ES2369074T3 - Composiciones que tienen efectos preventivos o mejoradores de síntomas o enfermedades provocados por una hipofunción cerebral. - Google Patents

Composiciones que tienen efectos preventivos o mejoradores de síntomas o enfermedades provocados por una hipofunción cerebral. Download PDF

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Abstract

Una composición que comprende como ingrediente activo acido araquidónico y/o un compuesto que tiene acido araquidónico como un acido graso constituyente, para la prevención o mejora de sintomas de memoria disminuida o capacidad de aprendizaje disminuida provocadas por una función cerebral disminuida.

Description

Composiciones que tienen efectos preventivos o mejoradores de sintomas o enfermedades provocados por una hipofunci6n cerebral
ANTECEDENTES
La presente invenci6n se refiere a una composici6n que tiene acci6n preventiva o mejoradora sobre sintomas o enfermedades provocados por una funci6n cerebral disminuida, que tiene como su ingrediente activo acido araquid6nico y/o un compuesto que tiene acido araquid6nico como su acido graso constituyente. Mas particularmente, la presente invenci6n se refiere a un preventivo o mejorador para una memoria o capacidad de aprendizaje disminuidas, que tiene como su ingrediente activo al menos un tipo seleccionado del grupo que consiste en acido araquid6nico, esteres alcoh6licos de acido araquid6nico, y trigliceridos, fosfolipidos y glicolipidos en los que una porci6n o la totalidad del acido graso constituyente es acido araquid6nico.
En los ultimos anos ha habido un incremento repentino en la proporci6n de ancianos en la sociedad, acompanando a avances realizados en el campo de la medicina. Esto esta dando como resultado un incremento correspondiente en el numero de personas que sufren demencia senil. De acuerdo con el "Annual Report on Health and Welfare 1999-2000" y el "Report on the Study of Countermeasures for Elderly Persons with Dementia", el numero de ancianos que sufrian demencia durante el ano fiscal 2000 era 1,5-1,6 millones, y el numero de pacientes con demencia de 65 anos y mas alcanzaba 1 de cada 14 personas. Se predice que el numero de estos pacientes se incremente hasta 1 de cada 10 personas para 2030. A medida que avanza la demencia senil, provoca deterioro de las funciones mentales y las emociones, provocando finalmente problemas en terminos de vida diaria y actividades sociales. Las causas de la demencia senil pueden dividirse en demencia cerebrovascular, demencia de Alzheimer y sus combinaciones. Aunque se han realizado actividades de investigaci6n y desarrollo sobre farmacos eficaces para el tratamiento de estos trastornos cerebrales (incluyendo los que mejoran la circulaci6n y el metabolismo cerebrales asi como los que inhiben la demencia), no se ha encontrado todavia un farmaco terapeutico eficaz. Aunque se producen infartos cerebrales en una cierta extensi6n a medida que las personas envejecen, la presencia de la demencia puede prevenirse, por ejemplo, al usar el cerebro. Teniendo esto en cuenta, se cree que es bastante posible desarrollar farmacos dirigidos no solo al tratamiento, sino tambien a la prevenci6n. Sin embargo, no se ha desarrollado todavia un farmaco que sea seguro y pueda ser tomado facilmente por personas que varian de ninos a ancianos, inhiba las disminuciones en la funci6n cerebral, prevenga sintomas o enfermedades provocados por diminuciones en la funci6n cerebral y exhiba efectos mejoradores.
Estudios de investigaci6n han conducido en el pasado a metodos para mejorar la funci6n cerebral, ejemplos de los cuales incluyen un metodo para mejorar el metabolismo de la energia cerebral que activa las funciones de las celulas al permitir que las celulas cerebrales absorban eficazmente nutrientes (tal como al elevar los niveles de glucosa en el cerebro), un metodo para mejorar la circulaci6n cerebral con el prop6sito de suministrar adecuadamente nutrientes necesarios y oxigeno a las celulas cerebrales al mejorar el flujo sanguineo cerebral (tal como al incrementar el volumen del flujo cerebral), y un metodo para activar la neurotransmisi6n que tiene lugar en huecos sinapticos mediados por neurotransmisores (al suministrar precursores de neurotransmisores (p. ej., al suplementar con colina o acetil CoA), inhibir la conversi6n de neurotransmisores liberados (p. ej., al inhibir acetilcolinesterasa), incrementar la liberaci6n de neurotransmisores (p. ej., al incrementar la liberaci6n de acetilcolina
o acido glutamico) o activar receptores de neurotransmisores), y proteger las membranas de las celulas nerviosas (por ejemplo, mediante antioxidaci6n, suministro de componentes de la membrana y prevenci6n de la arteriosclerosis).
Durante el transcurso de esta investigaci6n pasada, aunque se han encontrado ingredientes que previenen sintomas
o enfermedades provocados por una funci6n cerebral disminuida asi como ingredientes que tienen efectos mejoradores, su eficacia sigue siendo dudosa en el momento actual, y todavia tiene que encontrarse un farmaco eficaz para el uso como un producto farmaceutico. Es mas, en el caso de considerar aplicaciones a alimentos, tambien ha existido la dificultad adicional de estar limitados a ingredientes de origen natural.
El cerebro consiste en tejido que se asemeja a una masa de lipidos. Por ejemplo, los fosfolipidos representan un tercio del tejido que comprende la materia blanca y un cuarto del tejido que comprende la material gris. Los acidos grasos poliinsaturados en los fosfolipidos que componen las diversas membranas celulares de las celulas cerebrales consisten principalmente en acido araquid6nico y acido docosahexaenoico. Sin embargo, este acido araquid6nico y acido docosahexaenoico no puede ser sintetizado de novo por los animales, y deben ingerirse de la dieta bien directamente o bien indirectamente (como acido linoleico y acido a a-linolenico que son precursores de acido araquid6nico y acido docosahexaenoico). Por lo tanto, la atenci6n se esta enfocando a la mejora del aprendizaje y las capacidades de memoria y la prevenci6n y la recuperaci6n de la demencia senil asociada con el acido docosahexaenoico. Sin embargo, entre los principales acidos grasos de los fosfolipidos del cerebro, no solo el acido docosahexaenoico, sino tambien el acido araquid6nico, es un acido graso importante que esta presente aproximadamente en el mismo grado. Sonderdegr et al. determinaron que, en contraste con la proporci6n de acido araquid6nico en los fosfolipidos del hipocampo que es de 12,4% en peso en individuos normales, esa proporci6n disminuye significativamente hasta 8,1% en peso en pacientes de alzheimer (Lipids, 26, 421- 425, 1991). De este modo, aunque esto sugiere que el acido araquid6nico tiene el potencial de representar un papel importante para mantener la funci6n cerebral, todavia no se ha presentado una evidencia concreta.
Varias invenciones han indicado que utilizan acido araquid6nico para mantener la funci6n cerebral. El "potenciador de la capacidad de aprendizaje" descrito en el documento jP-A-6/256179 es una invenci6n que tiene como su ingrediente activo un derivado de 1,2-diacil-sn-glicerol. Se listan diversos acidos grasos poliinsaturados en la posici6n 2, y el acido araquid6nico se indica como uno de esos acidos. Sin embargo, s6lo un derivado de 1,2-diacilsn-glicerol en el que esta unido acido docosahexaenoico se indica especificamente en los ejemplos, aunque el acido araquid6nico solamente se lista, sin ninguna demostraci6n de su efecto. Un nuevo mejorador de la funci6n cerebral y una combinaci6n de gangli6sido y acido araquid6nico como un medio para suministrar una composici6n nutriente que contiene los mismos se indican en "una composici6n mejoradora de la funci6n cerebral y nutriente" descrita en el documento jP-A-10/101568. Sin embargo, aunque un experimento que usa ratas envejecidas naturalmente se indica como un ejemplo de ensayo, la edad de las ratas en el ensayo es de solo 13 meses, lo que es equivalente a una edad humana de 33 anos (un dia para la rata es equivalente a un mes para los seres humanos), haciendo asi dificil considerar tal ensayo como indicativo de un modelo de envejecimiento. Ademas, la proporci6n o cantidad de acido araquid6nico en el fosfolipido cerebral tipicamente no exhibe cambios a esta edad y, puesto que tampoco se observan disminuciones en la funci6n cerebral provocadas por el envejecimiento a esta edad, se consideraria tipicamente que seria improbable que se produjeran los efectos del acido araquid6nico. En realidad, el efecto del acido araquid6nico solo no se evaluaba en el ejemplo de ensayo, y meramente indicaba que el acido araquid6nico aumenta el efecto del gangli6sido.
El "activador de isozima de proteina quinasa C" descrito en el documento jP-A-6/279311 indica la activaci6n de proteina quinasa C, que representa un papel importante en la transmisi6n intracelular de informaci6n, y un farmaco terapeutico para la demencia senil como su efecto adjunto. Sin embargo, el ingrediente activo es un derivado de fosfatidilserina que tiene acidos grasos poliinsaturados como sus acidos grasos constituyentes, y uno de esos acidos grasos poliinsaturados es el acido araquid6nico. Sin embargo, en los ejemplos, no hay grandes diferencias en el efecto del acido araquid6nico entre derivados de fosfatidilserina unidos con acido linoleico y acido a-linolenico, no hay superioridad de los derivados de fosfatidilserina que tienen acido araquid6nico como su acido graso constituyente, y no se demuestra el efecto del acido araquid6nico. Ademas, como la evaluaci6n consiste solo en la medida de la actividad de la enzima, no se clarifican los efectos preventivos o mejoradores sobre los sintomas o las enfermedades provocados por una funci6n cerebral disminuida. De este modo, aunque se han indicado varias invenciones que utilizan acido araquid6nico para mantener la funci6n cerebral, puesto que el acido araquid6nico y los compuestos que tienen acido araquid6nico como un acido graso constituyente no se suministraban en cantidades adecuadas, los inventores no son capaces de identificar los efectos verdaderos en experimentos en animales, etcetera, y meramente describen el acido araquid6nico como un miembro de un grupo de acidos grasos, impidiendo de ese modo que proporcionen una descripci6n del estado real.
La perdida de memoria a corto plazo y a largo plazo, que son trastornos patol6gicos de la memoria que acompanan a lesiones organicas del cerebro, son un sintoma principal de la demencia. Sin embargo, el olvido, que es otra palabra para el trastorno de memoria, es una de las dolencias mas frecuentemente observadas entre la tercera edad, y se han indicado en diversas investigaciones disminuciones en las capacidades de aprendizaje y memoria en seres humanos que acompanan al envejecimiento fisiol6gico (Katzman, R. y Terry, R., The Neurology of Aging, F.A. Davis, Filadelfia, pp. 15-50).
Al examinar la memoria en terminos del paso del tiempo durante el que se forman los recuerdos, la memoria puede clasificarse en memoria sensorial, memoria primaria y memoria secundaria. La memoria primaria tambien se denomina memoria inmediata, mientras que la memoria secundaria puede denominarse memoria a largo plazo. La memoria a corto plazo puede denominarse memoria primaria asi como capacidad de aprendizaje que tambien cubre la memoria secundaria. Aunque la memoria sensorial se forma cuando existe entrada visual que persiste durante aproximadamente 50 milisegundos, es extremadamente inestable y acaba perdiendose en 250-500 milisegundos. La memoria primaria se retiene mientras el sujeto es constantemente consciente de ello durante el tiempo en el que la informaci6n se reconoce y se procesa, y cumple el papel de la memoria de trabajo. Despues de que la informaci6n que ha sido procesada como memoria primaria se transfiera a la memoria secundaria y se retenga durante un largo periodo de tiempo, se recuerda de nuevo por medio de la memoria primaria. Puesto que la memoria primaria tiene una capacidad muy pequena, acaba perdiendose en 20-30 segundos a no ser que se recuerde repetidamente. La memoria secundaria esta compuesta por cada una de las etapas de transferencia de informaci6n procesada con la memoria primaria, la consolidaci6n, su almacenamiento semipermanente y su recuperaci6n. Esta memoria secundaria se deteriora considerablemente con el envejecimiento. Puesto que esta disminuci6n en la memoria secundaria es principalmente el resultado del deterioro en el estadio hasta e incluyendo el almacenamiento de recuerdos, apenas se observa disminuci6n con respecto a la capacidad para recuperar recuerdos almacenados en la juventud. Sin embargo, en pacientes con demencia, esta memoria tambien esta constantemente sometida a deterioro.
Uno de los efectos del acido araquid6nico se ha determinado claramente a partir de un analisis electrofisiol6gico. Se sabe que se produce un fen6meno en el que, cuando se aplican estimulos al hipocampo a una frecuencia alta para excitar las sinapsis, las respuestas sinapticas subsiguientes se mantienen a un nivel alto. Este fen6meno se denomina LTP (potenciaci6n a largo plazo, por sus siglas en ingles) del hipocampo. Se basa en la naturaleza reversible de las sinapsis y se usa como un indicador para la evaluaci6n de la funci6n cerebral. B. M. McGahon et al.
midieron la LTP del hipocampo en ratas enjauladas durante 8 semanas mientras los animales eran alimentados con una dieta de control o una dieta que contenia acido araquid6nico (10 mg/rata/dia) usando ratas de 22 meses de edad (Neurobiol. Aging, 20, 643, 1999). En comparaci6n con ratas j6venes de 4 meses de edad, los niveles de LTP del hipocampo de las ratas viejas disminuian bruscamente, y mostraban una recuperaci6n hasta el nivel de ratas j6venes debido a la administraci6n de acido araquid6nico. Sin embargo, en terminos del mecanismo de memoria, este aumento de la LTP del hipocampo indica una activaci6n de la memoria primaria, y no la activaci6n de un cambio desde la memoria primaria a la memoria secundaria requerido para la fijaci6n de los recuerdos. Asi, no pueden verificarse efectos sobre la fijaci6n de los recuerdos a no ser que se clarifiquen en un estudio de farmacologia conductual. De este modo, aunque se han indicado ejemplos para evaluar los efectos del acido araquid6nico usando indicadores electrofisiol6gicos, no se ha determinado si el acido araquid6nico y/o los compuestos que tienen acido araquid6nico como un acido graso constituyente de la presente invenci6n son eficaces para la prevenci6n o la mejora de sintomas o enfermedades provocados por una funci6n cerebral disminuida.
Lynch, M.A. et al., "Impaired spatial memory in aged rats is associated with alterations in inositol phospholipid metabolism", Neuroreport Vol 5 N° 15, 1994, paginas 1493 a 1497, analizaron la relaci6n en ratas viejas entre el comportamiento en el Ensayo del Laberinto de Agua de Morris de ARA en partes de la membrana cerebral. Los efectos del ARA y del glutamato al estimular el metabolismo de fosfolipidos inosit6licos en los sinaptosomas se revis6 en relaci6n con el comportamiento en el ensayo. Las ratas mas viejas se comportabas peor en el ensayo del laberinto de agua. Los autores establecieron como hip6tesis una correlaci6n entre el comportamiento en el ensayo, la conocida disminuci6n relacionada con la edad en el ARA de las membranas y los cambios en el metabolismo de los fosfolipidos inosit6licos. En este caso, se encontr6 la correlaci6n para el metabolismo de los fosfolipidos inosit6licos estimulado, pero no correlaci6n con el ARA de las membranas. En un experimento asociado, se anadi6 ARA in vitro a suspensiones sinaptosomales o de cortes de cerebro para examinar la renovaci6n de fosfolipidos inosit6licos.
Asi, existe una necesidad de desarrollar productos farmaceuticos y compuestos mas seguros, superiores para la aplicaci6n a alimentos, que eviten y exhiban efectos mejoradores sobre sintomas o enfermedades provocados por una funci6n cerebral disminuida.
Segun se especifica en la reivindicaci6n 1, la invenci6n proporciona una composici6n que comprende como ingrediente activo acido araquid6nico y/o un compuesto que tiene acido araquid6nico como un acido graso constituyente, para la prevenci6n o la mejora de sintomas de memoria disminuida o capacidad de aprendizaje disminuida provocados por una funci6n cerebral disminuida.
Asi, la invenci6n es aplicable a la depresi6n, la demencia y especificamente la demencia de Alzheimer, y la demencia cerebrovascular. Un alimento o bebida que tiene dicha acci6n preventiva o mejoradora tiene como el ingrediente activo al menos un tipo seleccionado de acido araquid6nico, esteres alcoh6licos de acido araquid6nico, y trigliceridos, fosfolipidos y glicolipidos en los que la totalidad o una porci6n de los acidos grasos constituyentes son acido araquid6nico.
Como resultado de llevar a cabo una investigaci6n intensiva con el prop6sito de determinar los efectos preventivos o mejoradores del acido araquid6nico o compuestos que tienen acido araquid6nico como un acido graso constituyente sobre sintomas o enfermedades provocados por una funci6n cerebral disminuida, los inventores de la presente invenci6n determinaron inesperadamente los efectos del acido araquid6nico o compuestos que tienen acido araquid6nico como un acido graso constituyente a traves de un analisis de patologia conductual al usar ratas viejas de mas de 20 meses de edad en un ensayo del laberinto de agua de Morris.
Por otra parte, los inventores de la presente invenci6n tuvieron exito en producir industrialmente triglicerido que tiene un contenido de acido araquid6nico de 20% en peso o mas usando microorganismos, fueron capaces de usar esto para probar los efectos de la presente invenci6n y determinaron losefectos de dicho triglicerido.
Por otra parte, los inventores de la presente invenci6n tambien tuvieron exito en producir aceites y grasas que contienen triglicerido en el que acidos grasos de cadena media estan unidos en la posici6n 1,3 y acido araquid6nico esta unido en la posici6n 2, fueron capaces de usar esto para probar los efectos de la presente invenci6n y determinaron los efectos de dicho triglicerido.
Como resultado de la presente invenci6n, puede proporcionarse un preventivo o mejorador para dichos sintomas o enfermedades provocados por una funci6n cerebral disminuida, p. ej. un alimento o bebida, y es particularmente util para todos los seres humanos considerando el tamano creciente de la poblaci6n anciana en toda la sociedad.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUjOS
La Fig. 1 es un dibujo explicativo esquematico de un dispositivo usado para un ensayo del laberinto de agua de Morris.
La Fig. 2 proporciona una explicaci6n de la adquisici6n del aprendizaje (% de Hit).
La Fig. 3 es un grafico que muestra la adquisici6n de aprendizaje con relaci6n al numero de experiencias realizadas por ratas.
La Fig. 4 es un dibujo que muestra las trayectorias nadadas por las ratas durante 60 segundos en un ensayo de prueba para determinar el grado de adquisici6n de aprendizaje.
La Fig. 5 es un grafico que muestra los resultados de un ensayo de prueba para determinar el grado de adquisici6n de aprendizaje.
La Fig. 6 es un grafico que muestra los resultados de determinar la correlaci6n entre los parametros de aprendizaje y los niveles de acido araquid6nico en el hipocampo.
MEjOR MODO PARA LLEVAR A CABO LA INVENCION
La presente invenci6n se refiere a un preventivo o mejorador para sintomas o enfermedades provocados por una funci6n cerebral disminuida, a un alimento o bebida que tiene acci6n preventiva o mejoradora sobre sintomas o enfermedades provocados por una funci6n cerebral disminuida que tienen como su ingrediente activo acido araquid6nico y/o un compuesto que tiene acido araquid6nico como un acido graso constituyente.
La composici6n de la presente invenci6n tiene una acci6n preventiva o mejoradora sobre sintomas o enfermedades provocados por una funci6n cerebral disminuida, y es util como un alimento o bebida, un producto farmaceutico o un farmaco sin receta, etc., con el prop6sito de la prevenci6n y la mejora de una memoria o una capacidad de aprendizaje disminuidas, depresi6n, demencia, y especificamente demencia de Alzheimer, y demencia cerebrovascular.
Mas especificamente, el compuesto tiene una acci6n preventiva o mejoradora sobre sintomas o enfermedades provocados por una funci6n cerebral disminuida que acompana al envejecimiento, es util como un alimento o bebida, un producto farmaceutico o un medicamento sin receta, etc., con el prop6sito de prevenci6n y mejora de una memoria o una capacidad de aprendizaje disminuidas, demencia, y especificamente demencia de Alzheimer y demencia cerebrovascular, y es util como un alimento o bebida, un alimento natural, un alimento funcional, un alimento para usos sanitarios especificados o un alimento geriatrico con los prop6sitos mencionados anteriormente.
Ademas del acido araquid6nico libre, todos los compuestos que tienen acido araquid6nico como un acido graso constituyente pueden usarse como el ingrediente activo de la presente invenci6n. Ejemplos de compuestos que tienen acido araquid6nico como un acido graso constituyente incluyen sales de acido araquid6nico tales como sales calcicas y sales s6dicas. Otros ejemplos incluyen esteres alcoh6licos de acido araquid6nico tales como ester metilico de araquidonato y ester etilico de araquidonato. Ademas, tambien pueden usarse trigliceridos, fosfolipidos y glicolipidos en los que la totalidad o una porci6n de sus acidos grasos constituyentes son acido araquid6nico.
En caso de considerar aplicaciones a alimentos, el acido araquid6nico esta preferiblemente en forma de un triglicerido o fosfolipido, y de forma particularmente preferible en forma de un triglicerido. Aunque apenas existen fuentes de suministro en el mundo natural de trigliceridosque contienen acido araquid6nico (sin6nimo de trigliceridos que contienen trigliceridos en los que la totalidad o una porci6n de los acidos grasos constituyentes son acido araquid6nico), los inventores de la presente invenci6n hicieron posible utilizar industrialmente un triglicerido que contiene acido araquid6nico, y, al usar ratas viejas de mas de 20 meses de edad en un ensayo del laberinto de agua de Morris, determinaron por primera vez los efectos del ingrediente activo de la presente invenci6n mediante analisis de farmacologia conductual, demostrando claramente que tiene una acci6n preventiva o mejoradora sobre sintomas
o enfermedades provocados por una funci6n cerebral disminuida.
Asi, pueden usarse trigliceridos que contienen trigliceridos en los que la totalidad o una porci6n de los acidos grasos constituyentes son acido araquid6nico (trigliceridos que contienen acido araquid6nico), el ingrediente activo de la presente invenci6n. Aceites y grasas (trigliceridos) en los que la proporci6n de acido araquid6nico entre todos los acidos grasos que componen el triglicerido es 20% en peso (p/p) o mas, preferiblemente 30% en peso o mas, y mas preferiblemente 40% en peso o mas, son la forma preferible de trigliceridos que contienen acido araquid6nico en el caso de la aplicaci6n a alimentos. Asi, en la presente invenci6n, pueden usarse todos los trigliceridos con tal de que se obtengan al cultivar microorganismos que tengan la capacidad de producir aceites y grasas (trigliceridos) que contienen acido araquid6nico.
Ejemplos de microorganismos que tienen la capacidad de producir aceites y grasas (trigliceridos) que contienen acido araquid6nico incluyen microorganismos pertenecientes a los generos Mortierella, Conidiobolus, Pythium, Phytophthora, Penicillium, Cladosporium, Mucor, Fusarium, Aspergillus, Rhodotorula, Entomophthora, Echinosporangium y Saprolegnia. Ejemplos de microorganismos pertenecientes al genero Mortierella subgenero Mortierella incluyen Mortierella elongata, Mortierella exigua, Mortierella hygrophila y Mortierella alpina. Ejemplos especificos de estas cepas incluyen Mortierella elongata IF08570, Mortierella exigua IF08571, Mortierella hygrophila IF05941 y Mortierella alpina IF08568, ATCC16266, ATCC32221, ATCC42430, CBS219.35, CBS224.37, CBS250.53, CBS343.66, CBS527.72, CBS529.72, CBS608.70 y CBS754.68.
Todas estas cepas pueden adquirirse sin restricci6n del Institute for Fermentation (IFO),Osaka, jap6n, la American Type Culture Collection (ATCC), EE. UU. de A. y el Centrralbureau voor Schimmelcultures (CBS). Ademas, tambien puede usarse la cepa Mortierella elongata SAM0219 (N° de Dep6sito de NIBH FERM P 8703) (N° de dep6sito de NIBH FERM BP 1239), que fue aislada del suelo por el grupo de investigaci6n de la presente invenci6n.
A fin de cultivar las cepas microbianas, esporas o micelios de esa cepa microbiana o un liquido de precultivo obtenido al cultivar la cepa microbiana por adelantado se inoculan en un medio liquido o s6lido. En el caso de los medios liquidos, aunque glucosa, fructosa, xilosa, sacarosa, maltosa, almid6n soluble, melazas, glicerol o manitol se usan tipicamente como una fuente de carbono, cualquiera de estos puede usarse y no existen restricciones sobre ellos. Ejemplos de fuentes de nitr6geno que pueden usarse incluyen fuentes de nitr6geno naturales tales como peptonas, extracto de levadura, extracto de germen de trigo, extracto de ternera, casaminoacidos, almid6n de maiz, proteina de soja, soja desgrasada y residuo de semillas de algod6n, asi como fuentes de nitr6geno organicas tales como urea, y fuentes de nitr6geno inorganicas tales como nitrato s6dico, nitrato am6nico y sulfato am6nico. Ademas, sales inorganicas tales como fosfatos, sulfato magnesico, sulfato de hierro y sulfato de cobre asi como vitaminas, etc., pueden usarse segun sea necesario como fuentes de nutrientes traza. No existen restricciones particulares sobre estos ingredientes del medio con tal de que esten a una concentraci6n que no dificulte el crecimiento de los microorganismos. En terminos practicos, la fuente de nitr6geno debe tener tipicamente una concentraci6n de 0,140% en peso (p/v), y preferiblemente 1-25% en peso (p/v). La cantidad inicial de fuente de nitr6geno anadida es tipicamente 0,1-10% en peso (p/v), y preferiblemente 0,1-6% en peso (p/v), y la fuente de nitr6geno puede anadirse durante el transcurso del cultivo.
Por otra parte, aceites y grasas (trigliceridos) que tienen un contenido de acido araquid6nico de 45% en peso o mas tambien pueden usarse como el ingrediente activo de la presente invenci6n al controlar la concentraci6n de la fuente de carbono en el medio. El cultivo consiste en una fase de crecimiento de los organismos que se extiende desde los dias 2 a 4 de cultivo, y una fase de acumulaci6n de aceite o grasa que se extiende mas alla de los dias 2 a 4 de cultivo. La concentraci6n inicial de la fuente de carbono debe ser 1-8% en peso, y preferiblemente 1-4% en peso, la fuente de carbono debe incrementarse gradualmente solo durante la fase de crecimiento de los organismos y la fase temprana de acumulaci6n de aceite o grasa, y la cantidad total de la fuente de carbono anadida secuencialmente debe ser 2-20% en peso, y preferiblemente 5-15% en peso. Ademas, un aceite o grasa (triglicerido) que tiene un contenido de acido araquid6nico de 45% en peso o mas puede obtenerse y usarse como el ingrediente activo de la presente invenci6n al elaborar la cantidad anadida gradualmente de fuente de carbono anadida durante la fase de crecimiento de los organismos o la fase temprana de acumulaci6n de aceite o grasa de modo que la concentraci6n de fuente de carbono en el medio llegue a ser 0 el dia 7 de cultivo y mas alla, preferiblemente el dia 6 de cultivo y mas alla, y mas preferiblemente el dia 4 de cultivo y mas alla, mediante una adici6n correspondiente a la concentraci6n inicial de fuente de nitr6geno.
Aunque la temperatura de cultivo de microorganismos productores de acido araquid6nico varia de acuerdo con el microorganismo usado, debe ser 5-40°C y preferiblemente 20-30°C y, despues del crecimiento de los microorganismos al cultivar a 20-30°C, el cultivo se continua a 5-20°C para producir acido graso insaturado. La proporci6n de acidos grasos poliinsaturados entre los acidos grasos formados puede incrementarse al controlar la temperatura de este modo. El pH del medio es 4-10, y preferiblemente 5-9, y el cultivo se lleva a cabo mediante cultivo agitado aireado, cultivo batido o cultivo estacionario. El cultivo se lleva a cabo normalmente durante 2-30 dias, preferiblemente 5-20 dias, y mas preferiblemente 5-15 dias.
Por otra parte, como otro medio para incrementar la proporci6n de acido araquid6nico en un aceite o grasa (triglicerido) que contiene acido araquid6nico, ademas de controlar la concentraci6n de la fuente de carbono en el medio, aceite o grasa que tiene un alto contenido de acido araquid6nico tambien puede obtenerse al hidrolizar selectivamente el aceite o la grasa que contiene acido araquid6nico. Puesto que la lipasa usada para esta hidr6lisis selectiva no tiene especificidad de posici6n para trigliceridos, y la actividad de hidr6lisis disminuye en proporci6n con el numero de dobles enlaces, se hidrolizan enlaces ester de acidos grasos distintos a los acidos grasos poliinsaturados. El triglicerido resultante tiene un contenido de acidos grasos poliinsaturados incrementado debido a la presencia de una reacci6n de transesterificaci6n entre los gliceridos parciales de PUFA resultantes ("Enhancement of Arachidonic Acid: Selective Hydrolysis of a Single-Cell Oil from Mortierella with Candida cylindracea Lipase", j. Am. Oil Chem. Soc., 72, 1323-1327 (1998). De este modo, un aceite o grasa que tiene un alto contenido de acido araquid6nico obtenido al llevar a cabo una hidr6lisis selectiva sobre un aceite o grasa (triglicerido) que contiene acido araquid6nico puede usarse como el ingrediente activo en la presente invenci6n. Aunque la proporci6n de acido araquid6nico con relaci6n a la cantidad total de acidos grasos de un aceite o grasa (triglicerido) que contiene acido araquid6nico de la presente invenci6n es preferiblemente alta con el prop6sito de eliminar los efectos de otros acidos grasos, no se limita a una proporci6n alta sino que en cambio, en realidad, en el caso de la aplicaci6n a alimentos, hay casos en los que la cantidad absoluta de acido araquid6nico puede presentar problemas, e incluso pueden usarse sustancialmente aceites y grasas (trigliceridos) que tienen un contenido de acido araquid6nico de 10% en peso o mas.
Por otra parte, trigliceridos en los que acidos grasos de cadena media estan unidos en la posici6n 1,3 y acido araquid6nico esta unido en la posici6n 2 tambien pueden usarse como un triglicerido en el que la totalidad o una porci6n de los acidos grasos constituyentes son acido araquid6nico. Ademas, pueden usarse aceites y grasas (trigliceridos) que contienen 5% en moles o mas, preferiblemente 10% en moles o mas, mas preferiblemente 20% en moles o mas, y lo mas preferiblemente 30% en moles o mas de un triglicerido en el que acidos grasos de cadena media estan unidos en la posici6n 1,3 y acido araquid6nico esta unido en la posici6n 2. Acidos grasos de cadena media seleccionados de acidos grasos que tienen 6 a 12 atomos de carbono pueden usarse como los acidos grasos de cadena media unidos en la posici6n 1,3 del triglicerido mencionado anteriormente. Ejemplos de acidos grasos que tienen 6 a 12 atomos de carbono incluyen acido caprilico y acido caprico, y el 1-3-capriloil-2-araquidonoil-glicerol (al que va a hacerse referencia como "8A8") es particularmente preferible.
Estos trigliceridos en los que acidos grasos de cadena media estan unidos en la posici6n 1,3 y acido araquid6nico esta unido en la posici6n 2 son aceites y grasas (trigliceridos) 6ptimos en caso de que se usen para la tercera edad. Aunque los aceites y grasas (trigliceridos) ingeridos tipicamente son hidrolizados por lipasa pancreatica cuando entran en el intestino delgado, esta lipasa pancreatica es especifica para la posici6n 1,3, permitiendo que la posici6n 1,3 de los trigliceridos se escinda dando como resultado la formaci6n de dos moleculas de acido graso libre, mientras que formando al mismo tiempo una molecula de 2-monoacilglicerol (que va a denominarse "2-MG"). Como este 2-MG es extremadamente soluble en acidos biliares y tiene un alto grado de absorci6n, se considera tipicamente que los acidos grasos de la posici6n 2 son facilmente absorbidos. Ademas, cuando el 2-MG se disuelve en acidos biliares, representa el papel de un tensioactivo al actuar para incrementar la absorci6n de acidos grasos libres. A continuaci6n, los acidos grasos libres y el 2-MG biosintetizan micelas de compuestos de acido biliar junto con colesterol y fosfolipidos, que se incorporan a continuaci6n en celulas epiteliales del intestino delgado en las que tiene lugar la resintesis de triacilglicerol, despues de lo cual este se libera finalmente a la linfa en forma de quilomicrones. Sin embargo, esta lipasa pancreatica es altamente especifica para acidos grasos saturados, dando asi al acido araquid6nico la caracteristica de ser resistente a ser escindido por esta enzima. Otro problema es que, puesto que la actividad de la lipasa pancreatica disminuye con la edad, en las personas ancianas propensas a sintomas y enfermedades provocados por una funci6n cerebral disminuida, los trigliceridos en los que acidos grasos de cadena media estan unidos en la posici6n 1,3 y acido araquid6nico esta unido en la posici6n 2 son el tipo 6ptimo de aceites y grasas (trigliceridos).
Como un ejemplo concreto de un metodo para producir triglicerido en el que acidos grasos de cadena media estan unidos en la posici6n 1,3 y acido araquid6nico esta unido en la posici6n 2, tal triglicerido puede producirse al permitir que la lipasa, que actua especificamente sobre los enlaces ester en la posici6n 1,3 del triglicerido, actue en presencia de aceite o grasa (triglicerido) que contiene acido araquid6nico y acidos grasos de cadena media.
El aceite o grasa (triglicerido) que sirve como la materia prima es un triglicerido que tiene acido araquid6nico como un acido graso constituyente y, en caso de que la proporci6n de acido araquid6nico con relaci6n a la cantidad total de acidos grasos que componen el triglicerido sea alta, debido a que las disminuciones en el rendimiento de reacci6n pueden evitarse al incrementar el aceite o grasa sin reaccionar (triglicerido en el que solo el triglicerido usado como materia prima o acidos grasos en la posici6n 1,3 se han convertido en acidos grasos de cadena media), la temperatura de la reacci6n enzimatica es normalmente mayor que 20-30°C, preferiblemente 30-50°C, y mas preferiblemente 40-50°C.
Ejemplos de lipasas que pueden usarse que actuan especificamente sobre los enlaces ester en la posici6n 1,3 de los trigliceridos incluyen los producidos por microorganismos tales como especies de Rhizopus, especies de Rhizomucor y especies de Aspergillus asi como lipasa pancreatica porcina. Tambien pueden usarse como esta lipasa productos disponibles comercialmente. Ejemplos de lipasas disponibles comercialmente incluyen, pero no se limitan a, la lipasa de Rhizopus delemar (Tanabe Seiyaku, Talipase) y las lipasas de Rhizomucor miehei (Novo Nordisk, Lipozyme IM) y Aspergillus niger (Amano Pharmaceutical, Lipase A), y puede usarse cualquier lipasa con tal de que sea especifica para la posici6n 1,3.
La lipasa mencionada anteriormente se usa preferiblemente en forma de lipasa inmovilizada sobre un soporte inmovilizador con el prop6sito de impartir resistencia termica a la enzima ya que la temperatura de reacci6n es 30°C
o mas, y preferiblemente 40°C o mas, con el prop6sito de aumentar la eficacia de reacci6n. Un soporte de resina de intercambio i6nico en forma de una resina altamente porosa que tiene un diametro de poro de aproximadamente 100 angstroms o mas puede usarse como el soporte inmovilizador, un ejemplo del cual es la Dowex Marathon WBA (nombre comercial, Dow Chemical).
0,5-20 partes (en peso) de una soluci6n acuosa de lipasa de tipo especifico para la posici6n 1,3 se suspenden en 1 parte de soporte inmovilizador seguido por la adici6n gradual de 2-5 partes de acetona fria (p. ej., -80°C) a la suspensi6n mientras se agita para formar un precipitado. Una enzima inmovilizada puede prepararse a continuaci6n al secar este precipitado bajo presi6n reducida. Como un metodo aun mas simple, 0,05-0,4 partes de lipasa especifica para la posici6n 1,3 se disuelven en un minimo de agua y se mezclan con 1 parte de soporte inmovilizador mientras se agitan, seguido por secado bajo presi6n reducida para preparar una enzima inmovilizada. Aunque aproximadamente 90% de la lipasa se inmoviliza sobre el soporte mediante este procedimiento, puesto que no exhibe actividad de transesterificaci6n en este estado, la enzima inmovilizada puede activarse lo mas eficazmente al pretratar en un soluto (aceite o grasa y acidos grasos de cadena media usados como materia prima) al que se ha anadido 1-10% en peso (p/v) de agua, y preferiblemente en un soluto al que se ha anadido 1-3% en peso de agua, seguido por el uso en la producci6n.
Dependiendo del tipo de enzima, la cantidad de agua anadida al sistema de reacci6n es extremadamente crucial. La transesterificaci6n avanza con dificultad si no hay agua contenida en el sistema de reacci6n, mientras que se produce hidr6lisis si esta presente una gran cantidad de agua, disminuyendo de ese modo la velocidad de recuperaci6n de triglicerido (debido a la formaci6n de digliceridos y monogliceridos mediante hidr6lisis). Sin embargo, en este caso, al usar una enzima inmovilizada que se ha activado mediante el pretratamiento mencionado anteriormente, la cantidad de agua anadida al sistema de reacci6n ya no es importante, y la reacci6n de transesterificaci6n es capaz de producirse eficazmente incluso en ausencia completa de agua. Por otra parte, el pretratamiento puede omitirse al seleccionar el tipo de agente enzimatico.
Al usar una enzima inmovilizada que tiene resistencia termica e incrementar la temperatura de reacci6n enzimatica de este modo, triglicerido en el que acidos grasos de cadena media estan unidos en la posici6n 1,3 y acido araquid6nico esta unido en la posici6n 2 pueden producirse eficazmente sin provocar una disminuci6n en la eficacia de reacci6n incluso en el caso de aceites y grasas (trigliceridos) que contienen acido araquid6nico para los que la lipasa de tipo especifico para la posici6n 1,3 tiene un bajo nivel de actividad.
En la producci6n de un alimento o bebida que tiene acci6n preventiva o mejoradora sobre sintomas o enfermedades provocados por una funci6n cerebral disminuida, acido araquid6nico y/o un compuesto que tiene acido araquid6nico como un acido graso constituyente puede usarse solo, o puede combinarse con una materia prima de alimento o bebida sustancialmente libre de acido araquid6nico o que contiene s6lo una pequena cantidad de acido araquid6nico. En esta memoria, una pequena cantidad se refiere a una cantidad para la cual, aun cuando este contenido acido araquid6nico en la materia prima de alimento o bebida, la composici6n alimentaria en la que esta contenido no alcanza la cantidad ingerida diaria de acido araquid6nico que se describira mas adelante, cuando esa composici6n sea ingerida por una persona.
En el caso de trigliceridos en los que la totalidad o una porci6n de los acidos grasos constituyentes son acido araquid6nico en particular, no existen restricciones sobre la aplicaci6n de esos aceites y grasas (trigliceridos), y pueden usarse como materias primas o aditivos de alimentos, bebidas, productos farmaceuticos o farmacos sin receta. Estos trigliceridos tampoco estan sometidos a restricciones en el prop6sito de su uso o la cantidad usada.
Ejemplos de composiciones alimentarias incluyen no solo alimentos normales, sino tambien alimentos funcionales, alimentos de suplemento nutricional, f6rmulas para recien nacidos, f6rmulas para ninos, alimento para bebes, alimentos que han de consumirse durante el embarazo y alimentos geriatricos. Ejemplos de alimentos que contienen aceites y grasas incluyen alimentos naturales que contienen inherentemente aceites y grasas, tales como carnes, pescado y nueces, alimentos a los que se anaden aceites y grasas durante la preparaci6n tales como sopa, alimentos para los que se usan aceites y grasas como un medio de calentamiento tales como rosquillas, alimentos aceitosos tales como mantequilla, alimentos procesados a los que se anaden aceites y grasas durante el procesamiento tales como galletas, y alimentos en los que se pulverizan o se revisten aceites y grasas durante el procesamiento final, tales como bizcochos duros. Por otra parte, tambien pueden anadirse aceites y grasas a productos alimenticios agricolas, productos alimenticios fermentados, productos alimenticios ganaderos, productos alimenticios marinos o bebidas que no contienen aceites y grasas. Por otra parte, estos tambien puede estar en forma de alimentos funcionales, productos farmaceuticos o farmacos sin receta, ejemplos de los cuales incluyen nutrientes transintestinales, polvos, granulos, comprimidos, capsulas, trociscos, medicinas, suspensiones, emulsiones, jarabes y otras formas procesadas.
Por otra parte, ademas del ingrediente activo de la presente invenci6n, la composici6n de la presente invenci6n tambien puede contener diversos portadores y aditivos usados normalmente en alimentos, bebidas, productos farmaceuticos o farmacos sin receta. En particular, la composici6n de la presente invenci6n contiene preferiblemente un antioxidante con el prop6sito de prevenir el deterioro oxidativo del ingrediente activo de la presente invenci6n. Ejemplos de antioxidantes incluyen antioxidantes naturales tales como tocoferoles, derivados de flavona, filozulcinas, acido k6jico, derivados de acido galico, catequinas, acido buterburico, gosipol, derivados de pirazina, sesamol, guayacol, grasa de guayaco, acido p-cumarico, acido nordihidroguayatetico, esteroles, terpenos, bases de acidos nucleicos, carotenoides y lignanos, asi como antioxidantes sinteticos ejemplificados por compuestos tales como ester de palmitato asc6rbico, ester de estearato asc6rbico, butilhidroxianisol (BEA), butilhidroxitolueno (BHT), mono-t-butilhidroxiquinona (TBHO) y 4-hidroximetil-2,6-di-t-butilfenol (HMBP). Ejemplos de tocoferoles incluyen atocoferol,�-tocoferol,y-tocoferol, o-tocoferol, E-tocoferol, i-tocoferol, I-tocoferol y esteres de tocoferol (tales como acetato de tocoferol). Por otra parte, ejemplos de carotenoides incluyen �-caroteno, cantaxantina y astaxantina.
En la composici6n de la presente invenci6n, ademas del ingrediente activo de la presente invenci6n, ejemplos de portadores incluyen diversos soportes inmovilizadores, extendedores, diluyentes, espesantes, dispersantes, vehiculos, disolventes aglutinantes (tales como agua, etanol y aceites vegetales), auxiliares de disolventes, tampones, promotores de la solubilidad, agentes gelificantes, agentes de suspensi6n, harina, harina de arroz, almid6n, almid6n de maiz, polisacarido, proteina de leche, colageno, aceite de arroz y lecitina. Ejemplos de aditivos incluyen, pero no se limitan a, vitaminas, edulcorantes, acidos organicos, colorantes, fragancias, agentes de prevenci6n de la humedad, fibras, electrolitos, minerales, nutrientes, antioxidantes, conservantes, sustancias aromaticas, agentes humectantes, extractos alimentarios naturales y extractos vegetales.
El principal ingrediente farmacol6gicamente activo del acido araquid6nico y el compuesto que tiene acido araquid6nico como un acido graso constituyente radica en el acido araquid6nico. Se presenta que la cantidad ingerida diaria de acido araquid6nico en la dieta es 0,14 g en la regi6n de Kanto y 0,19-0,20 g en la regi6n de Kansai (Lipid Nutrition Science, 4, 73-82, 1995). Teniendo en cuenta la ingesti6n disminuida de aceites y grasas por los ancianos y la disminuci6n en la actividad de lipasa pancreatica, se requiere que las personas mayores ingieran al menos una cantidad equivalente, y lo mas probablemente una cantidad aun mayor, de acido araquid6nico. Asi, la cantidad ingerida diaria del acido araquid6nico y el compuesto que tiene acido araquid6nico como un acido graso constituyente de la presente invenci6n para un adulto (por ejemplo, peso corporal: 60 kg) es 0,001-20 g, preferiblemente 0,01-10 g, mas preferiblemente 0,05-5 g y lo mas preferiblemente 0,1-2 g como acido araquid6nico.
En caso de aplicar realmente el ingrediente activo de la presente invenci6n a alimentos y bebidas, la cantidad absoluta de acido araquid6nico combinada en el alimento es importante. Sin embargo, como la cantidad absoluta combinada en el alimento o bebida tambien varia de acuerdo con la cantidad ingerida del alimento o bebida en el que esta combinado, en el caso de combinar trigliceridos que contienen un triglicerido en el que la totalidad o una porci6n de los acidos grasos constituyentes son acido araquid6nico en un alimento, deben combinarse de modo que la cantidad de acido araquid6nico sea 0,0003% en peso o mas, preferiblemente 0,003% en peso o mas, y mas preferiblemente 0,03% en peso o mas. Por otra parte, en caso de combinar trigliceridos que contienen un triglicerido en el que acidos grasos de cadena media estan unidos a la posici6n 1,3 y acido araquid6nico esta unido a la posici6n 2 en un alimento o bebida, deben combinarse de modo que la cantidad de acidos grasos de cadena media unidos en la posici6n 1,3 sea 0,001% en peso o mas, preferiblemente 0,01% en peso o mas, y mas preferiblemente 0,1% en peso o mas, como triglicerido en el que acido araquid6nico esta unido en la posici6n 2.
En caso de usar la composici6n de la presente invenci6n como un producto farmaceutico, un producto farmaceutico puede producirse de acuerdo con metodos usados normalmente en el campo de la tecnologia farmaceutica, tales como los metodos descritos en la Farmacopea japonesa o metodos que se ajustan a estos.
En caso de usar la composici6n de la presente invenci6n como un producto farmaceutico, no existen restricciones particulares sobre la cantidad combinada de ingrediente activo en la composici6n con tal de que se alcance el objetivo de la presente invenci6n, y puede usarse en cualquier relaci6n de combinaci6n adecuada.
En caso de usar la composici6n de la presente invenci6n como un producto farmaceutico, se administra preferiblemente en una sola forma de administraci6n, y la administraci6n oral es particularmente preferible. Aunque la dosificaci6n de la composici6n de la presente invenci6n varia de acuerdo con la edad, el peso corporal, los sintomas, el numero de administraciones, etc., por ejemplo, la dosificaci6n diaria para adultos (peso corporal: aprox. 60 kg) de acido araquid6nico o un compuesto que tiene acido araquid6nico como un acido graso constituyente es normalmente aproximadamente 0,001-20 g, preferiblemente aproximadamente 0,01-10 g, mas preferiblemente aproximadamente 0,05-5 g y lo mas preferiblemente aproximadamente 0,1-2 g como acido araquid6nico, y debe de administrarse al dividirla entre de una a tres administraciones al dia.
Los principales fosfolipidos de las membranas fosfolipidicas del cerebro son el acido araquid6nico y el acido docosahexaenoico y, en caso de considerar el equilibrio entre los dos, la composici6n de la presente invenci6n preferiblemente combina acido docosahexaenoico con acido araquid6nico. Ademas, como la proporci6n de acido eicosapentaenoico en las membranas fosfolipidicas del cerebro es extremadamente baja, la composici6n de la presente invenci6n preferiblemente apenas contiene acido eicosapentaenoico. Ademas, es mas preferible una composici6n que apenas contenga acido eicosapentaenoico pero contenga acido araquid6nico y acido docosahexaenoico. En la combinaci6n del acido araquid6nico y el acido docosahexaenoico, la relaci6n de acido araquid6nico a acido docosahexaenoico (relaci6n en peso) esta dentro del intervalo de 0,1-15 y preferiblemente dentro del intervalo de 0,25-10. Ademas, es preferible un alimento o bebida en el que la cantidad de acido eicosapentaenoico no supere un quinto de la cantidad (relaci6n en peso) de acido araquid6nico.
Los siguiente proporciona una explicaci6n mas detallada de la presente invenci6n a traves de sus ejemplos.
Ademas, alimentos naturales, alimentos funcionales, un alimento para usos sanitarios especificados, un alimento geriatrico u otras composiciones alimentarias de la presente invenci6n incluyen los vendidos sin ninguna descripci6n
o etiqueta o recipiente de envasado de dicha composici6n alimentaria y/o una herramienta de mercadotecnia (tal como un prospecto) para promover las ventas de dicha composici6n alimentaria que indique que dicha composici6n alimentaria y/o los ingredientes de dicha composici6n alimentaria tienen acci6n preventiva o mejoradora para sintomas o enfermedades provocados por una funci6n cerebral disminuida, y mas especificamente, acci6n preventiva o mejoradora para sintomas o enfermedades provocados por una funci6n cerebral disminuida que acompana al envejecimiento, la prevenci6n y la mejora de una memoria o una capacidad de aprendizaje disminuidas
Ejemplo 1
(Metodo de Producci6n de Trigliceridos que Contienen Acido Araquid6nico)
Se us6 Mortierella alpina CBS754.68 como el microorganismo productor de acido araquid6nico. Seis kl de medio que contiene 1,8% de glucosa, 3,1% de polvo de soja desgrasado, 0,1% de aceite de soja, 0,3% de KH2PO4, 0,1% de Na2SO4, 0,05% de CaCl2�2H2O y 0,05% de MgCl2�6H2O se prepararon en un dep6sito de cultivo de 10 kl y el pH inicial se ajust6 hasta 6,0. Despues de inocular con 30 l de liquido de precultivo, se llev6 a cabo el cultivo mientras se aireaba al agitar durante 8 dias bajo condiciones de una temperatura de 26°C, un caudal de aire de 360 m3/hora y una presi6n interna del dep6sito de 200 kPa. Ademas, la velocidad de agitaci6n se ajust6 a fin de mantener la concentraci6n de oxigeno disuelto a 10-15 ppm. Por otra parte, la concentraci6n de glucosa se mantuvo de modo que la concentraci6n de glucosa en el medio estuviera dentro del intervalo de 1-2,5% hasta el dia 4 y 0,5-1% despues de ese momento (los porcentajes anteriores se refieren a % p/v) usando el metodo de adici6n de flujo. Despues de la terminaci6n del cultivo, los microorganismos que contienen trigliceridos que contienen acido araquid6nico se recuperaron mediante filtraci6n y secado, y se extrajo aceite o grasa de los microorganismos resultantes con hexano seguido por una etapa de purificaci6n con aceite comestible (desgomado, desacidificaci6n, desodorizaci6n y decoloraci6n) para obtener 150 kg de trigliceridos que contiene acido araquid6nico (en los que el acido araquid6nico estaba unido a un sitio arbitrario del triglicerido). Cuando se preparaban los esteres metilicos a partir del aceite o grasa (trigliceridos) resultante mediante transmetilaci6n y se analizaban mediante cromatografia de gases, la proporci6n de acido araquid6nico en la cantidad total de acidos grasos era 40,84% en peso. Ademas, las proporciones de acido palmitico, acido estearico, acido oleico, acido linoleico, acido y-linolenico y acido dihomoy-linolenico eran 11,63, 7,45, 7,73, 9,14, 2,23 y 3,27% en peso, respectivamente. Por otra parte, 99% en peso de ester etilico de acido araquid6nico se aisl6 y se purific6 mediante el metodo establecido de cromatografia liquida de alta resoluci6n a partir de una mezcla de esteres etilicos de acido graso que contiene 40% en peso de ester etilico de acido araquid6nico, preparado mediante transetilaci6n a partir del aceite o grasa (trigliceridos) que contiene acido araquid6nico mencionado anteriormente.
Ejemplo 2
(Producci6n de Trigliceridos que Contienen 5% en moles o mas de 8A8)
100 g de un soporte de resina de intercambio i6nico (Dowex Marathon WBA: Dow Chemical, nombre comercial) se suspendieron en 80 ml de una soluci6n acuosa de 12,5% de lipasa de Rhizopus delemar (Talipase Powder, Tanabe Seiyaku) seguido por secado bajo presi6n reducida para obtener lipasa inmovilizada.
Posteriormente, 80 g de los trigliceridos obtenidos en el Ejemplo 1 que contenian 40% en peso de acido araquid6nico (TGA40S), 160 g de acido caprilico, 12 g de la lipasa inmovilizada mencionada anteriormente y 4,8 ml de agua se dejaron reaccionar durante 48 horas a 30°C mientras se agitaba (130 rpm). Despues de la terminaci6n de la reacci6n, la soluci6n de reacci6n se retir6 para obtener lipasa inmovilizada activada.
Posteriormente, 10 g de lipasa inmovilizada (lipasa de Rhizopus delemar, soporte: Dowex Marathon WBA, nombre comercial) se cargaron en una columna de vidrio (1,8 x 12,5 cm, volumen: 31,8 ml) con camisa, y un aceite o grasa mixto que consistia en el TGA40S obtenido en el Ejemplo 1 y acido caprilico mezclados en una relaci6n de 1:2 se dej6 fluir a traves de la columna a un caudal constante (4 ml/h) para permitir que la reacci6n avanzara continuamente y obtener 400 g de aceite o grasa de reacci6n. Ademas, la temperatura de la columna era 40-41°C. El acido caprilico y los acidos grasos libres sin reaccionar se retiraron mediante destilaci6n molecular para obtener un aceite o grasa (trigliceridos) que contiene 8A8. Cuando la proporci6n de 8A8 en el aceite o grasa (trigliceridos) que contiene 8A8 resultante se investigaba mediante cromatografia de gases y cromatografia liquida de alta resoluci6n, se encontr6 que era 31,6% en moles. (Ademas, las proporciones de 8P8, 8O8, 8L8, 8G8 y 8D8 eran 0,6, 7,9, 15,1, 5,2 y 4,8% en moles, respectivamente. Los acidos grasos P, O, L, G y D unidos a la posici6n 2 del triglicerido representan acido palmitico, acido oleico, acido linoleico, acido y-linolenico y acido dihomo-y-linolenico, respectivamente, mientras que 8P8 se refiere a 1,3-capriloil-2-palmitoil-glicerol, 8O8 a 1,3-capriloil-2-oleoil-glicerol, 8L8 a 1,3-capriloil-2-linoleoil-glicerol, 8G8 a 1,3-capriloil-2-y-linolenoil-glicerol y 8D8 a 1,3-capriloil-2-dihomo-ylinolenoil-glicerol.) Ademas, 96% en moles de 8A8 se purificaron y se aislaron del aceite o grasa (trigliceridos) que contiene 8A8 resultante mediante el metodo establecido de cromatografia liquida de alta resoluci6n.
Ejemplo 3
(Evaluaci6n de la Capacidad de Aprendizaje de TGA40S mediante un Ensayo del Laberinto de Agua de Morris)
Para los grupos de control de ratas viejas, ratas Fischer macho de 18 meses de edad se dividieron en dos grupos que consistian en un grupo de dieta de control (8 animales, grupo OC) y un grupo de dieta con TGA40S (8 animales, grupo OA), y la dieta de control y la dieta de SUNTGA40S mostradas en la Tabla 1 se administraron a cada grupo, respectivamente. La dieta de control mostrada en la Tabla 1 se administr6 a ocho ratas Fischer macho de 4 meses de edad que servian como un grupo de control de ratas j6venes (grupo �C). Ademas, el TGA40S obtenido en el Ejemplo 1 se us6 como el TGA40S usado en la dieta de TGA40S.
35 Tabla 1 Dietas de Ensayo
Dieta de Control (g)
Dieta de TGA40S (g)
Caseina
200 200
DL-metionina
3 3
Almid6n de maiz
150 150
Sacarosa
500 500
Polvo de celulosa
50 50
Aceite de maiz
50 45
Mineral AIN-76
35 35
Vitamina AIN-76
10 10
Bitartrato de colina
2 2
Vitamina E
0,05 0,05
TGA40S
0 5
Puesto que la cantidad ingerida diaria por rata era aproximadamente 20 g, la cantidad ingerida diaria de TGA40S por rata es 0,1 g. Puesto que 40% en peso de todos los acidos grasos unidos a TGA40S es acido araquid6nico, esto significa que la cantidad ingerida diaria de acido araquid6nico por rata es 40 mg (el peso del esqueleto de glicerol se ignor6 para simplificar los calculos). Estos 40 mg son equivalentes a 133 mg/60 kg/dia cuando se convertian en las cantidades ingeridas para seres humanos.
Un ensayo de aprendizaje en el laberinto de agua de Morris se efectu6 alrededor del tercer mes del experimento (edad de las ratas viejas: 21 meses, edad de las ratas j6venes: 7 meses). El ensayo del laberinto de agua de Morris es un ensayo de aprendizaje basado en el reconocimiento espacial en el que agua tenida de negro con tinta se carga (altura del nivel de agua: 20 cm) en un dep6sito de agua (diametro: 120 cm, altura: 35 cm), una rata se pone sobre una plataforma de escape de un tamano (diametro: 11,5 cm, altura: 19 cm) que es justo suficientemente grande para que la rata se mantenga (la plataforma de escape esta situada por debajo de la superficie del agua y no puede ser observada por las ratas que nadan en el dep6sito de agua), la rata sobre la que ha de realizarse el ensayo de aprendizaje se pone en el dep6sito de agua en una posici6n predeterminada en el dep6sito (punto de partida), y a continuaci6n es forzada a nadar hasta la plataforma de escape. Se sabe que este ensayo tiene una correlaci6n con el hipocampo que gobierna la memoria, y se usa ampliamente en los EE. UU. y Europa. A medida que el ensayo se repite, las ratas aprenden la posici6n de la plataforma de escape. Se deja que las ratas aprendan usando el metodo descrito posteriormente. A saber, despues de liberar a una rata desde el punto de partida del aparato para el ensayo del laberinto de agua de Morris, si la rata era incapaz de alcanzar la plataforma de escape en 60 segundos, la rata se colocaba sobre la plataforma de escape, permitiendo de ese modo que aprendiera la posici6n de la plataforma de escape no observada. Este proceso de aprendizaje se continu6 durante 2 semanas no mas de dos veces al dia. El porcentaje de la cantidad de tiempo requerida para nadar desde el punto de partida hasta la plataforma de escape dentro de un intervalo de desviaci6n angular de �15° con respecto al tiempo de nado total (% de Hit, vease la Fig. 2) se us6 como un indicador del aprendizaje. Aunque la velocidad de adquisici6n de aprendizaje de las ratas viejas disminuye claramente en comparaci6n con las ratas j6venes, como resultado de la alimentaci6n con TAG40S, a saber, acido araquid6nico, la velocidad de adquisici6n de aprendizaje mejoraba hasta casi el nivel de las ratas j6venes (Fig. 3). En la Fig. 3, cada graduaci6n sobre la escala del eje horizontal representa cuatro valoraciones, o dos dias de ensayo.
Posteriormente, a fin de determinar el grado de adquisici6n de aprendizaje, se efectu6 un ensayo de prueba el dia despues de dos semanas del aprendizaje mencionado anteriormente, esto es el dia 15. Si la plataforma de escape se retira despues de que las ratas hayan adquirido el aprendizaje, las ratas nadan alrededor de la posici6n en la que estaba la plataforma de escape. El tiempo durante el cual las ratas nadan alrededor de la situaci6n previa de la plataforma de escape basado en el recuerdo de d6nde estaba (evaluado dividiendo el dep6sito de agua en cuatro cuadrantes y evaluado como la cantidad de tiempo (segundos) transcurrida en el cuadrante en el que estaba la plataforma de escape) puede usarse para evaluar el grado de adquisici6n de aprendizaje. Se muestran las trayectorias nadadas por las ratas N° 1 y N° 2 del grupo �C, el grupo OA y el grupo (Fig. 4). Por otra parte, como se dejaba que las ratas aprendieran al cambiar los puntos de partida para ratas individuales, el punto de partida (5) y el cuadrante en el que estaba la plataforma de escape en la Fig. 4 difieren de acuerdo con las ratas individuales.
Ademas, en la Fig. 5, el cuadrante diana indica el cuadrante (1/4) en el que estaba la plataforma de escape. La rata OC-1 del grupo OC se perdia claramente a traves del dep6sito de agua, y estaba en el cuadrante en el que estaba la plataforma de escape solo durante 2,4 segundos. Los resultados del ensayo de prueba se resumen en la Tabla 2.
Tabla 2 Resultados del Ensayo de Prueba
Grupo de Prueba
Tiempo nadando en la posici6n en la que estaba la plataforma de escape como resultado de recordar la posici6n de la plataforma de escape (s) n � 8 Media � desviaci6n estandar Muestra valor t valor P (a partir de la tabla de t(f:p)) grado de libertad f � n -1 � 7
Grupo OA
28,6, 36,6, 14,8, 22,2, 22,2, 26,2, 13,0, 21,8 23,20 � 7,548ab� 7,06 3,07 p�0,05
Grupo OC
2,4, 30,2, 23,4, 17,4, 5,0, 23,0, 30,4, 26,4 19,78 � 10,79b 10,09 1,25 --
Grupo �C
27,8, 34,8, 30,6, 33,4, 20,8, 23,4, 34,0, 22,6 28,43�5,59a 5,23 6,79 p�0,001
� a y b indican una diferencia significativa entre letras diferentes (p�0,05) En la Tabla 2,
donde
10 representa la media (15 segundos), S la desviaci6n estandar de la muestra, SD la media � la desviaci6n estandar y n el numero de elementos de datos (numero de elementos de datos de cada grupo), mientras que S representa
y SD representa
15 Cuando la Tabla 2 se expresa en la forma de un grafico (Fig. 5), puede observarse que la cantidad de tiempo que pasan en el cuadrante en el que estaba la plataforma de escape las ratas viejas del grupo OA a las que se les administraba TGA40S (tiempo transcurrido nadando alrededor de la posici6n en la que estaba la plataforma de escape como resultado de recordar la posici6n de la plataforma de escape) es significativamente mas prolongada. Como el nivel de probabilidad de 15 segundos mide el tiempo empleado al dejar que las ratas naden durante 60
20 segundos, esto tambien indica la posibilidad de que las ratas pasen el tiempo en ese cuadrante por coincidencia. El grafico de barras indica el tiempo medio empleado por las ratas en el cuadrante en el que estaba la plataforma de escape.
Posteriormente, el hipocampo se extirp6 de las ratas usadas en el ensayo del laberinto deagua de Morris y todos los lipidos se extrajeron usando el metodo de Folch. Despues de fraccionar los lipidos mediante cromatografia en capa
fina, rascar la fracci6n de fosfolipido y retirar el agua al hervir con etanol, los lipidos se analizaron mediante cromatografia de gases despues de convertir en esteres metilicos de acido graso con acido clorhidrico al 10%metanol. Como resultado de determinar una correlaci6n entre los parametros de aprendizaje del laberinto de agua ("tiempo para alcanzar la plataforma de escape (cuanto menos, mejor)", "proporci6n de tiempo nadando hacia la plataforma de escape (% de Hit, cuanto mas, mejor)") y la cantidad de acido araquid6nico en el hipocampo con una curva de aproximaci6n primaria basada en el metodo de minimos cuadrados (Fig. 6), se observ6 una correlaci6n negativa entre el tiempo para alcanzar la plataforma de escape y la cantidad de acido araquid6nico en el hipocampo (coeficiente de correlaci6n R � -0,38), mientras que se observaba una correlaci6n positiva entre el tiempo para alcanzar la plataforma de escape y % de Hit de la trayectoria nadada por las ratas (coeficiente de correlaci6n R � 0,32). En la Fig. 6, el eje vertical indica la cantidad de acido araquid6nico en mg por gramo de tejido de hipocampo. De este modo, se observ6 por primera vez que la administraci6n de TGA40S mejora la capacidad de aprendizaje o la capacidad cognitiva, y tambien se demostr6 por primera vez que el efecto se debe al acido araquid6nico.
Ejemplo 4
(Evaluaci6n de la Capacidad de Aprendizaje de 8A8 mediante un Ensayo del Laberinto de Agua de Morris)
Para los grupos de ensayo de ratas viejas, veinte ratas Fischer macho de 18 meses de edad se dividieron en tres grupos que consistian en un grupo de dieta de control (6 animales, grupo OC), un grupo de dieta de TGA40S (6 animales, grupo OA) y un grupo de dieta de 8A8 (8 animales, grupo 8A8), y la dieta de control, la dieta de SUNTGA40S y la dieta de 8A8 mostradas en la Tabla 3 se administraron a cada grupo, respectivamente. La dieta de control mostrada en la Tabla 3 se administr6 a ocho ratas Fischer macho de 4 meses de edad que servian como un grupo de control de ratas j6venes (grupo �C). Ademas, el 96% en moles de 8A8 obtenido en el Ejemplo 2 se us6 para el 8A8 usado en la dieta de 8A8
Tabla 3 Dietas de Ensayo
Dieta de Control (g)
Dieta de TGA40S (g) Dieta de 8A8 (g)
Caseina
200 200 200
DL-metionina
3 3 3
Almid6n de maiz
150 150 150
Sacarosa
500 500 500
Polvo de celulosa
50 50 50
Aceite de maiz
50 45 45,8
Mineral AIN-76
35 35 35
Vitamina AIN-76
10 10 10
Bitartrato de colina
2 2 2
Vitamina E
0,05 0,05 0,05
TGA40S
0 5 0
8A8
0 0 4,2
Puesto que la cantidad ingerida diaria por rata era aproximadamente 20 g, la cantidad ingerida diaria de TGA40S por rata es 0,1 g. Puesto que 40% en peso de todos los acidos grasos unidos a TGA40S es acido araquid6nico, esto significa que la cantidad ingerida diaria de acido araquid6nico por rata es 40 mg (el peso del esqueleto de glicerol se ignor6 para simplificar los calculos). Puesto que el peso molecular del TGA40S es 928,5 (calculado a partir del peso molecular medio de acidos grasos) y el peso molecular de 8A8 es 628,7, la dieta de ensayo se diseno de modo que la cantidad ingerida diaria de acido araquid6nico por animal fuera 40 mg tambien en el grupo de la dieta de 8A8.
Se efectu6 un ensayo de aprendizaje de laberinto de agua de Morris alrededor del tercer mes del experimento (edad de las ratas viejas: 21 meses, edad de las ratas j6venes: 7 meses).
Como resultado de efectuar un ensayo de prueba, los tiempos empleados nadando alrededor de la posici6n en la que estaba la plataforma de escape como resultado de recordar la posici6n de la plataforma de escape (evaluados como la cantidad de tiempo (segundos) empleada en el cuadrante (1/4) en el que estaba la plataforma de escape
despues de dividir el dep6sito de agua en cuatro cuadrantes) eran 28,59�5,44a, 13,27�7,89b, 22,02�5,35c y 27,18�5,10ac (valores: media � desviaci6n estandar, a, b y c indican una diferencia significativa, entre diferentes letras (P�0,05)) para el grupo �C, el grupo OC, el grupo OA y el grupo 8A8, respectivamente. Asi, como resultado de administrar triglicerido que tiene acido araquid6nico como un acido graso constituyente, el grado de adquisici6n de aprendizaje que se disminuia debido al envejecimiento se mejoraba significativamente hacia el nivel de las ratas j6venes. Con respecto a una comparaci6n entre TGA40S y 8A8, 8A8 tendia a dar como resultado un alto grado de adquisici6n de aprendizaje. Puesto que las cantidades de acido araquid6nico ingeridas por las ratas eran iguales tanto para el grupo OA como para el grupo 8A8, se indicaba que 8A8 se absorbia mas facilmente que TGA40S, y se demostr6 que era eficaz para lipasa pancreatica para la que ha disminuido la actividad debido al envejecimiento.
Ejemplo 5
(Evaluaci6n de la Adquisici6n de Aprendizaje de Triglicerido que Contiene al Menos 5% de 8A8 mediante un Ensayo del Laberinto de Agua de Morris)
Para los grupos de ensayo de ratas viejas, veinte ratas Fischer macho de 18 meses de edad se dividieron en tres grupos que consistian en un grupo de dieta de control (6 animales, grupo OC), un grupo de dieta de 8A8 (6 animales, grupo 8A8) y un grupo de dieta de aceite o grasa que contiene 8A8 (8 animales, grupo 8A8 (32% en moles)), y la dieta de control, la dieta de 8A8 y la dieta de aceite o grasa que contiene 8A8 mostradas en la Tabla 4 se administraron a cada grupo, respectivamente. La dieta de control mostrada en la Tabla 4 se administro a ocho ratas Fischer macho de 4 meses de edad que sirven como un grupo de control de ratas j6venes (grupo �C). Ademas, el aceite o grasa (trigliceridos) que contiene 31,6% en moles de 8A8 obtenido en el Ejemplo 2 se us6 como el aceite o grasa (trigliceridos) que contiene 8A8 usado para la dieta de aceite o grasa que contiene 8A8.
Tabla 4 Dietas de Ensayo
Dieta de Control (g)
Dieta de 8A8 (g) Dieta de aceite o grasa que contiene 8A8 (g)
Caseina
200 200 200
DL-metionina
3 3 3
Almid6n de maiz
150 150 150
Sacarosa
500 500 500
Polvo de celulosa
50 50 50
Aceite de Maiz
50 45,8 45,8
Mineral AIN-76
35 35 35�
Vitamina AIN-76
10 10 10
Bitartrato de Colina
2 2 2
Vitamina E
0,05 0,05 0,05
8A8
0 4,2 0
Aceite que contiene 8A8
0 0 4,2
La dieta de 8A8 era igual que en el Ejemplo 4, y la cantidad ingerida diaria de acido araquid6nico por rata era 40 g. En el caso de la dieta de aceite o grasa (trigliceridos) que contiene 8A8, la cantidad ingerida diaria de acido araquid6nico por rata era 13,2 mg.
Un ensayo de aprendizaje de laberinto de agua de Morris se efectu6 alrededor del tercer mes del experimento (edad de las ratas viejas: 21 meses, edad de las ratas j6venes: 7 meses).
Como resultado de efectuar un ensayo de prueba, los tiempos empleados nadando alrededor de la posici6n en la que estaba la plataforma de escape como resultado de recordar la posici6n de la plataforma de escape (evaluados como la cantidad de tiempo (segundos) empleada en el cuadrante (1/4) en el que estaba la plataforma de escape despues de dividir el dep6sito de agua en cuatro cuadrantes) eran 27,91�5,93a, 13,75�7,74b, 27,00�4,65c y 21,18�4,89c (valores: media � desviaci6n estandar, a, b y c indican una diferencia significativa entre diferentes letras (P�0,05)) para el grupo �C, el grupo OC, el grupo 8A8 y el grupo 8A8 (32% en moles), respectivamente. Asi, como resultado de administrar aceite o grasa (trigliceridos) que contiene al menos 5% de 8A8, el grado de adquisici6n de aprendizaje que se disminuia debido al envejecimiento se mejoraba significativamente hacia el nivel de las ratas j6venes. Sin embargo, el grado de adquisici6n era claramente inferior que el grupo de la dieta de 8A8, demostrando que el grado de adquisici6n de aprendizaje depende de la concentraci6n de 8A8 y, mas especificamente, de la concentraci6n de acido araquid6nico.
Ejemplo 6
(Preparaci6n de Capsulas que Contienen Aceite o grasa (Trigliceridos) que Contiene Acido araquid6nico)
100 partes en peso de gelatina y 35 partes en peso de glicerina usada como aditivo alimentario se disolvieron a 5060°C mediante la adici6n de agua para preparar un revestimiento de gelatina que tiene una viscosidad de 2000 cp. Posteriormente, 0,05% en peso de aceite de vitamina E se mezcl6 en el aceite o grasa (trigliceridos) que contiene acido araquid6nico obtenido en el Ejemplo 1 para preparar el Contenido de Capsula 1. 0,05% en peso de aceite de vitamina E se mezclaron en el aceite o grasa (trigliceridos) que contiene 32% en moles de 8A8 obtenido en el Ejemplo 2 para preparar el Contenido de Capsula 2. 50% en peso del aceite o grasa (trigliceridos) que contiene acido araquid6nico obtenido en el Ejemplo 1 y 50% en peso de aceite de pescado (aceite de atun en el que las proporciones de acido eicosapentaenoico y acido docosahexaenoico con respecto a la cantidad total de acidos grasos eran 5,1% en peso y 26,5% en peso, respectivamente) se mezclaron seguido por una mezcladura en 0,05% en peso de aceite de vitamina E para preparar el Contenido de Capsula 3. 80% en peso del aceite o grasa (trigliceridos) que contiene acido araquid6nico obtenido en el Ejemplo 1 y 20% en peso de aceite de pescado (aceite de atun en el que las proporciones de acido eicosapentaenoico y acido docosahexaenoico con respecto a la cantidad total de acidos grasos eran 5,1% en peso y 26,5% en peso, respectivamente) se mezclaron seguido por una mezcladura en 0,05% en peso de aceite de vitamina E para preparar el Contenido de Capsula 4. Las capsulas se formaron y se secaron de acuerdo con metodos normales usando estos Contenidos de Capsula 1 a 4 para producir capsulas blandas que contienen 180 mg de contenido por capsula.
Ejemplo 7
(Aplicaci6n a un Agente de Infusi6n de Grasas)
Despues de anadir 400 g del aceite o grasa (trigliceridos) que contiene 32% en moles de 8A8 obtenido en el Ejemplo 2, 48 g de lecitina de yema de huevo purificada, 20 g de acido oleico, 100 g de glicerina y 40 ml de hidr6xido s6dico 0,1 N y dispersar con un homogeneizador, se anadi6 agua destilada para inyecci6n para llevar hasta un volumen de 4 litros. Esto se emulsific6 a continuaci6n con un emulsificador de pulverizaci6n a alta presi6n para preparar un latex lipidico. Despues de anadir partes alicuotas de 200 ml de este latex lipidico a bolsas de plastico, las bolsas de plastico se esterilizaron mediante vapor de agua a alta presi6n durante 20 minutos a 121°C para obtener agentes de infusi6n de grasas.
Ejemplo 8
(Aplicaci6n a un �umo)
2 g de �-ciclodextina se anadieron a 20 ml de soluci6n acuosa de etanol al 20% seguido por la adici6n de 100 mg de los trigliceridos que contienen acido araquid6nico (que contienen 0,05% en peso de vitamina E) obtenidos en el Ejemplo 1 mientras se agitaba con un agitador y se incubaba durante 2 horas a 50°C. Despues de dejarse enfriar hasta temperatura ambiente (aproximadamente 1 hora), la mezcla se incub6 adicionalmente durante 10 horas a 4°C mientras continuaba la agitaci6n. Despues de recuperar el precipitado resultante mediante separaci6n centrifuga y lavado con n-hexano, el producto se liofiliz6 para obtener 1,8 g de un compuesto de inclusi6n de ciclodextrina que contiene trigliceridos que contienen acido araquid6nico. 1 g de este polvo se mezcl6 uniformemente a continuaci6n con 10 l de zumo para preparar un zumo que contiene trigliceridos que contienen acido araquid6nico.

Claims (21)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Una composici6n que comprende como ingrediente activo acido araquid6nico y/o un compuesto que tiene acido araquid6nico como un acido graso constituyente, para la prevenci6n o mejora de sintomas de memoria disminuida o capacidad de aprendizaje disminuida provocadas por una funci6n cerebral disminuida.
  2. 2.
    Una composici6n de acuerdo con la reivindicaci6n 1, en la que dicho ingrediente activo es un ester alcoh6lico de acido araquid6nico, o un triglicerido, fosfolipido o glicolipido en el que la totalidad o una porci6n de los acidos grasos constituyentes son acido araquid6nico.
  3. 3.
    Una composici6n de acuerdo con la reivindicaci6n 2, que comprende dicho triglicerido, en el que acidos grasos de cadena media estan unidos en las posiciones 1,3 y acido araquid6nico esta unido en la posici6n 2.
  4. 4.
    Una composici6n de acuerdo con la reivindicaci6n 3, en la que 5% en moles o mas de triglicerido total es dicho triglicerido en el que acidos grasos de cadena media estan unidos en las posiciones 1,3 y acido araquid6nico esta unido en la posici6n 2.
  5. 5.
    Una composici6n de acuerdo con la reivindicaci6n 3 o 4, en la que dichos acidos grasos de cadena media se seleccionan de acidos grasos que tienen 6 a 12 atomos de carbono.
  6. 6.
    Una composici6n de acuerdo con la reivindicaci6n 5, en la que dichos acidos grasos de cadena media se seleccionan de acidos grasos que tienen 8 atomos de carbono.
  7. 7.
    Una composici6n de acuerdo con la reivindicaci6n 2, que comprende dicho triglicerido en el que la totalidad o una porci6n de los acidos grasos constituyentes son acido araquid6nico.
  8. 8.
    Una composici6n de acuerdo con la reivindicaci6n 7, en la que la proporci6n de acido araquid6nico en dicho triglicerido es 10% en peso o mas, con relaci6n a todos los acidos grasos que componen el triglicerido.
  9. 9.
    Una composici6n de acuerdo con la reivindicaci6n 7 o la reivindicaci6n 8, en la que dicho triglicerido se extrae de un microorganismo perteneciente al genero Morlierella.
  10. 10.
    Una composici6n de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en la que dicho triglicerido esta sustancialmente libre de acido eicosapentaenoico.
  11. 11.
    Una composici6n de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que la cantidad de acido eicosapentaenoico no supera un quinto de la cantidad de acido araquid6nico de la composici6n.
  12. 12.
    Una composici6n de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que comprende adicionalmente acido docosahexaenoico y/o un compuesto que tiene acido docosahexaenoico como un acido graso constituyente.
  13. 13.
    Una composici6n de acuerdo con la reivindicaci6n 12, en la que dicho compuesto que tiene acido docosahexaenoico como un acido graso constituyente es un ester alcoh6lico de acido docosahexaenoico o un triglicerido, fosfolipido o glicolipido en el que la totalidad o una porci6n de los acidos grasos constituyentes son acido docosahexaenoico.
  14. 14.
    Una composici6n de acuerdo con la reivindicaci6n 12 o 13, en la que la relaci6n en peso de acido araquid6nico a acido docosahexaenoico en la combinaci6n de acido araquid6nico y acido docosahexaenoico esta en el intervalo 0,1 a 15.
  15. 15.
    Una composici6n de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en la que dichos sintomas son sintomas en la depresi6n o la demencia.
  16. 16.
    Una composici6n de acuerdo con la reivindicaci6n 15, en la que la demencia es demencia de Alzheimer o demencia cerebrovascular.
  17. 17.
    Una composici6n de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, que es una composici6n farmaceutica.
  18. 18.
    Una composici6n farmaceutica de acuerdo con la reivindicaci6n 17, que es para administraci6n oral a de 0,1 a 2 g al dia, determinada como acido araquid6nico.
  19. 19.
    Una composici6n de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde la composici6n es una composici6n alimentaria.
  20. 20.
    Una composici6n alimentaria de acuerdo con la reivindicaci6n 19 cuando depende de la reivindicaci6n 3, en donde la composici6n alimentaria contiene 0,001% o mas en peso del triglicerido en el que acidos grasos de cadena media estan unidos en las posiciones 1,3 y acido araquid6nico esta unido en la posici6n 2.
  21. 21.
    Una composici6n alimentaria de acuerdo con la reivindicaci6n 19 o 20, que es un suplemento nutricional o un alimento geriatrico.
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