ES2556537T3 - Uso de ensayo genómico y compuestos cetogénicos para tratamiento de una función cognitiva reducida - Google Patents

Uso de ensayo genómico y compuestos cetogénicos para tratamiento de una función cognitiva reducida Download PDF

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Abstract

Un método para seleccionar un paciente para tratamiento de función cognitiva reducida relacionada con la enfermedad, causada por reducción del metabolismo neuronal asociado a la enfermedad de Alzheimer (EA), método que comprende: a. seleccionar un paciente que tiene reducción de la función cognitiva relacionada con la enfermedad, causada por reducción del metabolismo neuronal asociado a la enfermedad de Alzheimer (EA); b. determinar en el paciente la presencia de heterocigosis para A/C de rs405509 de apolipoproteína E (ApoE) en una porción relevante mostrada por la SEC ID Nº: 21; y c. seleccionar para tratamiento un paciente que tiene el genotipo específico en (b), comprendiendo el tratamiento la administración al paciente de al menos un triglicérido de cadena media (MCT) en una cantidad eficaz para el tratamiento o la prevención de la reducción de la función cognitiva relacionada con la enfermedad por reducción del metabolismo neuronal asociado a la enfermedad de Alzheimer

Description

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Cromosoma3 en la posición 166,973,387-167,037,944. El inicio de este gen se localiza en Contig AC009811.14.1.171083. Precursor de la colinesterasa (EC 3.1.1.8) (Acilcolina acilhidrolasa) (Colina esterasa II) (Butirilcolina esterasa) (Pseudocolinesterasa). Fuente: Uniprot/SWISSPROT P06276. La SEC ID Nº: 18 muestra una porción seleccionada de este gen que identifica polimorfismos de SNP rs1803274.
5 El genotipo presenta heterocigosis para A/C de la variante rs405509 de promotor de apolipoproteína E (APOE). Rs405509 es la variante -219 y tiene un alelo de A/C. APOE (ID del Símbolo de HGNC). Este gen es un miembro del conjunto de CCDS humano: CCDS12647. La ID Genética del Conjunto es ENSG00000130203. Este gen se puede encontrar en el Cromosoma 19 en la posición 50,100,879-50,104,489. El inicio de este gen se localiza en Contig AC011481.4.1.107567. Precursor de apolipoproteína E (Apo-E). Fuente: Uniprot/SWISSPROT P02649. La SEC ID Nº: 21 muestra una porción seleccionada de este gen que identifica polimorfismos de SNP rs405509.
Como se usa en el presente documento, reducción del metabolismo neuronal se refiere a todos los posibles mecanismos que podrían conducir a una reducción del metabolismo neuronal. Tales mecanismos incluyen, pero no
15 se limitan, disfunción mitocondrial, ataque de radicales libres, generación de especies reactivas del oxígeno (ROS), apoptosis neuronal inducida por ROS, transporte defectuoso de glucosa o glucólisis, desequilibrio en el potencial iónico de la membrana, disfunción en el flujo de calcio y similares. El paciente tiene o está en riesgo de desarrollar función cognitiva reducida relacionada con la enfermedad causada por reducción del metabolismo neuronal asociado a la enfermedad de Alzheimer (EA).
De acuerdo con la presente invención, los niveles elevados de cetona en sangre proporcionarán una fuente de energía a las células cerebrales que tengan metabolismo de glucosa comprometido, lo que conduce al aumento del rendimiento de la función cognitiva. Como se usa en el presente documento, "paciente" se refiere a cualquier mamífero, incluyendo seres humanos que se pueden beneficiar del tratamiento de enfermedad y afecciones que
25 resultan de la reducción del metabolismo neuronal.
Los compuestos capaces de aumentar la concentración de cuerpos cetónicos en el organismo de un mamífero son "triglicéridos de cadena media" o "MCT", haciendo referencia a cualquier molécula de glicerol unida por enlace de éster a tres moléculas de ácido graso, teniendo cada molécula de ácido graso una cadena de carbono de 5-12 carbonos. El MCT se puede representar con la siguiente fórmula general:
imagen6
en la que R1, R2 y R3 son ácidos grasos que tienen 5-12 carbonos en la cadena principal de carbono esterificados a
35 la cadena principal de glicerol. Los lípidos estructurados de la presente invención se pueden preparar mediante cualquier proceso productivo en la técnica, tal como esterificación directa, transposición, fraccionamiento, transesterificación, o similares. Por ejemplo, los lípidos se pueden preparar mediante la transposición de un aceite vegetal tal como aceite de coco. La longitud y distribución de la longitud de la cadena puede variar dependiendo del aceite usado como fuente. Por ejemplo, los MCT que contienen un 1-10 % de C6, un 30-60 % de C8, un 30-60 % de C10, un 1-10 % de C10 se derivan normalmente de aceites de palma y coco. Los MCT que contienen más de aproximadamente un 95 % de C8 en R1, R2 y R3 se pueden preparar mediante esterificación semisintética de ácido octanoico en glicerina. Tales MCT se comportan del mismo modo y se incluyen dentro del término MCT como se usa en el presente documento.
45 Los MCT están formados por ácidos grasos con una longitud de la cadena entre 5-12 carbonos y se han investigado de forma extensa. Los MCT se metabólica de forma diferente a los Triglicéridos de Cadena Larga (LCT) más comunes. En particular, cuando se comparan con los LCT, los MCT digieren más fácilmente para liberar ácidos grasos de cadena media (MCFA) que presentan aumento de las tasas de absorción portal y alimentan oxidación obligada. Los MCFA tienen puntos de fusión mucho menores que los ácidos grasos de cadena larga (LCFA), y por lo tanto los MCFA y los MCT correspondientes son líquidos a temperatura ambiente. Los MCFA son más pequeños y más ionizados a pH fisiológico en comparación con los LCFA, y por lo tanto los MCFA son mucho más solubles en soluciones acuosas. El tamaño pequeño y la disminución de la hidrofobia de los MCT aumentan la tasa de digestión y absorción relativa con respecto a los LCT.
55 Cuando se ingieren, los MCT se profesan primero por las lipasas, que extienden las cadenas de ácido graso de la cadena principal de glicerol. Algunas lipasas en el pre-duodeno hidrolizan preferentemente los MCT con respecto a los LCT y los MCFA liberados se absorben a continuación en partes de forma directa por la mucosa estomacal. Los MCFA que no se absorbe en el estómago se absorben directamente en la vena portal y no se empaquetan en lipoproteínas. Los LCFA derivados de la grasa de una dieta normal se vuelven a esterificar en LCT y se empaquetan en quilomicrones para transporte en la linfa. Esto ralentiza en gran medida el metabolismo de los LCT con respecto a los MCT. Dado que la sangre realiza al transporte de forma mucho más rápida que la linfa, los MCFA llegan rápidamente al hígado.
7
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20
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imagen21
APOE rs448647. No se observaron efectos significativos con este alelo.
rs405509 de APOE. Los sujetos que eran heterocigotos en el sitio rs405509 demostraban un aumento de 3,68 puntos en la puntuación de ADAS-Cog cuando se comparan con el placebo (p = 0,0085). rs769446 de APOE. No se observaron efectos significativos con este alelo.
Tabla 2 Tratamiento por Genotipo
Cambio en ADAS-Cog a Partir de la Medida Inicial el Día 90
Genotipo de Tratamiento* con Anova de 2 vías
Snp
Genotipo N para AC-1202 N para Placebo P-valor
rs449647 de APOE
a 39 38 0,47
Het
17 11 0,14
t
3 3 0,4
rs405509 de APOE
g 11 7 0,48
Het
26 27 0,0085
t
23 18 0,629
rs769446 de APOE
Het 5 6 0,405
t
55 46 0,0951
rs1803274 de BUCHE
a 2 Na
g
40 39 0,541
Het
25 15 0,0133
rs2251101 de IDE
C 9 7 0,079
Het
22 25 0,0068
t
36 24 0,266
rs2229765 de IGF1R
A 5 13 0,00719
G
27 18 0,156
het
34 25 0,826
rs28401726 de IGF1R
C 52 48 0,0578
het
14 5 0,901
G
2 Na
rs16944 de IL1B
C 29 27 0,0145
het
28 17 0,845
T
6 9 0,479
rs1143627 de IL1B
C 6 9 0,479
23
Genotipo de Tratamiento* con Anova de 2 vías
Snp
Genotipo N para AC-1202 N para Placebo Valor de P
het
28 17 0,845
T
29 27 0,0145
rs11669576 de LDLR8
G 59 51 0,025
het
8 5 0,458
rs688 de LDLR13
C 24 22 0,987
het
33 20 0,061
T
7 13 0,061
rs2738447 de LDLR13
A 13 11 0,77
C
18 21 0,037
het
32 22 0,176
rs7259278 de LDLR13
G 44 44 0,0236
het
17 8 0,403
T
2 2 0,974
rs1799898 de LDLR 13
C 40 35 0,045
het
18 15 0,126
T
1 1 0,819
rs662 de PON1
A 28 26 0,12
G
6 7 0,239
het
32 23 0,73
rs2251101 de IDE
c/c 9 7 0,079
otro
58 49 0,0059
fuente del programa de AI: phg Tab 3
imagen22 imagen23 imagen24
ADCS-CGIC y MMSE
Cuando se comparan AC-1202 y Placebo en la población de ITT usando LOCF, AC-1202 no conducía a una diferencia significativa en la distribución de las puntuaciones de ADCS-CGIC en cualquier estudio.
Tabla 2 Tratamiento por Genotipo: Puntuación de ADCS-CGIC el Día 90
Valor de P del Genotipo de Tratamiento* con Anova de 2 vías
Snp
genotipo N para Ketasyn N para Placebo
Apoe4
0 1 29 39 26 31 0,218 0,769
24
rs449647 de APOE
a het t 39 17 3 38 11 33 0,201 0,604 0,796
rs405509 de APOE
g het t 11 26 23 7 27 18 0,6868 0,5660 0,7090
rs769446 de APOE
het t 5 55 6 46 0,441 0,274
rs1803274 de BUCHE
a g het 2 40 25 39 15 Na 0,356 0,574
rs2251101 de IDE
c het t 9 22 36 7 25 24 0,789 0,569 0,259
rs2229765 de IGF1R
a g het 5 27 34 13 18 25 0,350 0,871 0,585
rs28401726 de IGF1R
c het g 52 14 48 5 2 Na 0,299 0,292
rs16944 de IL1B
c het t 29 28 6 27 17 9 0,839 0,492 0,437
rs1143627 de IL1B
c het t 6 28 29 9 17 27 0,437 0,492 0,839
rs11669576 de LDLR8
g het 59 8 51 5 0,538 0,935
rs688 de LDLR13
c het t 24 33 7 22 20 13 0,436 0,662 0,295
rs2738447 de LDLR13
a c het 13 18 32 11 21 22 0,635 0,993 0,147
rs7259278 de LDLR13
g het t 44 17 2 44 8 2 0,288 0,552 1
rs1799898 de LDLR 13
c het t 40 18 1 35 15 1 0,175 0,986 0,321
rs662 de PON1
a g het 28 6 32 26 7 23 0,408 0,975 0,722
25
rs2251101 de IDE
c/c otro 9 58 7 49 0,494 0,790
fuente del programa de AI: phg Tab 5
imagen25 imagen26
Se encontraron efectos significativos del tratamiento en el cambio a partir de la Medida Inicial en MMSE en Vehículos de rs405509 de APOE y rs662 de PON1.
Tabla 3 Tratamiento por Genotipo: Cambio en MMSE a partir de la Medida Inicial el Día 90
Valor de P del Genotipo de Tratamiento* con Anova de 2 vías
Snp
genotipo N para Ketasyn N para Placebo
Apoe4
0 1 29 39 26 31 0,369 0,704
rs449647 de APOE
A het T 39 17 3 38 11 33 0,595 0,424 0,277
rs405509 de APOE
G het T 11 26 23 7 27 18 0,929 0,067 0,037
rs769446 de APOE
het T 5 55 6 46 0,504 0,834
rs1803274 de BUCHE
A G het 2 40 25 39 15 Na 0,892 0,413
rs2251101 de IDE
C het T 9 22 36 7 25 24 0,908 0,206 0,111
rs2229765 de IGF1R
A G het 5 27 34 13 18 25 0,125 0,929 0,844
rs28401726 de IGF1R
C het G 52 14 48 5 2 0,392 0,254 Na
rs16944 de IL1B
C het T 29 28 6 27 17 9 0,846 0,943 0,879
rs1143627 de IL1B
C het T 6 28 29 9 17 27 0,879 0,943 0,846
rs11669576 de LDLR8
G het 59 8 51 5 0,756 0,762
rs688 de LDLR13
C het T 24 33 7 22 20 13 0,240 0,365 0,468
26
rs2738447 de LDLR13
A C het 13 18 32 11 21 22 0,709 0,265 0,513
rs7259278 de LDLR13
G het T 44 17 2 44 8 2 1 0,903 0,859
rs1799898 de LDLR 13
C het T 40 18 1 35 15 1 0,322 0,145 0,799
rs662 de PON1
A G het 28 6 32 26 7 23 0,085 0,031 0,287
rs2251101 de IDE
c/c otro 9 58 7 49 0,682 0,909
fuente del programa de AI: phg Tab 4
imagen27 imagen28
Sucesos Adversos que se Producen Antes y Después de un Cambio en el Protocolo de Dosificación
Durante los primeros varios meses del estudio, parecía que se retiraría el estudio un número relativamente elevado
5 de sujetos debido a sucesos adversos gastrointestinales, en particular, por diarrea y flatulencia. Después de una evaluación de las razones dadas para la interrupción, se recomendó que la medicación del estudio o el placebo se deberían mezclar con una bebida con alto contenido de proteína (Ensure™) para aumentar la tolerabilidad del producto en investigación. Se informó de esta decisión a los sitios clínicos y posteriormente se les proporcionó un amplio suministro de Ensure para distribución a los sujetos del estudio. Aunque no se recogieron datos específicos
10 con respecto a que sujetos se adherían a las instrucciones de mezcla de la nueva medicación, Accera tenía razones para creer que Ensure™ llevó a estar disponible para todos los sujetos que estaban en el estudio en es el punto temporal o se inscribieron después del cambio.
Para evaluar si o no este cambio en las instrucciones en vez de la medicación del estudio parecía a aumentar la
15 tolerabilidad del producto, se realizó un análisis de las interrupciones del sujeto antes y después de realizar el cambio.
Interrupciones Antes del Cambio
20 Diez sujetos [9 de 31 (29,0 %) con Tratamiento y 1 de 27 (3,4 %) de placebo] interrumpieron el estudio. durante este periodo de tiempo, algunos sucesos dentro del sistema gastrointestinal fueron la causa principal de retirada del estudio. Dentro del sistema GI, 7 de 31 (22,6 %) sujetos con Tratamiento y 1 de 27 (3,4 %) sujetos con placebo interrumpieron el estudio debido a uno o más sucesos adversos.
25 Interrupciones Después del Cambio
Después del cambio de las instrucciones de mezcla de la medicación, la incidencia global de sucesos adversos que conducían a la interrupción del estudio disminuyó ligeramente en el grupo con el Tratamiento de un 29,0 % a un 21,9 %. De forma más notable, la incidencia de sucesos gastrointestinales que causaban la retirada del estudio en el
30 grupo con el Tratamiento disminuyó de un 22,6 % a un 12,5 %.
Aunque la incidencia de AE que conducían a la interrupción disminuyó en los sujetos con el Tratamiento después del cambio, la incidencia global de todos los AE informados no disminuía después de esta fecha. Veintiuno de 31 (67,7 %) sujetos con el Tratamiento y 13 de 27 (48,1 %) sujetos con placebo experimentaron al menos un AE antes del
35 cambio. Después del cambio, 47 de 64 (73,4 %) sujetos con el Tratamiento y 29 de 49 (59,2 %) con placebo experimentaron uno o más sucesos adversos (los datos no se muestran).
27

Claims (1)

  1. imagen1
ES13167174.5T 2007-07-31 2008-07-31 Uso de ensayo genómico y compuestos cetogénicos para tratamiento de una función cognitiva reducida Active ES2556537T3 (es)

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