KR101989390B1 - 뇌기능 저하에 기인하는 증상이나 질환의 예방 또는 개선작용을 가지는 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 뇌기능 저하에 기인하는 증상이나 질환의 예방 또는 개선 작용을 가지는 조성물을 제공하는 것을 목적으로 하며, 상기 조성물은 아라키돈산 및/또는 아라키돈산을 구성지방산으로 하는 화합물, 특히 아라키돈산의 알코올에스테르, 구성지방산의 일부 혹은 전부가 아라키돈산인 트리글리세리드, 인지질 또는 당지질을 유효성분으로 하여 함유한다.
뇌, 치매, 아라키돈산
Description
본 발명은 아라키돈산(arachidonic acid) 및/또는 아라키돈산을 구성지방산으로 하는 화합물을 유효성분으로 하는, 뇌기능 저하에 기인하는 증상이나 질환의 예방 또는 개선 작용을 가지는 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 아라키돈산, 아라키돈산의 알코올에스테르 및 구성지방산의 일부 또는 전부가 아라키돈산인 트리글리세리드(triglyceride), 인지질(燐脂質, phospholipid) 및 당(糖)지질의 군에서 선택된 적어도 1종을 유효성분으로 하는 기억·학습능력의 저하, 인지능력의 저하, 감정장해(예를 들어, 우울증), 지적장해(예를 들어, 치매, 구체적으로 알츠하이머(Alzheimer)형 치매, 뇌혈관성 치매)의 예방 또는 개선제, 그리고 예방이나 개선 작용을 가지는 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다.
근래, 의료의 진보에 따라 급격하게 고령화 사회로 향하고 있다. 이에 따라 노인성 치매환자도 증가하고 있다. 「평성12년도판 후생백서」 및 「치매성 노인대책 검토보고서」에 따르면, 2000년도의 치매노인은 150~160만명이고, 65세이상 치매환자는 14명 중 1명에 달하고 있다. 그리고, 2030년에는 10명에 1명꼴로 꾸준히 환자수가 증가할 것으로 예상되고 있다. 노인성 치매는 진행되면 지적기능이나 감정에 장해가 발생하여, 일상 생활이나 사회 생활에 지장을 초래한다. 노인성 치매환자는 원인별로, 뇌혈관성 치매, 알츠하이머형 치매, 이들의 혼합형으로 나뉘며, 이들 뇌질환의 치료에 효과적인 약제(뇌순환·대사 개선약, 항치매약)의 연구·개발이 진행되고 있지만, 유감스럽게도 효과적인 치료약이 없는 것이 현재 상황이다. 사람은 나이를 먹으면서, 뇌경색 증상이 어느 정도 발생하지만, 치매 증상의 발생은 예를 들어, 머리를 사용함으로써 예방할 수 있다. 따라서, 치매뿐만 아니라, 예방을 목적으로 한 약제의 개발도 충분히 가능하다고 생각된다. 하지만, 영유아부터 노인까지 가볍게 음용할 수 있으면서 안전하고, 뇌기능 저하를 억제하고, 뇌기능 저하에 기인하는 증상이나 질환을 예방하며, 개선 작용을 가지는 약제는 지금까지 거의 개발되지 못하였다.
종래부터 연구되고 있는 뇌기능 개선 방법은 뇌세포에 영양을 효율적으로 흡수시켜, 세포의 작용을 활성화하는 뇌에너지의 대사를 개선하는 방법(예를 들어, 뇌내 글루코오스(glucose)의 상승 등), 뇌혈행(腦血行)을 좋게 하여 뇌세포에 필요한 영양과 산소를 충분히 공급하려는 뇌순환 개선방법(예를 들어, 뇌혈류의 증가), 또한 신경전달 물질을 통하여 시냅스 사이에서 이루어지는 신경전달을 활성화하는 방법(신경전달 물질 전구체의 공급(예를 들어, 콜린(choline), 아세틸 CoA의 보급 등), 방출된 신경전달 물질의 변환 저해(예를 들어, 아세틸콜린에스테라제 (acetylcholine esterase) 저해 등), 신경전달 물질 방출의 증가(예를 들어, 아세틸콜린, 글루타민산(glutamic acid) 방출 증가 등), 신경전달 물질 수용체의 활성 화 등), 또한 신경세포막의 보호(예를 들어, 항산화, 막성분의 보급, 동맥경화 예방 등) 등이 검토되고 있다.
이와 같이 과거의 연구에서, 뇌기능 저하에 기인하는 증상이나 질환을 예방하고, 더욱이 개선 효과를 가지는 성분이 발견되고 있지만, 현상태에서는 그 효과가 의심스럽고, 의약품에서도 효과적인 약제가 발견되지 못하고 있다. 게다가, 식품에 적용할 것을 생각했을 때, 천연물 유래의 성분으로 한정된다는 어려움을 가지고 있다.
뇌는 지질의 덩어리와 같은 조직으로서 예를 들어, 백질(白質)에서는 1/3을, 회백질에서는 1/4을 인지질이 차지하고 있다. 뇌세포의 각종 세포막을 구성하고 있는 인지질 중의 고도 불포화 지방산은 아라키돈산과 도코사헥사엔산(docosahexae noic acid; DHA)이 주를 이룬다. 하지만, 이 아라키돈산과 도코사헥사엔산은 동물체내에서는 재(de novo)합성할 수 없으며, 직접적 혹은 간접적(아라키돈산, 도코사헥사엔산의 전구체가 되는 리놀레산(linoleic acid), α-리놀렌산(linolenic acid))으로 식사를 통해 섭취할 필요가 있다. 그래서, 도코사헥사엔산이 학습기억 능력의 향상, 노인성 치매증 예방, 회복의 면에서 주목받고 있다. 하지만, 뇌 인지질의 주요한 지방산은 도코사헥사엔산뿐만이 아니며, 아라키돈산도 같은 정도의 함유율을 점하는 중요한 지방산이다. 선더드그르(Sonderdegr) 등은 해마 인지질 중에 아라키돈산이 점하는 비율이 정상인은 12.4질량%인데 대하여, 알츠하이머 환자는 8.1질량%로 유의하게 감소한다는 것을 분명히 하고 있다(리피드(Lipids) 26, 421-425(1991)). 이와 같이 아라키돈산이 뇌의 기능 유지에 중요한 역할을 하고 있을 가능성이 시사되었지만, 아라키돈산의 충분한 공급원이 없었기 때문에, 구체적인 실증이 이루어지지 못했다.
뇌의 기능유지에 아라키돈산을 이용하는 발명이 어느 정도 나타나 있다. 일본 공개특허공보 평6-256179호에 기재된 「학습능력 향상제」는 1,2-디아실 (diacyl)-sn-글리세롤(glycerol) 유도체를 유효 성분으로 하는 발명으로서, 2위치에 결합하는 여러가지 고도 불포화 지방산이 나열되어 있으며, 그 중 하나로서 아라키돈산이 알려져 있다. 하지만, 실시예에서 구체적으로 나타나 있는 것은 도코사헥사엔산이 결합한 1,2-디아실-sn-글리세롤 유도체뿐으로, 아라키돈산은 단순히 나열되어 있는 것에 지나지 않고, 그 효과도 전혀 실증되지 않았다. 일본 공개특허 공보 평10-101568호에 기재된 「뇌기능 개선 및 영양 조성물」에서는, 신규의 뇌기능 개선제 및 그것을 함유하는 영양조성물을 제공하는 수단으로서 갱글리오사이드(ganglioside)와 아라키돈산의 조합이 나타나 있다. 하지만, 자연 노화한 쥐를 사용한 실험을 시험예로 나타내고 있는데, 시험 연령은 겨우 13개월로, 인간의 33세에 상당(쥐의 1일은 인간에게는 1개월에 상당한다)하는 연령에 밖에 달하지 못하여, 노화 모델의 시험이라고는 할 수 없다. 또한, 뇌인지질 중에 차지하는 아라키돈산의 비율 혹은 아라키돈산의 양은, 이 나이에서는 일반적으로 변화를 나타내지 않으며, 또한 연령 증가에 기인하는 뇌기능 저하를 확인할 수 없는 나이이기 때문에, 아라키돈산의 효과가 일어날 수 없다고 생각되는 것이 일반적이다. 실제로 시험예에서는 아라키돈산 단독의 효과를 평가하지 못하고, 갱글리오사이드의 효과를 아라키돈산이 향상시키는 것을 나타내고 있는 것에 지나지 않는다.
일본 공개특허공보 평6-279311호에 기재된 「프로테인키나아제(protein kin ase) C 아이소자임(isozyme)의 활성화제」에서는, 세포내 정보전달에 중요한 역할을 하는 프로테인 키나아제 C를 활성화하여, 그에 따른 효과로서 노인성 치매증 치료약을 나타내고 있다. 하지만, 활성성분은 고도 불포화 지방산을 구성 지방산으로 하는 포스파티딜세린(phosphatidyl serine) 유도체로, 이 고도불포화 지방산의 하나가 아라키돈산이다. 하지만, 실시예에서 아라키돈산의 효과는 리놀레산, α-리놀렌산이 결합한 포스파티딜세린 유도체로 활성에 큰 차이가 없고, 아라키돈산을 구성 지방산으로 하는 포스파티딜세린 유도체의 우위성이 없어, 아라키돈산의 효과는 실증되지 못하고 있다. 또한, 평가는 단순한 효소활성의 측정에 의한 것으로, 뇌기능의 저하에 기인하는 증상이나 질환의 예방 또는 개선 효과는 조금도 확인되지 못하고 있다. 이와 같이, 뇌 기능유지에 아라키돈산을 이용하는 발명이 어느 정도 나타나 있지만, 아라키돈산 및 아라키돈산을 구성 지방산으로 하는 화합물이 충분히 존재하지 않기 때문에, 동물실험 등에서 순수한 효과를 확인할 수 없어, 지방산의 하나로서 아라키돈산을 단순히 기재한 것에 지나지 않으며, 실제로는 진정한 발명이라고 할 수 없는 것이었다.
뇌의 기질적 병변에 따른 병적인 기억장해로, 단기 또는 장기 기억 장해는 치매의 중핵을 이루는 증상이다. 하지만, 기억장해를 다른 말로 표현한 건망증은 노인들이 가장 많이 호소하는 것 중의 하나이며, 생리적인 연령 증가에 따라, 인간의 학습·기억력이 저하하는 것은 각종 연구에서 지적되고 있다(Katzman, R. and Terry, R., The Neurology of Aging, F.A. Davis, Philadelphia, pp.15-50).
기억을 그것이 형성되는 시간적 경과에서 보면, 감각 기억(sensory memory), 1차 기억(primary memory) 및 2차 기억(secondary memory)으로 분류된다. 1차 기억은 즉시 기억(immediate memory), 2차 기억은 장기 기억(long-term memory)이라고 불리는 경우도 있다. 단기 기억(short-term memory)은 1차 기억을 가리키는 경우와 2차 기억도 포함하여 학습능력을 가리키는 경우가 있다. 감각 기억은 50밀리초 정도 지속된 시각 입력이 있으면 형성되지만, 매우 불안정하고 겨우 250~500밀리초 안에 소실되어 버린다. 1차 기억은 정보가 인지 처리되는 동안 항상 의식되면서 유지되며, 작업 기억(working memory)으로서 역할을 한다. 1차 기억으로서 처리를 받은 정보는 2차 기억으로 전송되어 장기간 유지된 후, 다시 1차 기억을 거쳐 회상된다. 1차 기억의 용량은 조금밖에 안되며, 반복 상기하여 돌이켜보지 않는 한 20~30초 안에 소실된다. 2차 기억은 1차 기억으로 처리된 정보의 전송(transfer)과 통합강화 (consolidation), 그 반영구적인 저장(storage), 또한 그 재생(retrieval)의 각 단계로 이루어진다. 이 2차 기억이 연령 증가에 따라 현저하게 손상된다. 이 2차 기억의 저하는 주로 기억의 저장까지의 단계에서 발생한 장해에 의한 것으로, 젊었을 때부터 저장된 기억의 재생능력에 대하여, 거의 쇠퇴하지 않는다. 단, 치매환자는 이 기억도 항상 손상된다.
전기생리적인 해석으로서 아라키돈산의 효과가 하나 명확해지고 있다. 뇌해마에 높은 빈도로 자극을 주면 시냅스가 흥분하여, 그 후의 시냅스 응답이 높게 지속되는 현상이 알려져 있다. 이것을 해마 LTP(장기 증강)라고 하여, 시냅스 가소성의 근거가 되는 현상으로, 뇌기능 평가의 하나의 지표가 되고 있다. 비엠 맥가혼(BM McGahon) 등은 22개월된 늙은 쥐로 대조 사료 혹은 아라키돈산 배합사료(10mg/쥐/1일)로 8주간 사육하여 쥐 해마의 LTP를 측정하였다(Neurobiol Aging 20, 643(1999)). 4개월된 젊은 쥐와 비교하여 늙은 쥐의 해마 LTP는 분명히 떨어지고, 아라키돈산 투여에 의해 젊은 쥐의 레벨까지 회복하는 것을 나타내고 있다. 하지만, 해마 LTP의 증강은 기억의 메커니즘에서 말하면, 1차 기억의 활성화를 나타내는 것으로서, 기억의 고정에 필요한 1차 기억으로부터 2차 기억으로의 이행의 활성화가 아니다. 따라서, 기억의 고정은 행동약리시험으로 확실하게 하지 않는 한, 효과의 실증은 불가능하다. 이와 같이 아라키돈산의 효과를 전기생리적인 지표로 평가한 예가 나타나 있지만, 본 발명의 뇌기능 저하에 기인하는 증상이나 질환의 예방 또는 개선에 아라키돈산 및/또는 아라키돈산을 구성지방산으로 하는 화합물이 효과적인지 여부는 분명하지 않다.
따라서, 뇌기능의 저하에 기인하는 증상이나 질환을 예방하고, 더욱이 개선 효과를 나타내어, 의약품, 더욱이 식품에 적용하기에 뛰어난, 보다 안전한 화합물의 개발이 강하게 요구되고 있다.
따라서 본 발명의 목적은 아라키돈산 및/또는 아라키돈산을 구성지방산으로 하는 화합물을 유효 성분으로 하는, 뇌기능 저하에 기인하는 증상이나 질환의 예방 또는 개선제, 및 뇌기능 저하에 기인하는 증상이나 질환의 예방 또는 개선 작용을 가지는 음식물 및 그 제조방법을 제공하려고 하는 것이다. 보다 구체적으로는, 아라키돈산, 아라키돈산의 알코올에스테르 및 구성지방산의 일부 또는 전부가 아라키돈산인 트리글리세리드, 인지질 및 당지질의 군에서 선택된 적어도 1종을 유효성분으로 하는 기억·학습능력의 저하, 인지능력의 저하, 감정장해(예를 들어, 우울증), 지적장해(예를 들어, 치매, 구체적으로 알츠하이머형 치매, 뇌혈관성 치매)의 예방 또는 개선제, 그리고 예방이나 개선 작용을 가지는 음식물 및 그 제조방법을 제공하려고 하는 것이다.
본 발명자들은 아라키돈산의 또는 아라키돈산을 구성지방산으로 하는 화합물의 뇌기능의 저하에 기인하는 증상이나 질환에 대한 예방 또는 개선효과를 분명히 할 목적으로 세밀히 연구한 결과, 놀랍게도 20개월을 넘긴 늙은 쥐를 모리스형 물 미로시험에 제공하여, 아라키돈산 또는 아라키돈산을 구성지방산으로 하는 화합물의 효과를 행동약리학적 해석으로 확인하였다.
더욱이 본 발명자들은 아라키돈산을 20질량% 이상 함유하는 트리글리세리드의 미생물에 의한 공업생산에 성공하여, 본 발명의 효과시험에 제공할 수 있게 되어, 이 트리글리세리드의 효과를 분명히 하였다.
더욱이 본 발명자들은 효소법에 의해 1,3-위치에 중쇄지방산이, 2-위치에 아라키돈산이 결합한 트리글리세이드를 포함하는 유지를 제조하는데 성공하여, 본 발명의 효과시험에 이바지할 수 있게 되어, 상기 트리글리세리드의 효과를 분명히 하였다.
따라서 본 발명은 아라키돈산 및/또는 아라키돈산을 구성지방산으로 하는 화합물을 유효성분으로 하는, 뇌기능 저하에 기인하는 증상이나 질환의 예방 또는 개선제, 및 뇌기능 저하에 기인하는 증상이나 질환의 예방 또는 개선 작용을 가지는 음식물 및 그 제조방법을 제공한다. 보다 구체적으로는, 아라키돈산, 아라키돈산의 알코올에스테르 및 구성지방산의 일부 또는 전부가 아라키돈산인 트리글리세리드, 인지질 및 당지질의 군에서 선택된 적어도 1종을 유효성분으로 하는 기억·학습능력의 저하, 인지능력의 저하, 감정장해(예를 들어, 우울증), 지적장해(예를 들어, 치매, 구체적으로 알츠하이머형 치매, 뇌혈관성 치매)의 예방 또는 개선제, 그리고 예방이나 개선 작용을 가지는 음식물 및 그 제조방법을 제공한다.
본 발명에 의해, 아라키돈산 또는 아라키돈산을 구성지방산으로 하는 화합물을 유효성분으로 하는, 뇌기능의 저하에 기인하는 증상이나 질환의 예방 또는 개선제, 및 뇌기능 저하에 기인하는 증상이나 질환의 예방 또는 개선 작용을 가지는 음식물 및 그 제조방법을 제공할 수 있어, 고령화 사회를 향한 인류에게 매우 유용하다.
도 1은 모리스형 물 미로시험에 사용하는 장치의 개략 설명도를 나타낸다.
도 2는 학습의 획득(Hit%)을 설명한다.
도 3은 쥐의 시행 회수에 대한 학습 획득(Hit%)을 나타내는 그래프이다.
도 4는 학습의 획득 정도를 계산하기 위한 프로브테스트에서, 쥐가 헤엄친 60초 동안의 행적을 나타내는 도면이다.
도 5는 학습의 획득 정도를 계산하기 위한 프로브테스트 결과를 나타내는 그래프이다.
도 6은 학습의 파라미터와 뇌해마안의 아라키돈산양의 상관을 구한 결과를 나타내는 그래프이다.
본 발명은 아라키돈산 및/또는 아라키돈산을 구성지방산으로 하는 화합물을 유효성분으로 하는, 뇌기능 저하에 기인하는 증상이나 질환의 예방 또는 개선제, 및 뇌기능 저하에 기인하는 증상이나 질환의 예방 또는 개선 작용을 가지는 음식물 및 그 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 조성물은 뇌기능 저하에 기인하는 증상이나 질환의 예방 또는 개선 작용을 가지기 때문에, 예를 들어 기억·학습능력의 저하, 인지능력의 저하, 감정장해(예를 들어, 우울증 등), 지적장해(예를 들면, 치매이며, 구체적으로는 알츠하이머형 치매, 뇌혈관성 치매)의 예방·개선(혹은 치료) 등을 목적으로 한 음식물, 의약품, 의약부외품 등으로서 유용하다.
보다 구체적으로, 본 발명의 조성물은 연령 증가에 따른 뇌기능 저하에 기인하는 증상이나 질환의 예방 또는 개선 작용을 가지는 것으로, 기억·학습능력의 저하, 인지능력의 저하, 감정장해(예를 들어, 우울증 등), 지적장해(예를 들면, 치매이며, 구체적으로는 알츠하이머형 치매, 뇌혈관성 치매)의 예방·개선(혹은 치료) 등을 목적으로 한 음식물, 의약품, 의약부외품, 더욱이 건망증 예방, 노망 예방, 기억력 유지·향상, 집중력 유지·향상, 주의력의 유지·향상, 머리를 상쾌하게 것, 머리가 맑아지는 것, 회춘 등을 목적으로 한 음식물, 건강식품, 기능성 식품, 특정보건용 식품, 노인성 식품 등으로서 유용하다.
본 발명의 유효성분으로서는 유리(遊離) 아라키돈산 외에, 아리키돈산을 구성지방산으로 하는 모든 화합물도 이용할 수 있다. 아라키돈산을 구성지방산으로 하는 화합물에는, 아라키돈산염 예를 들어 칼슘염, 나트륨염 등을 들 수 있다. 또한, 아라키돈산의 알코올에스테르, 예를 들어 아라키돈산 메틸에스테르, 아라키돈산 에틸에스테르 등을 들 수 있다. 또한, 구성지방산의 일부 또는 전부가 아라키돈산인 트리글리세리드, 인지질, 또한 당지질 등을 이용할 수 있다.
식품에 적용할 것을 생각했을 경우, 아라키돈산은 트리글리세리드나 인지질의 형태, 특히 트리글리세리드의 형태로 하는 것이 바람직하다. 아라키돈산을 함유하는 트리글리세리드(구성지방산의 일부 또는 전부가 아라키돈산인 트리글리세리드를 함유하는 트리글리세리드와 같은 뜻)의 천연계 공급원은 거의 존재하지 않았지만, 본 발명자 등에 의해 아라키돈산을 함유하는 트리글리세리드를 공업적으로 이용하는 것이 가능해져, 생후 20개월이 넘은 늙은 쥐로 모리스형 물 미로시험을 함으로써, 본 발명의 유효성분의 효과를 행동약리학적 해석으로 처음으로 명확하게 하여, 뇌기능 저하에 기인하는 증상이나 질환의 예방 또는 개선 효과를 가지는 것을 명확히 하였다.
따라서, 본 발명에서는 본 발명의 유효성분인 구성지방산의 일부 또는 전부가 아라키돈산인 트리글리세리드를 함유하는 트리글리세리드(아라키돈산을 함유하는 트리글리세리드)를 사용할 수 있다. 아라키돈산을 함유하는 트리글리세리드로서는, 트리글리세리드를 구성하는 전체 지방산 중 아라키돈산의 비율이 20질량(W/W)% 이상, 바람직하게는 30질량% 이상, 보다 바람직하게는 40질량% 이상인 유지(트리글리세리드)가 식품에 적용하는 경우에는 바람직한 형태가 된다. 따라서, 본 발명에 서 아라키돈산을 함유하는 유지(트리글리세리드)를 생산하는 능력을 가지는 미생물을 배양하여 얻어진 것이라면 모두 사용할 수 있다.
아라키돈산을 함유하는 유지(트리글리세리드)의 생산능력을 가지는 미생물로서는, 모티에렐라(Mortierella)속, 코니디오볼러스(Conidiobolus)속, 피시움(Pythi um)속, 피토프토라(Phytophthora)속, 페니실륨(Penicillium)속, 클라도스포륨 (Clados porium)속, 무코르(Mucor)속, 푸사륨(Fusarium)속, 아스페르길루스(Asper gillus)속, 로도토룰라(Rhodotorula)속, 엔토모프토라(Entomophthora)속, 에키노스포란기움(Echinosporangium)속, 사프롤레그니아(Saprolegnia)속에 속하는 미생물을 들 수 있다. 모티에렐라(Mortierella)속 모티에렐라(Mortierella)아속에 속하는 미생물로는 예를 들어, 모티에렐라·에론가타(Mortierella elongata), 모티에렐라·엑시구아(Mortierella exigua), 모티에렐라·하이그로필라(Mortierella hygro phila), 모티에렐라·알피나(Mortierella alpina) 등을 들 수 있다. 구체적으로는 모티에렐라·에론가타(Mortierella elongata) IF08570, 모티에렐라·엑시구아 (Mortierella exigua) IF08571, 모티에렐라·하이그로필라(Mortierella hygro phila) IF05941, 모티에렐라·알피나(Mortierella alpina) IF08568, ATCC16266, ATC32221, ATCC42430, CBS219.35, CBS224.37, CBS250.53, CBS343.66, CBS527.72, CBS529.72, CBS608.70, CBS754.68 등의 균주를 들 수 있다.
이 균주는 모두, 오사카시의 재단법인 발효연구소(IFO) 및 미국의 아메리칸·타입·컬쳐·콜렉션(American Type Culture Collection, ATCC) 및, 센트라뷰로 포르 스키멀큘튜러스(Centraalbureau voor Schimmelcultures;CBS)로부터 아무런 제한없이 입수할 수 있다. 또한, 본 발명의 연구 그룹이 토양에서 분리한 균주 모티에렐라·에론가타 SAM 0219(일본 미생물공업기술연구소 균기 제8703호)(일본 미생물공업기술연구소 조기 제1239호)를 사용할 수도 있다.
본 발명에 사용되는 균주를 배양하기 위해서는, 그 균주의 포자, 균사, 또는 미리 배양하여 얻은 전(前)배양액을, 액체배지나 고체배지에 접종하여 배양한다. 액체배지의 경우에는, 탄소원으로서 글루코오스, 과당(fructose), 크실로스 (xylose), 자당(saccharose), 맥아당(maltose), 가용성 전분, 당밀(糖蜜), 글리세롤(glycerol), 만니톨(mannitol) 등, 일반적으로 사용되고 있는 것 모두를 사용할 수 있지만, 이것들에 한정되는 것은 아니다. 질소원으로서는 펩톤, 효모엑기스, 맥아엑기스, 고기엑기스, 카자미노산(casamino acid), 콘스팁리커(corn steep liquor), 대두단백, 탈지대두, 면실 찌꺼기 등의 천연질소원 외에, 요소 등의 유기질소원 및 질산(硝酸;nitric acid)나트륨, 질산 암모늄, 황산 암모늄 등의 무기질소원을 사용할 수 있다. 이 밖에 필요에 따라 인산염, 황산마그네슘, 황산철, 황산구리 등의 무기염 및 비타민 등도 영양원으로서 미량 사용할 수 있다. 이 배양성분들의 농도는 미생물의 생육에 해가 되지 않는 농도라면 특별히 제한받지 않는다. 실용상 일반적으로, 탄소원은 0.1~40 질량(W/V)%, 바람직하게는 1~25질량(W/V)질량%의 농도로 하는 것이 좋다. 초발(初發) 질소원 첨가량은 0.1~10질량(W/V)%, 바람직하게는 0.1~6질량(W/V)%으로 하여, 배양 도중에 질소원을 공급하여도 상관없다.
또한, 배지탄소원의 농도를 제어함으로써 아라키돈산을 45질량% 이상 함유하 는 유지(트리글리세리드)를 본 발명의 유효성분으로 할 수도 있다. 배양은 배양 2~4일째까지가 균체 증식기, 배양 2~4일 이후가 유지 축적기가 된다. 초발 탄소원 농도는 1~8질량%, 바람직하게는 1~4질량%로 하고, 균체 증식기 및 유지 축적기의 초기동안만 탄소원을 차례로 첨가하며, 차례로 첨가한 탄소원의 총계는 2~20질량%, 바람직하게는 5~15질량%로 한다. 한편, 균체 증식기 및 유지 축적기 초기 동안의 탄소원의 순차 첨가량은, 초발 질소원 농도에 따라 첨가하고, 배양 7일 이후, 바람직하게는 배양 6일 이후, 보다 바람직하게는 배양 4일 이후의 배지안의 탄소원의 농도를 0이 되도록 함으로써, 아라키돈산을 45질량% 이상 함유하는 유지(트리글리세리드)를 얻을 수 있어 본 발명의 유효성분으로 할 수 있다.
아라키돈산 생산균의 배양온도는 사용하는 미생물에 따라 다르지만, 5~40℃, 바람직하게는 20~30℃로 하고, 또한 20~30℃에서 배양하여 균체를 증식시킨 후 5~20℃에서 계속 배양하여 불포화 지방산을 생산시킬 수도 있다. 이와 같은 온도 관리에 의해서도, 생성지방산 중의 고도 불포화 지방산의 비율을 상승시킬 수 있다. 배지의 pH는 4~10, 바람직하게는 5~9로 하여 통기 교반 배양, 진탕 배양, 또는 정치 배양한다. 배양은 통상 2~30일간, 바람직하게는 5~20일간, 보다 바람직하게는 5~15일간 한다.
더욱이, 아라키돈산을 함유하는 유지(트리글리세리드) 안의 아라키돈산의 비율을 높이는 방법으로, 배지탄소원의 농도 제어 이외에, 아라키돈산 함유 유지에 선택적 가수분해를 행하여 아라키돈산 고함유 유지를 얻을 수도 있다. 이 선택적 가수분해에 사용되는 리파아제(lipase)는 트리글리세리드의 위치 특이성은 없고, 가수분해 활성은 이중 결합의 수에 비례하여 저하하기 때문에, 고도 불포화 지방산 이외의 지방산의 에스테르 결합이 가수분해된다. 그리고, 발생한 PUFA(poly unsaturated fatty acid;多價不飽和脂肪酸) 부분 글리세리드 사이에서 에스테르 교환반응 등이 일어나, 고도불포화 지방산이 높아진 트리글리세리드가 된다(「Enhancement of Archidonic: Selective Hydrolysis of a Single-Cell Oil from Mortierella with Candida cylindracea Lipase」: J.Am. Oil Chem. Soc., 72, 1323-1327(1998)). 이와 같이, 아라키돈산 함유 유지에 선택적 가수분해를 행하여 얻은 아라키돈산을 많이 함유하는 유지(트리글리세리드)를 본 발명의 유효성분으로 할 수 있다. 본 발명의 아라키돈산을 함유하는 유지(트리글리세리드)의 전체 지방산에 대한 아라키돈산의 비율은, 다른 지방산의 영향을 배제할 목적에서 높은 것이 바람직하지만, 높은 비율로 한정되는 것은 아니며, 실제로는 식품에 적용할 때, 아라키돈산의 절대량이 문제가 되는 경우도 있으며, 10질량% 이상의 아라키돈산을 함유하는 유지(트리글리세리드)여도 실질적으로는 사용할 수 있다.
더욱이, 본 발명에서는 구성지방산의 일부 또는 전부가 아라키돈산인 트리글리세리드로서, 1,3-위치에 중쇄 지방산이, 2-위치에 아라키돈산이 결합한 트리글리세리드를 사용할 수 있다. 또한, 1,3-위치에 중쇄지방산이, 2-위치에 아라키돈산이 결합한 트리글리세리드를 5몰% 이상, 바람직하게는 10몰% 이상, 더욱이 바람직하게는 20몰% 이상, 가장 바람직하게는 30몰% 이상 포함하는 유지(트리글리세리드)를 사용할 수 있다. 상기 트리글리세리드의 1,3-위치에 결합하는 중쇄 지방산은, 탄소수 6~12개를 가지는 지방산으로부터 선택된 것을 이용할 수 있다. 탄소수 6~12개를 가지는 지방산으로서 예를 들어, 카프릴산(caprylic acid) 또는 카프르산(capric acid) 등을 들 수 있으며, 특히 1,3-카프릴로일(capryloyl)-2-아라키도노일-글리세롤(glycerol)(이후,「8A8」이라고도 함)이 바람직하다.
이들, 1,3-위치에 중쇄지방산이, 2-위치에 아라키돈산이 결합한 트리글리세리드는 고령자를 대상으로 한 경우, 최적의 유지(트리글리세리드)가 된다. 일반적으로 섭취된 유지(트리글리세리드)는 소장 안으로 들어가면 췌(膵)리파아제로 가수분해되는데, 이 췌리파아제가 1,3-위치에 특이적이어서, 트리글리세리드의 1,3-위치가 절단되어 2분자의 유리지방산이 생기며, 동시에 1분자의 2-모노아실글리세롤(이후,「2-MG」이라고도 함)이 생성된다. 이 2-MG는 매우 담즙산 용해성이 높고 흡수성이 좋기 때문에, 일반적으로 2-위치 지방산 쪽이 흡수성이 좋다고 한다. 또한, 2-MG는 담즙산에 녹으면 계면활성제적인 작용을 하여, 유리지방산의 흡수성을 높이는 작용을 한다. 이어서, 유리지방산과 2-MG는 콜레스테롤이나 인지질 등과 함께 담즙산 복합 미셀(micelle)을 생합성하여 소장 상피 세포에 흡수되어, 트리아실글리세롤의 재합성이 일어나며, 최종적으로는 킬로미크론(chylomicron)으로서 림프(lymph)로 방출되어 간다. 그런데, 이 췌리파아제의 지방산은 포화지방산이 높고, 아라키돈산을 절단하기 어렵다는 특징을 가진다. 더욱이 문제가 되는 것은, 췌리파아제 활성이 연령 증가에 따라 저하하기 때문에, 뇌기능 저하에 기인하는 증상이나 질환에 걸리기 쉬운 고령자에게는 1,3-위치에 중쇄지방산이, 2-위치에 아라키돈산이 결합한 트리글리세리드는 최적의 유지(트리글리세리드)가 된다.
1,3-위치에 중쇄지방산이, 2-위치에 아라키돈산이 결합한 트리글리세리드의 구체적인 제조법의 하나로, 아라키돈산을 함유하는 유지(트리글리세리드)와 중쇄지방산의 존재하에서, 트리글리세리드의 1,3-위치에 에스테르 결합에 특이적으로 작용하는 리파아제를 작용시킴으로써 제조할 수 있다.
원료가 되는 유지(트리글리세리드)는 아라키돈산을 구성지방산으로 하는 트리글리세리드이며, 트리글리세리드를 구성하는 전체 지방산에 대한 아라키돈산의 비율이 높은 경우에는, 미반응 유지(원료 트리글리세리드 및 1,3-위치의 지방산 중 한 쪽만이 중쇄 지방산이 된 트리글리세리드)의 증가에 따른 반응수율의 저하를 막기 위하여, 통상의 효소반응 온도 20~30℃보다 높은 30~50℃, 바람직하게는 40~50℃로 한다.
트리글리세리드의 1,3-위치의 에스테르 결합에 특이적으로 작용하는 리파아제로서, 예를 들어 리조푸스(Rhixopus)속, 리조무코르(Rhizomucor)속, 아스페르길루스(Aspergillus)속 등의 미생물이 생산하는 것, 돼지 췌장 리파아제 등을 들 수 있다. 이러한 리파아제는 시판되는 것을 사용할 수 있다. 예를 들어, 리조푸스·델레머(Rhixopus delemar)의 리파아제(다나베 세이야쿠(주) 제품, 타리파아제), 리조무코르·미에이(Rhizomucor miehei)의 리파아제(노보 노르디스크(주) 제품, 리포자임 IM), 아스페르길루스·니거(Aspergillus niger)의 리파아제(아마노 엔자이즘(주) 제품, 리파아제 A)등을 들 수 있는데, 이 효소들에 한정되지 않고, 1,3-위치에 특이적인 리파아제이면 모두 사용할 수 있다.
상기 리파아제의 사용형태는 반응효율을 높이기 위해 반응온도를 30℃ 이상, 바람직하게는 40℃이상으로 하기 때문에, 효소의 내열성을 부가하기 위해 고정화 담체에 고정화한 리파아제를 사용하는 것이 바람직하다. 고정화 담체로서 다공질(하이폴러스) 수지로서, 약 100 옹스트롬 이상의 구멍 직경을 가지는 이온 교환 수지 담체, 예를 들어, 다우 마라톤 더블유비에이(Dowex MARATHON WBA, 상표, 다우케미컬) 등을 들 수 있다.
고정화 담체 1에 대하여, 1,3-위치에 특이적인 리파아제의 수용액 0.5~20배(질량)에 현탁하고, 현탁액에 대하여 2~5배 양의 차가운 아세톤(예를 들어, -80℃)을 교반하면서 서서히 더하여 침전을 형성한다. 이 침전물을 감압하에서 건조시켜 고정화 효소를 조제할 수 있다. 더욱이 간단한 방법으로는, 고정화 담체 1에 대하여 0.05~0.4배 양의 1,3-위치에 특이적인 리파아제를 최소한의 물에 용해하고, 교반하면서 고정화 담체를 혼합하여, 감압하에서 건조시켜 고정화 효소를 조제할 수 있다. 이 조작에 의해 약 90%의 리파아제가 담체에 고정화되는데, 이대로는 에스테르 교환 활성이 전혀 나타나지 않고, 물 1~10질량(w/v)%를 더한 기질(원료 유지와 중쇄지방산) 내에서, 바람직하게는 물 1~3질량%를 더한 기질 내에서 전처리함으로써 고정화 효소를 가장 효율적으로 활성화할 수 있어 제조에 도움이 된다.
효소의 종류에 따라서는, 본 반응계에 가하는 수분량은 매우 중요하여, 물을 포함하지 않는 경우에는 에스테르 교환을 진행하기 어려워지고, 수분량이 많은 경우에는 가수분해가 일어나, 글리세리드의 회수율이 저하한다(가수분해가 일어나면 디글리세리드, 모노글리세리드가 생성된다). 하지만, 이 경우 전처리에 의해 활성한 고정화 효소를 사용함으로써, 본 반응계에 가하는 수분량은 중요하지 않게 되어, 전혀 물을 포함하지 않는 경우에도 효율적으로 에스테르 교환반응이 일어날 수 있다. 더욱이, 효소제 종류를 선택함으로써 전처리를 생략할 수도 있다.
이와 같이, 내열성을 가지는 고정화 효소를 사용하여, 효소반응 온도를 높임으로써, 1,3-위치에 특이적인 리파아제의 반응성이 낮은 아라키돈산을 함유하는 유지(트리글리세리드)에서도, 반응효율을 저하시키지 않고, 1,3-위치에 중쇄지방산이, 2-위치에 아라키돈산이 결합한 트리글리세리드를 효율적으로 제조할 수 있다.
뇌기능 저하에 기인하는 증상이나 질환의 예방 또는 개선 작용을 가지는 음식물의 제조법으로는, 아라키돈산 및/또는 아라키돈산을 구성지방산으로 하는 화합물을 단독으로, 혹은 아라키돈산을 실질적으로 함유하지 않는, 혹은 함유하더라도 매우 적은 양의 음식물 원료와 함께 배합할 수 있다. 여기서, 매우 적은 양이란, 음식물 원료에 아라키돈산이 포함되었더라도, 그것을 배합한 식품조성물을 사람이 섭취하였을 때, 뒤에서 기술하는 본 발명의 1일 아라키돈산의 섭취량에 달하지 않는 양을 의미한다.
특히 구성지방산의 일부 또는 전부가 아라키돈산인 트리글리세리드의 경우에는 유지(트리글리세리드)의 용도에 관하여 무한의 가능성이 있으며, 식품, 음료, 의약품, 의약부외품의 원료 및 첨가물로서 사용할 수 있다. 그리고, 그 사용목적, 사용량에 대하여 아무런 제한을 받지 않는다.
예를 들어, 식품조성물로서는 일반식품 외에, 기능성 식품, 특정보건용 식품, 영양보조 식품, 미숙아용 조제유, 유아용 조제유, 유아용 식품, 임산부 식품 또는 노인용 식품 등을 들 수 있다. 유지를 포함하는 식품예로서, 고기, 생선 또는 견과류 등의 본래 유지를 포함하는 천연식품, 스프 등의 조리시에 유지를 더하는 식품, 도너츠 등의 열 매체로서 유지를 사용하는 식품, 버터 등의 유지식품, 쿠키 등의 가공시에 유지를 더하는 가공식품, 혹은 하드비스켓 등의 가공 마무리시에 유지를 분무 또는 도포하는 식품 등을 들 수 있다. 또한, 유지를 포함하지 않는 농산식품, 발효식품, 축산식품, 수산식품 또는 음료에 첨가할 수 있다. 더욱이 기능성 식품, 의약품, 의약부외품의 형태여도 상관없으며, 예를 들어 경장영양제, 분말, 과립, 정제, 캡슐, 트로키(troche), 내복액, 현탁액, 유탁액, 시럽 등의 가공형태여도 좋다.
또한, 본 발명의 조성물은 본 발명의 유효성분 이외에, 일반적으로 음식물, 의약품 또는 의약부외품에 사용되는 각종 담체나 첨가제를 포함하여도 좋다. 특히 본 발명의 유효성분의 산화성 열화를 막기 위해 항산화제를 포함하는 것이 바람직하다. 항산화제로서, 예를 들어 토코페롤류, 플라본 유도체, 필로둘신(phyllozulcins)류, 누룩산, 갈산 유도체, 카테킨(catechin)류, 머위산, 고시풀(gossypol), 피라진(pyrazine) 유도체, 세사몰(sesamol), 구아야콜 (guaiacol), 구아야(guaiac)지방, p-쿠말린산, 노르디하이드로구아야테트산 (nordihydroguaiatetic acid), 스테롤(sterol)류, 테르펜(terpene)류, 핵산염기류, 카로티노이드(carotinoid)류, 리그난(lignan)류 등과 같은 천연항산화제 및 아스코르브산 팔미트(palmitin)산 에스테르, 아스코르브산 스테아르산 에스테르, 부틸하이드록시아니졸(BHA), 부틸하이드록시톨루엔(BHT), 모노-t-부틸하이드로퀴논 (TBHQ), 4-하이드록시메틸-2,6-디-t-부틸페놀(HMBP)로 대표되는 합성 항산화제를 들 수 있다. 토코페롤류에서는, α-토코페롤, β-토코페롤, γ-토코페롤, δ-토코 페롤, ε-토코페롤, ζ-토코페롤, η-토코페롤 및 토코페롤에스테르(질산토코페롤 등) 등을 들 수 있다. 더욱이 카로티노이드류로는 예를 들어, β-카로틴, 칸타크산틴(canthaxanthine), 아스타크산틴(astaxanthine) 등을 들 수 있다.
본 발명의 조성물은 본 발명의 유효성분 이외에 담체로서, 각종 캐리어 담체, 증량제(extenders), 희석제, 증점제(thickenen), 분산제, 부형제, 결합제용매(예를 들어, 물, 에탄올, 식물유), 용해보조제, 완충제, 용해촉진제, 겔화제, 현탁화제, 소맥분, 쌀가루, 전분, 콘스타치(cornstarch), 다당류(polysaccharide), 우유단백질, 콜라겐, 쌀기름, 레시틴(lecithin) 등을 들 수 있다. 첨가제로서는 예를 들어 비타민류, 감미료, 유기산, 착색제, 향료, 습화방지제, 화이버, 전해질, 미네랄, 영양소, 항산화제, 보존제, 방향제, 습윤제, 천연 식물추출물, 야채추출물 등을 들 수 있는데, 이것들에 한정되는 것은 아니다.
아라키돈산 및 아라키돈산을 구성지방산으로 하는 화합물의 주약효 성분은 아라키돈산에 있다. 아라키돈산의 하루 식사로부터의 섭취량은 일본 관동지구에서 0.14g, 관서지구에서 0.19~0.20g이라는 보고가 있으며(지질영양학 4, 73-82, 1995), 고령자는 유지의 섭취량이 저하한다는 점, 췌리파아제 활성이 저하한다는 점 등에서 상당량, 더욱이 그 이상의 아라키돈산을 섭취할 필요가 있다. 따라서, 본 발명의 아라키돈산 및 아라키돈산을 구성 지방산으로 하는 화합물의 성인(예를 들어, 체중 60kg) 하루 섭취량은 아라키돈산량 환산으로 0.001g~20g, 바람직하게는 0.01g~10g, 보다 바람직하게는 0.05~5g, 가장 바람직하게는 0.1g~2g으로 한다.
본 발명의 유효성분을 실제로 음식물에 적용하는 경우에는, 식품에 배합할 아라키돈산의 절대량도 중요해진다. 단, 음식물에 배합하는 절대량도, 배합하는 음식물의 섭취량에 따라 변화하기 때문에, 구성지방산의 일부 또는 전부가 아라키돈산인 트리글리세리드를 함유하는 트리글리세리드를 식품에 배합하는 경우에는, 아라키돈산으로서 0.0003질량% 이상, 바람직하게는 0.003질량% 이상, 보다 바람직하게는 0.03질량% 이상이 되도록 배합한다. 더욱이, 1,3-위치에 중쇄지방산이, 2-위치에 아라키돈산이 결합한 트리글리세리드를 함유하는 트리글리세리드를 음식물에 배합할 경우에는, 1,3-위치에 중쇄지방산이, 2-위치에 아라키돈산이 결합한 트리글리세리드로서 0.001질량% 이상, 바람직하게는 0.01질량% 이상, 보다 바람직하게는 0.1질량% 이상이 되도록 배합한다.
본 발명의 조성물을 의약품으로서 사용하는 경우, 제제기술분야에서의 관용의 방법, 예를 들어 일본 약전(Pharmacopoeia)에 기재된 방법 혹은 그것에 준한 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 조성물을 의약품으로서 사용하는 경우, 조성물 안의 유효성분의 배합량은 본 발명의 목적이 달성되는 한 특별히 한정되지 않고, 적절히 적당한 배합비율로 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물을 의약품으로서 사용하는 경우, 투여단위 형태로 투여하는 것이 바람직하고, 특히 경구 투여가 바람직하다. 본 발명의 조성물의 투여량은 연령, 체중, 증상, 투여회수 등에 따라 다르지만, 예를 들어, 성인(약 60kg) 1일당 본 발명의 아라키돈산 및 아라키돈산을 구성지방산으로 하는 화합물을, 아라키돈산량 환산으로 통상 약 0.001g~20g, 바람직하게는 약 0.01g~10g, 보다 바람직하게는 약 0.05g~5g, 가장 바람직하게는 약 0.1g~2g을 하루 1~3번으로 나누어 투여하는 것이 좋다.
뇌의 인지질막의 주요한 지방산은 아라키돈산 및 도코사헥사엔산이며, 균형을 생각할 경우, 본 발명의 조성물은 아라키돈산에 도코사헥사엔산을 조합하는 것이 바람직하다. 또한, 뇌의 인지질막에는 에이코사펜타엔산(eicosapentaenoic acid; EPA)의 비율이 상당히 낮기 때문에, 본 발명의 조성물에는 거의 에이코사펜타엔산을 포함하지 않는 것이 바람직하다. 또한, 에이코사펜타엔산을 거의 포함하지 않고, 게다가 아라키돈산과 도코사헥사엔산을 함유하는 조성물이 보다 바람직하다. 그리고, 아라키돈산과 도코사헥사엔산의 조합에서, 아라키돈산/도코사헥사엔산의 비(질량)가 0.1~15의 범위, 바람직하게는 0.25~10의 범위에 있는 것이 바람직하다. 또한, 아라키돈산의 1/5(질량비)을 넘지 않는 양의 에이코사펜타엔산을 배합한 음식물이 바람직하다.
이어서, 실시예에 의해 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다. 하지만, 본 발명은 아래의 실시예에 한정되지 않는다.
한편, 음식물, 건강식품, 기능성 식품, 특정보건용 식품, 노인용 식품 등의 본 발명의 식품조성물에는, 상기 식품조성물 및/또는 상기 식품조성물 중의 성분이, 뇌기능 저하에 기인하는 증상이나 질환의 예방 또는 개선 작용, 보다 구체적으로는 연령 증가에 따른 뇌기능 저하에 기인하는 증상이나 질환의 예방 또는 개선 작용, 기억·학습능력의 저하, 인지능력의 저하, 감정장해(예를 들어, 우울증), 지적장해(예를 들어, 치매, 구체적으로 알츠하이머형 치매, 뇌혈관성 치매)의 예방· 개선, 건망증 예방, 노망 예방, 기억력 유지·향상, 집중력 유지·향상, 주의력의 유지·향상, 머리를 상쾌하게 것, 머리가 맑아지는 것, 회춘 등의 작용을 가지는 것을 상기 식품조성물의 포장용 용기 및/또는 상기 식품조성물의 판매를 촉진하기 위한 수단(예를 들어, 팜플렛 등)에 기재 또는 표시하여 판매하는 것도 포함된다.
(실시예 1)
아라키돈산을 함유하는 트리글리세리드의 제조방법
아라키돈산 생산균으로서 모티에렐라·알피나(Mortierella alpina) CBS754.68을 사용하였다. 글루코오스 1.8%, 탈지대두분 3.1%, 대두유 0.1%, KH2PO4 0.3%, Na2SO4 0.1%, CaCl2·2H2O 0.05% 및 MgCl2·6H2O 0.05%를 포함하는 배지 6kL을, 10kL 배양조에 조제하고, 초발 pH를 6.0으로 조정하였다. 전배양액 30L를 접종하고, 온도 26℃, 통기량 360m3/시간, 배양조 내압 200kPa의 조건에서 8일 동안의 통기 교반 배양하였다. 한편, 교반 횟수는 용존산소 농도를 10~15ppm을 유지하도록 조정하였다. 더욱이, 글루코오스 농도를 4일째까지는 유가법(流加法)에 의해 배지 중의 글루코오스 농도가 1~2.5%인 범위안이 되도록, 그 이후에는 0.5~1%를 유지하였다(상기 %는 질량(w/v)%를 의미한다). 배양종료 후, 여과, 건조에 의해 아라키돈산을 함유하는 트리글리세리드를 함유하는 균체를 회수하고, 얻어진 균체에서 헥산으로 유지를 추출하여, 식용 유지의 정제공정(탈검(degumming), 탈산, 탈취, 탈색)을 거쳐, 아라키돈산 함유 트리글리세리드(아라키돈산은 트리글리세리드의 임의의 위치에 결합) 150kg을 얻었다. 얻어진 유지(트리글리세리드)를 메틸에스테르화하여 얻은 지방산 메틸에스테르를 가스크로마토그래피로 분석하였더니, 전체 지방산에서 아라키돈산이 차지하는 비율이 40.84질량%였다. 또한, 팔미트산(palmitic acid), 스테아르산(stearic acid), 올레산(oleic acid), 리놀레산(linoleic acid), γ-리놀렌산 (linolenic acid), 디호모-γ-리놀렌산 등이, 각각 11.63, 7.45, 7.73, 9.14, 2.23, 3.27질량%였다. 더욱이, 상기 아라키돈산 함유 유지(트리글리세리드)를 에틸에스테르화하고, 아라키돈산 에틸에스테르를 40질량% 함유하는 지방산 에틸에스테르 혼합물로부터, 통상의 방법인 고속액체 크로마토그래피에 의해 99질량%의 아라키돈산 에틸에스테르를 분리·정제하였다.
(실시예 2)
8A8을 5몰% 이상 함유하는 트리글리세리드의 제조
이온교환 수지담체(다우 마라톤 더블유비에이: 다우케미컬, 상표) 100g을 리조푸스 델레머(Rhizopus delemar) 리파아제 12.5% 수용액(타리파아제 분말: 다나베 세이야쿠(주)) 80ml에 현탁하고, 감압하에서 건조시켜 고정화 리파아제를 얻었다.
이어서, 실시예 1에서 얻은 아라키돈산을 40질량% 함유하는 트리글리세리드(TGA40S) 80g, 카프릴산 160g, 상기 고정화 리파아제 12g, 물 4.8ml를 30℃에서 48시간 교반(130rpm)하면서 반응시켰다. 반응 종료 후, 반응액을 제거하고 활성화된 고정화 리파아제를 얻었다.
이어서, 고정화 리파아제(리조푸스 델레머(Rhizopus delemar) 리파아제, 담체 : 다우 마라톤 더블유비에이, 상표) 10g을 덮개(jacket)가 있는 글라스컬럼(glass column, 1.8 X 12,5cm, 용량 31.8ml)에 충진하고, 실시예 1에서 얻은 TGA40S와 카프릴산을 1:2로 혼합한 혼합유지를 일정한 유속(4ml/h)으로 컬럼에 흘려, 연속 반응을 실시함으로써, 반응 유지 400g을 얻었다. 한편, 컬럼 온도는 40~41℃로 하였다. 얻어진 반응유지로부터 미반응 카프릴산 및 유리의 지방산을 분자 증류에 의해 제거하고, 8A8을 함유하는 유지(트리글리세리드)를 얻었다. 그리고, 가스크로마토그래피 및 고속액체 크로마토그래피에 의해, 얻어진 8A8 함유 유지(트리글리세리드) 내의 8A8 비율을 조사하였더니, 31.6몰%였다(또한, 8P8, 8O8, 8L8, 8G8, 8D8의 비율은 각각 0.6, 7.9, 15.1, 5.2, 4.8몰%였다. 트리글리세리드의 2-위치에 결합하는 지방산 P, O, L, G, D는 각각 팔미트산, 올레산, 리놀레산, γ-리놀렌산, 디호모-γ-리놀렌산을 나타내며, 8P8은 1,3-카프릴로일-2- 팔미토일(palmitoyl)-글리세롤, 8O8은 1,3-카프릴로일-2-올레오일(oleoyl)-글리세롤, 8L8은 1,3-카프릴로일-2-리놀레오일(linoleoyl)-글리세롤, 8G8은 1,3-카프릴로일-2-γ-리놀레노일(linolenoyl)-글리세롤, 8D8은 1,3-카프릴로일-2-디호모-γ-리놀레노일(linolenoyl)-글리세롤을 말한다) 한편, 얻어진 8A8 함유 유지(트리글리세리드)에서 통상의 방법인 고속액체 크로마토그래피에 의해 96몰% 8A8을 분리·정제하였다.
(실시예 3)
모리스형 물 미로시험에 의한 TGA40S의 학습능력 평가
늙은 쥐의 시험군으로서 18개월된 숫컷 피셔(fischer)계 쥐 16마리를 대조사료군(8마리: OC군)과 TGA40S 배합사료군(8마리: OA군)의 2군으로 나누어 각각의 군에, 표 1에 나타낸 대조사료 및 SUNTGA40S 배합사료를 주었다. 그리고, 젊은 쥐 대 조군(YC군)으로서, 4개월된 숫컷 피셔계 쥐 8마리에게 표 1에 나타낸 대조사료를 주었다(YC군). 한편, TGA40S 배합사료에 사용한 TGA40S는 실시예 1에서 얻은 것을 사용하였다.
표 1 실험식
| 대조사료(g) | TGA40S배합사료(g) | |
| 카제인(casein) DL-메티오닌(DL-methionine) 콘스타치(cornstarch) 수크로오스(sucrose) 셀룰로오스파우더 콘오일 미네랄류 AIN-76 비타민류 AIN-76 중주석산 콜린 비타민 E TGA40S |
200 3 150 500 50 50 35 10 2 0.05 0 |
200 3 150 500 50 45 35 10 2 0.05 5 |
쥐 1 마리당 하루 섭취량은 약 20g이기 때문에, TGA40S의 쥐 1 마리당 하루 섭취량은 0.1g이 된다. TGA40S에 결합하는 전체 지방산 중, 40질량%가 아라키돈산이기 때문에, 쥐 1마리당 하루 아라키돈산 섭취량은 40mg이 된다(글리세롤 골격부분의 질량에 대해서는 편의상 무시하고 계산). 이 40mg을 사람의 섭취량으로 환산하면 133mg/60kg/1일에 상당한다.
사육 3개월째(늙은 쥐의 경우 21개월째, 젊은 쥐의 경우 7개월째) 전후에서 모리스형 물 미로학습 시험을 실시하였다. 모리스형 물 미로시험은 수조(직경 120cm, 높이 35cm)에 검은 즙을 검게 풀은 물을 넣고(액면 높이 20cm), 쥐가 간신히 설수 있을 정도의 크기의 도피처(직경 11.5cm, 높이 19cm)를 넣어두고(도피처는 수면아래 있으며, 수조 안에서 헤엄치는 쥐에게 도피처는 보이지 않는다), 학습할 쥐를 이 수조의 정해진 위치에서 넣어(출발점), 도피처까지 헤엄치게 하는 공간 인식에 의한 학습시험으로, 기억을 담당하는 뇌해마와의 관련이 인정되어, 구미에서 널리 사용되고 있다. 모리스형 물 미로시험에 사용하는 장치의 개략 설명도를 도 1에 나타낸다. 횟수를 더해가면서 쥐는 도피처의 위치를 학습해간다. 쥐의 학습은 다음와 같이 하여 행하였다. 즉, 쥐를 모리스형 물 미로시험 장치의 출발점에서 풀어 넣어 60초가 지나도 쥐가 도피처에 도달하지 못한 경우에는, 쥐를 도피처 위에 올려 놓음으로써, 보이지 않는 도피처의 위치를 학습시켰다. 이 학습을 하루 2번 한도로, 2주간 계속하였다. 쥐를 출발점에서 풀어 넣어, 출발점에서 도피처로 향하는 ±15°의 각도의 범위를 헤엄친 시간의, 전체 수영시간에 대한 비율(Hit%, 도 2 참조)을, 학습의 지표로 하였다. 젊은 쥐에 비하여 늙은 쥐의 학습 획득률은 확실히 떨어지지만, TAG40S 즉 아라키돈산을 줌으로써, 젊은 쥐의 레벨에 가깝게 개선되었다(도 3). 도 3에서 가로축은 4회 시행, 즉 이틀분을 1눈금으로 하여 나타내었다.
이어서, 학습 획득의 정도를 계산하기 위하여, 프로브테스트(probe test)를 상기 2주간의 학습 다음날, 즉 15일째에 실시하였다. 학습을 획득한 후, 도피처를 제거하면, 쥐는 이전에 그 도피처가 있었던 장소 주위를 맴돈다. 이와 같이 도피처의 위치를 기억하여, 있었던 장소를 맴도는 시간(수조를 4구획으로 나누어, 도피처가 있었던 구획(1/4)에 있는 시간(초)으로 평가)으로, 학습의 획득 정도를 평가할 수 있다. YC군, OA군 및 OC군의 No.1과 No.2 쥐가 헤엄친 행적을 나타낸다(도 4). 또한, 쥐는 개체에 따라 출발점을 변경하여 학습시켰기 때문에, 도 4에서의 출발점(S) 및 도피처가 있었던 구획은 쥐의 개체에 따라 다르다. 또한, 도 5에서 목표 사분원(target quadrant)은 도피처가 있었던 구획(1/4)을 나타낸다. OC군 쥐 OC-1는 분명히 헤매고 있으며, 도피처가 있었던 구획에 있었던 시간은 겨우 2.4초였다. 프로브테스트 결과를 표 2에 정리하였다.
표 2: 프로브테스트 결과
| 실험군 | 도피처 장소를 기억하여, 도피처가 있었던 장소를 헤엄치는 시간(초) n=8 |
평균± 표준편차 (SD) |
표본표준 편차(S) |
t값 | p값[t(f;p) 표로부터] 자유도f=n-1=7 |
| OA군 OC군 YC군 |
28.6, 36.6, 14.8, 22.2 22.2, 26.2, 13.0, 21.8 2.4, 30.2, 23.4, 17.4 5.0, 23.0, 30.4, 26.4 27.8, 34.8, 30.6, 33.4 20.8, 23.4, 34.0, 22.6 |
23.20±7.54ab*
19.78±10.79b 28.43±5.59a |
7.06 10.09 5.23 |
3.07 1.25 6.79 |
p＜0.05 - p＜0.001 |
* a,b는 서로 다른 문자 사이에서 유의 차가 있음(p＜0.05)
표 2에서,
이며, 여기서
는 평균(각 군의 평균), μ는 모평균(15초), S는 표본표준편차, SD는 평균±표준편차, n은 데이터수(각군의 데이터수)를 나타내며,
S는
를 나타내고, SD는
를 나타낸다.
표 2를 그래프로 나타내면(도 5), 늙은 쥐에게 TGA40S를 투여한 OA군에서는, 도피처가 있었던 구획에 체재한 시간(도피처의 장소를 기억하여, 있었던 장소를 헤엄치는 시간)은 분명히 긴 것을 알 수 있다. 찬스레벨 15초는 쥐를 60초간 헤엄시키고 체재시간을 측정하였기 때문에, 우연히 체재할 가능성을 나타내는 것이다. 막대 그래프는 쥐의 도피처가 있었던 구획의 평균 체재 시간을 나타낸다.
이어서, 모리스형 물 미로시험을 한 쥐로부터, 뇌해마를 적출하여, 폴츠(folch)법으로 전체 지질을 추출하였다. 그리고, 박막 크로마토그래피로 지질을 분획하여, 인지질 분획을 긁어 내어, 에탄올과 함께 끓여 물을 제거한 후, 10% 염산-메탄올로 지방산 메틸에스테르로하여, 가스크로마토그래피로 분석하였다. 물 미로학습의 파라미터(「도피처로의 도달시간(짧을 수록 좋음)」「도피처를 향하여 수영하는 비율(Hit%, 클수록 좋음)」)와 뇌해마 내의 아라키돈산 양과의 상관을 최소 이승법에 따라 일차 근사곡선으로 구한 결과(도 6), 도피처로의 도달 시간에서는, 해마 아라키돈산량과의 음의 상관(상관관계 R=-0.38)이, 수영행적의 hit%와는 양의 상관(상관관계 R=0.32)이 확인되었다. 도 6에서 세로축은 해마조직 1g당 아라키돈산의 mg를 나타낸다. 이와 같이, TGA40S를 줌으로써, 학습능력 혹은 인지능력이 개선하는 것을 처음으로 확인하여, 그 효과는 아라키돈산에 의한 것임이 처음으 로 증명되었다.
(실시예 4)
모리스형 물 미로시험에 의한 8A8 학습능력 평가
늙은 쥐 시험군으로서 18개월된 숫컷 피셔계 쥐 20마리를 대조사료군(6마리: OC군), TGA40S 배합사료군(6마리: OA군)과 8A8 배합사료군(8마리:8A8군)의 3군으로 나누어 각각의 군에게 표 3에 나타낸 대조사료, TGA40S 배합사료 및 8A8 배합사료를 주었다. 그리고, 젊은 쥐 대조군(YC군)으로서, 4개월된 숫컷 피셔계 쥐 8마리에게 표 3에 나타낸 대조사료를 주었다. 한편, 8A8 배합사료에 사용한 8A8는 실시예 2에서 얻은 96몰% 8A8을 사용하였다.
표 3 실험식
| 대조사료(g) | TGA40S배합사료(g) | 8A8배합사료(g) | |
| 카제인 DL-메티오닌 콘스타치 수크로오스 셀룰로오스파우더 콘오일 미네랄류 AIN-76 비타민류 AIN-76 중주석산 콜린 비타민 E TGA40S 8A8 |
200 3 150 500 50 50 35 10 2 0.05 0 0 |
200 3 150 500 50 45 35 10 2 0.05 5 0 |
200 3 150 500 50 45.8 35 10 2 0.05 0 4.2 |
쥐 1 마리당 하루 섭취량은 약 20g이기 때문에, TGA40S의 쥐 1 마리당 하루 섭취량은 0.1g이 된다. TGA40S에 결합하는 전체 지방산 중, 40질량%가 아라키돈산이기 때문에, 쥐 1마리당 하루 아라키돈산의 섭취량은 40mg이 된다(글리세롤 골격부분의 질량은 편의상 무시하고 계산). TGA40S의 분자량은 928.5(평균지방산 분자량으로부터 계산)이고, 8A8의 분자량은 628.7이 되기 때문에, 8A8 배합사료군도 쥐 1마리당 하루 아라키돈산 섭취량이 40mg가 되도록, 실험식을 설계하였다.
사육 3개월째(늙은 쥐는 21개월째, 젊은 쥐는 7개월째) 전후에서 모리스형 물 미로 학습시험을 실시하였다.
프로브 테스트를 실시한 결과, 도피처의 위치를 기억하여 있었던 정소를 맴도는 시간(수조를 4구획으로 나누어, 도피처가 있었던 구획(1/4)에 있었던 시간(초)로 평가)은 YC군, OC군, OA군 및 8A8군에서, 각각 28.59±5.44a, 13.27±7.89b, 22.02±5.35c 및 27.18±5.10ac였다(수치: 평균치±표준편차, a,b,c는 서로 다른 문자사이에서 유의 차가 있음(P＜0.05)). 따라서, 아라키돈산을 구성지방산으로 하는 트리글리세리드를 줌으로써, 연령 증가에 따라 저하한 학습 획득의 정도가, 젊은 쥐의 레벨을 향하여, 상당히 개선되었다. 그리고, TGA40S와 8A8의 비교에서는, 8A8쪽이 학습 획득 정도가 높은 경향을 나타내었다. OA군, 8A8군 모두 쥐의 아라키돈산 섭취량은 같기 때문에, 8A8쪽이 흡수하기 쉽다는 것을 나타내고 있으며, 연령 증가에 의해 활성이 떨어진 췌리파아제에 효과적임을 실증하였다.
(실시예 5)
모리스형 물 미로시험에 의한 8A8을 5% 이상 포함하는 트리글리세리드의 학습능력 평가
늙은 쥐의 실험군으로서, 18개월된 숫컷 피셔계 쥐 20마리를 대조사료군(6마리: OC군), 8A8 배합사료군(6마리:8A8군)과 8A8 함유 유지 배합사료군(8마리, 8A8(32몰%)군)의 3군으로 나누어 각각의 군에게, 표 4에 나타낸 대조사료, 8A8 배 합사료 및 8A8 함유 유지 배합사료를 주었다. 그리고, 젊은 쥐 대조군으로서, 4개월된 숫컷 피셔계 쥐 8마리에게 표 4에 나타낸 대조사료를 주었다(YC군). 한편, 8A8 배합사료에 사용한 8A8는 실시예 2에서 얻은 96몰% 8A8을, 8A8 함유 유지 배합사료에 사용한 8A8 함유 유지(트리글리세리드)는 실시예 2에서 얻은 8A8을 31.6몰% 함유하는 유지(트리글리세리드)를 사용하였다.
표 4 실험식
| 대조사료(g) | 8A8배합사료(g) | 8A8 함유 유지 배합사료(g) | |
| 카제인 DL-메티오닌 콘스타치 수크로오스 셀룰로오스파우더 콘오일 미네랄류 AIN-76 비타민류 AIN-76 중주석산 콜린 비타민 E 8A8 8A8함유 유지 |
200 3 150 500 50 50 35 10 2 0.05 0 0 |
200 3 150 500 50 45.8 35 10 2 0.05 4.2 0 |
200 3 150 500 50 45.8 35 10 2 0.05 0 4.2 |
8A8 배합사료는 실시예 4와 동일하며, 쥐 1마리당 하루 아라키돈산 섭취량은 40mg가 된다. 8A8 함유 유지(트리글리세리드) 배합사료의 경우에는 쥐의 하루 아라키돈산의 섭취량이 13.2mg이 된다.
사육 3개월째(늙은 쥐는 21개월째, 젊은 쥐는 7개월째) 전후에서 모리스형 물 미로 학습시험을 실시하였다.
프로브 테스트를 실시한 결과, 도피처의 위치를 기억하여 있었던 장소를 맴도는 시간(수조를 4구획으로 나누어, 도피처가 있었던 구획(1/4)에 있었던 시간(초)로 평가)은 YC군, OC군, 8A8군 및 8A8(32%몰)군에서, 각각 27.91±5.93a, 13.75 ±7.74b, 27.00±4.65a 및 21.18±4.89c였다(수치: 평균치±표준편차, a,b,c는 서로 다른 문자사이에서 유의차가 있음(P＜0.05)). 따라서, 8A8을 5몰% 이상 함유하는 유지(트리글리세리드)를 줌으로써, 연령 증가에 따라 저하한 학습 획득 정도가 젊은 쥐의 레벨을 향하여, 크게 개선되었다. 하지만, 8A8 배합사료군보다, 분명히 획득의 정도가 낮아, 8A8의 농도, 더욱이 아라키돈산의 농도에 의존하는 것을 실증하였다.
(실시예 6)
아라키돈산을 함유하는 유지(트리글리세리드) 배합 캡슐의 조제
젤라틴 100질량부 및 식품첨가물용 글리세린 35질량부에 물을 더하여 50~60℃에서 용해하고, 점도 2000cp의 젤라틴 피막을 조제하였다. 이어서 실시예 1에서 얻은 아라키돈산 함유 유지(트리글리세리드)에 비타민 E 오일 0.05질량%를 혼합하고, 내용물 1을 조제하였다. 실시예 2에서 얻은 8A8을 32몰% 함유하는 유지(트리글리세리드)에 비타민 E 오일 0.05질량%를 배합하여, 내용물 2를 조제하였다. 실시예 1에서 얻은 아라키돈산 함유 유지(트리글리세리드) 50질량%와 생선 기름(참치기름: 전체 지방산에서 에이코사펜타엔산 및 도코사헥사엔산이 차지하는 비율은 각각 5.1질량% 및 26.5질량%) 50질량%를 혼합하고, 비타민 E 오일 0.05 질량%를 혼합하여 내용물 3을 조제하였다. 실시예 1에서 얻은 아라키돈산 함유 유지(트리글리세리드) 80%와 생선 기름(참치기름: 전체 지방산에서 에이코사펜타엔산 및 도코사헥사엔산이 차지하는 비율은 각각 5.1질량% 및 26.5질량%)을 20질량%로 혼합하여, 비타민 E 오일 0.05질량%를 혼합하여 내용물 4를 조제하였다. 이들 내용물 1에서 4를 사용하여 통상의 방법으로 캡슐을 성형 및 건조하고, 입자 1개당 180mg의 내용물을 함유하는 소프트캡슐을 제조하였다.
(실시예 7)
지방 수액제로서 사용
실시예 2에서 얻은 8A8을 32몰% 함유하는 유지(트리글리세리드) 400g, 정제 난황 레시틴(lecithin) 48g, 올레산 20g, 글리세린 100g 및 0.1N 가성소다 40ml을 더하여, 호모게나이저(Homogenizer)로 분산시킨 후, 주사용 증류수를 더하여 4리터로 한다. 이것을 고압 분무식 유화기(乳化機)로 유화하여, 지질 유액을 조제하였다. 상기 지질 유액을 200ml씩 플라스틱제 백에 나누어 주입한 후, 121℃, 20분간, 고압증기 멸균처리하여 지방 유액제로 한다.
(실시예 8)
쥬스로 사용
β-시클로덱스트린(cyclodextrin) 2g을 20% 에탄올 수용액 20ml에 첨가하고, 여기에 교반기(stirrer)로 교반하면서, 실시예 1에서 얻은 아라키돈산 함유 트리글리세리드(비타민 E를 0.05질량% 배합) 100mg을 더하고, 50℃에서 2시간 배양(incubation)하였다. 실온 냉각(약 1시간) 후, 더욱 계속 교반하면서 4℃에서 10시간 배양하였다. 생성한 침전을 원심분리로 회수하고, n-헥산으로 세정한 후, 동결 건조하여, 아라키돈산 함유 트리글리세리드를 함유하는 시클로덱스트린 포접 화합물 1.8g을 얻었다. 이 분말 1g을 쥬스 10ℓ에 균일하게 혼합하여, 아라키돈산 함유 트리글리세리드를 함유하는 쥬스를 조제하였다.
Claims (34)
- 아라키돈산을 구성지방산으로 하는 화합물 중 적어도 하나를 포함하고, 상기 아라키돈산을 구성지방산으로 하는 화합물은 구성지방산의 적어도 하나가 아라키돈산인 트리글리세리드를 의미하고, 구성지방산의 적어도 하나가 아라키돈산인 트리글리세리드에서 아라키돈산의 비율이, 트리글리세리드를 구성하는 전체 지방산에 대하여, 10질량% 이상이고, 구성지방산의 적어도 하나가 아라키돈산인 트리글리세리드는 모티에렐라(Mortierella)속에 속하는 미생물로부터 추출되고, 성인 1일당 섭취량이 아라키돈산량으로 환산하여 0.001~20g인 것인, 뇌기능 저하에 기인하는 기억·학습능력의 저하의 예방 또는 개선용 약학 조성물.
- 제 1 항에 있어서,구성지방산의 적어도 하나가 아라키돈산인 트리글리세리드는, 1,3-위치에 중쇄 지방산이 결합하고 2-위치에 아라키돈산이 결합한 트리글리세리드인 것인 뇌기능 저하에 기인하는 기억·학습능력의 저하의 예방 또는 개선용 약학 조성물.
- 제 2 항에 있어서,중쇄 지방산이 탄소수 6~12개를 가지는 지방산에서 선택된 것인 뇌기능 저하에 기인하는 기억·학습능력의 저하의 예방 또는 개선용 약학 조성물.
- 제 3 항에 있어서,중쇄 지방산이 탄소수 8개를 가지는 지방산에서 선택된 것인 뇌기능 저하에 기인하는 기억·학습능력의 저하의 예방 또는 개선용 약학 조성물.
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- 제 1 항에 있어서,구성지방산의 적어도 하나가 아라키돈산인 트리글리세리드에서, 에이코사펜타엔산(eicosapentaenoic acid)을 거의 포함하지 않아 아라키돈산에 대한 에이코사펜타엔산의 양(질량비)이 1/5을 넘지 않는 것인 뇌기능 저하에 기인하는 기억·학습능력의 저하의 예방 또는 개선용 약학 조성물.
- 제 2 항에 있어서,1,3-위치에 중쇄지방산이 결합하고 2-위치에 아라키돈산이 결합한 트리글리세리드는 전체 트리글리세리드의 5몰% 이상으로 함유되는 것을 특징으로 하는 뇌기능 저하에 기인하는 기억·학습능력의 저하의 예방 또는 개선용 약학 조성물.
- 제 9 항에 있어서,중쇄지방산이 탄소수 6~12개를 가지는 지방산으로부터 선택된 것인 뇌기능 저하에 기인하는 기억·학습능력의 저하의 예방 또는 개선용 약학 조성물.
- 제 10 항에 있어서,중쇄지방산이 탄소수 8개를 가지는 지방산으로부터 선택된 것인 뇌기능 저하에 기인하는 기억·학습능력의 저하의 예방 또는 개선용 약학 조성물.
- 제 1 항에 있어서,뇌기능 저하에 기인하는 기억·학습능력의 저하에 의한 질병은 우울증 또는 치매인 뇌기능 저하에 기인하는 기억·학습능력의 저하의 예방 또는 개선용 약학 조성물.
- 제 12 항에 있어서,치매가 알츠하이머형 치매 또는 뇌혈관성 치매인 뇌기능 저하에 기인하는 기억·학습능력의 저하의 예방 또는 개선용 약학 조성물.
- 제 1 항에 있어서,도코사헥사엔산 및 도코사헥사엔산을 구성지방산으로 하는 화합물 중 적어도 하나를 더욱 포함하고, 상기 도코사헥사엔산을 구성지방산으로 하는 화합물은 도코사헥사엔산의 알코올에스테르 또는 구성지방산의 적어도 하나가 도코사헥사엔산인, 트리글리세리드, 인지질 또는 당지질을 의미하는 것인, 뇌기능 저하에 기인하는 기억·학습능력의 저하의 예방 또는 개선용 약학 조성물.
- 제 14 항에 있어서,아라키돈산과 도코사헥사엔산의 함량은, 아라키돈산/도코사헥사엔산의 비(질량)가 0.1~15의 범위에 있는 것을 특징으로 하는 뇌기능 저하에 기인하는 기억·학습능력의 저하의 예방 또는 개선용 약학 조성물.
- 아라키돈산을 구성지방산으로 하는 화합물 중 적어도 하나를 포함하고, 상기 아라키돈산을 구성지방산으로 하는 화합물은 구성지방산의 적어도 하나가 아라키돈산인 트리글리세리드를 의미하고, 구성지방산의 적어도 하나가 아라키돈산인 트리글리세리드는 모티에렐라(Mortierella)속에 속하는 미생물로부터 추출되고, 성인 1일당 섭취량이 아라키돈산량으로 환산하여 0.001~20g인 것인, 뇌기능 저하에 기인하는 기억·학습능력의 저하의 예방 또는 개선용 식품조성물.
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- 제 16 항에 있어서,구성지방산의 적어도 하나가 아라키돈산인 트리글리세리드는, 1,3-위치에 중쇄지방산을 결합하고 2-위치에 아라키돈산을 결합한 트리글리세리드인 뇌기능 저하에 기인하는 기억·학습능력의 저하의 예방 또는 개선용 식품조성물.
- 제 18 항에 있어서,중쇄지방산이 탄소수 6~12개를 가지는 지방산에서 선택된 것인 뇌기능 저하에 기인하는 기억·학습능력의 저하의 예방 또는 개선용 식품조성물.
- 제 19 항에 있어서,중쇄지방산이 탄소수 8개를 가지는 지방산에서 선택된 것인 뇌기능 저하에 기인하는 기억·학습능력의 저하의 예방 또는 개선용 식품조성물.
- 제 18 항에 있어서,1,3-위치에 중쇄지방산이 결합하고 2-위치에 아라키돈산이 결합한 트리글리세리드를 전체 식품조성물에 대하여 0.001질량% 이상 함유하는 것을 특징으로 하는 뇌기능 저하에 기인하는 기억·학습능력의 저하의 예방 또는 개선용 식품조성물.
- 제 21 항에 있어서,중쇄지방산이 탄소수 6~12개를 가지는 지방산에서 선택되는 것을 특징으로 하는 뇌기능 저하에 기인하는 기억·학습능력의 저하의 예방 또는 개선용 식품조성물.
- 제 22 항에 있어서,중쇄지방산이 탄소수 8개를 가지는 지방산에서 선택된 것인 뇌기능 저하에 기인하는 기억·학습능력의 저하의 예방 또는 개선용 식품조성물.
- 제 16 항에 있어서,식품조성물이 기능성 식품조성물, 영양보조 식품조성물, 특정보건용 식품조성물 또는 노인용 식품조성물인 것을 특징으로 하는 뇌기능 저하에 기인하는 기억·학습능력의 저하의 예방 또는 개선용 식품조성물.
- 제 16 항에 있어서,도코사헥사엔산 및 도코사헥사엔산을 구성지방산으로 하는 화합물 중 적어도 하나를 더욱 포함하고, 상기 도코사헥사엔산을 구성지방산으로 하는 화합물은 도코사헥사엔산의 알코올에스테르 또는 구성지방산의 적어도 하나가 도코사헥사엔산인 트리글리세리드, 인지질 또는 당지질을 의미하는 것인, 뇌기능 저하에 기인하는 기억·학습능력의 저하의 예방 또는 개선용 식품조성물.
- 제 25 항에 있어서,아라키돈산과 도코사헥사엔산의 함량은 아라키돈산/도코사헥사엔산의 비(질량)가 0.1~15의 범위에 있는 것을 특징으로 하는 뇌기능 저하에 기인하는 기억·학습능력의 저하의 예방 또는 개선용 식품조성물.
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