가에 기인하는 P300 진폭의 증가로, 아라키돈산 수준 사이에 유의한 상관 관계 (상관 계수 R=-0.49)가 확인되었다. 이는 아라키돈산 함유 식용 유지의 섭취에 의한 인지 응답의 개선을 최초로 밝힌 것이고, 아라키돈산이 이와 같은 효과의 원인이라는 것을 최초로 증명한 것이다.
실시예 5
건강한 개인의 인지 응답에 대한 작용을 결정하기 위한 5 8A8 함유 식용 유지 캡슐 섭취 시험
실시예 4에서와 동일하게, 시험 참가 동의를 설명한 후에, 동의한 16명의 건강한 개인(약물 복용이 없고, 비정상적인 혈액 검사 결과가 없으며, 두개골 CT 촬영에 의하여 경색이 없는 것으로 인정된)을 A와 B의 2개의 군 (각 군당 n=8)으로 나누었다. 1개월 동안, A군에게는 실시예 3에서 제조한 8A8 함유 식용 유지 캡슐 (72 mg/캡슐 아라키돈산) 3개를 매일 투여하고, B군에게는 3개의 위약 캡슐을 투여하고, 캡슐 섭취 전후에 뇌의 사상 관련 전위와 잠재 시간 및 진폭을 기록(이중 맹검)한 결과, 8A8 함유 식용 유지 캡슐 섭취에 기인하여 P300 잠재 시간은 유의하게 16.3 msec 단축되었고, P300 진폭은 유의하게 2.4V 증가되었다.
이와 같은 결과는 피검자의 인지 응답이 평균 P300 잠재 시간 기준으로 9.1년, P300 진폭 기준으로 12.0년 회복된 것을 의미한다.
실시예 6
아라키돈산을 구성 지방산으로 하는 유지(트리글리세라이드) 함유 캡슐의 제조
100 중량부의 젤라틴과 35 중량부의 식품 등급 글리세린에 물을 가하고, 50-60℃에서 용해시켜 2000 cp의 점도를 갖는 젤라틴 피막을 제조하였다. 그 다음, 실시예 1에서 얻은 아라키돈산 함유 유지(트리글리세라이드) 50 중량%를 어유 (전체 지방산에 대하여 에이코사펜타엔산과 도코사헥사엔산을 각각 5.1%와 26.5%의 비율로 포함하는 참치유) 50 중량%와 혼합하고, 이를 0.05 중량% 비타민 E 오일과 혼합하여 내용물 3을 제조하였다. 별도로, 아라키돈산 함유 유지(트리글리세라이드) 80 중량%를 어유 (전체 지방산에 대하여 에이코사펜타엔산과 도코사헥사엔산을 각각 5.1%와 26.5%의 비율로 포함하는 참치유) 20 중량%와 혼합하고, 이를 0.05 중량% 비타민 E 오일과 혼합하여 내용물 4를 제조하였다. 또한, 실시예 1에서 얻어진 99% 아라키돈산 에틸 에스테르를 0.05 중량% 비타민 E 오일과 혼합하여 내용물 5를 제조하였다. 내용물 3-5를 상법에 따라 성형 및 건조하여 캡슐당 200 mg의 내용물을 함유하는 연질 캡슐을 제조하였다.
실시예 7
유지 주입 용액(infusion solutions)으로서의 용도
실시예 2에서 얻은 8A8을 96% 함유하는 유지(트리글리세라이드) 400 g을 정제 난황 레시틴 48 g, 올레산 20 g, 글리세린 100 g 및 0.1 N 가성 소다 40 ml와 혼합한 후에, 이 혼합물을 균질화제(homogenizer)에 분산시키고, 주사용 증류수 4 리터를 가하였다. 이를 고압 분무식 유화기로 유화하여 지질 에멀젼을 제조하였다. 상기 지질 에멀젼을 플라스틱 백에 200 ml의 양으로 분배하고, 121℃에서 20분 동안 고압 증기 멸균처리하여 유지 주입 용액을 제조하였다.
실시예 8
주스(juice)로서의 용도
2 g의 시클로덱스트린을 20 ml의 20% 에탄올 수용액에 가한 다음, 교반하면서 실시예 1에서 얻어진 아라키돈산 함유 트리글리세라이드 (비타민 E를 0.05% 배합) 100 mg을 첨가하여, 얻어지는 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 숙성(incubation) 시켰다. 실온까지 냉각시킨 후에 (약 1 시간), 교반을 계속하면서 4℃에서 10 시간 동안 숙성을 계속하였다.
생성된 침전을 원심 분리하여 회수하고, n-헥산으로 세정한 다음, 동결 건조하여, 아라키돈산 함유 트리글리세라이드를 함유하는 시클로덱스트린 포접 화합물 1.8 g을 얻었다. 이 분말 1 g을 10 L의 주스와 균일하게 혼합하여 아라키돈산 함유 트리글리세라이드를 함유하는 주스를 제조하였다.
Claims (66)
- 아라키돈산 및/또는 아라키돈산을 구성 지방산으로 하는 화합물을 포함하는, 인지 능력의 응답 지표로서 뇌의 사상 관련 전위 (P300)의 잠재 시간을 단축시키거나, 인지 능력의 응답 지표로서 뇌의 사상 관련 전위 (P300)의 진폭을 증가시키는 작용을 갖는, 건강한 인간의 인지 능력의 정상 응답의 저하 예방, 개선 또는 향상 작용을 갖는 식품 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 아라키돈산을 구성 지방산으로 하는 화합물은 아라키돈산 알콜 에스테르이거나 또는 구성 지방산의 전부 또는 일부가 아라키돈산인 트리글리세라이드, 인지질 또는 당지질인 것인 식품 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 구성 지방산의 전부 또는 일부가 아라키돈산인 트리글리세라이드는 1,3-위치에 중쇄 지방산이, 2-위치에 아라키돈산이 결합된 트리글리세라이드인 것인 식품 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 중쇄 지방산은 탄소 수 6 내지 12개의 지방산 중에서 선택되는 것인 식품 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 중쇄 지방산은 탄소 수 8개의 지방산 중에서 선택되는 것인 식품 조성물.
- 제1항에 있어서, 구성 지방산의 전부 또는 일부가 아라키돈산인 트리글리세라이드를 함유하는 트리글리세라이드를 포함하는, 건강한 인간의 인지 능력의 정상 응답의 저하 예방, 개선 또는 향상 작용을 갖는 식품 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 구성 지방산의 전부 또는 일부가 아라키돈산인 트리글리세라이드를 함유하는 트리글리세라이드 중의 아라키돈산 함량이 트리글리세라를 구성하는 전체 지방산에 대하여 10 중량% 이상인 식품 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 구성 지방산의 전부 또는 일부가 아라키돈산인 트리글리세라이드를 함유하는 트리글리세라이드는 모르티에렐라(Mortierella)속에 속하는 미생물로부터 추출되는 것인 식품 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 구성 지방산의 전부 또는 일부가 아라키돈산인 트리글리세라이드를 함유하는 트리글리세라이드는 에이코사펜타엔산을 포함하지 않는 것이거나 또는 에이코사펜타엔산을 1% 이하로 포함하는 트리글리세라이드인 것인 식품 조성물.
- 제1항에 있어서, 1,3-위치에 중쇄 지방산이, 2-위치에 아라키돈산이 결합된 트리글리세라이드를 5 몰% 이상 함유하는 트리글리세라이드를 포함하는, 건강한 인간의 인지 능력의 정상 응답의 저하 예방, 개선 또는 향상 작용을 갖는 식품 조성물.
- 제10항에 있어서, 상기 중쇄 지방산은 탄소 수 6 내지 12개의 지방산 중에서 선택되는 것인 식품 조성물.
- 제11항에 있어서, 상기 중쇄 지방산은 탄소 수 8개의 지방산 중에서 선택되는 것인 식품 조성물.
- 제1항에 있어서, 인지 능력으로서 청각 자극, 시각 자극, 미각 자극, 후각 자극 및 통각 자극으로 구성된 군에서 선택되는 사상에 대한 처리 속도 또는 응답 속도의, 건강한 인간의, 정상 응답의 저하 예방, 개선 또는 향상 작용을 갖는 것인 식품 조성물.
- 제1항에 있어서, 인지 능력으로서 청각 자극, 시각 자극, 미각 자극, 후각 자극 및 통각 자극으로 구성된 군에서 선택되는 사상에 대한 건강한 인간의 집중력의 정상 응답의 저하 예방, 개선 또는 향상 작용을 갖는 것인 식품 조성물.
- 제1항에 있어서, 인지 능력으로서 건강한 인간의 의식 수준의 정상 응답의 저하 예방, 개선 또는 향상 작용을 갖는 것인 식품 조성물.
- 제1항에 있어서, 인지 능력으로서 청각 자극, 시각 자극, 미각 자극, 후각 자극 및 통각 자극으로 구성된 군에서 선택되는 사상에 대한 건강한 인간의 분별 능력의 정상 응답의 저하 예방, 개선 또는 향상 작용을 갖는 것인 식품 조성물.
- 제1항에 있어서, 인지 능력의 응답 지표로서 뇌의 사상 관련 전위 (P300)의 잠재 시간을 단축시키는 작용을 갖는 것인 식품 조성물.
- 제1항에 있어서, 인지 능력의 응답 지표로서의 뇌의 사상 관련 전위 (P300)의 진폭을 증가시키는 작용을 갖는 것인 식품 조성물.
- 아라키돈산 및/또는 아라키돈산을 구성 지방산으로 하는 화합물을 포함하는, 인지 능력의 응답 지표로서 뇌의 사상 관련 전위 (P300)의 잠재 시간을 단축시키거나, 인지 능력의 응답 지표로서 뇌의 사상 관련 전위 (P300)의 진폭을 증가시키는 작용을 갖는, 건강한 인간의 인지 능력의 정상 응답의 저하 예방, 개선 또는 향상 작용을 갖는 의약 조성물.
- 제1항에 있어서, 성인 1일 섭취량이 아라키돈산의 양으로 환산하여 0.001-20 g이 되도록 하는 양으로 아라키돈산 및/또는 아라키돈산을 구성 지방산으로 하는 화합물을 포함하는 식품 조성물.
- 제20항에 있어서, 상기 아라키돈산을 구성 지방산으로 하는 화합물은 아라키 돈산 알콜 에스테르이거나 또는 구성 지방산의 전부 또는 일부가 아라키돈산인 트리글리세라이드, 인지질 또는 당지질인 것인 식품 조성물.
- 제21항에 있어서, 상기 구성 지방산의 전부 또는 일부가 아라키돈산인 트리글리세라이드는 1,3-위치에 중쇄 지방산이, 2-위치에 아라키돈산이 결합된 트리글리세라이드인 것인 식품 조성물.
- 제22항에 있어서, 상기 중쇄 지방산은 탄소 수 6 내지 12개의 지방산 중에서 선택되는 것인 식품 조성물.
- 제23항에 있어서, 상기 중쇄 지방산은 탄소 수 8개의 지방산 중에서 선택되는 것인 식품 조성물.
- 제1항에 있어서, 1,3-위치에 중쇄 지방산이, 2-위치에 아라키돈산이 결합된 트리글리세라이드를 0.001 중량% 이상 함유하는 것이 특징인 식품 조성물.
- 제25항에 있어서, 상기 중쇄 지방산은 탄소 수 6 내지 12개의 지방산 중에서 선택되는 것인 식품 조성물.
- 제26항에 있어서, 상기 중쇄 지방산은 탄소 수 8개의 지방산 중에서 선택되 는 것인 식품 조성물.
- 제20항에 있어서, 상기 식품 조성물은 기능성 식품, 영양 보조 식품, 특정 건강 관리 식품 또는 노인용 식품인 것인 식품 조성물.
- 제1항에 있어서, 도코사헥사엔산 및/또는 도코사헥사엔산을 구성 지방산으로 하는 화합물을 추가로 포함하는 것인 식품 조성물.
- 제29항에 있어서, 도코사헥사엔산을 구성 지방산으로 하는 화합물은 도코사헥사엔산 알콜 에스테르이거나 또는 구성 지방산의 전부 또는 일부가 도코사헥사엔산인 트리글리세라이드, 인지질 또는 당지질인 것인 식품 조성물.
- 제29항에 있어서, 상기 아라키돈산과 도코사헥사엔산의 조합 중의 아라키돈산/도코사헥사엔산의 비(중량비)가 0.1-15의 범위인 것이 특징인 식품 조성물.
- 제1항 내지 제18항 및 제20항 내지 제31항 중 어느 하나의 항에 있어서, 조성물 중의 에이코사펜타엔산이 조성물 중의 아라키돈산 양의 1/5을 초과하지 않는 양으로 존재하는 것이 특징인 식품 조성물.
- 제1항에 있어서,아라키돈산을 실질적으로 함유하지 않거나 또는 흔적량만을 함유하는 식품 원료를 추가로 함유하는 것이 특징인 식품 조성물.
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 조성물 및/또는 조성물 중의 성분이 건강한 인간의 인지 능력의 정상 응답의 저하 예방, 개선 또는 향상 작용을 갖는다는 것을 표시한 포장 용기 및/또는 판매 촉진 수단을 이용하여 판매되는 것인 식품 조성물.
- 제19항에 있어서, 상기 아라키돈산을 구성 지방산으로 하는 화합물은 아라키돈산 알콜 에스테르이거나 또는 구성 지방산의 전부 또는 일부가 아라키돈산인 트리글리세라이드, 인지질 또는 당지질인 것인 의약 조성물.
- 제36항에 있어서, 상기 구성 지방산의 전부 또는 일부가 아라키돈산인 트리글리세라이드는 1,3-위치에 중쇄 지방산이, 2-위치에 아라키돈산이 결합된 트리글리세라이드인 것인 의약 조성물.
- 제37항에 있어서, 상기 중쇄 지방산은 탄소 수 6 내지 12개의 지방산 중에서 선택되는 것인 의약 조성물.
- 제38항에 있어서, 상기 중쇄 지방산은 탄소 수 8개의 지방산 중에서 선택되는 것인 의약 조성물.
- 제19항에 있어서, 구성 지방산의 전부 또는 일부가 아라키돈산인 트리글리세라이드를 함유하는 트리글리세라이드를 포함하는, 건강한 인간의 인지 능력의 정상 응답의 저하 예방, 개선 또는 향상 작용을 갖는 의약 조성물.
- 제40항에 있어서, 상기 구성 지방산의 전부 또는 일부가 아라키돈산인 트리글리세라이드를 함유하는 트리글리세라이드 중의 아라키돈산 함량이 트리글리세라를 구성하는 전체 지방산에 대하여 10 중량% 이상인 의약 조성물.
- 제40항에 있어서, 상기 구성 지방산의 전부 또는 일부가 아라키돈산인 트리글리세라이드를 함유하는 트리글리세라이드는 모르티에렐라(Mortierella)속에 속하는 미생물로부터 추출되는 것인 의약 조성물.
- 제40항에 있어서, 상기 구성 지방산의 전부 또는 일부가 아라키돈산인 트리글리세라이드를 함유하는 트리글리세라이드는 에이코사펜타엔산을 포함하지 않는 것이거나 또는 에이코사펜타엔산을 1% 이하로 포함하는 트리글리세라이드인 것인 의약 조성물.
- 제19항에 있어서, 1,3-위치에 중쇄 지방산이, 2-위치에 아라키돈산이 결합된 트리글리세라이드를 5 몰% 이상 함유하는 트리글리세라이드를 포함하는, 건강한 인간의 인지 능력의 정상 응답의 저하 예방, 개선 또는 향상 작용을 갖는 의약 조성물.
- 제44항에 있어서, 상기 중쇄 지방산은 탄소 수 6 내지 12개의 지방산 중에서 선택되는 것인 의약 조성물.
- 제45항에 있어서, 상기 중쇄 지방산은 탄소 수 8개의 지방산 중에서 선택되는 것인 의약 조성물.
- 제19항에 있어서, 인지 능력으로서 청각 자극, 시각 자극, 미각 자극, 후각 자극 및 통각 자극으로 구성된 군에서 선택되는 사상에 대한 처리 속도 또는 응답 속도의, 건강한 인간의, 정상 응답의 저하 예방, 개선 또는 향상 작용을 갖는 것인 의약 조성물.
- 제19항에 있어서, 인지 능력으로서 청각 자극, 시각 자극, 미각 자극, 후각 자극 및 통각 자극으로 구성된 군에서 선택되는 사상에 대한 건강한 인간의 집중력의 정상 응답의 저하 예방, 개선 또는 향상 작용을 갖는 것인 의약 조성물.
- 제19항에 있어서, 인지 능력으로서 건강한 인간의 의식 수준의 정상 응답의 저하 예방, 개선 또는 향상 작용을 갖는 것인 의약 조성물.
- 제19항에 있어서, 인지 능력으로서 청각 자극, 시각 자극, 미각 자극, 후각 자극 및 통각 자극으로 구성된 군에서 선택되는 사상에 대한 건강한 인간의 분별 능력의 정상 응답의 저하 예방, 개선 또는 향상 작용을 갖는 것인 의약 조성물.
- 제19항에 있어서, 인지 능력의 응답 지표로서 뇌의 사상 관련 전위 (P300)의 잠재 시간을 단축시키는 작용을 갖는 것인 의약 조성물.
- 제19항에 있어서, 인지 능력의 응답 지표로서의 뇌의 사상 관련 전위 (P300)의 진폭을 증가시키는 작용을 갖는 것인 의약 조성물.
- 제19항에 있어서, 성인 1일 섭취량이 아라키돈산의 양으로 환산하여 0.001-20 g이 되도록 하는 양으로 아라키돈산 및/또는 아라키돈산을 구성 지방산으로 하는 화합물을 포함하는 의약 조성물.
- 제53항에 있어서, 상기 아라키돈산을 구성 지방산으로 하는 화합물은 아라키돈산 알콜 에스테르이거나 또는 구성 지방산의 전부 또는 일부가 아라키돈산인 트리글리세라이드, 인지질 또는 당지질인 것인 의약 조성물.
- 제54항에 있어서, 상기 구성 지방산의 전부 또는 일부가 아라키돈산인 트리글리세라이드는 1,3-위치에 중쇄 지방산이, 2-위치에 아라키돈산이 결합된 트리글리세라이드인 것인 의약 조성물.
- 제55항에 있어서, 상기 중쇄 지방산은 탄소 수 6 내지 12개의 지방산 중에서 선택되는 것인 의약 조성물.
- 제56항에 있어서, 상기 중쇄 지방산은 탄소 수 8개의 지방산 중에서 선택되는 것인 의약 조성물.
- 제19항에 있어서, 1,3-위치에 중쇄 지방산이, 2-위치에 아라키돈산이 결합된 트리글리세라이드를 0.001 중량% 이상 함유하는 것이 특징인 의약 조성물.
- 제58항에 있어서, 상기 중쇄 지방산은 탄소 수 6 내지 12개의 지방산 중에서 선택되는 것인 의약 조성물.
- 제59항에 있어서, 상기 중쇄 지방산은 탄소 수 8개의 지방산 중에서 선택되는 것인 의약 조성물.
- 제19항에 있어서, 도코사헥사엔산 및/또는 도코사헥사엔산을 구성 지방산으로 하는 화합물을 추가로 포함하는 것인 의약 조성물.
- 제61항에 있어서, 도코사헥사엔산을 구성 지방산으로 하는 화합물은 도코사헥사엔산 알콜 에스테르이거나 또는 구성 지방산의 전부 또는 일부가 도코사헥사엔산인 트리글리세라이드, 인지질 또는 당지질인 것인 의약 조성물.
- 제61항에 있어서, 상기 아라키돈산과 도코사헥사엔산의 조합 중의 아라키돈산/도코사헥사엔산의 비(중량비)가 0.1-15의 범위인 것이 특징인 의약 조성물.
- 제19항 및 제36항 내지 제63항 중 어느 하나의 항에 있어서, 조성물 중의 에이코사펜타엔산이 조성물 중의 아라키돈산 양의 1/5을 초과하지 않는 양으로 존재하는 것이 특징인 의약 조성물.
- 제19항에 있어서,아라키돈산을 실질적으로 함유하지 않거나 또는 흔적량만을 함유하는 약학 원료를 추가로 함유하는 것이 특징인 의약 조성물.
- 제19항에 있어서, 상기 조성물 및/또는 조성물 중의 성분이 건강한 인간의 인지 능력의 정상 응답의 저하 예방, 개선 또는 향상 작용을 갖는다는 것을 표시한 포장 용기 및/또는 판매 촉진 수단을 이용하여 판매되는 것인 의약 조성물.
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