CN101809443B

CN101809443B - 基因组测试和生酮化合物用于治疗降低的认知功能的用途

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Publication number: CN101809443B
Application number: CN2008801095853A
Authority: CN
Inventors: S·T·汉德森
Original assignee: Neuera Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Rising Co
Priority date: 2007-07-31
Filing date: 2008-07-31
Publication date: 2013-11-27
Anticipated expiration: 2028-07-31
Also published as: KR101335021B1; PT2650380E; US20160030376A1; CA3078084A1; AU2008282130B2; EP2179284B1; EP2179284A4; WO2009018478A2; JP5819065B2; EP2179284A2; ES2608286T3; EP2650380A1; ES2556537T3; CA2853992A1; CA2853992C; US9175345B2; EP2650382A1; CA3078084C; PT2650381T; EP2650379A1

Abstract

本发明公开了使用基因分型来选择患者的方法，所述患者用于以对于治疗与减少的神经元代谢相关的减少的神经元代谢而言有效的量用能够升高酮体浓度的化合物来进行治疗。病状包括阿尔茨海默病(AD)、帕金森病、弗里德赖希共济失调(FRDA)、GLUT1-缺陷型癫痫、矮怪病和Rabson-Mendenhall综合征、冠状动脉旁路移植术痴呆、麻醉引起的记忆丧失、和亨廷顿舞蹈病。

Description

基因组测试和生酮化合物用于治疗降低的认知功能的用途

发明领域

本发明涉及选择用于就降低的认知功能进行治疗的患者的方法，其中所述治疗包括以对于治疗降低的认知功能而言有效的量给所述患者施用至少一种能够升高酮体浓度的化合物。降低的认知功能与下列病症相关：年龄相关的记忆损害(AAMI)、阿尔茨海默病(AD)、帕金森病、弗里德赖希共济失调(FRDA)、GLUT1-缺陷型癫痫、矮怪病和Rabson-Mendenhall综合征、冠状动脉旁路移植术(CABG)痴呆、麻醉引起的记忆丧失、亨廷顿舞蹈病及许多其他病症。

发明背景

阿尔茨海默病

阿尔茨海默病(AD)是主要影响老年人的进行性神经变性病症。1984年，Blass和Zemcov(Blass和Zemcov，1984)提出，AD起因于在胆碱能神经元的亚群中降低的代谢率。脑葡萄糖代谢的测量表明，在AD中葡萄糖代谢减少了20-40％，从而导致临界低水平的ATP。

补偿在AD中降低的脑代谢率的尝试已取得某些成功。AD患者中血清酮体水平的升高提高了认知得分(Reger，Henderson等人，2004)和USP。

帕金森病(PD)

帕金森病(PD)是在阿尔茨海默病后第二种最常见的神经变性疾病的进行性神经变性病症。据估计的PD患病率在普通美国群体中为0.3％，和在大于85岁的那些人中为4-5％的患病率。PD的特征在于运动异常，包括震颤、肌肉僵硬、缺乏随意运动和姿势不稳定。PD的主要神经病理学特征是在黑质致密部(SNpc)中多巴胺能神经元的丧失以及在残留的多巴胺能神经元中嗜酸性胞浆内包含体(Lewy小体)的存在。

因此，存在有对于更有效的PD治疗，特别是对于神经保护性的治疗的需要。

尽管散发性PD的原因是不确定的，但几个路线的证据暗示，在氧化磷酸化方面的缺陷可能促成了其发病。例如，1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)阻断线粒体电子传递链的复合物I(NADH-泛醌氧化还原酶)，并且引起多巴胺能神经元的丧失和PD的典型症状。已经在PD组织中报道了复合物I活性的减少。这个缺陷并不仅限于脑，而是还已在来自PD患者的血小板中被发现。

D-β-羟基丁酸(BHB)是由肝细胞以及在较少程度上由星形胶质细胞产生的酮体。当葡萄糖供应是有限的(例如在饥饿期间)时候，BHB充当脑中的备选能源。已发现BHB通过增强氧化磷酸化来保护免于MPTP-相关的复合物I抑制(Tieu，2003)。

弗里德赖希共济失调(FRDA)

FRDA是特征在于进行性共济失调、肥厚型心肌病、胰岛素抵抗性糖尿病的早发、病残和早产儿死亡的隐性疾病。FRDA是由弗氏共济失调蛋白(210个氨基酸的核编码的线粒体蛋白质)缺乏引起的遗传性病症。该蛋白质的低水平是由于内含GAA重复的扩展，从而导致减少的mRNA水平。FRDA患者显示出顺乌头酸酶这种线粒体酶的活性的减少。顺乌头酸酶负责柠檬酸向异柠檬酸的转化，这是在Krebs循环(也称为柠檬酸或TCA循环)中的第一个步骤。人患者中弗氏共济失调蛋白的缺乏被认为主要导致在TCA循环方面的缺陷。

近期的工作显示，血液酮体的升高(对于禁食的正常应答)可以增加线粒体的柠檬酸和异柠檬酸水平，因而克服了在FRDA中发现的顺乌头酸酶的阻断。基于酮体的疗法可以为这群患者提供有效的治疗。GLUT1-缺陷型癫痫

GLUT1-缺陷型癫痫的特征在于婴儿癫痫发作、延缓发育和具有精神发育迟缓的获得性小头。GLUT1-缺陷型癫痫起因于在GLUT1基因中几种类型的突变。葡萄糖转运蛋白1(GLUT1)是负责将葡萄糖从血流转运到脑中的主要蛋白质。在标准膳食条件下，脑几乎完全依赖于血液葡萄糖用于能量。然而，在某些情况(例如饥饿)下，酮体可以提供不同于葡萄糖的能源。酮体不依靠用于向脑中进行转运的GLUT1，因此可以在GLUT1-缺陷型综合征中提供能量。因此，酮体疗法可以成为用于这些患者的终生治疗的实际方法。

矮怪病和Rabson-Mendenhall综合征

矮怪病和Rabson-Mendenhall综合征是特征在于抗胰岛素性、持续性高血糖症和生长迟缓的罕见疾病。受试者很少存活超过20岁。这些综合征起因于胰岛素受体基因中的突变，这降低所述受体对于胰岛素的亲和力。目前的治疗由施用剂量渐增的胰岛素(直至数千单位/天)组成。由于胰岛素与其受体的差的结合，因而这个治疗仅产生弱的结果。已显示，酮体模拟PDH多酶复合物的胰岛素刺激效应，从而增加Krebs TCA循环代谢产物水平，增加以ATP形式的能量输出，并且增强代谢效率。富含酮的或生酮的膳食可以证明是这些病状的有效治疗。

年龄相关的记忆损害

衰老在正常成人中引起生理学各个方面的衰退，包括记忆性能。在认知性能中的此类与年龄相关的减退已被医师们认识到了很长时间。已在几种标准记忆测试中检测出了老年人中记忆性能的损害，包括韦克斯勒记忆量表(Wechsler Memory Scale，WMS)以及立即和延迟的视觉复现测试(Visual Reproduction Test)(Trahan等人，Neuropsychology，198819(3)，第173-89页)、Rey听觉词语学习测试(Rey Auditory Verbal Learning Test，RAVLT)(Ivnik，R.J.等人，Psychological Assessment：A Journal of Consulting andClinical Psychology，1990(2)：第304-312页)及其他(关于综述可参见Larrabee和Crook，Int.Psychogeriatr，19946(1)：第95-104页)。

其他疾病和综合征

大量的其他疾病和综合征与减少的代谢相关。此类病状包括冠状动脉旁路移植术(CABG)痴呆、麻醉引起的记忆丧失、亨廷顿舞蹈病及许多其他。显然的是，在代谢方面的干预可以帮助遭受此类痛苦的人。

因此，本领域存在有开发出用于治疗和/或预防认知损害(特别是在正衰老的或老年的哺乳动物例如人中)的组合物和方法的需要。

在本说明书中自始至终引用了各种出版物，包括专利、公开的申请、技术文章和学术文章。这些所引用的出版物中的每一个通过提及而以其整体合并入本文。本文所提及的那些专利和申请的部分列表包括：例如，2007年7月31日提交的USSN 60/953,074，“Genomic testingin Alzheimer’s disease and other diseases associated withreduced neuronal metabolism”；2007年5月14日提交的USSN60/917,886，“Inhibitors of Acetyl-CoA Carboxylase for Treatmentof Hypometabolism”；2005年5月3日提交的USSN 11/123,706，“Method for Reducing Levels of Disease Associated Proteins”；2006年6月15日提交的USSN11/424,429，“Method To ReduceOxidative Damage And Improve Mitochondrial Efficiency”；2005年8月25日提交的USSN 10/546,976，“Novel-Chemical Entities andMethods for their Use in Treatment of Metabolic Disorders”；2001年5月1日提交的USSN 09/845,741；2004年12月28日提交的USSN 10/152,147，现在的USPN 6,835,750；2004年12月22日提交的USSN 11/021,920；2006年1月13日提交的USSN 11/331,673；2006年12月14日提交的USSN 11/611,114；和2007年6月29日提交的USSN 11/771,431。

发明概述

在一个实施方案中，本发明包括这样的方法：选择具有由减少的神经元代谢所引起的降低的认知功能或处于具有由减少的神经元代谢所引起的降低的认知功能的危险中的患者；在所述患者中测定至少一种特定基因型的存在，所述特定基因型包括，在由SEQ ID NO：3所显示的相关部分处关于胰岛素降解酶(IDE)rs2551101的C/T而言的杂合性，在由SEQ ID NO：3所显示的相关部分处关于IDE rs2551101的C/C而言的纯合性不存在，在由SEQ ID NO：21所显示的相关部分处关于载脂蛋白E(APOE)rs405509的A/C而言的杂合性，在由SEQ IDNO：18所显示的相关部分处关于丁酰胆碱酯酶(BUCHE)rs1803274的G/A而言的杂合性，在由SEQ ID NO：6所显示的相关部分处关于胰岛素样生长因子受体前体(IGF1R)rs2229765的腺嘌呤而言的纯合性，在由SEQ ID NO：9所显示的相关部分处关于白介素-1β(IL1B)rs1143627的胸腺嘧啶而言的纯合性，在由SEQ ID NO：10所显示的相关部分处关于IL1Brs16944的胞嘧啶而言的纯合性，在由SEQ ID NO：24所显示的相关部分处关于低密度脂蛋白受体(LDLR)rs2738447的胞嘧啶而言的纯合性，在由SEQ ID NO：25所显示的相关部分处关于LDLR rs7259278的鸟嘌呤而言的纯合性，和在由SEQ ID NO：15所显示的相关部分处关于LDLR rs1799898的胞嘧啶而言的纯合性；以及选择具有至少一种所述特定基因型的患者用于进行治疗，其中所述治疗包括以对于治疗或预防由减少的神经元代谢所引起的降低的认知功能而言有效的量给所述患者施用至少一种能够升高酮体浓度的化合物。

在另一个实施方案中，本发明包括治疗由减少的神经元代谢所引起的降低的认知功能的方法。该方法可以包括下列步骤：选择具有由减少的神经元代谢所引起的降低的认知功能或处于具有由减少的神经元代谢所引起的降低的认知功能的危险中的患者；以及在所述患者中测定至少一种特定基因型的存在，所述特定基因型包括，在由SEQ IDNO：3所显示的相关部分处关于胰岛素降解酶(IDE)rs2551101的C/T而言的杂合性，在由SEQ ID NO：3所显示的相关部分处关于IDErs2551101的C/C而言的纯合性不存在，在由SEQ ID NO：21所显示的相关部分处关于载脂蛋白E(APOE)rs405509的A/C而言的杂合性，在由SEQ ID NO：18所显示的相关部分处关于丁酰胆碱酯酶(BUCHE)rs1803274的G/A而言的杂合性，在由SEQ ID NO：6所显示的相关部分处关于胰岛素样生长因子受体前体(IGF1R)rs2229765的腺嘌呤而言的纯合性，在由SEQ ID NO：9所显示的相关部分处关于白介素-1β(IL1B)rs1143627的胸腺嘧啶而言的纯合性，在由SEQ ID NO：10所显示的相关部分处关于IL1B rs16944的胞嘧啶而言的纯合性，在由SEQ ID NO：24所显示的相关部分处关于低密度脂蛋白受体(LDLR)rs2738447的胞嘧啶而言的纯合性，在由SEQ ID NO：25所显示的相关部分处关于LDLR rs7259278的鸟嘌呤而言的纯合性，和在由SEQ IDNO：15所显示的相关部分处关于LDLR rs1799898的胞嘧啶而言的纯合性。该方法可以进一步包括以对于治疗或预防由减少的神经元代谢所引起的降低的认知功能而言有效的量给具有至少一种所述特定基因型的患者施用至少一种能够升高酮体浓度的化合物。

附图简述

图1证明了在由治疗引起的ADAS-Cog变化方面IDE和APOE多态性之间的相互作用。

发明详述

本发明的新的领悟是，特殊的多态性可用于选择用于就由减少的神经元代谢所引起的降低的认知功能进行治疗的患者，其中所述治疗包括给患者施用至少一种能够升高酮体浓度的化合物。特殊的多态性与“应答者”相关，即其中包括施用能够增加酮体浓度的化合物的治疗方法与功效相关的患者群体。在本发明中还包括治疗具有降低的认知功能的患者的方法，其包括就特殊的多态性对患者进行测试，并且基于所述特殊的多态性的存在来选择用于治疗的患者。

在一个实施方案中，本发明包括这样的方法：选择具有由减少的神经元代谢所引起的降低的认知功能或处于具有由减少的神经元代谢所引起的降低的认知功能的危险中的患者；在所述患者中测定至少一种特定基因型的存在，所述特定基因型包括，在由SEQ ID NO：3所显示的相关部分处关于胰岛素降解酶(IDE)rs2551101的C/T而言的杂合性，在由SEQ ID NO：3所显示的相关部分处关于IDE rs2551101的C/C而言的纯合性不存在，在由SEQ ID NO：21所显示的相关部分处关于载脂蛋白E(APOE)rs405509的A/C而言的杂合性，在由SEQ IDNO：18所显示的相关部分处关于丁酰胆碱酯酶(BUCHE)rs1803274的G/A而言的杂合性，在由SEQ ID NO：6所显示的相关部分处关于胰岛素样生长因子受体前体(IGF1R)rs2229765的腺嘌呤而言的纯合性，在由SEQ ID NO：9所显示的相关部分处关于白介素-1β(IL1B)rs1143627的胸腺嘧啶而言的纯合性，在由SEQ ID NO：10所显示的相关部分处关于IL1B rs16944的胞嘧啶而言的纯合性，在由SEQ ID NO：24所显示的相关部分处关于低密度脂蛋白受体(LDLR)rs2738447的胞嘧啶而言的纯合性，在由SEQ ID NO：25所显示的相关部分处关于LDLR rs7259278的鸟嘌呤而言的纯合性，和在由SEQ ID NO：15所显示的相关部分处关于LDLR rs1799898的胞嘧啶而言的纯合性；以及选择具有至少一种所述特定基因型的患者用于进行治疗，其中所述治疗包括以对于治疗或预防由减少的神经元代谢所引起的降低的认知功能而言有效的量给所述患者施用至少一种能够升高酮体浓度的化合物。

在另一个实施方案中，本发明包括治疗由减少的神经元代谢所引起的降低的认知功能的方法。该方法可以包括下列步骤：选择具有由减少的神经元代谢所引起的降低的认知功能或处于具有由减少的神经元代谢所引起的降低的认知功能的危险中的患者；以及在所述患者中测定至少一种特定基因型的存在，所述特定基因型包括，在由SEQ IDNO：3所显示的相关部分处关于胰岛素降解酶(IDE)rs2551101的C/T而言的杂合性，在由SEQ ID NO：3所显示的相关部分处关于IDErs2551101的C/C而言的纯合性不存在，在由SEQ ID NO：21所显示的相关部分处关于载脂蛋白E(APOE)rs405509的A/C而言的杂合性，在由SEQ ID NO：18所显示的相关部分处关于丁酰胆碱酯酶(BUCHE)rs1803274的G/A而言的杂合性，在由SEQ ID NO：6所显示的相关部分处关于胰岛素样生长因子受体前体(IGF1R)rs2229765的腺嘌呤而言的纯合性，在由SEQ ID NO：9所显示的相关部分处关于白介素-1β(IL1B)rs1143627的胸腺嘧啶而言的纯合性，在由SEQ ID NO：10所显示的相关部分处关于IL1Brs16944的胞嘧啶而言的纯合性，在由SEQ ID NO：24所显示的相关部分处关于低密度脂蛋白受体(LDLR)rs2738447的胞嘧啶而言的纯合性，在由SEQ ID NO：25所显示的相关部分处关于LDLR rs7259278的鸟嘌呤而言的纯合性，和在由SEQ IDNO：15所显示的相关部分处关于LDLR rs1799898的胞嘧啶而言的纯合性。该方法可以进一步包括以对于治疗或预防由减少的神经元代谢所引起的降低的认知功能而言有效的量给具有至少一种所述特定基因型的患者施用至少一种能够升高酮体浓度的化合物。

就特定基因型对患者进行的测试可以通过本领域通常已知的方法来进行。具体地，基于特殊的目的基因型，选择合适的引物对于技术人员来说是常规的。存在有关于在引物设计方面的指导的众多在线工具，例如在<frodo.wi.mit.edu>处可获得的算法Primer3(v.0.4.0)，其允许选择合适的引物以用于检测所靶向的DNA序列。

一旦选择出引物，通过从用EDTA抗凝的静脉血中提取基因组DNA来进行DNA提取，这可以根据制造商的说明书，通过本领域已知的方法例如QIA-amp Blood-DNA微型-试剂套件(Qiagen)来完成。为了检测特定的多态性，可以通过使用本领域已知的方法来将经适当地设计的引物组用于扩增包含目的多态性的区域。基因分型可以通过PCR产物的直接测序来确定，其中使用本领域已知的产品例如ABI PRISMBigDye Terminator Cycle Sequencing Ready Reaction Kit和ABIPRISM 377DNA Sequencer(Applied Biosystems，Foster City，CA，USA)。

在一个实施方案中，所述基因型包括关于胰岛素降解酶(IDE)的SNP IDE rs2251101(也称为IDE_7)而言的杂合性(C/T)。在另一个实施方案中，所述基因型包括关于胰岛素降解酶(IDE)的SNPrs2251101(也称为IDE_7)就C/C而言的纯合性的不存在。IDE(HGNCSymbol ID)。该基因是人CCDS组的成员：CCDS7421。Ensembl GeneID：ENSG 00000119912。基因组定位：可以在染色体10上于位置94，201，421-94，323，813处找到该基因。该基因的起始位于ContigAL356128.27.1.191935中。描述：胰岛素降解酶(EC 3.4.24.56)(胰岛素溶酶)(胰岛素酶)(胰岛素蛋白酶)。来源：Uniprot/SWISSPROTP14735。SEQ ID NO：3显示了该基因的所选择出的部分，其鉴定了SNPrs2251101的多态性。

在另一个实施方案中，所述基因型包括关于胰岛素样生长因子1受体前体(IGFR-1)的rs2229765就A而言的纯合性。IGF1R(HGNCSymbol ID)。该基因是人CCDS组的成员：CCDS10378。Ensembl GeneID：ENSG 00000140443。基因组定位：可以在染色体15上于位置97，010，302-97，319，034处找到该基因。该基因的起始位于ContigAC118658.4.1.168727中。描述：胰岛素样生长因子1受体前体(EC2.7.10.1)(胰岛素样生长因子I受体)(IGF-I受体)(CD221抗原)[包含：胰岛素样生长因子1受体α链；胰岛素样生长因子1受体β链]。来源：Uniprot/SWISSPROT P08069。SEQ ID NO：6显示了该基因的所选择出的部分，其鉴定了SNP rs2229765的多态性。

在另一个实施方案中，所述基因型是在IL1B rs1143627处关于T而言的纯合性。在另一个实施方案中，所述基因型是在IL1Brs 16944处关于C而言的纯合性。IL1B(HGNC Symbol ID)。该基因是人CCDS组的成员：CCDS2102，具有Ensembl Gene ID ENSG00000125538。可以在染色体2上于位置113，303，808-113，310，827处找到该基因。该基因的起始位于Contig AC079753.7.1.154214中。描述为白介素-1β前体(IL-1β)(分解代谢物)。来源：Uniprot/SWISSPROT P01584。rs1143627为C/T置换，并且SEQ ID NO：9显示了该基因的所选择出的部分，其鉴定了该SNP的放置。rs16944(dbSNP125)为A/G置换，并且SEQ ID NO：10显示了该基因的所选择出的部分，其鉴定了该SNP的多态性。

在另一个实施方案中，所述基因型是在LDLR rs2738447处关于C而言的纯合性。该基因是人CCDS组的成员：CCDS12254，具有EnsemblGene ID ensg00000130164。可以在染色体19上于位置11，061，155-11，103，838处找到该基因，并且该基因的起始位于Contig AC011485.6.1.128618中。描述为低密度脂蛋白受体前体(LDL受体)。来源：Uniprot/SWISSPROT P01130。SEQ ID NO：24显示了该基因的所选择出的部分，其鉴定了该SNP的多态性。

在另一个实施方案中，所述基因型是在LDLR rs7259278处关于G而言的纯合性。该基因是人CCDS组的成员：CCDS12254，具有EnsemblGene ID ensg00000130164。可以在染色体19上于位置11，061，155-11，103，838处找到该基因，并且该基因的起始位于Contig AC011485.6.1.128618中。描述为低密度脂蛋白受体前体(LDL受体)。来源：Uniprot/SWISSPROT P01130。SEQ ID NO：25显示了该基因的所选择出的部分，其鉴定了该SNP的多态性。

在另一个实施方案中，所述基因型是在LDLRrs1799898处关于C而言的纯合性。LDLR(HGNC Symbol ID)。该基因是人CCDS组的成员：CCDS12254，具有Ensembl Gene ID ensg00000130164。可以在染色体19上于位置11，061，155-11，103，838处找到该基因，并且该基因的起始位于Contig AC011485.6.1.128618中。描述为低密度脂蛋白受体前体(LDL受体)。来源：Uniprot/SWI SSPROT P01130。SEQ ID NO：15显示了该基因的所选择出的部分，其鉴定了该SNP rs1799898的多态性。

在另一个实施方案中，所述基因型是关于丁酰胆碱酯酶(BUCHE)K变体rs1803274就G/A而言的杂合性。BCHE(HGNC Symbol ID)。该基因是人CCDS组的成员：CCDS3198。Ensembl Gene ID为ENS00000114200。可以在染色体3上于位置166，973，387-167，037，944处找到该基因。该基因的起始位于Contig AC009811.14.1.171083中。胆碱酯酶前体(EC 3.1.1.8)(酰基胆碱酰基水解酶)(胆碱酯酶II)(丁酰胆碱酯酶)(拟胆碱酯酶)。来源：Uniprot/SWISSPROT P06276。SEQ ID NO：18显示了该基因的所选择出的部分，其鉴定了SNPrs1803274的多态性。

在另一个实施方案中，所述基因型是关于载脂蛋白E(APOE)启动子变体rs405509的A/C而言的杂合性。rs405509是-219变体，并且具有A/C等位基因。APOE(HGNC Symbol ID)。该基因是人CCDS组的成员：CCDS12647。Ensembl Gene ID为ENSG00000130203。可以在染色体19上于位置50，100，879-50，104，489处找到该基因。该基因的起始位于Contig AC011481.4.1.107567中。载脂蛋白E前体(Apo-E)。来源：Uniprot/SWISSPROT P02649。SEQ ID NO：21显示了该基因的所选择出的部分，其鉴定了SNP rs405509的多态性。

如本文所使用的，减少的神经元代谢是指可以导致神经元代谢减少的所有可能的机制。此类机制包括但不限于，线粒体功能障碍、自由基攻击、活性氧类别(ROS)的产生、ROS-诱导的神经元凋亡、葡萄糖转运或糖酵解缺陷、膜离子电位的不平衡、钙流出的功能障碍，等等。在另一个实施方案中，患者具有由减少的神经元代谢所引起的与疾病相关的降低的认知功能或者处于发展出由减少的神经元代谢所引起的与疾病相关的降低的认知功能的危险中，例如与阿尔茨海默病(AD)、帕金森病、弗里德赖希共济失调(FRDA)、GLUT1-缺陷型癫痫、矮怪病和Rabson-Mendenhall综合征、冠状动脉旁路移植术(CABG)痴呆、麻醉引起的记忆丧失、亨廷顿舞蹈病及许多其他相关的降低的认知功能。

根据本发明，高的血液酮水平将会为具有受损的葡萄糖代谢的脑细胞提供能源，从而导致在认知功能方面的经改良的性能。如本文所使用的，“患者”是指可以从由于减少的神经元代谢而引起的疾病和病状的治疗中获益的任何哺乳动物，包括人。

在一个实施方案中，能够升高哺乳动物身体中的酮体浓度的化合物包括“中链甘油三酯”或“MCT”，其是指与三个脂肪酸分子以酯形式相连的任何甘油分子，每个脂肪酸分子具有含5-12个碳的碳链。MCT可以由下述通式来表示：

其中R1、R2和R3是在被酯化至甘油主链的碳主链中具有5-12个碳的脂肪酸。本发明的结构化脂质可以通过本领域已知的任何方法来制备，例如直接酯化、重排、分级、酯交换等。例如，所述脂质可以通过植物油例如椰子油的重排来制备。链长的长度和分布可以依来源油而变。例如，包含1-10％C6、30-60％C8、30-60％C10、1-10％C10的MCT通常源自棕榈油和椰子油。在R1、R2和R3处包含超过大约95％C8的MCT可以通过辛酸向甘油的半合成酯化来制备。此类MCT具有类似的表现，并且被包括在本文所使用的术语MCT之内。

MCT包含链长为5-12个碳的脂肪酸，并且已得到充分研究。MCT与更常见的长链甘油三酯(LCT)不同地进行代谢。特别地，当与LCT相比较时，MCT更容易被消化以释放出中链脂肪酸(MCFA)，其展示出增加的门静脉吸收率，并且经历专性氧化(obligate oxidation)。MCFA具有比长链脂肪酸(LCFA)低得多的熔点，因此MCFA和相应的MCT在室温下是液体。与LCFA相比较，MCFA更小且在生理pH下更为离子化，因此MCFA在水溶液中可溶得多。相对于LCT而言，MCT的小尺寸和减少的疏水性增加了消化和吸收率。

当进行消化时，MCT首先由从甘油主链上切割下脂肪酸链的脂肪酶进行加工。在前十二指肠中的某些脂肪酶优先地水解MCT(相对于LCT而言)，并且释放出的MCFA随后直接通过胃粘膜而部分地吸收。在胃中未吸收的那些MCFA被直接吸收到门静脉中，并且不包装入脂蛋白中。源自正常膳食脂肪的LCFA再酯化成LCT，并且包装入乳糜微粒中以用于在淋巴中进行转运。相对于MCT而言，这极大地减慢了LCT的代谢。因为血液转运比淋巴快得多，所以MCFA迅速到达肝脏。

在肝脏中，MCFA经历专性氧化。在进食状态下，LCFA在肝脏中经历很少的氧化，这主要是由于丙二酰-CoA的抑制效应。当条件有利于脂肪储存时，作为脂肪生成中的中间体而产生丙二酰-CoA。丙二酰-CoA变构抑制肉碱棕榈酰转移酶I，从而抑制LCFA转运到线粒体中。这种反馈机制阻止脂解和脂肪生成的无效循环。MCFA在很大程度上不受下列的影响：控制LCFA的氧化的调节。MCFA无需使用肉碱棕榈酰转移酶I而进入线粒体，因此MCFA绕过了这个调节步骤并被氧化，不管生物体的代谢状态如何。重要的是，因为MCFA快速进入肝脏并被迅速氧化，所以从MCFA中快速产生大量酮体，并且大口服剂量的MCT(约略20mL)将导致持续性高酮血症。本发明者的新的领悟是，可以在生酮膳食的情形外施用MCT。因此，在本发明中，可以与MCT同时食用碳水化合物。

“有效量”是指本文所描述的化合物、材料或组合物的量，所述量对于达到特定的生物学结果而言是有效的。治疗上述病状的效用可以通过来自至少一种神经心理学测试的经改善的结果来进行评估。这些神经心理学测试是本领域已知的，并且尤其包括临床变化总体印象(Clinical Global Impression of Change，CGIC)、Rey听觉词语学习测试(Rey Auditory Verbal Learning Test，RAVLT)、姓名关联测试(First-Last Names Association Test，FLN)、电话拨号测试(Telephone Dialing Test，TDT)、记忆评估诊所自我评定量表(Memory Assessment Clinics Self-Rating Scale，MAC-S)、符号数字编码(Symbol Digit Coding，SDC)、SDC延迟回忆任务(DelayedRecall Task，DRT)、分配性注意测试(Divided Attention Test，DAT)、视觉序列比较(Visual Sequence Comparison，VSC)、DAT双重任务(DAT Dual Task，DAT Dual)、简短精神状态检查(Mini-MentalState Examination，MMSE)和老年抑郁量表(Geriatric DepressionScale，GDS)。

术语“认知功能”是指脑的专门的、正常的或固有的生理学活性，包括但不限于下列中的至少一种：精神稳定性，记忆/回忆能力，解决问题的能力，推理能力，思考能力，判断能力，关于学习、知觉、直觉、注意和意识的能力。“增强的认知功能”或“改善的认知功能”是指通过任何本领域中合适的手段而测量的在脑的专门的、正常的或固有的生理学活性方面的任何改善，所述生理学活性包括但不限于下列中的至少一种：精神稳定性，记忆/回忆能力，解决问题的能力，推理能力，思考能力，判断能力，关于学习、知觉、直觉、注意和意识的能力。“降低的认知功能”或“受损的认知功能”是指在脑的专门的、正常的或固有的生理学活性方面的任何减退。

施用可以在如所需要的或如所希望的基础上，例如每月一次、每周一次、每天一次或每天超过一次。类似地，施用可以是每隔一天、周或月，每第三天、周或月，每第四天、周或月，等等。施用可以是每天多次。当用作普通膳食需求的补充剂时，组合物可以直接施用给患者或者与每日的饲料或食物相接触或相混合。

施用还可以在定期基础上进行，例如作为患者中的治疗方案的一部分。治疗方案可以包括使患者以对于增强患者中的认知功能、记忆和行为而言有效的量定期摄取本发明的组合物。定期摄取可以是每天一次，或者每天2、3、4或更多次，在每天或每周基础上。类似地，定期施用可以是每隔一天或周、每第三天或周、每第四天或周、每第五天或周、或者每第六天或周，并且在此类方案中，施用可以是每天多次。定期施用的目的是给患者提供最佳剂量的本发明组合物，如本文中所例示的。

在一个实施方案中，本文所提供的组合物意欲用于“长期”食用，其在本文中有时称为用于“延长的”时期。如本文所使用的，“长期”施用一般是指超过一个月的时期。长于2、3或4个月的时期包括本发明的一个实施方案。还包括包含更加延长的时期(包括长于5、6、7、8、9或10个月)的实施方案。还包括超过11个月或1年的时期。本文还考虑了延长超过1、2、3或更多年的更长期使用。如本文所使用的，“定期基础”是指至少每周用所述组合物进行给药或食用所述组合物。包括了更频繁的给药或食用，例如每周两次或三次。还包括了包含每天至少一次食用的方案。技术人员将会意识到，所达到的酮体或特定酮体的血液水平可以是给药频率的有价值的量度。不论是否在本文中明确地例示，允许将所测量化合物的血液水平维持在可接受范围内的任何频率在本文中可以被视为是有用的。技术人员将会意识到，给药频率将会随所食用或施用的组合物而变，并且某些组合物可能需要频率或高或低的施用，以维持所测量化合物(例如，酮体)的所希望的血液水平。

在一个实施方案中，该方法包括使用其中R1、R2和R3是包含6-碳主链的脂肪酸的MCT(tri-C6:0)。tri-C6:0MCT在许多动物模型系统中通过胃肠道非常快速地被吸收。高吸收率导致肝脏的快速灌注和强有力的生酮应答。在另一个实施方案中，该方法包括使用其中R1、R2和R3是包含8-碳主链的脂肪酸的MCT(tri-C8:0)。在另一个实施方案中，该方法包括使用其中R1、R2和R3是包含10-碳主链的脂肪酸的MCT(tri-C10:0)。在另一个实施方案中，该方法包括使用其中R1、R2和R3是C8:0和C10:0脂肪酸的混合物的MCT。在另一个实施方案中，该方法包括使用其中R1、R2和R3是C6:0、C8:0、C10:0和C12:0脂肪酸的混合物的MCT。在另一个实施方案中，MCT的超过95％的R1、R2和R3碳链的长度是8个碳。在另外一个实施方案中，R1、R2和R3碳链是6-碳或10-碳链。在另一个实施方案中，MCT的50％的R1、R2和R3碳链的长度是8个碳，并且MCT的大约50％的R1、R2和R3碳链的长度是大约10个碳。此外，可以通过乳化来增加MCT的利用。脂质的乳化增加了用于由脂肪酶进行作用的表面积，从而导致更快速的水解和MCFA的释放。用于乳化这些甘油三酯的方法是本领域技术人员众所周知的。

在一个实施方案中，该方法包括使用碳链长度为6、8、10和12的MCFA或它们的混合物。

治疗剂的治疗有效量可以是足以带来所希望的效应的任何量或剂量，并且部分地依赖于病状的严重度和阶段，患者的尺寸和状况，以及本领域技术人员容易知道的其他因素。给药量可以作为单剂量或者作为几个剂量(例如分成经过几周的过程)来给予，如本文其他地方所讨论的。

在一个实施方案中，口服施用生酮化合物。在另一个实施方案中，静脉内施用生酮化合物。MCT的口服施用以及静脉内MCT和其他生酮化合物溶液的其他生酮化合物制备物是本领域技术人员众所周知的。

在一个实施方案中，包含至少一种能够升高酮体浓度的化合物(例如，MCT或MCFA)的组合物的口服和/或静脉内施用导致高酮血症。在一个实施方案中，高酮血症导致在脑中酮体被用于能量，即使在葡萄糖存在的情况下。此外，高酮血症导致脑血流量的大量(39％)增加(Hasselbalch，S.G.等人，Changes in cerebral blood flow andcarbohydrate metabolism during acute hyperketonemia，Am JPhysiol，1996，270：E746-51)。已报道了，在正常人中，高酮血症减少与全身性低血糖相关的认知功能障碍(Veneman，T.等人，Effect of hyperketonemia and hyperlacticacidemia on symptoms，cognitive dysfunction，and counterregulatory hormone responsesduring hypoglycemia in normal humans，Diabetes，1994，43：1311-7)。请注意，全身性低血糖不同于葡萄糖代谢的局部缺陷，所述葡萄糖代谢的局部缺陷发生在任何与疾病或年龄相关的认知减退(例如AD、AAMI等)之中。

在所有实施方案中，本发明给受试者提供了包含至少一种能够升高酮体浓度的化合物的组合物。此类化合物也统称为酮体前体化合物或生酮化合物。此类化合物包括诸如下列的化合物：MCT，MCFA，以及酮体的药物前体、代谢前体等等。例如，在一个实施方案中，能够升高身体中的酮体浓度的化合物包括一种或多种药物前体，其可以由受者宿主通过代谢而转化成目标化合物。如本文所使用的，药物前体是在身体中经历化学转化后展示出药理学活性的化合物。如果药物前体的转化直接导致酮体的形成，那么药物前体还可以称为代谢前体。MCT和MCFA必须首先氧化成乙酰-CoA，随后在合成为酮体之前经历几个步骤。酮体前体化合物的类别包括下文所描述的化合物。在一个实施方案中，以这样的剂量来施用酮体前体化合物，所述剂量对于使血液酮体增加至治疗和/或预防任何与疾病或年龄相关的认知减退(例如AD、AAMI等)的发生所需的水平来说是必需的。所有这些化合物的合适剂量可以由本领域技术人员来确定。

广泛多样的药物前体制剂是本领域已知的。例如，药物前体键可以是可水解的(例如酯或酐)，或者是通过酶促方式可生物降解的(例如酰胺)。

适合于与本发明一起使用的酮体前体化合物，例如能够升高酮体浓度的化合物，包括能够直接升高哺乳动物(例如患者)身体中的酮体浓度的任何化合物，并且可以由本领域技术人员来确定。这些化合物可以模拟增加脂肪酸氧化的效应，并且包括但不限于酮体，D-β-羟基丁酸和乙酰乙酸，以及这些的代谢前体。在这个实施方案中所使用的术语“代谢前体”可以指包含1，3丁二醇、乙酰乙酰基或D-β-羟基丁酸部分的化合物，例如乙酰乙酰基-1-1，3-丁二醇、乙酰乙酰基D-β-羟基丁酸和乙酰乙酰基甘油。具有一元、二元或三元醇的任何此类化合物的酯也包括在另外一个实施方案中。代谢前体还包括D-β-羟基丁酸的聚酯，和D-β-羟基丁酸的乙酰乙酸酯。D-β-羟基丁酸的聚酯包括被设计成由人或哺乳动物可容易地消化和/或代谢的这种聚合物的寡聚物。这些优选地长2至100个重复，通常长2至20个重复，和最适宜地长3至10个重复。可用作酮体前体的聚D-β-羟基丁酸或末端氧化的聚D-β-羟基丁酸酯的例子在下面给出：

在每种情况下，如此选择n，即使得所述聚合物或寡聚物在施用给人或哺乳动物身体后容易地被代谢，从而提供升高的在血液中的酮体水平。n的值是0至1,000，更优选地0至200，更加优选地1至50，最优选地1至20，特别适宜地3至5的整数。在每种情况下，m是1或更大的整数，其与一种或多种阳离子的复合物或者其盐用于在治疗或营养中使用。阳离子和通常的生理学盐的例子在本文中描述，并且另外还包括钠、钾、镁、钙，其各自通过形成盐复合物的生理学抗衡离子、L-赖氨酸、L-精氨酸、甲基葡糖胺和本领域技术人员已知的其他那些来进行平衡。

在酮体前体化合物的定义中还包括了可用于治疗减少的神经元代谢的数种其他酮体前体化合物；包括多元醇的酯、3-羟基酸酯和甘油酯，如下文更充分地描述的。如本文所使用的，“衍生物”是指这样的化合物或化合物的部分，所述化合物衍生自或在理论上可衍生自母体化合物；术语“羟基”由式-OH表示；术语“烷氧基”由式--OR表示，其中R可以是烷基，包括低级烷基，其任选被链烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、卤代烷基或杂环烷基取代，如下文所定义的；术语“酯”由式--OC(O)R表示，其中R可以是烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、卤代烷基或杂环烷基，如下文所定义的；术语“烷基”被定义为1至24个碳原子的支化或非支化的饱和烃基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、癸基、十四烷基、十六烷基、二十烷基、二十四烷基等。“低级烷基”是具有1至10个碳原子的支化或非支化的饱和烃；术语“链烯基”被定义为具有2至24个碳原子并且具有包含至少一个碳-碳双键的结构式的烃基团；术语“炔基”被定义为具有2至24个碳原子并且具有包含至少一个碳-碳三键的结构式的烃基团；术语“卤代烷基”被定义为这样的如上定义的烷基，其具有一个或多个被卤素(F、Cl、Br、I)取代的在这些基团上存在的氢原子；术语“环烷基”被定义为由至少3个碳原子组成的基于非芳香族碳的环。环烷基的例子包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。术语“杂环烷基”是这样的如上定义的环烷基，其中环的至少一个碳原子被杂原子置换，所述杂原子例如为但不限于氮、氧、硫或磷；术语“脂肪族基团”被定义为包括如上文所定义的烷基、链烯基、炔基、卤化烷基和环烷基。“低级脂肪族基团”是包含1至10个碳原子的脂肪族基团；术语“芳基”被定义为任何基于碳的芳香族基团，包括但不限于苯、萘等。术语“芳香族”还包括“杂芳基”，其被定义为具有至少一个掺入到芳香族基团的环内的杂原子的芳香族基团。杂原子的例子包括但不限于，氮、氧、硫和磷。芳基可以被一个或多个基团取代，包括但不限于烷基、炔基、链烯基、芳基、卤化物、硝基、氨基、酯、酮、醛、羟基、羧酸或烷氧基，或者芳基可以是未取代的；术语“芳烷基”被定义为具有与芳基相附着的如上定义的烷基的芳基。芳烷基的例子是苄基；“酯化”是指醇与羧酸或羧酸衍生物产生酯的反应；“酯交换”是指酯与醇形成新的酯化合物的反应。术语“3-羟基丁酸”与术语“3-羟丁酸”可互换使用。

在一个实施方案中，能够升高酮体浓度的化合物包括根据下式的化合物：

其中R是多元醇残基；n、m和x表示整数；并且m小于或等于x。

适合于与(R)-3-羟基丁酸及其衍生物形成酯的生理学上相容的醇包括一元和多元醇。通过使用更短的(R)-3-羟基丁酸寡聚物，多元醇的酯给出更高密度的(R)-3-羟基丁酸当量/当量的(R)-3-羟基丁酸衍生物。更短的寡聚物一般更容易水解，从而产生升高的在血液中(R)-3-羟基丁酸的浓度。适合于制备此类酯的多元醇的例子包括碳水化合物和碳水化合物衍生物，例如碳水化合物醇，碳水化合物的例子包括但不限于，阿卓糖、阿拉伯糖、右旋糖、赤藓糖、果糖、半乳糖、葡萄糖、古洛糖、艾杜糖、乳糖、来苏糖、甘露糖、核糖、蔗糖、塔罗糖、苏糖、木糖等。可用于制备(R)-3-羟基丁酸衍生物的碳水化合物的另外例子包括氨基衍生物，例如半乳糖胺、葡糖胺和甘露糖胺，其中包括N-乙酰衍生物，例如N-乙酰葡糖胺等。碳水化合物的例子还包括碳水化合物衍生物，例如烷基糖苷。碳水化合物醇的例子包括但不限于，甘油、甘露醇、核糖醇、山梨糖醇、苏糖醇、木糖醇等。上文列出的碳水化合物和碳水化合物醇的对映异构体也可以用于制备根据上式的(R)-3-羟基丁酸衍生物。

实施方案包括这样的化合物，其中n是1至大约100；其中x是1至大约20；其中m是1至大约20。一个实施方案包括其中R为(R)-1，3-丁二醇的化合物。

在另一个实施方案中，能够升高酮体浓度的化合物包括下式的化合物：

以及

其中n和m独立地是1至大约100的整数。在某些实施方案中，n和m是相同的；n和m是不同的；和其中n和m是3。

此外，能够升高酮体浓度的化合物包括根据下式的R-3-羟基丁酸的酯化合物：

其中n是1至大约100的整数。在一个实施方案中，n是3。

能够升高酮体水平的其他化合物包括3-羟基酸。所述组合物包括3-羟基酸、其线性或环状寡聚物、3-羟基酸或寡聚物的酯、3-羟基酸的衍生物及其组合。在一个实施方案中，所述组合物包括包含3、4或5个单体亚单位的R-3-羟基酸的环状大环内酯。3-羟基酸包括3-羟基丁酸、3-羟基戊酸、3-羟基己酸和3-羟基庚酸。在某些实施方案中，寡聚物的长度必须是这样的，即使得衍生物具有对于单体的持续释放来说合适的消化率。在另一个实施方案中，将环状三聚体(三交酯(triolide))与其他环状寡交酯(oligolide)或线性酯和/或两者的混合物相组合地使用。

3-羟基酸的通式为：

其中R₁选自氢、甲基、烷基、链烯基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、硫醇、二硫化物、醚、硫醚、胺、酰胺、卤素。R₂和R₃独立地选自氢、甲基、烷基、链烯基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、硫醇、二硫化物、醚、硫醚、胺、酰胺、卤素、羟基、酯、氮-取代的基团和/或氧-取代的基团。R₄选自氢、烷基、链烯基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、硫醇、二硫化物、醚、硫醚、胺、酰胺、卤素、羟基、酯、氮-取代的基团和/或氧-取代的基团。此外，当R₄不是氢或卤素时，R₃可以与R₄直接键合，并且R₄可以是甲基。

其他能够升高酮体水平的化合物包括甘油酯，即，具有下式的至少一种酮酸或羟酸的不容易溶于水的甘油酯：

其中，基团R₁、R₂和R₃中的两个或三个彼此独立地是下列基团中的一个或多个：乙酰乙酸、α-酮基丙酸、β-羟基丁酸和α-羟基丙酸，并且当基团R₁、R₂和R₃中仅两个是任何所述基团时，它们中的第三个是羟基或者是包含2至24个碳原子的饱和或不饱和脂肪酸的残基。设想了其他甘油酯，特别是具有下式的至少一种酮酸或羟酸的不容易溶于水的甘油酯：

其中一个R基团是氢，和两个R基团是(--COCH₂，COCH₃)。此外，其中每个R是相同或不同的并且是氢或(--COCH₂，COCH₃)，条件是至少一个R不是氢，和其中R′是甚至碳数目为2至20个碳的线性酸酯。

在一个实施方案中，本发明还提供了本发明的组合物，以在施用上方便的制剂，其包括掺入到各种容器中的剂量单位。可以以对于增加患有减少的神经元代谢疾病的患者的认知能力而言有效的量来施用本发明的组合物(例如，包含MCT的那些)的给药量，例如在具有任何与疾病或年龄相关的认知减退(例如AD、AAMI等)的患者中。

在一个实施方案中，本发明的组合物导致升高了身体中的酮浓度，并且在这个实施方案中，所述组合物以对于诱导高酮血症而言有效的量进行施用。在一个实施方案中，高酮血症导致在脑中酮体被用于能量。

在一个实施方案中，所述组合物增加哺乳动物或患者中至少一种类型的酮体的循环浓度。在一个实施方案中，循环酮体是D-β-羟基丁酸。循环酮体的量可以在施用后许多时间点处进行测量，并且在一个实施方案中，在预测接近血液中的峰浓度的时间点处进行测量，但还可以在预测的峰血液浓度水平之前或之后进行测量。然后，任选地调整在这些非高峰时间点处所测量的量，以反映在预测的峰时间点处的所预测的水平。在一个实施方案中，所预测的峰时间点位于大约2小时时。峰循环血液水平和时机可以依本领域技术人员已知的因素而变，包括个体消化率，食物、饮料等的共摄食或者前或后摄食，如本领域技术人员已知的。在一个实施方案中，所达到的D-β-羟基丁酸的峰血液水平为大约0.05毫体积摩尔浓度(mM)至大约50mM。用于测定D-β-羟基丁酸的血液水平是否提高到大约0.05至大约50mM的另一种方法是通过测量D-β-羟基丁酸的尿排泄而获得在大约5mg/dL至大约160mg/dL的范围内的范围。在其他实施方案中，峰血液水平提高到大约0.1至大约50mM，大约0.1至大约20mM，大约0.1至大约10mM，大约0.1至大约5mM，更优选地升高到大约0.15至大约2mM，大约0.15至大约0.3mM，和大约0.2至大约5mM，尽管取决于制剂和宿主必然将会发生变化，例如如上文所讨论的。在其他实施方案中，所达到的D-β-羟基丁酸的峰血液水平将为至少大约0.05mM，至少大约0.1mM，至少大约0.15mM，至少大约0.2mM，至少大约0.5mM，至少大约1mM，至少大约1.5mM，至少大约2mM，至少大约2.5mM，至少大约3mM，至少大约4mM，至少大约5mM，至少大约10mM，至少大约15mM，至少大约20mM，至少大约30mM，至少大约40mM，和至少大约50mM。

用于本发明组合物的化合物的剂量的有效量，即以对于治疗或预防由减少的神经元代谢引起的认知功能丧失而言有效的量的能够升高酮体浓度的化合物，对于本领域技术人员将是显而易见的。如本文上面所讨论的，此类有效量可以根据所公开的血液酮水平来确定。当能够升高酮体浓度的化合物为MCT时，在一个实施方案中，MCT剂量在大约0.05g/kg/天至大约10g/kg/天的MCT的范围内。在其他实施方案中，该剂量在大约0.25g/kg/天至大约5g/kg/天的MCT的范围内。在其他实施方案中，该剂量在大约0.5g/kg/天至大约2g/kg/天的MCT的范围内。在其他实施方案中，该剂量在大约0.1g/kg/天至大约2g/kg/天的范围内。在其他实施方案中，MCT的剂量为至少大约0.05g/kg/天，至少大约0.1g/kg/天，至少大约0.15g/kg/天，至少大约0.2g/kg/天，至少大约0.5g/kg/天，至少大约1g/kg/天，至少大约1.5g/kg/天，至少大约2g/kg/天，至少大约2.5g/kg/天，至少大约3g/kg/天，至少大约4g/kg/天，至少大约5g/kg/天，至少大约10g/kg/天，至少大约15g/kg/天，至少大约20g/kg/天，至少大约30g/kg/天，至少大约40g/kg/天，和至少大约50g/kg/天。

适宜的单位剂量容器和/或制剂尤其包括片剂、胶囊、锭剂、糖锭、硬糖、营养方条状食品(nutritional bar)、营养饮料、定量喷雾剂、乳膏和栓剂。所述组合物可以与药学上可接受的赋形剂例如明胶、油和/或其他药学上有活性的试剂相组合。例如，所述组合物可以有利地与不同于目标化合物的其他治疗剂或预防剂相组合和/或组合使用。在许多情况下，与目标组合物的联合施用增强了此类试剂的功效。例如，所述化合物可以有利地与抗氧化剂、增强葡萄糖利用效率的化合物及其混合物联合使用。

在一个实施方案中，用生酮化合物例如MCT、MCFA直接地对受试者进行静脉内输注，至对于治疗和预防减少的神经元代谢疾病的发生而言所需的水平。静脉内脂质和酮体溶液的制备是本领域技术人员众所周知的。

在一个实施方案中，本发明提供了包含MCT和肉碱的混合物的制剂，以提供升高的血液酮水平。此类制剂的性质将依赖于施用的持续时间和途径。此类制剂可以在0.05g/kg/天至10g/kg/天的MCT和0.05mg/kg/天至10mg/kg/天的肉碱或其衍生物的范围内。在一个实施方案中，MCT剂量可以在0.05g/kg/天至10g/kg/天的MCT的范围内。该剂量可以在0.25g/kg/天至5g/kg/天的MCT的范围内。该剂量还可以在0.5g/kg/天至2g/kg/天的MCT的范围内。在某些实施方案中，肉碱或肉碱衍生物剂量可以在0.05mg/kg/天至10mg/kg/天的范围内。肉碱或肉碱衍生物剂量可以在0.1mg/kg/天至5mg/kg/天的范围内。肉碱或肉碱衍生物剂量还可以在0.5mg/kg/天至1mg/kg/天的范围内。取决于例如制剂和/或宿主，必然将会发生变化。

在一个实施方案中，制剂包含与大约1至大约2000mg肉碱相组合的大约1至大约500g乳化的MCT的范围。MCT的量可以为至少大约1g，至少大约10g，至少大约50g，至少大约100g，至少大约150g，至少大约200g，至少大约250g，至少大约300g，至少大约400g。肉碱的量可以为至少大约1g，至少大约50g，至少大约100g，至少大约250g，至少大约500g，至少大约1000g，至少大约1250g，至少大约1500g。另一种制剂包含与500mg L-肉碱相组合的用50g甘油单酯和甘油二酯乳化的50g MCT(95％triC8:0)。此类制剂被良好地耐受，并且一般在人受试者中诱导高酮血症3-4小时。

MCT的日剂量还可以就MCT的克数/kg哺乳动物体重(BW)而言进行测量。MCT的日剂量可以为大约0.01g/kg至大约10.0g/kg哺乳动物BW。优选地，MCT的日剂量为大约0.1g/kg至大约5g/kg哺乳动物BW。更优选地，MCT的日剂量为大约0.2g/kg至大约3g/kg哺乳动物。更加优选地，MCT的日剂量为大约0.5g/kg至大约2g/kg哺乳动物。

在某些实施方案中，本发明的化合物可以与碳水化合物共施用，或者与碳水化合物共配制。碳水化合物可以包括超过一种类型的碳水化合物。合适的碳水化合物是本领域已知的，并且包括简单糖，例如葡萄糖、果糖、蔗糖等，其来自常规来源例如玉米糖浆、甜菜等。如果进行共配制，那么待使用的碳水化合物的量可以包括至少大约0.1g，至少大约1g，至少大约10g，至少大约50g，至少大约100g，至少大约150g，至少大约200g，至少大约250g，至少大约300g，至少大约400g。肉碱的量可以为至少大约1g，至少大约50g，至少大约100g。所述组合物可以包含大约15％至大约40％的碳水化合物，基于干重。此类碳水化合物的来源包括谷物或谷类，例如稻、玉米、高粱、苜蓿、大麦、大豆、卡诺拉油菜、燕麦、小麦或其混合物。所述组合物还任选地包含其他组分，所述其他组分包括诸如下列的碳水化合物：乳清粉和其他乳制品或副产品。

在另一个实施方案中，本发明的方法进一步包括测定患者的基因型或特殊的等位基因。在一个实施方案中，测定患者的载脂蛋白E基因的等位基因。已发现，当升高的酮体水平由MCT引起时，非E4携带者的表现比具有E4等位基因的那些更好。此外，具有E4等位基因的那些具有更高的禁食酮体水平，并且所述水平以2小时时间间隔继续升高。因此，E4携带者可能需要更高的酮水平或者能增加使用存在的酮体的能力的试剂。

在另一个实施方案中，包含能够增加酮体浓度的化合物的组合物是被配制成特别用于人食用的食物产品。这些将会包括旨在提供人类的必需膳食需求的食物和营养物以及其他人膳食补充剂。在一个实施方案中，被配制用于人食用的食物产品是完全的且营养平衡的，而在其他实施方案中，它们旨在作为待与经良好平衡或配制的膳食相关联地使用的营养补充剂。

在另一个实施方案中，所述组合物是食品补充剂，例如饮用水、饮料、液体浓缩物、凝胶、酸乳酪(yogurt)、粉末、颗粒、糊状物、悬浮液、咀嚼物(chew)、小块食物(morsel)、招待物(treat)、休闲食品(snack)、小丸、丸剂、胶囊、片剂或任何其他递送形式。营养补充剂可以被特别配制成用于由特定物种或者甚至个体哺乳动物例如伴侣哺乳动物或人进行食用。在一个实施方案中，营养补充剂可以包含相对浓缩的剂量的MCT，从而使得该补充剂可以以小量施用给哺乳动物，或者可以在施用给哺乳动物之前进行稀释。在某些实施方案中，在施用给哺乳动物之前，营养补充剂或其他含MCT的组合物可能需要与水等进行混合，例如以便调整剂量，使得它更可口，或者允许以更小剂量来进行的更频繁的施用。

MCT的来源包括任何合适的来源，半合成的、合成的或天然的。MCT的天然来源的例子包括植物来源，例如椰子和椰子油、棕榈仁和棕榈仁油；以及动物来源，例如来自各种物种中的任一种(例如山羊)的乳。

实施例

提供了下列实施例，仅用于举例说明目的而不希望限制本发明的范围。

实施例1.在阿尔茨海默病的基于酮体的治疗中的药物基因组学

用于阿尔茨海默病的一种有希望的治疗是酮病的诱导。研究KET-04-001在用生酮试剂治疗的一组轻度至中度AD患者中检查了几种遗传标志物的药物基因组学效应。测试化合物是AC-1202。AC-1202是被设计为即使在膳食中存在有碳水化合物的情况下也安全地升高血清酮体的中链甘油三酯(MCT)的制剂。由于其优异的安全性特性以及在脂质吸收不良病症和生酮膳食中的长期的历史使用，因而选择MCT用于这个研究。由于AC-1202的独特的物理性质，它与更常见的长链甘油三酯(LCT)不同地进行代谢。如果食用了足够大量的AC-1202，那么可以诱导出轻度状态的酮病。

受试者

筛选出了被诊断为具有可能AD的253位参与者。该研究召募了被诊断为具有根据NINCDS-ADRDA和DSM IV标准的轻微至中等严重度的可能AD的门诊病人，在筛选时具有14至24(包括在内)的MMSE得分。在筛选前24个月内的CT或MRI必须显示没有肿瘤、结构异常或变性疾病的征候。要求受试者具有≤4的改良的Hachinski缺血量表(Modified Hachinski Ischemia Scale)得分。受试者及其护理者提供了知情同意，其包括关于基因分型的可选条款。随他们的意思，参与者可以同意就APOE和/或另外的DNA标志物进行测试。遗传信息不与在场人员或研究参与者共享。

在筛选时的关键淘汰标准包括：通过≥13的Cornell痴呆抑郁量表(Cornell Scale for Depression in Dementia)得分而确定的重症抑郁，通过甲状腺功能评估而确定的在临床上显著的甲状腺功能减退症，在基线前12个月内在临床上显著的B12缺乏，在临床上显著的肾病或肾功能不全，在临床上显著的肝病或肝功能不全，以及任何类型的糖尿病。

接受目前批准的AD药物疗法的受试者对于加入该研究来说是合格的，条件是他们在筛选前已经在稳定给药上维持了至少3个月，并且被要求在该研究的持续时间自始至终保持在稳定给药上。

研究设计

受试者以1∶1的比率进行随机化，以接受AC-1202或相匹配的安慰剂90天。使用具有4的区组大小的排列区组随机化编码(permutatedblock randomization code)。将用独特的地点和受试者编号标记的研究试剂盒发给受试者。参与者、施加干预的那些人和评估结果的那些人对于组分配是不知情的。通过独立的非不知情的医学监控者，替换过早中止该研究的受试者并将其分配至研究产品，如此从而在每个治疗组内获得大约50位受试者。

将研究产品配制为乳化的喷雾干燥粉末，其由33％AC-1202(NeoBee 895，Stepan Chemical Company)、64％阿拉伯树胶(Instagum，CNI)和2.6％syloid(244FP，Grace Davison)组成。安慰剂是与活性制剂等热的，并且由51％阿拉伯树胶、37％右旋糖、10％红花油和2％syloid(由Chemins Company制备)组成。作为包装在包含活性剂(等价于10克AC-1202)或相匹配的安慰剂的30克药囊中的粉末来给出研究产品。

在食用前，将所述药囊的内容物在一个具有液体例如水、乳或果汁的8盎司玻璃杯中进行混合。这些指导稍后被修正至推荐用餐食替代饮料Ensure^TM(Abbott Laboratories)进行重构，以改善产品耐受性。对于该研究的前7天，受试者每天接受一个30克药囊。在第8天时，要求每位受试者将剂量增至每天两个30克药囊，并且以那个剂量持续直到第90天。在早餐期间施用日剂量，除了在诊所就诊日之外，在那时要求参与者在其预定的就诊之前吃早餐。

安全性评估包括在筛选时和在第104天时进行的体格检查、生命体征测量、常规血清化学和血液学测试、以及心电图。在所有的诊所就诊时记录治疗意外不良事件和在伴随的药物疗法实施中的任何变化。

β-羟基丁酸浓度水平的测定

由Miami，FL的Allied Research International(以前的SFBC)收集和分析给药前和给药后的血清样品，其中使用由StanbioLaboratories(Boenre，TX)供应的BHB

诊断试剂盒。正常范围(12小时禁食)为0.02mM至0.27mM。

统计学分析

意向治疗(ITT)分析用作功效的初步分析，其中包括了经随机化、接受了研究药剂并且完成了至少一次随访就诊的所有受试者。使用末次观测值结转(last observation carried forward，LOCF)方法来输入所有缺失的功效数据。先验地建立的初级终点为在第90天时在ADAS-Cog中从基线开始的变化和ADCS-CGIC总体得分。次级结果测量包括MMSE，以及与APOE基因型和BHB浓度水平相关的相互作用。

关于在第90天时的Cmax血清BHB水平，使用总体双向ANCOVA来评估治疗效果，以及基因型效应和通过基因型相互作用来进行的治疗。ANCOVA模型包括关于治疗、基因型和通过基因型相互作用来进行的治疗的独立因素。包括了关于基线血清BHB水平的变量作为共变。通过Pearson相关性统计学来确定在第90天时的Cmax血清BHB水平和从基线总得分开始的变化之间的相关性。

基因分型

在研究KET-04-001中，就其影响在阿尔茨海默病中基于酮体的疗法的效用的能力来选择几种遗传标志物。同意额外的遗传分析的在研究KET-04-001中的参与者通过聚合酶链反应测序来就在基因IDE、LDLR、APOE、PON1、IGFR1和IL1B中的15种单核苷酸多态性(SNPs)进行基因分型(在下文更详细地进行描述)。如下来完成基因分型：根据制造商的说明书，使用QIA-amp Blood-DNA微型-试剂套件(Qiagen)，从用EDTA抗凝的静脉血中提取基因型DNA。在最后的步骤中在200μL水中洗脱出DNA，并且贮存于-20℃直至需要时。将在本文其他地方所描述的独特引物组用于扩增包含目的多态性的区域。以20uL的终体积，在5×缓冲液[300mM Tris-HCl，pH9.0，62.5mM(NH₄)₂SO₄]、2mM MgCl₂，4种dNTPs(dATP、dCTP、dGTP和dTTP；各250uM)、1U AmpliTaq DNA聚合酶和8pmol每种引物中扩增DNA。样品在95℃下变性3分钟，在47℃下退火60秒，并且在72℃下延伸60秒。在这之后为变性(在95℃下15秒)、退火(在47℃下30秒)和延伸(在72℃下20秒)的35个循环。最后一个循环之后为在72℃下10分钟和在25℃下1分钟。使用ABI PRISM BigDye TerminatorCycle Sequencing Ready Reaction Kit，通过PCR产物的直接测序来确定基因分型，并且在ABI PRISM 377 DNA Sequencer(AppliedBiosystems，Foster City，CA，USA)上进行分析。

IDE_7或IDE rs2251101的存在通过对从每位患者中分离出的基因组DNA的区域进行PCR扩增和测序来确定(该基因的相关部分显示在SEQ ID NO：3中)。扩增出的区域包含该多态性。使用标准分子生物学技术来进行PCR。使用引物SEQ ID NO：1(CAGCACTTTAGGAGGCCAAG)和SEQ ID NO：2(CTGCCCTTACAGGGATGAAA)来产生682bp片段。纯化该片段并随后使用荧光测序技术来进行测序，以确定每位患者的基因型。

在胰岛素样生长因子1受体前体(IGFR-1)(该基因的相关部分显示在SEQ ID NO：6中)中关于rs2229765就A而言的纯合性的存在通过对从每位患者中分离出的基因组DNA的区域进行PCR扩增和测序来确定。扩增出的区域包含该多态性。使用标准分子生物学技术来进行PCR。使用引物SEQ ID NO：4(GGCTTAGAGTTCCCCCAAAG)和SEQ IDNO：5(CTTGCTGATGCCTGTGTTGT)来产生529bp片段。纯化该片段并随后使用荧光测序技术来进行测序，以确定每位患者的基因型。

在IL1B rs1143627(该基因的相关部分显示在SEQ ID NO：9中)处关于T而言的纯合性的存在以及在IL1B rs16944(该基因的相关部分显示在SEQ ID NO：10中)处关于C而言的纯合性的存在通过对从每位患者中分离出的基因组DNA的区域进行PCR扩增和测序来检测。扩增出的区域包含该多态性。使用标准分子生物学技术来进行PCR。使用引物SEQID NO：7(CACAAAGAGGCAGAGAGACAGA)和SEQ ID NO：8(GTCTTGCAGGGTTGTGTGAG)来产生799bp片段。纯化该片段并随后使用荧光测序技术来进行测序，以确定每位患者的基因型。

基因型LDLR rs2738447通过对从每位患者中分离出的基因组DNA的区域进行PCR扩增和测序来确定。扩增出的区域包含该多态性。使用标准分子生物学技术来进行PCR。使用引物SEQ ID NO：13和SEQ IDNO：14来产生590bp片段。纯化该片段并随后使用荧光测序技术来进行测序，以确定每位患者的基因型。

基因型LDLR rs7259278通过对从每位患者中分离出的基因组DNA的区域进行PCR扩增和测序来确定。扩增出的区域包含该多态性。使用标准分子生物学技术来进行PCR。使用引物SEQ ID NO：13和SEQ IDNO：14来产生590bp片段。纯化该片段并随后使用荧光测序技术来进行测序，以确定每位患者的基因型。

基因型LDLR rs11669576通过对从每位患者中分离出的基因组DNA的区域进行PCR扩增和测序来确定。扩增出的区域包含该多态性。使用标准分子生物学技术来进行PCR。使用引物SEQ ID NO：11(CACCTGGCTGTTTCCTTGAT)和SEQ ID NO：12(TTCCTGTTCCACCAGTAGGG)来产生530bp片段。纯化该片段并随后使用荧光测序技术来进行测序，以确定每位患者的基因型。

关于LDLR rs1799898的基因型通过对从每位患者中分离出的基因组DNA的区域进行PCR扩增和测序来确定(该基因的相关部分显示在SEQ ID NO：15中)。扩增出的区域包含该多态性。使用标准分子生物学技术来进行PCR。使用引物SEQ ID NO：13(GTCACAGGGGAGGGGTTC)和SEQ ID NO：14(CTACTGGGGAGCCTGAGACA)来产生590bp片段。纯化该片段并随后使用荧光测序技术来进行测序，以确定每位患者的基因型。

关于丁酰胆碱酯酶(BCHE)K变体rs1803274(该基因的相关部分显示在SEQ ID NO：18中)而言的杂合性的基因型通过对从每位患者中分离出的基因组DNA的区域进行PCR扩增和测序来确定。扩增出的区域包含该多态性。使用标准分子生物学技术来进行PCR。正向引物为SEQ ID NO：16(CAGTTAATGAAACAGATAAAAATTTT)，和反向引物为SEQ ID NO：17(CAATATTATCCTTCTGGATT)。

基因型载脂蛋白E(APOE)启动子变体rs405509通过对从每位患者中分离出的基因组DNA的区域进行PCR扩增和测序来确定(该基因的相关部分显示在SEQ ID NO：21中)。扩增出的区域包含该多态性。使用标准分子生物学技术来进行PCR。使用引物SEQ ID NO：19(GCCTAGCCCCACTTTCTTTT)和SEQ ID NO：20(AGGTGGGGCATAGAGGTCTT)来产生587bp片段。纯化该片段并随后使用荧光测序技术来进行测序，以确定每位患者的基因型。

关于血清对氧磷酶/芳基酯酶1(PON1)rs662的基因型的检测：通过对从每位患者中分离出的基因组DNA的区域进行PCR扩增和测序来确定。扩增出的区域包含该多态性。使用标准分子生物学技术来进行PCR。使用引物SEQ ID NO：22(AAGGCTCCATCCCACATCTT)和SEQ IDNO：23(TCATCACAGTTCCCCCTCTT)来产生574bp片段。纯化该片段并随后使用荧光测序技术来进行测序，以确定每位患者的基因型。

关于SNPs，使用IUPAC-IUB/GCG多义密码。下表给出：1.在DNA序列中使用的多义密码；2.所述密码代表了四种碱基(A、C、T、G)中的哪些；3.所述多义密码的互补物。

IUPAC-IUB/GCG密码	含义	互补物
			A	A	T
C	C	G
			G	G	C
T/U	T	A
			M	A或C	K
R	A或G	Y
			W	A或T	W
S	C或G	S
			Y	C或T	R
K	G或T	M
			V	A或C或G	B
H	A或C或T	D
			D	A或G或T	H
B	C或G或T	V
			X/N	G或A或T或C	X
.	不是G或A或T或C	.

基因型的频率

每种基因型的频率和数目显示在表1中。注意：c是指其为c/c纯合子的个体，het是指关于那个SNP而言的杂合子。注意：在某些情况下，不能指定出明确的基因型，并且这些用“？”符号来代表。

表1.基因型的频率和计数

基因型频率

相对于HapMap计划(www.hapma p.org)中公开的数据，检查每种多态性的频率。在某些情况下，HapMap数据不可利用，并且使用其他数据库，例如DECODE数据库。HapMap数据库基于来自全球不同地理位置的人的相对较小的取样。存在有4个主要的人群体。第一个群体为来自尼日利亚中的伊巴丹半岛的约鲁巴人的个体(称为YRI)。第二个群体来自犹他州中的CEPH计划，专门地为具有欧洲血统的美国人(称为CEU)。第三个群体由来自北京的汉族人群体的个体组成(称为CHB)。第四个群体由来自东京地区的具有日本血统的无关个体组成(称为JPT)。

在大多数情况下，在KET-04-001研究中发现的频率与来自犹他州的欧洲美国人群体的公开频率相一致。在研究KET-04-001中，94.5％的受试者自报为高加索人/白人，4.8％为西班牙人，和0.7％为黑人。

在某些情况下，频率是不同的。例如，IDE rs2251101C/C基因型的频率在HapMap数据库中相当低(0.0314)，而在KET-01-004研究中明显更高(0.117)。在KET-04-001研究中c/c基因型的更高频率可能是由于利用AD群体的Accera’s研究。C/C基因型在某些研究中已被鉴定为关于AD的危险因素。

此外，与随机欧洲取样相比较，ApoE启动子多态性在KET-04-001群体中略微不同。这还与众所周知的ApoE和AD的关联性相一致。

研究群体

在该研究中使152位受试者随机化。140位受试者完成至少一次在基线后的随访就诊，这些受试者包括用于功效分析的ITT群体。关于基线特征，治疗组进行良好平衡。135位受试者(n＝75AC；n＝60PL)同意就APOE基因座进行基因分型。

酮病

在筛选(给药前)、基线、第45天、第90天(给药前和后)和第104天(给药前)时测定BHB水平。在施用研究产品后2小时测量给药后水平。筛选时的BHB水平在正常范围内，并且在治疗组之间并无不同(0.11±0.08mM AC；0.12±0.11mM PL，p＝0.590)。在基线、第45天和第90天这些就诊日时，在给药后2小时，AC-1202引起了血清BHB水平的显著升高。在基线时，受试者接受1/2剂量的AC-1202，并且平均血清BHB从0.07mM增至0.14mM，这与安慰剂组显著不同(p＜0.0001)。在全剂量时获得更高水平的BHB。在AC-1202组中平均的给药后2小时BHB值在第45天时为0.36mM和在第90天时为0.39mM，两者显著不同于安慰剂组(p＜0.0001)。在任何给药前取样时或者在14天“洗净”后，BHB水平在AC-1202和安慰剂组之间并无不同。

ADAS-Cog

当使用LOCF在ITT群体中在第45天时评估ADAS-Cog得分时，存在有AC-1202治疗对于在ADAS-Cog得分中从基线开始的变化的显著效应。用AC-1202治疗的受试者显示出-0.177点的从基线开始的平均变化(负得分表示相对于基线而言的改善)，而用安慰剂治疗的那些受试者显示出1.73点的平均变化(p＝0.024)。在第90天时，AC-1202导致在ADAS-Cog中从基线开始的平均-0.31点的变化，而安慰剂组显示出平均1.23点的变化(p＝0.077)。在第104天时，在2周“洗净”后，在治疗组之间在ITT群体中不存在差异(p＝0.405)。

对于ADAS-Cog的基因型效应

与在ADAS-Cog中从基线开始的第90天变化相联系地，就一系列遗传标志物来检查酮体治疗的遗传影响。ADAS-Cog得分的分析揭示，几种所测试的标志物的携带状态表现出增加的关于AC-1202治疗的功效(参见表2)。

IDE rs2551101。当与安慰剂相比较时，在rs2551101基因座处杂合的受试者表现出在ADAS-Cog得分中4.06点的改善(p＝0.0068)。当与安慰剂相比较时，关于C等位基因而言不纯合的受试者表现出在ADAS-Cog中2.74点的改善(p＝0.0059)。

IL1B rs1143627。当与安慰剂相比较时，关于T等位基因而言纯合的受试者表现出在ADAS-Cog中3.5点的改善(p＝0.0145)。

IL1B rs16944。当与安慰剂相比较时，关于C等位基因而言纯合的受试者表现出在ADAS-Cog中3.5点的改善(p＝0.00145)。

IGF1R rs229765。当与安慰剂相比较时，关于A等位基因而言纯合的受试者表现出在ADAS-Cog中7.3点的改善(p＝0.0072)。

IGF1R rs28401726。对于该等位基因未注意到显著效应。

PON1 rs662。对于该等位基因未注意到显著效应。

LDLR rs7259278。当与安慰剂相比较时，关于G等位基因而言纯合的受试者表现出在ADAS-Cog中2.56点的改善(p＝0.0236)。

LDLR rs2738447。当与安慰剂相比较时，关于C等位基因而言纯合的受试者表现出在ADAS-Cog中3.51点的改善(p＝0.037)。

LDLR rs1799898。当与安慰剂相比较时，关于C等位基因而言纯合的受试者表现出在ADAS-Cog中2.44点的改善(p＝0.045)。

LDLR rs11669576。对于该等位基因未注意到显著效应。

BUCHE rs1803274。当与安慰剂相比较时，在rs1803274基因座处杂合的受试者表现出在ADAS-Cog中4.29点的改善(p＝0.0133)。

APOE rs448647。对于该等位基因未注意到显著效应。

APOE rs405509。当与安慰剂相比较时，在rs405509基因座处杂合的受试者表现出在ADAS-Cog中3.68点的改善(p＝0.0085)。

APOE rs769446。对于该等位基因未注意到显著效应。

表2.通过基因型来进行的治疗

在第90天时在ADAS-Cog中从基线开始的变化

				2-向Anova治疗*基因型
					Snp	基因型	关于AC-1202的数目	关于安慰剂的数目	P-值
APOE rs449647	a	39	38	0.147
						Het	17	11	0.14
	t	3	3	0.4
					APOE rs405509	g	11	7	0.48
	Het	26	27	0.0085
						t	23	18	0.629
APOE rs769446	Het	5	6	0.405

	t	55	46	0.0951
					BUCHE rs1803274	a	2		Na
	g	40	39	0.541
						Het	25	15	0.0133
IDE rs2251101	c	9	7	0.079
						Het	22	25	0.0068
	t	36	24	0.266
					IGF1R rs2229765	A	5	13	0.00719
	G	27	18	0.156
						het	34	25	0.826
IGF1R rs28401726	C	52	48	0.0578
						het	14	5	0.901
	G		2	Na
					IL1B rs16944	C	29	27	0.0145
	het	28	17	0.845
						T	6	9	0.479
IL1B rs1143627	C	6	9	0.479
						het	28	17	0.845
	T	29	27	0.0145
					LDLR8 rs11669576	G	59	51	0.025
	het	8	5	0.458
					LDLR13 rs688	C	24	22	0.987
	het	33	20	0.061
						T	7	13	0.061
LDLR13 rs2738447	A	13	11	0.77
						C	18	21	0.037
	het	32	22	0.176
					LDLR13 rs7259278	G	44	44	0.0236
	het	17	8	0.403
						T	2	2	0.974
LDLR13 rs1799898	C	40	35	0.045
						het	18	15	0.126
	T	1	1	0.819
					PON1 rs662	A	28	26	0.12

	G	6	7	0.239
					het	32	23	0.73
IDE rs2251101	c/c	9	7	0.079
					其他	58	49	0.0059

AI程序来源：phg Tab 3

ADCS-CGIC和MMSE

当使用LOCF在ITT群体中比较AC-1202和安慰剂时，AC-1202在任何研究时不导致对于ADCS-CGIC得分而言在分布方面的显著差异。

表2.通过基因型来进行的治疗：在第90天时的ADCS-CGIC得分

AI程序来源：phg Tab 5

在APOE rs405509和PON1 rs662的携带者中，在MMSE中从基线开始的变化方面发现了显著的治疗效果。

表3.通过基因型来进行的治疗：

在第90天时在MMSE中从基线开始的变化

AI程序来源：phg Tab 4

在给药方案的改变之前和之后发生的不良事件

在该研究的前数个月期间，看起来由于胃肠不良事件(特别是由于腹泻和肠胃气胀)，相对高数目的受试者从该研究中退出。在对于中止所给出的原因进行评估后，建议研究药剂或安慰剂应当与高蛋白质饮料(Ensure^TM)相混合，以改善研究产品耐受性。通知了临床地点这个决定，并随后提供了Ensure的充足供应以用于分配给研究受试者。尽管不收集关于哪些受试者坚持到新的药剂混合指导之时的特定数据，但Accera有理由相信，Ensure^TM变得对于在那个点上恰好在研究中或者在该改变后加入的所有受试者来说是可利用的。

为了评估在研究药剂混合指导中的这个改变看起来是否改善了产品耐受性，在采取该改变之前和之后进行受试者中止分析。

在该改变之前的中止

10位受试者[31位中的9位(29.0％)，治疗；和27位中的1位(3.4％)，安慰剂]中止了该研究。在这个时期过程中，在胃肠系统内的事件是退出该研究的最主要原因。在GI系统内，由于一种或多种不良事件，31位治疗受试者中的7位(22.6％)和27位安慰剂受试者中的1位(3.4％)中止了该研究。

在该改变之后的中止

在药剂混合指导中的该改变后，导致研究中止的不良事件的总体发生率在治疗组中从29.0％轻微下降至21.9％。最值得注意的是，引起治疗组中的研究退出的胃肠事件的发生率从22.6％下降至12.5％。

尽管导致中止的AEs的发生率在该改变后在治疗受试者中下降，但所有报告的AEs的总体发生率在这个日期后并不下降。在该改变之前，31位治疗受试者中的21位(67.7％)和27位安慰剂受试者中的13位(48.1％)经历了至少一种AE。在该改变之后，64位治疗受试者中的47位(73.4％)和49位安慰剂受试者中的29位(59.2％)经历了一种或多种不良事件(数据未显示)。

本说明书中所引用的所有出版物和专利申请通过提及而合并入本文，就如同每一单个出版物或专利申请被明确和单独地说明通过提及而合并入本文一样。

尽管已按照示例性的实施方案描述了本发明，但本领域技术人员将会理解，可以进行各种改变以及可以用等价物替代其要素，而不背离本发明的范围。此外，可以进行许多修饰以使特定的情形或材料适应所述教导，而不背离其本质范围。因此，希望本发明并不限于作为被考虑用于实施本发明的最佳方式而公开的特定实施方案，而是本发明将包括落在所附权利要求书的范围内的所有实施方案。

序列表

<110>Accera，Inc.

Henderson，Samuel T.

<120>基因组测试和生酮化合物用于治疗降低的认知功能的用途

<130>ACC.12/PCT

<150>60/953074

<151>2007-07-31

<160>25

<170>PatentIn version 3.4

<210>1

<211>20

<212>DNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>1

cagcacttta ggaggccaag 20

<210>2

<211>20

<212>DNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>2

ctgcccttac agggatgaaa 20

<210>3

<211>701

<212>DNA

<213>智人

<220>

<221>misc_feature

<223>Y为c或t

<400>3

ctattactac aggaaatcca catggtacaa tgagatctaa agtccaaaga gctgagtgga 60

ggtttgaatc tgcttcctgg atgatcctgg gcaaactatt cagcctttct gagcctattt 120

ccacctctga aaatctggga tgatgaaatt ttttatcact atcctccctg ttgaaagact 180

gtgggctggg tgcagtggct catgcctgta atcccagcac tttaggaggc caaggcgggt 240

ggatcacctg aggtcaggag tttgagacca gcctggccaa catggcaaaa ctccatctct 300

actaaaaata caaaaaatta gtagagcgca gtggcgcgca caggtaatcc cagctactcc 360

agaggctgag gcaggagaat cgctggaacc caggaggcgg gggttgcagt gagccaagat 420

cgcacgactg cactgtagcc tggctgacag agcgagactc tgtctcaaaa aaaaacaaaa 480

acaaaaaccc taaaaaacaa yagggggacc tgctgagtcc cctgagtccc tccatgtatc 540

atgaatgaga ggacgactgt cccaactcat aaatcctgga gttgctctgt tgctcttggc 600

ctctgtgtgg ggctgccaca tcgtccctga gaacaatgct gactgtgcgg gctggaccac 660

tgtcctatgc tggaaaagtg aggaacaagc agattcctct t 701

<210>4

<211>20

<212>DNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>4

ggcttagagt tcccccaaag 20

<210>5

<211>20

<212>DNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>5

cttgctgatg cctgtgttgt 20

<210>6

<211>529

<212>DNA

<213>智人

<220>

<221>misc_feature

<223>R为g或a

<220>

<221>misc_feature

<223>Y为c或t

<400>6

gggcttgttt ctgtacctgc tttaattacg gtttcttctc cagtgtacgt tcctgatgag 60

tgggaggtgg ctcgggagaa gatcaccatg agccgggaac ttgggcaggg gtcgtttggg 120

atggtctatg aaggagttgc caagggtgtg gtgaaagatg aacctgaaac cagagtggcc 180

attaaaacag tgaacgaggc cgcaagcatg cgtgaragga ttgagtttct caacgaagct 240

tctgtgatga aggagttcaa ttgtcaccat gtggtaagag aaagttcctg aaaagycaaa 300

atgcagcaca gggagagggt atcacacaag cctcccagta tgttcttggc tgcatgtacc 360

cgtgggtttg gtgtcttgcc tttgccttct ggatagttac cccattacct cactgctacc 420

ttcagacccc tgtgctcaga ccaggccgca gcaccacaga gacagttcca gacaacacag 480

gcaycagcaa gggccacctg accctctgag tctttctctt tttgattcc 529

<210>7

<211>22

<212>DNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>7

cacaaagagg cagagagaca ga 22

<210>8

<211>20

<212>DNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>8

gtcttgcagg gttgtgtgag 20

<210>9

<211>602

<212>DNA

<213>智人

<220>

<221>misc_feature

<223>Y为c或t

<400>9

cccacaccct caatacagac agggagggct attggccctt cattgtaccc atttatccat 60

ctgtaagtgg gaagattcct aaacttaagt acaaagaagt gaatgaagaa aagtatgtgc 120

atgtataaat ctgtgtgtct tccactttgt cccacatata ctaaatttaa acattcttct 180

aacgtgggaa aatccagtat tttaatgtgg acatcaactg cacaacgatt gtcaggaaaa 240

caatgcatat ttgcatggtg atacatttgc aaaatgtgtc atagtttgct actccttgcc 300

cttccatgaa ccagagaatt atctcagttt attagtcccc tcccctaaga agcttccacc 360

aatactcttt tcccctttcc tttaacttga ttgtgaaatc aggtattcaa cagagaaatt 420

tctcagcctc ctacttctgc ttttgaaagc yataaaaaca gcgagggaga aactggcaga 480

taccaaacct cttcgaggca caaggcacaa caggctgctc tgggattctc ttcagccaat 540

cttcattgct caagtatgac tttaatcttc cttacaacta ggtgctaagg gagtctctct 600

gt 602

<210>10

<211>593

<212>DNA

<213>智人

<220>

<221>misc_feature

<223>R为a或g

<400>10

cagatttata catgcacata cttttcttca ttcacttctt tgtacttaag tttaggaatc 60

ttcccactta cagatggata aatgggtaca atgaagggcc aatagccctc cctgtctgta 120

ttgagggtgt gggtctctac cttgggtgct gttctctgcc tcrggagctc tctgtcaatt 180

gcaggagcct ctgaggagaa aattgacctt tcttggctgg ggcagagaac atacggtatg 240

cagggttcag gctcctgacg gagttggggc aaccctggag ataagctcac acaaccctgc 300

aagaccaggt gctgttaccc tagccaatct catggatgaa ccagatcaat gccagatgag 360

ctctgcctaa aatgattttt tggtgaactc tgaaaagtgg aatattgttt ctgtaagaat 420

atccatctga gactctatct cttggtaata ccaagagtta tcagtttctc tttaaccgag 480

acaccagcaa agtgcctgct ccagggtact gcccagggga gccctccatt tgtagaatga 540

atgagagtcc aggttatgaa cagtgcctgg agtgtaggaa caccctcctt tgc 593

<210>11

<211>20

<212>DNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>11

cacctggctg tttccttgat 20

<210>12

<211>20

<212>DNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>12

ttcctgttcc accagtaggg 20

<210>13

<211>18

<212>DNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>13

gtcacagggg aggggttc 18

<210>14

<211>20

<212>DNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>14

ctactgggga gcctgagaca 20

<210>15

<211>201

<212>DNA

<213>智人

<220>

<221>misc_feature

<223>Y为c或t

<400>15

cggagcagcg tggccaggcc ctcaggaccc tctgggactg gcatcagcac gtgacctctc 60

cttatccact tgtgtgtcta gatctcctca gtggccgcct ytactgggtt gactccaaac 120

ttcactccat ctcaagcatc gatgtcaacg ggggcaaccg gaagaccatc ttggaggatg 180

aaaagaggct ggcccacccc t 201

<210>16

<211>26

<212>DNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>16

cagttaatga aacagataaa aatttt 26

<210>17

<211>20

<212>DNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>17

caatattatc cttctggatt 20

<210>18

<211>401

<212>DNA

<213>智人

<220>

<221>misc_feature

<223>R为g或a

<400>18

tctgtaaaga ttttattaaa atctcttttc aggcaaagcg agctaataac aaataataaa 60

gaataaataa agaaaataat gctgtactgt gtagttagag aaaatggctt ttgtattcga 120

aattattttt cagttaatga aacagataaa aattttgatt aatacaactt attccatatt 180

ttacaggaaa tattgatgaa rcagaatggg agtggaaagc aggattccat cgctggaaca 240

attacatgat ggactggaaa aatcaattta acgattacac tagcaagaaa gaaagttgtg 300

tgggtctcta attaatagat ttacccttta tagaacatat tttcctttag atcaaggcaa 360

aaatatcagg agctttttta cacacctact aaaaaagtta t 401

<210>19

<211>20

<212>DNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>19

gcctagcccc actttctttt 20

<210>20

<211>20

<212>DNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>20

aggtggggca tagaggtctt 20

<210>21

<211>1393

<212>DNA

<213>智人

<220>

<221>misc_feature

<223>M为a或c

<400>21

acttgtccaa ttatagggct ccccctgtcc cgccccctcc cccagggata gggcgggctg 60

ggccagcccc cagtcacgag gtgggctgtt ctccccctgc cccaggcaca gcagggcaga 120

gggaggaagg aggtggggca tagaggtctt ttgaccaccc cccacagtcc ccaggaaggg 180

aggacacctc gcccagtaat mcagacaccc tcctccattc tgggggccaa gcgtggaagg 240

ggaatgtgga ggctgccgcc cagagtcctc ctttcctgac cctgtccttt cctgtgcctg 300

gatgaatgta atctggagag ggggctgggg atctggactc ctggatccca gaaagaaagt 360

agggctaggg ggctggacag aagtgggatg ggaggggctg ggggcggtag ctcacgcctg 420

taatcccagc actttgggag gccacagtgg gcgaatcact taaggtcagg agtttgagac 480

cagcctggcc aacatggtga aaccccatct ctactaaaaa tacaaaagtt agccaggcgt 540

ggtggcgggc gcctgtaatc ctagctactt gggaggctga ggcaggagaa tcgcttgaac 600

ccgggaggcg gaggttacag tgagccgaga tctcgccact gcactccagc ctcagcaaga 660

gggagactgt ctcaaaaaaa gaaaaaaaag aaagtggggc taggcggctg gacagaagtg 720

ggatgggagg ggtgggaaca gtatgatgca cctgctaaaa gtcgaggctt tgcaaatggg 780

acctgggttt taatcacagc ttcctctttg gttgtgacct tgagcacagg ggagccccct 840

ccccacatgt gaaatgagat tccagcacct ccccctggct gccacaggta ttgtggtttc 900

caggggcttg aagccgtgct tctgggttaa ggttaggatt ctggagtcaa attgccaggg 960

cgtgaatcct ggctctgcca gttgccagct gtgtgacctt gggcaaatga cttgtcctct 1020

ctgagcatca agttcctttg ctcatcagac tgggaaagca gcggcacggg tatgtttggt 1080

gacaagctaa cgtgtattga gcatggagga cagccctggc acacagcggt cctatgttag 1140

ggctagcaat ggacaggcca cagtgaacgc tcagacgctg tcactttcct aagccctgtt 1200

ataaatccca gatgtttcag aggagaaacc cgtggttcag cagcaagacg aatggcaaaa 1260

ccacacagtg agaactggga gagactggga ctcattcctg gctcctggag cgggtgggat 1320

cagaagattc tgcgggtcag gggaggctga actcctggtt cgagaaggaa cccccagtgc 1380

cgggccgggc ctg 1393

<210>22

<211>20

<212>DNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>22

aaggctccat cccacatctt 20

<210>23

<211>20

<212>DNA

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>23

tcatcacagt tccccctctt 20

<210>24

<211>701

<212>DNA

<213>智人

<220>

<221>misc_feature

<223>M为a或c

<400>24

tgctccctga aggtttccct ctttcttttc tttgtttttt ctttttttga gatgaggtct 60

tggtctgtca cccaggctgg agtgcactgg cgcaatcgta gctcactgca gcctccacct 120

cccaggctca agtgatcctc ctgcctcacc ctcctgagta gctgagatta cagacacgtg 180

ccaccacggc agactaattt tattttattt ttgggaagag acaaagtctt gttatgttgg 240

cctggctggt ctcaaactca gggtgcaagc gatcctcccg cctcagcctt ccaaactgct 300

gggattacag gcgtgggcca ccgtacccag cctccttgaa gtttttctga cctgcaactc 360

ccctacctgc ccattggaga gggcgtcaca ggggaggggt tcaggctcac atgtggttgg 420

agctgcctct ccaggtgctt ttctgctagg tccctggcag ggggtcttcc tgcccggagc 480

agcgtggcca ggccctcagg mccctctggg actggcatca gcacgtgacc tctccttatc 540

cacttgtgtg tctagatctc ctcagtggcc gcctctactg ggttgactcc aaacttcact 600

ccatctcaag catcgatgtc aacgggggca accggaagac catcttggag gatgaaaaga 660

ggctggccca ccccttctcc ttggccgtct ttgaggtgtg g 701

<210>25

<211>801

<212>DNA

<213>智人

<220>

<221>misc_feature

<223>K为g或t

<400>25

ctggcgcaat cgtagctcac tgcagcctcc acctcccagg ctcaagtgat cctcctgcct 60

caccctcctg agtagctgag attacagaca cgtgccacca cggcagacta attttatttt 120

atttttggga agagacaaag tcttgttatg ttggcctggc tggtctcaaa ctcagggtgc 180

aagcgatcct cccgcctcag ccttccaaac tgctgggatt acaggcgtgg gccaccgtac 240

ccagcctcct tgaagttttt ctgacctgca actcccctac ctgcccattg gagagggcgt 300

cacaggggag gggttcaggc tcacatgtgg ttggagctgc ctctccaggt gcttttctgc 360

taggtccctg gcagggggtc ttcctgcccg gagcagcgtg kccaggccct caggaccctc 420

tgggactggc atcagcacgt gacctctcct tatccacttg tgtgtctaga tctcctcagt 480

ggccgcctct actgggttga ctccaaactt cactccatct caagcatcga tgtcaacggg 540

ggcaaccgga agaccatctt ggaggatgaa aagaggctgg cccacccctt ctccttggcc 600

gtctttgagg tgtggcttac gtacgagatg caagcactta ggtggcggat agacacagac 660

tatagatcac tcaagccaag atgaacgcag aaaactggtt gtgactagga ggaggtctta 720

gacctgagtt atttctattt tcttctttct tttttttttt ttttttgaga cagagttttg 780

ctctcgtttc ccaggctgga g 801

Claims

1.中链甘油三酯在制备药物中的用途，所述药物用于在通过下述方式选择出的患者中治疗或预防减少的神经元代谢：

在所述患者中测定选自下列的至少一种特定基因型的存在：

i.在由SEQ ID NO：3所显示的相关部分处关于胰岛素降解酶(IDE)rs2551101的C／T而言的杂合性，

ii.在由SEQ ID NO：3所显示的相关部分处关于IDErs2551101的C／C而言的纯合性不存在，

iii.在由SEQ ID NO：21所显示的相关部分处关于载脂蛋白E(ApoE)rs405509的A／C而言的杂合性，

iv.在由SEQ ID NO：18所显示的相关部分处关于丁酰胆碱酯酶(BUCHE)rs1803274的G／A而言的杂合性，

v.在由SEQ ID NO：6所显示的相关部分处关于胰岛素样生长因子受体前体(IGF1R)rs2229765的腺嘌呤而言的纯合性，

vi.在由SEQ ID NO：9所显示的相关部分处关于白介素-1β(IL1B)rs1143627的胸腺嘧啶而言的纯合性，

vii.在由SEQ ID NO：10所显示的相关部分处关于IL1Brs16944的胞嘧啶而言的纯合性，

viii.在由SEQ ID NO：24所显示的相关部分处关于低密度脂蛋白受体(LDLR)rs2738447的胞嘧啶而言的纯合性，

ix.在由SEQ ID NO：25所显示的相关部分处关于LDLRrs7259278的鸟嘌呤而言的纯合性，和

x.在由SEQ ID NO：15所显示的相关部分处关于LDLRrs1799898的胞嘧啶而言的纯合性，

其中所述减少的神经元代谢由与阿尔茨海默病或轻度认知损害相关的减少的神经元代谢引起，并且

其中所述中链甘油三酯具有下式：

其中，被酯化至甘油主链的R1、R2和R3各自独立地是具有含5-12个碳的链的脂肪酸。

2.权利要求1的用途，其中所述患者进一步通过测定在该患者中ApoE4基因型的不存在来进行选择。

3.权利要求1的用途，其中所述组合物是进一步包含葡萄糖的口服组合物。

4.权利要求1的用途，其中以对于使所述患者中D-β-羟基丁酸的血液水平提高到大约0.1mM至大约50mM而言有效的量施用所述中链甘油三酯。

5.权利要求1的用途，以对于使所述患者中D-β-羟基丁酸的血液水平提高到大约0.2mM至大约5mM而言有效的量施用所述中链甘油三酯。

6.权利要求1的用途，其中所述组合物以大约0.05g／kg／天至大约10g／kg／天的剂量进行施用。