CN100418519C - 用于增强认知能力的含有花生四烯酸或其与二十二碳六烯酸的组合的组合物 - Google Patents

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Abstract

用花生四烯酸和/或包含花生四烯酸作为组成脂肪酸的化合物来获得可以改善或增强健康人认知能力正常响应或预防其降低的组合物，并且该组合物十分适宜作为具有极小的副作用的药物以及食品。

Description

用于增强认知能力的含有花生四烯酸或其与二十二碳六烯酸的组合的组合物
技术领域
本发明提供了具有预防健康人认知能力正常响应降低或具有改善或增强健康人认知能力正常响应的作用的食品和饮料以及其制备方法，所说的食品和饮料包含作为活性成分的花生四烯酸和/或含有花生四烯酸作为组成脂肪酸的化合物。更具体地讲，本发明提供了具有预防健康人的认知能力、对选自听觉刺激、视觉刺激、味觉刺激、嗅觉刺激和躯体感觉刺激事件感知水平和/或辨别能力的正常响应降低或具有改善或增强该正常响应的作用的食品和饮料以及其制备方法，所说的食品和饮料包含一种或多种选自花生四烯酸、花生四烯酸醇酯和包含花生四烯酸作为组成脂肪酸的一部分或全部的甘油三酯、磷脂或糖脂的物质作为活性成分。
背景技术
认知是对外部环境中的信息进行选择并对其进行清楚确定的过程，更具体地讲，是通过感觉器官将外部刺激如视觉、听觉、嗅觉、味觉和躯体感觉刺激传递到脑并且通过脑的多个区域的协同作用对其处理和精确确定的过程。认知能力包括信息处理速度(转化外部刺激的速度)和信息处理资源的数量(对于外部刺激进行信息处理的资源分配水平)两个因素，因此，本发明对健康人认知能力正常响应降低的预防、对该响应的改善或增强应被理解为指的是预防诸如注意力、记忆力、知觉、语言、计算能力等等之类的正常功能降低、对其改善或增强，而与受损功能的改善不同。
在认知功能受损方面已经研究和开发了许多治疗剂。但是，不幸地是，还没有找到可以有效预防健康人认知能力正常响应的降低、改善或增强健康人认知能力正常响应的化合物。即，虽然测定认知功能受损和对改善作用进行评估的方法是已知的(见，例如，Nishimura，T.，Takeda，M.，“阿耳茨海默氏痴呆的诊断性影像学”，第27-36页，Medical View Publications(2/10/2001))，但是该类方法并不能对正常响应降低的预防、对该响应的改善或增强进行评估。因此，需要一种可以有效对健康人认知能力的正常响应客观进行评估的方法以对用于预防健康人认知能力正常响应降低、对其进行改善或增强的药物进行客观研制和开发。
注意力最近集中在作为用于对认知能力进行客观评估的生理指标的事件相关脑电位。可以通过与人头皮相连的电极记录神经元所表现出来的电活动。背景脑波一般是连续的电活动，其可以根据觉醒水平而变化。还存在一种短暂的微小的动作电位，其可以根据给定的指明事件而变化。这种动作电位目前被称为“事件相关脑电位”，并且被解释为由内部或外部刺激所诱导的电位。事件相关脑电位--一种约0.1μV至几十μV的微小电位变化由一系列正波和负波所组成。这一系列电位变化中出现在对刺激事件而言约300msec附近的正波与认知功能有关并且被称为P300。对于刺激事件而言出现P300所需的时间被称为P300潜伏期并且表示了信息处理速度(转化外部刺激的速度)，而从基线算起的峰高度被称为P300振幅并表示了信息处理资源的数量(对外部刺激进行信息处理的资源分配水平)(见，例如，Mitamura，S.，“现代疗法”，第18卷，第4期，第618-621页，LifeMedicom(2/10/2001))。因此，可以通过测量事件相关脑电位对人的认知响应进行客观测量。
外部刺激是通过感觉器官传送到脑的，并且脑是脂肪质样组织，约1/3的白质和1/4的灰质由磷脂组成。因为组成脑细胞膜的磷脂的大多数多不饱和脂肪酸是花生四烯酸和二十二碳六烯酸，所以有人提出这些多不饱和脂肪酸可能在增强学习和记忆能力以及预防或改善老年痴呆方面起着一定的作用。花生四烯酸和二十二碳六烯酸在动物中不能从头合成，因此必需直接或间接(以花生四烯酸的亚油酸前体或二十二碳六烯酸的α-亚麻酸前体形式)从食物中摄取。因此，注意力集中于通过外部供给花生四烯酸和二十二碳六烯酸来增强学习和记忆能力的作用和防止和改善老年痴呆的作用。在鱼油中发现有大量二十二碳六烯酸，已经进行了许多研究来研究其对脑功能改善的作用，同时这些发明已经公开了其作为学习能力增强剂、记忆力增强剂、痴呆预防剂、痴呆治疗剂、抗痴呆剂或具有改善脑功能作用的功能性食品的应用(见，例如，未进行审查的公开号为7-82146的日本专利、未进行审查的公开号为5-117147的日本专利和未进行审查的公开号为2-49723的日本专利)。此外，如未进行审查的公开号为2003-48831的日本专利所述(其公开日为2003年2月21日，标题为“具有预防或改善由脑机能减退所造成的情况或疾病作用的组合物”)，根据将花生四烯酸和/或包含花生四烯酸作为组成脂肪酸的化合物给药于进行Morris水迷宫试验的老年动物所得到的结果，本发明的发明人最近证实花生四烯酸和/或包含花生四烯酸作为组成脂肪酸的化合物可以改善与年龄有关的学习能力降低。但是，该特定的发明是针对脑功能降低的，并且没有公开对健康人认知能力正常响应的作用。
已经进行了一些尝试来根据事件相关脑电位来测定一些化合物对认知响应的改善作用。Miyanaga，K.验证了DHA对脑功能的药理学作用，在给26名健康受试者口服使用包含2400mg DHA的胶囊前后测量了事件相关脑电位，发现P300潜伏期显著缩短，P300振幅显著增加(见Miyanaga，K.，″Shoku no Kagaku″[食品科学]第84-96页，Korin Books(1999))。但是，由于缺乏与安慰剂样品的比较结果，没有确定血液DHA水平和P300结果之间的相关性。在每天将包含900mg DHA的胶囊给药于97名健康的老年受试者给药6个月的长期给药试验中，没有观察到P300发生变化，因此，使得DHA的功效并不确定。
因此，虽然认为二十二碳六烯酸表现出改善学习能力的作用，但是在作为认知能力的指标的事件相关脑电位方面没有发现有效结果的事实意味着仍然不清楚花生四烯酸和/或含有花生四烯酸作为组成脂肪酸的化合物对于健康人认知能力正常响应的改善、增强或对其降低的预防是否有效。
本发明的公开
本发明要解决的问题
因此，一直迫切希望研制可以改善或增强作为认知能力的两个因素的信息处理速度(转化外部刺激的速度)和信息处理资源数量(对外部刺激进行信息处理的资源分配水平)的正常响应或预防其降低的化合物，并且所说的化合物十分适于作为具有极小副作用的药物以及食品。
解决该问题的方法
因此，本发明提供了具有预防健康人认知能力正常响应降低或具有改善或增强健康人认知能力正常响应的作用的食品和饮料以及其制备方法，所说的食品和饮料包含作为活性成分的花生四烯酸和/或含有花生四烯酸作为组成脂肪酸的化合物。更具体地讲，本发明提供了具有预防健康人的认知能力、对事件(听觉刺激、视觉刺激、味觉刺激、嗅觉刺激、躯体感觉刺激)的感知水平和/或辨别能力的正常响应降低或具有改善或增强该正常响应的作用的食品和饮料以及其制备方法，所说的食品和饮料包含一种或多种选自花生四烯酸、花生四烯酸醇酯和包含花生四烯酸作为组成脂肪酸的一部分或全部的甘油三酯、磷脂或糖脂的物质作为活性成分。
由于为了说明花生四烯酸和/或包含花生四烯酸作为组成脂肪酸的化合物对健康人认知能力正常响应的改善或增强或对其降低的预防作用而进行的勤勉的研究，在用事件相关脑电位作为指标进行评估的基础上，本发明的发明人令人吃惊地发现了花生四烯酸和/或包含花生四烯酸作为组成脂肪酸的化合物的一种作用。
本发明的发明人还成功实现了微生物工业生产包含至少10重量％花生四烯酸的甘油三酯，并且在本发明的作用试验中对这些甘油三酯的作用进行了说明。
本发明的发明人还成功实现了酶生产包含在1，3-位上结合有中链脂肪酸并且在2-位上结合有花生四烯酸的甘油三酯的油脂，并在本发明的作用试验中对这些甘油三酯的作用进行了说明。
因此，本发明提供了具有预防健康人认知能力正常响应降低或具有改善或增强健康人认知能力正常响应的作用的食品和饮料以及其制备方法，所说的食品和饮料包含作为活性成分的花生四烯酸和/或含有花生四烯酸作为组成脂肪酸的化合物。更具体地，本发明提供了具有预防健康人的认知能力、对事件(听觉刺激、视觉刺激、味觉刺激、嗅觉刺激、躯体感觉刺激)的感知水平和/或辨别能力的正常响应降低或具有改善或增强该正常响应的作用的食品和饮料以及其制备方法，所说的食品和饮料包含一种或多种选自花生四烯酸、花生四烯酸醇酯和包含花生四烯酸作为组成脂肪酸的一部分或全部的甘油三酯、磷脂或糖脂的物质作为活性成分。
根据本发明，可能提供具有改善或增强健康人认知能力正常响应或预防其降低的作用的食品和饮料以及其制备方法，所说的食品和饮料包含作为活性成分的花生四烯酸和/或含有花生四烯酸作为组成脂肪酸的化合物，因此本发明在现代社会中特别有用。
附图简要说明
图1是表示摄食包含花生四烯酸的食用油胶囊和包含橄榄油的胶囊(安慰剂胶囊)之前和之后血清磷脂中花生四烯酸水平变化的柱状图。
图2是表示摄食包含花生四烯酸的食用油胶囊和包含橄榄油的胶囊(安慰剂胶囊)之前和之后P300潜伏期变化的线状图。
图3是表示摄食包含花生四烯酸的食用油胶囊和包含橄榄油的胶囊(安慰剂胶囊)之前和之后P300振幅变化的线状图。
图4是两副表示P300(P300潜伏期和振幅)和血清磷脂中花生四烯酸水平之间相关性的点状图。
本发明的详细描述
本发明涉及具有预防健康人认知能力正常响应降低或具有改善或增强健康人认知能力正常响应的作用的食品和饮料以及其制备方法，所说的食品和饮料包含作为活性成分的花生四烯酸和/或含有花生四烯酸作为组成脂肪酸的化合物。
本发明的组合物具有改善或增强健康人认知能力正常响应或预防其降低的作用，或者说，其具有预防健康人对事件(听觉刺激、视觉刺激、味觉刺激、嗅觉刺激、躯体感觉刺激)的感知水平的正常响应降低或改善或增强该正常响应的作用并且具有预防健康人对事件(听觉刺激、视觉刺激、味觉刺激、嗅觉刺激、躯体感觉刺激)的辨别能力的正常响应降低或改善或增强该响应的作用，并且能在食品或饮料、药物、准药物等等中表现出其作用。改善或增强健康人认知能力正常响应或预防其降低的作用对于作为指定用于防止正常功能如注意力、记忆力、知觉、语言、计算等等的降低或改善或增强这些正常功能的食品或饮料、药物和准药物而言也是有效的，并且对于作为指定用于维持或增强专心、维持注意力、使头脑清醒或激发记忆、返老还童等等的食品或饮料、健康食品、功能性食品、特殊的健康护理食品、婴儿食品、老年食品等等也是有效的。
除了游离花生四烯酸外，本发明的活性成分还可以是任何含有花生四烯酸作为组成脂肪酸的化合物。含有花生四烯酸作为组成脂肪酸的化合物包括花生四烯酸盐如钙和钠盐，或花生四烯酸醇酯如花生四烯酸甲酯、花生四烯酸乙酯等等。还可以使用包含花生四烯酸作为组成脂肪酸的一部分或全部的甘油三酯、甘油二酯、甘油单酯、磷脂或糖脂。
对于用于食品而言，花生四烯酸优选地为甘油三酯或磷脂的形式，并且尤其是甘油三酯。虽然已知实际上不存在天然来源的包含花生四烯酸的甘油三酯(或包含含有花生四烯酸作为组成脂肪酸的一部分或全部的甘油三酯的甘油三酯)，但本发明的发明人已经成功使得可以在工业上使用包含花生四烯酸作为组成脂肪酸的甘油三酯，并且通过长期给人使用和对事件相关脑电位(其使得对认知能力可以进行客观评估)进行分析第一次阐明了本发明的活性成分对人的作用，并证明了其具有改善或增强健康人认知能力正常响应或预防其降低的作用。
因此，根据本发明，可以使用包括其一部分或所有组成脂肪酸是花生四烯酸的甘油三酯的甘油三酯作为本发明的活性成分(包含花生四烯酸的甘油三酯)。对于用于食品的应用而言，该包含花生四烯酸的甘油三酯优选地是其中花生四烯酸的比例为该甘油三酯总脂肪酸的至少20重量％(W/W)，优选至少30重量％并且更优选至少40重量％的油脂(甘油三酯)。因此，根据本发明，可以使用通过对能产生所说物质的微生物进行培养而获得的包含花生四烯酸的油脂(甘油三酯)。
作为能产生包含花生四烯酸的油脂(甘油三酯)的微生物的实例，可提及的微生物有属于被孢霉属、耳霉属、腐霉属、疫腐霉、青霉菌属、分支孢子菌属、白霉属、镰孢菌属、曲霉属、红酵母属、虫霉属、Echinosporangium或水霉属的微生物。就属于被孢霉属亚属的微生物而言，可提及的有Mortierella elongata、Mortierella exigua、Mortierellahygrophila、Mortierella alpina等等。可提及的菌株尤其是如Mortierellaelongata IFO8570、Mortierella exigua IFO8571、Mortierella hygrophilaIFO5941、Mortierella alpina IFO8568、ATCC16266、ATCC32221、ATCC42430、CBS219.35、CBS224.37、CBS250.53、CBS343.66、CBS527.72、CBS529.72、CBS608.70、CBS754.68等等。
这些菌株都可以不受限制地得自发酵研究所，大阪(IFO)、美国典型培养物保藏中心(ATCC)和真菌菌种保藏中心(CBS)。此外，还可以使用由本发明人的研究小组从土壤中分离出来的菌株Mortierella elongataSAM0219(FERM P-8703)(FERM BP-1239)。
对于本发明所用菌株的培养而言，将通过预培养获得的种子培养溶液的孢子、菌丝或细胞在用于进行主培养的液体或固体培养基中接种。在液体培养基的情况中，所用的碳源可以是任何常用的物质如葡萄糖、果糖、木糖、蔗糖、麦芽糖、可溶性淀粉、糖蜜、甘油或甘露醇，但是并不仅限于这些物质。就氮源而言，可以使用有机氮源，包括天然氮源如蛋白胨、酵母提取物、麦芽提取物、肉类提取物、酪蛋白氨基酸、玉米浆、大豆蛋白、脱脂大豆、棉子粉等等，以及脲和无机氮源如硝酸钠、硝酸铵和硫酸铵。如果必需的话，还可以使用痕量的营养源，包括无机盐如磷酸盐、硫酸镁、硫酸铁和硫酸铜或维生素。只要其浓度不会抑制微生物生长，对这些培养基组分就没有特别的限制。实际上，所加入碳源的量一般为总量的0.1-40重量％(W/V)并且优选地为1-25重量％(W/V)。最初加入的氮源可以为0.1-10重量％(W/V)并且优选地为0.1-6重量％(W/V)，如果需要的话，在培养期间可以再加入氮源。
可以通过控制培养基中碳源的浓度来制备用作本发明活性成分的包含至少45重量％(W/W)花生四烯酸的油脂(甘油三酯)。在培养最多2-4天时，该培养产生处于生长期的细胞，并且在培养2-4天后产生油/脂肪累积期的细胞。最初的碳源浓度为1-8重量％，并且优选地为1-4重量％，并且仅在细胞生长期和油/脂肪累积期的最初时期连续加入碳源，高至2-20重量％，优选5-15重量％总的连续碳源加入量。在细胞生长期和油/脂肪累积期的初期连续加入碳源是以最初的氮源浓度为基础的，从培养第7天起，优选从培养第6天起，并且更优选从培养第4天起培养基中碳源浓度为0，从而获得作为本发明活性成分的包含至少45重量％花生四烯酸的油脂(甘油三酯)。
产生花生四烯酸的微生物的培养温度将随着微生物的不同而不同，但是可以为5-40℃，并且优选地为20-30℃，或者对于生长而言可以将细胞在20-30℃下进行培养并在5-20℃下继续培养以产生不饱和脂肪酸。还可以用该类温度控制来增加所产生的脂肪酸中多不饱和脂肪酸的比例。培养基的pH可以为4-10并且优选地为5-9，并且所说的培养方法可以是浸没培养、震荡培养或静态培养。该培养通常进行2-30天，优选5-20天并且更优选5-15天。
作为增加包含花生四烯酸的油脂(甘油三酯)中花生四烯酸的比例的方法，除控制培养基中的碳源浓度外，还可以对包含花生四烯酸的油脂进行选择性水解，从而得到富含花生四烯酸的油脂。选择性水解所用的脂肪酶对于甘油三酯部位是非特异性的，并且，因为水解活性与双键的数目成比例地降低，所以除多不饱和脂肪酸的脂肪酸酯键之外的脂肪酸酯键被水解。此外，在所产生的PUFA甘油三酯之间还会发生酯交换，从而产生了具有增加的多不饱和脂肪酸的甘油三酯(见，例如，“花生四烯酸的增加：用Candida cylindracea脂肪酶对得自被孢霉属的单细胞油的选择性水解”，J.Am.Oil Chem.Soc.，72，第1323-1327页，AOCS Press(1998))。因此，通过对包含花生四烯酸的油脂选择性水解而获得的富含花生四烯酸的油脂(甘油三酯)可以用作本发明的活性成分。对于本发明包含花生四烯酸的油脂(甘油三酯)中的总脂肪酸而言优选更高比例的花生四烯酸以将其它脂肪酸的作用最小化，但是对于高比例并没有限定，并且实际上，对于用于食品的应用而言，花生四烯酸的绝对量可能会造成一定的问题，但是实际上可以使用包含10重量％或更高含量花生四烯酸的油脂(甘油三酯)。
因为根据本发明，甘油三酯可包含花生四烯酸作为组成脂肪酸的一部分或全部，所以可以使用在1，3-位上结合有中链脂肪酸并且在2-位上结合有花生四烯酸的甘油三酯。还可以使用包含至少5摩尔百分比、优选至少10摩尔百分比、更优选至少20摩尔百分比并且最优选至少30摩尔百分比的在1，3-位上结合有中链脂肪酸并且在2-位上结合有花生四烯酸的甘油三酯的油脂(甘油三酯)。在该甘油三酯的1，3-位上结合的中链脂肪酸可以选自6至12个碳的脂肪酸。作为6至12个碳的脂肪酸的实例，可提及的有辛酸和癸酸，优选1，3-辛酰基-2-花生四烯酰基-甘油(在下文被称为“8A8”)。
在1，3-位上结合有中链脂肪酸和在2-上结合有花生四烯酸的甘油三酯最适宜作为用于婴儿或老人的油脂(甘油三酯)。在进入小肠时，所摄食的油脂(甘油三酯)通常可以被胰脂肪酶水解，并且因为胰脂肪酶是1，3-位特异型的，所以对甘油三酯的1，3-位裂解从而产生两个游离脂肪酸分子，同时产生一个2-单酰基甘油酯(MG)分子。因为2-MG具有十分高的胆汁酸溶解度并且吸收性很高，所以通常认为2-位脂肪酸可以被更好的吸收。当溶解于胆汁酸中时，2-MG也表现出表面活性剂的作用，因此，可以起到增加游离脂肪酸吸收的作用。游离脂肪酸和2-MG然后与胆固醇或磷脂形成胆汁酸复合体胶团并且被小肠上皮细胞吸收，导致三酰甘油的再合成并且最后以乳糜微粒的形式被释放到淋巴中。但是，胰脂肪酶的脂肪酸特性对饱和脂肪酸最高，而对花生四烯酸的裂解效率较低。另一个问题是婴儿和老人的胰脂肪酶活性较低，从而使得理想的油脂(甘油三酯)是在1，3-位上结合有中链脂肪酸并且在2-位上结合有花生四烯酸的甘油三酯。
在1，3-位上结合有中链脂肪酸并且在2-位上结合有花生四烯酸的甘油三酯的一种特定制备方法是一种在存在包含花生四烯酸的油脂(甘油三酯)和中链脂肪酸的情况下使脂肪酶仅作用于甘油三酯的1，3-酯键上的制备方法。
用作起始材料的油或脂肪(甘油三酯)包括含有花生四烯酸作为组成脂肪酸的甘油三酯，并且当对于甘油三酯的总脂肪酸而言花生四烯酸的比例高时，使用30-50℃并且优选40-50℃的温度(其高于20-30℃的普通酶反应温度)，以防止由于未反应的油或脂肪(甘油三酯起始材料和其中仅1，3-位脂肪酸中的一种是中链脂肪酸的甘油三酯)增加而使得反应收率降低。
就特定作用于甘油三酯的1，3-位酯键上的脂肪酶而言，可提及的是由属于下面种属的微生物所产生的脂肪酶：根霉菌属、根毛霉属、曲霉属等等以及猪胰脂肪酶。该类脂肪酶可以是可通过商业途径获得的酶。其实例包括Rhizopus delemar脂肪酶(Talipase，Tanabe Seiyaku的产品)、Rhizomucor miehei脂肪酶(Ribozyme IM，Novo Nordisk Co.，Ltd.)和黑曲霉素脂肪酶(脂肪酶A，Amano Enzyme Co.，Ltd.的产品)，对于这些酶没有特定限制，可以使用任何1，3-位特异型脂肪酶。
所用脂肪酶的形式优选地是被固定在固定支撑物上的脂肪酶，以使得该酶在反应温度为30℃或更高，优选40℃或更高时具有热稳定性从而增加反应效率。用多孔树脂作为固定支撑物，可提及的有具有至少约100埃的小孔的离子交换树脂支撑物，如Dowex MARATHON WBA(DowChemical的商标)。
将所说的固定支撑物混悬于重量为其0.5至20倍的1，3-位特异型脂肪酶的水溶液中，并在搅拌的情况下向该混悬液中缓慢加入该混悬液2至5倍量的冷丙酮(例如，-80℃)从而形成沉淀。将该沉淀减压干燥，制得被固定的酶。作为一种更简单的方法，将该固定支撑物0.05至0.4倍量的1，3-位特异型脂肪酶溶解于最少量的水中，然后在搅拌的情况下将该溶液与固定支撑物混合，将该混合物减压干燥，制得被固定的酶。这种方法使得约90％的脂肪酶在绝对不表现出酯交换活性的情况下被固定在该支撑物上，因此，通过在包含1至10重量％(W/V)水的底物(原料油或脂肪和中链脂肪酸)，并且优选在包含1至3重量％水的底物中进行预处理可以将被固定的酶活化并用于最有效的生产。
向该反应系统中加入的水的量十分重要，其取决于酶的类型，这是因为在不存在水的情况下不会进行酯交换，而过量的水会造成水解并且使得甘油酯收率降低(因为在水解时产生甘油二酯和甘油单酯)。但是，在该类情况中，可以用通过预处理活化的被固定酶来降低向该反应系统中加入水的数量的重要性，使得既使在不包含水的系统中也可以有效发生酯交换反应。此外，还可以选择酶试剂的类型以使得可以省略预处理。
因此，通过使用耐热的被固定的酶和增加酶反应温度，可以在不降低反应功效的情况下(既使在1，3-位特异型脂肪酶的反应活性低的包含花生四烯酸的油脂(甘油三酯)的情况中也可以)有效制备在1，3-位上结合有中链脂肪酸并且在2-位上结合有花生四烯酸的甘油三酯。
制备具有预防健康人认知能力的正常响应降低或增强或改善该正常响应的作用的食品和饮料的方法包括单独使用花生四烯酸和/或含有花生四烯酸作为组成脂肪酸的化合物或其与基本不包含或仅包含痕量花生四烯酸的食品或饮料的混合物。在这里，“痕量”指的是在食品或饮料中存在花生四烯酸，但是如果该食品组合物被个体摄食时，该花生四烯酸的量不会达到本发明下文所述的花生四烯酸的每日摄取量。
对作为食品、饮料、药物和准药物中的原料和添加剂的应用而言，包含花生四烯酸作为组成脂肪酸的一部分或全部的油脂(甘油三酯)具有无限的可能性。此外，在其应用目的或数量方面没有限制。
作为食品组合物的实例，可提及的有普通食品以及功能性食品、营养补剂、用于早产儿的加工乳、用于婴儿的加工乳、婴儿食品、母亲产品或老年食品。作为包含油脂的食品的实例，可提及的有最初就包含油脂的天然食品，如肉、鱼和坚果；在制备过程中添加油脂的食品，如汤；用油脂作为加热介质的食品，如油炸圈饼；油或脂肪类食品如黄油；在加工过程中加入油脂进行处理的食品，如饼干；或在最后的加工过程中用油脂喷涂或涂布的食品，如硬烤饼干(hard biscuits)。其还可以加入到不含油脂的农业食品、发酵食品、家畜饲料、海产品或饮料中。其还可以是功能性食品、药物或准药物的形式，并且例如可以是肠内营养物、粉剂、颗粒、锭剂、口服溶液、混悬液、乳剂、糖浆等形式。
除本发明的活性成分外，本发明的组合物还可以包含食品和饮料、药物或准药物领域常用的各种载体和添加剂。其特别优选包含抗氧化剂以防止本发明活性成分的氧化。就抗氧化剂而言，可提及的有天然抗氧化剂如生育酚、黄酮衍生物、叶甜素、曲酸、没食子酸衍生物、儿茶酚、峰斗素(fukiic acid)、棉酚、吡嗪衍生物、芝麻酚、愈创醇(guaiaol)、愈创木酸、对-香豆酸、去甲二氢愈创木酸、甾醇、萜类、核酸碱、类胡萝卜素、木酚素等等，以及合成抗氧化剂如抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸硬脂酸酯、丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、单-叔-丁基氢醌(TBHQ)和4-羟基甲基-2，6-二-叔-丁基苯酚(HMBP)。就生育酚而言，可提及的有α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、ε-生育酚、ξ-生育酚、η-生育酚和生育酚酯(醋酸生育酚等等)。作为类胡萝卜素的实例，可提及的有β-胡萝卜素、斑蝥黄(cantaxanthin)、虾青素等等。
除本发明的活性成分外，作为本发明组合物中所用的支撑物，可提及的有各种类型的载体支撑物、增量剂、稀释剂、填充剂、分散剂、赋形剂、粘合剂溶剂(例如，水、乙醇或植物油)、增助剂、缓冲剂、促溶出剂、胶凝剂、助悬剂、小麦面粉、米粉、淀粉、玉米淀粉、多糖、乳蛋白、胶原、米糠油、卵磷脂等等。作为添加剂的实例，可提及的有维生素、甜味剂、有机酸、着色剂、矫味剂、减湿剂、纤维、电解质、矿物、营养物、抗氧化剂、防腐剂、芳香剂、增湿剂、可食用的天然提取物、植物提取物等等，但是并不限于这些物质。
该花生四烯酸或含有花生四烯酸作为组成脂肪酸的化合物的主要药物组分是花生四烯酸。据报道，花生四烯酸从食物中的日摄取量在日本Kanto区为0.14g，在日本Kansai区为0.19-0.20g(见“Shishitsu Eiyogaku”[脂类营养]4，日本脂类营养协会编辑委员会主编，第73-82页(1995)ISN1343-4594CODEN：SHEIFG)，因此，必需以相应的数量或更高的数量摄取花生四烯酸。因此，对于成人(例如60kg体重)，就花生四烯酸而言，本发明的花生四烯酸或含有花生四烯酸作为组成脂肪酸的化合物的日摄取量为0.001-20g，优选0.01-10g，更优选0.05-5g并且最优选0.1-2g。
当本发明的活性成分以食品或饮料产品的形式使用时，食品中花生四烯酸的绝对量也很重要。但是，因为食品或饮料中的绝对数量还会根据所摄食的食品或饮料的数量而变化，所以以花生四烯酸计，所说的产品优选地以至少0.0003重量％，优选至少0.003重量％且更优选至少0.03重量％的量包含含有包含花生四烯酸作为组成脂肪酸的一部分或全部的甘油三酯的甘油三酯。当向食品或饮料中加入在1，3-位上结合有中链脂肪酸并且在2-位上结合有花生四烯酸的甘油三酯时，该在1，3-位上结合有中链脂肪酸并且在2-位上结合有花生四烯酸的甘油三酯的数量为至少0.001重量％，优选至少0.01重量％并且更优选至少0.1重量％。
当本发明的组合物被用作药品时，其可以用常用的药物制造方法例如日本药典中所描述的方法或以其为基础的方法来进行制备。
当本发明的组合物被用作药品时，对该组合物中活性成分的含量没有特定限制，只要其能实现本发明的目的即可，并且混合比例可以是被认为适宜的比例。
当本发明的组合物用作药品时，其优选地以单位剂量进行给药，特别优选口服给药。本发明组合物的剂量将根据患者的年龄、体重和症状以及给药次数的不同而不同，例如，本发明的花生四烯酸和/或含有花生四烯酸作为组成脂肪酸的化合物通常每天以约0.001-20g，优选约0.01-10g，更优选约0.05-5g并且最优选约0.1-2g的量(以花生四烯酸计)给药于成人(约60kg)，其可以以每天给药1至3次的分割剂量形式进行给药。
脑磷脂膜的主要脂肪酸是花生四烯酸和二十二碳六烯酸，因此，考虑到维持平衡，本发明的组合物优选地是花生四烯酸和二十二碳六烯酸的组合。一般来讲，花生四烯酸(n-6不饱和脂肪酸)和二十二碳六烯酸(n-3不饱和脂肪酸)是由相同的酶分别由亚油酸和α-亚麻酸生物合成的。因此，当花生四烯酸被单独给药时，二十二碳六烯酸的生物合成被抑制。相反，当二十二碳六烯酸被单独给药时，花生四烯酸的生物合成被抑制。为了避免该类失衡，优选地联合使用花生四烯酸和二十二碳六烯酸。此外，因为脑磷脂膜中二十碳五烯酸的比例很低，所以该组合优选实际上不含二十碳五烯酸。因此，其优选不包含二十碳五烯酸，或仅包含最多1％的二十碳五烯酸。该组合物更优选实际上不与花生四烯酸和二十二碳六烯酸一起包含二十碳五烯酸。该花生四烯酸和二十二碳六烯酸的组合还优选具有0.1-15并且优选0.25-10的花生四烯酸/二十二碳六烯酸比例(重量比)。更优选包含不高于花生四烯酸的1/5(重量比)的二十碳五烯酸的食品和饮料。
用于食品或饮料、健康食品、功能性食品、特殊的健康护理食品、婴儿食品、老年食品等等的本发明的食品组合物包括使用用于说明或表明该组合物的组成和/或组分具有改善或增强认知能力或预防其降低的作用，或者换句话说，说明其具有改善或增强健康人感知水平的正常响应或预防其降低的作用、预防健康人对事件(听觉刺激、视觉刺激、味觉刺激、嗅觉刺激、躯体感觉刺激)的辨别能力的正常响应降低或改善或增强该响应的作用和改善或增强正常功能如注意力、记忆力、知觉、语言、计算等等或预防其降低的作用、以及具有维持或增强专心、维持注意力、使头脑清醒或激发记忆、返老还童等等作用的包装容器和/或食品组合物销售工具(例如，小册子等等)进行销售的这些产品。
实施例
现在将用下面的实施例对本发明进行更详细的解释，但是应当清楚的是，并不是要用这些实施例来对本发明进行限制。
实施例1
含有花生四烯酸作为组成脂肪酸的甘油三酯的制备方法
用Mortierella alpina作为制备花生四烯酸的菌株。在一个10kL的培养容器中制备6kL的包含1.8％葡萄糖、3.1％脱脂豆粉、0.1％豆油、0.3％KH2PO4、0.1％Na2SO4、0.05％CaCl2·2H2O和0.05％MgCl2·6H2O的培养基，将其最初的pH调至6.0。在接种30L培养溶液后，将其在26℃的温度、360m3/h通风速度和200kPa内部压力的条件下浸没培养8天。调整转速以将溶解的氧浓度维持在10-15ppm。在最多第4天时，还可以通过加料将该培养基的葡萄糖浓度调节至1-2.5％的范围内，并且其后将其调至0.5-1％(其中的百分比是以重量为基础的(W/V))。在该培养结束后，过滤，干燥，收集包含含有花生四烯酸作为组成脂肪酸的甘油三酯的细胞，通过己烷萃取由所获得的细胞得到该油/脂肪，然后将该食用油/脂肪纯化(脱胶、脱酸、蒸汽蒸馏、脱色)，得到150kg包含花生四烯酸的甘油三酯(花生四烯酸结合在该甘油三酯的任何位置上)。将所得的油/脂肪(甘油三酯)甲酯化并用气相色谱对所得的脂肪酸甲酯进行分析，表明花生四烯酸的比例为总脂肪酸的40.84％。棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、γ-亚麻酸和双高-γ-亚麻酸的含量分别为11.63％、7.45％、7.73％、9.14％、2.23％和3.27％。将该包含花生四烯酸的油/脂肪(甘油三酯)乙酯化，用普通的高效液相色谱法将99％的花生四烯酸乙酯从该包含40％花生四烯酸乙酯的脂肪酸乙酯混合物中分离出来并对其进行纯化。
实施例2
包含至少5％在1，3-位上结合有中链脂肪酸并且在2-位上结合有花生四烯酸的甘油三酯(8A8)的甘油三酯的制备
在将100g离子交换树脂支撑物(Dowex MARATHON WBATM.DowChemical)混悬于80ml 12.5％Rhizopus delemar脂肪酶水溶液(Talipase粉末，Tanabe Seiyaku的产品)中后，将该混悬液减压干燥，得到被固定的脂肪酶。
接下来，在搅拌(130rpm)的情况下，将80g得自实施例1的包含40重量％花生四烯酸的甘油三酯(TGA40S)、160g辛酸、12g上述被固定的脂肪酶和4.8ml水在30℃下反应48小时。在反应结束后，将该反应混合物取出，得到被活化的被固定的脂肪酶。
将10g被固定的酶(Rhizopus delemar脂肪酶，支撑物：DowexMARATHON WBATM)装配到一根有夹套的玻璃柱(1.8×12.5cm，体积为31.8ml)中，使包含得自实施例1的TGA40S和辛酸(比例为1∶2)的混合油以固定的流速(4ml/h)通过该柱以进行连续反应，得到400g发生发应的油/脂肪。柱温为40-41℃。用分子蒸馏从该进行了反应的油/脂肪中除去未反应的辛酸和游离脂肪酸，并对该食用油/脂肪进行纯化(脱胶、脱酸、蒸汽蒸馏、脱色)，得到包含8A8的油/脂肪(甘油三酯)。用气相色谱和高效液相色谱测得所得的包含8A8的油/脂肪(甘油三酯)的8A8含量为31.6％。(8P8、8O8、8L8、8G8和8D8的比例分别为0.6、7.9、15.1、5.2和4.8％。结合在该甘油三酯2-位上的脂肪酸P、O、L、G和D分别表示棕榈酸、油酸、亚油酸、γ-亚麻酸和双高-γ-亚麻酸，8P8是1，3-辛酰基-2-棕榈酰基-甘油，8O8是1，3-辛酰基-2-油酰基-甘油，8L8是1，3-辛酰基-2-亚油酰基-甘油，8G8是1，3-辛酰基-2-γ-亚麻酰基-甘油，8D8是1，3-辛酰基-2-双高-γ-亚麻酰基-甘油)。用高效液相色谱根据已经确立的方案进行分离和纯化，由该包含8A8的油/脂肪(甘油三酯)得到96摩尔百分比的8A8。
实施例3
试验胶囊的制备
在50-60℃下向100重量份的明胶和35重量份的食品级甘油中加入水使其溶解从而制备一种粘度为2000cp的明胶包覆物。然后，将0.05重量％的维生素E油与得自实施例1的包含花生四烯酸的油/脂肪(甘油三酯)混合，制得填充内含物1。另外，将0.05重量％维生素E油与得自实施例2的包含32摩尔百分比8A8的油/脂肪(甘油三酯)混合从而制得填充内含物2。用常规方法将填充内含物1模塑成形并将胶囊干燥，从而制得每粒胶囊包含200mg填充物的软胶囊(包含花生四烯酸的食用油胶囊)，同时也用普通方法将填充内含物2模塑成形并将胶囊干燥，从而制得每个胶囊包含200mg填充物的软胶囊(包含8A8的食用油胶囊)。还制造包含橄榄油作为填充内含物的软胶囊作为人试验的安慰剂胶囊。
实施例4
用于测定对健康个体认知响应的作用的包含花生四烯酸的食用油胶囊摄食试验
根据日本临床神经生理学协会诱发电位实验标准委员会确定的诱发电位测量方针通过听力(或听觉辨别)任务测量事件相关脑电位(ERP)。具体地讲，用听觉的OB刺激序列(Oddball paradigm)来进行ERP测量并且用1000Hz和2000Hz频率下两种不同的纯音对试验受试者的两个耳朵进行刺激，所说的纯音是通过耳机以1∶4的比例和随机的次序发出的，并且教导该个体当听到2000Hz的音调时压下所提供的按钮并对所听到的次数进行计数。该音调的强度为90dB，持续时间为100msec并且刺激间的时间间隔是在1000-3000msec之间随意选取的。实际试验中刺激的数目大约为每次试验200次并且该试验的持续时间为约10分钟。在2次试验中进行该测定并且测量事件相关脑电位。用Ag-AgCl电极记录脑电图(EEG)，所说电极的电阻不高于5kΩ，将其沿着头皮的中线放在三个点上(Fz、Cz和Pz，根据国际10-20个位移)，并且在两个耳垂上放置参考电极。
将从感知到低频听觉刺激(在这种实验中为2000Hz的音调)开始250-600msec之间的最大正电位确定为固有组件P300，其会在选择性注意或认知响应的评估中发生变化，将从刺激开始时算起的时间记录为P300潜伏期(刺激传递速度)并将从基线算起的电位高度记录为P300振幅(信息处理资源的数量)。
遵照赫尔辛基宣言的精神进行本发明的人类试验。
在对允许参与试验的条件进行解释后，将12名符合要求的健康个体(不服药、没有异常的血液试验结果并且用颅CT扫描测定时没有发现梗塞)分成A和B两组(A：n＝7，B：n＝5)。在一个月内，给A组每天服用三粒实施例3制备的包含花生四烯酸的食用油胶囊(80mg花生四烯酸/胶囊)，花生四烯酸的日摄取量为240mg，而给B组使用三粒安慰剂胶囊。在服用胶囊前和服用胶囊后，测量事件相关脑电位，并对P300潜伏期和振幅进行分析。然后，A组和B组中的参与者都经历一个月不服用胶囊的洗脱期。在该洗脱期后，给A组服用安慰剂胶囊并给B组服用包含花生四烯酸的食用油胶囊，服用一个月，用相同的方式测量服用胶囊前和服用胶囊后事件相关脑电位(双盲的交叉试验)。
在测量事件相关脑电位时采血，并用Folch法将总脂质从各参加者的血清中萃取出来。用薄层色谱对该脂质进行分离，收集包含磷脂的级分，通过与乙醇一起共沸蒸馏除去水，在用10％HCl-甲醇将其转化成脂肪酸甲酯后用气相色谱对其进行分析以测定血清磷脂的花生四烯酸含量。
图1显示了在服用胶囊前和服用胶囊后血清磷脂中花生四烯酸含量的变化。服用包含花生四烯酸的食用油胶囊的个体的血清磷脂的花生四烯酸含量在服用了该包含花生四烯酸的食用油胶囊后显著增加，而服用安慰剂胶囊的个体的血清磷脂的花生四烯酸含量在服用安慰剂胶囊前和服用后没有变化。
图2和图3显示了在服用胶囊前和服用胶囊后P300潜伏期和振幅的变化。与安慰剂胶囊相比，服用包含花生四烯酸的食用油胶囊时P300潜伏期被显著缩短了12.3msec并且P300振幅被显著增加了1.9μV。已知P300潜伏期每年正常缩短1.8msec并且P300振幅每年降低0.2μV(GoodinDS等人，1978)，因此，本试验的结果表明以P300潜伏期计，个体认知响应的平均复壮为6.8年，以P300振幅计为9.5年。
然后，通过以总共使用48个数据(其是通过测量12名个体，每名个体测量4次获得的)的最小二乘法为基础的一级曲线(图4)来测定P300(P300潜伏期和P300振幅)与血清花生四烯酸水平(磷脂)之间的相关性。对于P300潜伏期而言，发现与花生四烯酸水平之间有显著的相关性(相关系数R＝-0.27)，花生四烯酸水平增加导致潜伏期缩短。对于P300振幅而言，发现与花生四烯酸水平之间也有显著的相关性(相关系数R＝-0.49)，花生四烯酸水平增加产生较大的P300振幅。这提供了通过摄食包含花生四烯酸的食用油可以改善认知响应的第一个实证，以及花生四烯酸可以引起该作用的第一份证据。
实施例5
用于测定对健康个体认知响应的作用的包含8A8的食用油胶囊摄食试验
以与实施例4相同的方式对允许参与试验的条件进行解释后，将16名符合要求的健康个体(不服药、没有异常的血液试验结果并且用颅CT扫描测定时没有发现梗塞)分成A和B两组(各组的n＝8)。在一个月内，每天给A组服用三粒实施例3制得的包含8A8的食用油胶囊(72mg花生四烯酸/胶囊)而给B组服用三粒安慰剂胶囊，在测量事件相关脑电位并记录在服用胶囊前和服用后的潜伏期和振幅(双盲试验)后发现由于服用包含8A8的食用油胶囊而使得P300潜伏期显著缩短了16.3msec并且P300振幅显著增加了2.4μV。这些结果表明以P300潜伏期计，个体认知响应的平均复壮为9.1年，以P300振幅计为12.0年。
实施例6
包含含有花生四烯酸作为组成脂肪酸的油/脂肪(甘油三酯)的胶囊的制备
在50-60℃下向100重量份的明胶和35重量份的食品级甘油中加入水使其溶解从而制备一种粘度为2000cp的明胶包覆物。然后，将50重量％实施例1所获得的包含花生四烯酸的油/脂肪(甘油三酯)与50重量％的鱼油(分别以占总脂肪酸5.1％和26.5％的比例包含二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的金枪鱼油)进行混合，然后将其与0.05重量％维生素E油相结合从而制得填充内含物3。另外，将80重量％包含花生四烯酸的油/脂肪(甘油三酯)与20重量％鱼油(分别以占总脂肪酸5.1％和26.5％的比例包含二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的金枪鱼油)混合，然后将其与0.05重量％维生素E油混合从而制得填充内含物4。还将得自实施例1的99％花生四烯酸乙酯与0.05重量％维生素E油混合从而获得填充内含物5。用普通方法将填充内含物3-5模塑成型并将胶囊干燥，从而制得每粒胶囊包含200mg填充物的软胶囊。
实施例7
在油性输液中的应用
在将400g得自实施例2的包含96％8A8的油/脂肪(甘油三酯)、48g精制的蛋黄卵磷脂、20g油酸、100g甘油和40ml 0.1N苛性钠混合并用匀浆器将该混合物进行分散后，向其中加入注射用蒸馏水至4升。用高压喷雾型乳化器对其进行乳化，制得一种脂质乳剂。以200ml一份的量将该脂质乳剂分装到塑料袋中并将其在121℃下用高压蒸汽灭菌处理20分钟，从而制得油状输液。
实施例8
在果汁中的应用
将2gβ-环糊精加入到20ml 20％乙醇水溶液中，然后在用搅拌器进行搅拌的同时向其中加入100mg得自实施例1的包含花生四烯酸的甘油三酯(包含0.05％维生素E)，然后将该混合物在50℃下保温2小时。在将其冷却至室温后(约1小时)，在连续搅拌的情况下将其在4℃下继续保温10小时。通过离心分离回收产生的沉淀，并且在用正己烷进行洗涤后，将其冷冻干燥，得到1.8g环糊精包合的包含含有花生四烯酸的甘油三酯的化合物。将1g该粉末与10L果汁均匀混合，制得包含含有花生四烯酸的甘油三酯的果汁。

Claims (11)

1. 组合物在制备预防健康人认知能力正常响应降低或具有改善或增强健康人认知能力正常响应的作用的药物中的用途，其中所述组合物包含花生四烯酸和/或含有花生四烯酸作为组成脂肪酸的化合物。
2. 如权利要求1所述的用途，其中所说的含有花生四烯酸作为组成脂肪酸的化合物是花生四烯酸醇酯或包含花生四烯酸作为组成脂肪酸的一部分或全部的甘油三酯、磷脂或糖脂。
3. 如权利要求2所述的用途，其特征在于包含花生四烯酸作为组成脂肪酸的一部分或全部的甘油三酯中，花生四烯酸含量为该甘油三酯中总脂肪酸含量的至少10重量％。
4. 如权利要求2所述的用途，其中所说的包含花生四烯酸作为组成脂肪酸的一部分或全部的甘油三酯是从属于被孢霉属的微生物中提取的。
5. 如权利要求2至4中任意一项所述的用途，其中所说的包含花生四烯酸作为组成脂肪酸的一部分或全部的甘油三酯是不包含二十碳五烯酸或包含不高于1％二十碳五烯酸的甘油三酯。
6. 如权利要求1所述的用途，其中所述认知能力为对于选自听觉刺激、视觉刺激、嗅觉刺激、味觉刺激和躯体感觉刺激的事件的处理速度或响应速度。
7. 如权利要求1所述的用途，其中所述认知能力为对于选自听觉刺激、视觉刺激、嗅觉刺激、味觉刺激和躯体感觉刺激的事件的注意力。
8. 如权利要求1所述的用途，其中所述认知能力为感知水平。
9. 如权利要求1所述的用途，其中所述认知能力为对于选自听觉刺激、视觉刺激、嗅觉刺激、味觉刺激和躯体感觉刺激的事件的辨别能力。
10. 如权利要求1所述的用途，其中所述药物具有缩短作为认知能力的响应指标的事件相关脑电位的P300潜伏期的作用。
11. 如权利要求1所述的用途，其中所述药物具有增加作为认知能力的响应指标的事件相关脑电位的P300振幅的作用。
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