JP2010535037A - 認知機能減少の治療のためのゲノム試験およびケトン体生成化合物の使用 - Google Patents
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Abstract
Description
[0002]アルツハイマー病(AD)は、主に高齢者が罹患する進行性神経変性障害である。1984年、BlassおよびZemcov(BlassおよびZemcov 1984)は、ADが、コリン作動性ニューロンの下位集団における代謝速度減少から生じると提唱した。大脳グルコース代謝を測定すると、ADではグルコース代謝が20〜40%減少した結果、ATPが決定的に低レベルになっていることが示される。
[0004]パーキンソン病(PD)は、進行性神経変性障害であり、アルツハイマー病に続く二番目に一般的な神経変性疾患である。PDの罹患率は、米国人口全体の0.3パーセントと概算され、そして85歳以上では4〜5パーセントの罹患率である。PDは、振戦、筋肉の硬さ、随意運動の欠如、および姿勢の不安定を含む、運動異常によって特徴付けられる。PDの主な神経病理学的特徴は、黒質緻密部(SNpc)におけるドーパミン作動性ニューロンの減少および残存ドーパミン作動性ニューロンにおける好酸球性細胞質内包含体(レビー小体)の存在である。
[0006]孤発性PDの原因は明らかでないが、いくつかの系統の証拠によって、酸化的リン酸化における欠陥がその病因に寄与しうることが示唆される。例えば、1−メチル−4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(MPTP)は、ミトコンドリア電子伝達系の複合体I(NADH−ユビキノン酸化還元酵素)を遮断し、そしてドーパミン作動性ニューロンの減少およびPDの典型的な症状を引き起こす。複合体I活性の減少はまた、PD組織においても報告されてきている。この欠陥は、脳だけに限定されるのではなく、PD患者由来の血小板でもまた見られている。
[0008]FRDAは、進行性失調症、肥大型心筋症、インスリン抵抗性糖尿病の早期発症、病弱、および早世によって特徴付けられる劣性遺伝病である。FRDAは、核にコードされる210アミノ酸のミトコンドリア・タンパク質であるフラタキシンの不全によって引き起こされる遺伝病である。タンパク質が低レベルとなるのは、イントロンGAA反復の拡大のためであり、これがmRNAレベルの減少につながる。FRDA患者は、ミトコンドリア酵素アコニターゼ活性の減少を示す。アコニターゼは、クエン酸塩のイソクエン酸塩への変換に関与し、これはクレブス(クエン酸またはTCAサイクルとしても知られる)の最初の工程である。ヒト患者におけるフラタキシン不全は、主に、TCAサイクル中の欠陥を導くと考えられる。
[0010]GLUT1不全癲癇は、乳児性発作、発達遅延、および精神遅滞を伴う後天性小頭症によって特徴付けられる。GLUT−1不全癲癇は、GLUT1遺伝子におけるいくつかのタイプの突然変異から生じる。グルコース輸送体1(GLUT1)は、血流から脳内へのグルコースの輸送に関与する主なタンパク質である。標準的食餌条件下では、脳は、エネルギーに関して、血中グルコースにほぼ完全に依存する。しかし、飢餓などのいくつかの状況下では、ケトン体が、グルコースとは異なるエネルギー供給源を提供しうる。ケトン体は、脳内への輸送に関して、GLUT1には依存せず、そしてしたがって、GLUT1不全症候群において、エネルギーを提供しうる。したがって、ケトン体療法は、これらの患者の生涯にわたる治療のための実用的な方法となりうる。
[0011]妖精症およびラブソン−メンデンホール症候群は、インスリン抵抗性、持続性高血糖および成長遅滞によって特徴付けられる稀な疾患である。患者は20歳を超えて生存することは稀である。これらの症候群は、インスリンに対する受容体アフィニティを低下させる、インスリン受容体遺伝子中の突然変異から生じる。現在の治療は、増加する用量のインスリン(1日あたり最大数千単位)の投与からなる。この治療は、インスリンがその受容体にほとんど結合しないため、弱い結果しか生じない。ケトン体は、PDH多酵素複合体のインスリン刺激の効果を模倣し、それによって、クレブスTCAサイクル代謝産物レベルを増加させ、ATPの形でのエネルギー出力を増加させ、そして代謝効率を増進させることが示されてきている。ケトンが豊富であるか、またはケトン体生成性である食餌は、これらの状態の有効な治療であることが証明されうる。
[0012]加齢は、記憶能力を含めて、正常な成人における生理学の多様な側面の悪化を引き起こす。認知能力におけるこうした年齢関連減退は、医師によって以前から認識されてきている。高齢者における記憶能力の障害は、ウェクスラー記憶尺度(WMS)ならびに即時および遅延視覚再生試験(Trahanら Neuropsychology, 1988 19(3) p.173−89)、レイ聴覚言語学習試験(RAVLT)(Ivnik, R.J.ら Psychological Assessment: A Journal of Consulting and Clinical Psychology, 1990(2): p.304−312)、およびその他(概説に関しては、LarrabeeおよびCrook, Int. Psychogeriatr, 1994 6(1): p.95−104を参照されたい)を含む、いくつかの標準的記憶試験において検出されてきている。
[0013]非常に多くの他の疾患および症候群が、代謝減少と関連づけられている。こうした状態には、冠動脈バイパス移植片(CABG)痴呆症、麻酔誘導性記憶喪失、ハンチントン病および多くのその他のものが含まれる。代謝介入がこうした苦痛に苦しむ人々を助けうることが明らかである。
によって示されうる。直接エステル化、再編成、分画、エステル交換などの当該技術分野に知られる任意のプロセスによって、本発明の構造化脂質を調製してもよい。例えば、ココナツ油などの植物油の再編成によって、脂質を調製してもよい。鎖長の長さおよび分布は、供給源油に応じて多様でありうる。例えば、ヤシ油およびココナツ油からは、1〜10%のC6、30〜60%のC8、30〜60%のC10、1〜10%のC10を含有するMCTが一般的に得られる。オクタン酸のグリセリンへの半合成エステル化によって、R1、R2およびR3に、約95%より多いC8を含有するMCTを作製可能である。こうしたMCTは、同様に振る舞い、そして本明細書において、用語MCT内に含まれる。
[0045]療法剤の療法的に有効な量は、所望の効果を達成するのに十分な任意の量または用量であってもよく、そして部分的に、状態の重症度および病期、患者のサイズおよび状態、ならびに当業者に容易に知られる他の要因に応じる。本明細書の別の箇所で考察されるように、単回用量として、または例えば数週間の経過に渡って分割された数回の用量として、投薬量を投与してもよい。
にしたがった化合物が含まれる。
の化合物が含まれる。いくつかの態様において、nおよびmは同じであり;nおよびmは異なり;そしてnおよびmは3である。
にしたがった、R−3−ヒドロキシブチレートのエステル化合物が含まれる。1つの態様においてnは3である。
である。
を有するグリセロールエステル、すなわち少なくとも1つのケトまたはヒドロキシ酸の容易には水溶性でないグリセリドが含まれる。他のグリセロールエステル、特に式
を有する、少なくとも1つのケトまたはヒドロキシ酸の、容易には水溶性でないグリセリドが想定される。
実施例1 アルツハイマー病の治療に基づく、ケトン体における薬理ゲノム学
[0076]アルツハイマー病の1つの有望な治療は、ケトーシスの誘導である。研究KET−04−001は、ケトン体生成剤で治療した軽度から中程度のAD患者群において、いくつかの遺伝子マーカーの薬理ゲノム学的効果を調べた。試験化合物はAC−1202であった。AC−1202は、食餌中に炭水化物が存在していてさえ、血清ケトン体を安全に上昇させるように設計された中鎖トリグリセリド(MCT)の配合物である。MCTは、安全プロフィールが優れており、そして脂質吸収不良障害およびケトン体生成食餌において長く歴史的に使用されているため、この研究のために選択された。AC−1202のユニークな物理的特性のため、AC−1202は、より一般的な長鎖トリグリセリド(LCT)とは異なって代謝される。十分に多量のAC−1202が消費される場合、ケトーシスの軽度の状態が誘導されうる。
[0077]ADと推定される診断を得た253人の参加者をスクリーニングした。研究は、NINCDS−ADRDAおよびDSM IV基準にしたがって、軽度から中程度の重症度のADと推定される診断を得た外来患者を採用し、MMSEスコアはスクリーニング時に14〜24の間(両端を含む)であった。スクリーニングの24ヶ月前以内のCTまたはMRIが、腫瘍、構造異常、または変性性疾患の徴候をまったく示さない必要があった。被験体は、修飾ハチンスキー虚血尺度スコア≦4を有する必要があった。被験体およびその介護者は、インフォームドコンセントを提供し、これには遺伝子型決定に関する場合による条件が含まれた。彼らの裁量で、参加者は、APOE、および/またはさらなるDNAマーカーに関して試験されることに同意してもよかった。遺伝情報は、現場人員とも研究参加者とも共有されなかった。
[0080]被験体を1:1の比でランダム化して、AC−1202またはマッチングプラセボのいずれかを90日間投与した。4のブロックサイズを持つ並べ替えブロックランダム化コードを用いた。ユニークな場所および被験体番号でラベルされた研究キットを被験体に発行した。参加者、本発明を投与する者、および結果を評価する者を、群指定に対してブラインド化した。各治療群内で、およそ50人の被験体を得るような方式で、独立のブラインド化されていない医学的監視者が、研究を早期に中止した被験体を交換して、そして研究生成物に割り当てた。
[0084]投薬前および投薬後、血清試料を収集し、そしてStanbio Laboratories(テキサス州ベルネ)に供給されるBHB Liquicolor(登録商標)診断キットを用いて、フロリダ州マイアミのAllied Research International(以前のSFBC)が分析した。正常範囲(12時間絶食)は、0.02mM〜0.27mMである。
[0085]有効性の一次分析として、治療意図に基づく(intention−to−treat)(ITT)分析を用い、ここで、ランダム化され、研究薬物を投与され、そして少なくとも1回の追跡診察を完了したすべての被験体が含まれた。最直前のデータを次に補完する(last observation carried forward)(LOCF)方法を用いて、すべての失われた有効性データを帰属させた。経験的に確立された一次終点は、第90日のADAS−CogおよびADCS−CGICグローバルスコアにおけるベースラインからの変化であった。二次結果測定値には、MMSE、ならびにAPOE遺伝子型およびBHB濃度レベルと関連する相互作用が含まれた。
[0087]研究KET−04−001において、アルツハイマー病におけるケトン体に基づく療法の有効性に影響を及ぼす能力に関して、いくつかの遺伝子マーカーを選択した。さらなる遺伝子分析に同意した研究KET−04−001の参加者を、遺伝子IDE、LDLR、APOE、PON1、IGFR1およびIL1Bにおける15の一塩基多型(SNP)に関してポリメラーゼ連鎖反応配列決定によって遺伝子型決定した(以下により詳細に記載する)。遺伝子型決定を以下のように達成した:製造者の指示にしたがって、QIA−amp血液DNAミニ試薬セット(Qiagen)を使用して、EDTA抗凝固処理静脈血からゲノムDNAを抽出した。最終工程において、200μLの水中にDNAを溶出し、そして必要になるまで、−20℃で保存した。本明細書の別の箇所に記載するような個々のプライマーセットを用いて、関心対象の多型を含有する領域を増幅した。5X緩衝液[300mM Tris−HCl、pH9.0、62.5mM(NH4)2SO4]、2mM MgCl2、4種のdNTP(dATP、dCTP、dGTP、およびdTTP;各250μM)、1UのAmpliTaq DNAポリメラーゼ、および各8pmolのプライマー中、最終体積20μLで、DNAを増幅した。試料を、95℃で3分間変性し、47℃で60秒間アニーリングし、そして72℃で60秒間伸長した。この後、35周期の変性(95℃で15秒間)、アニーリング(47℃で30秒間)、および伸長(72℃で20秒間)が続いた。最終サイクル後、72℃で10分間および25℃で1分間処理した。ABI PRISM BigDye Terminator Cycle Sequencing Ready Reactionキットを用いてPCR産物を直接配列決定することによって遺伝子型を解明し、そしてABI PRISM 377 DNA配列決定装置(Applied Biosystems、米国カリフォルニア州フォスターシティ)上で分析した。
遺伝子型の頻度
[00100]各遺伝子型の頻度および数値を表1に示す。注、cはc/cホモ接合体である個体を指し、hetはそのSNPに関するヘテロ接合体を指す。いくつかの場合では、一義的な遺伝子型を割り当て不能であり、そしてこれらを「?」記号で示していることに注目されたい。
[00101]HapMapプロジェクト(www.hapmap.org)に公開されたデータと比較して、各多型の頻度を調べた。いくつかの場合、HapMapデータは利用可能でなく、そしてDECODEデータベースなどの他のデータベースを用いた。HapMapデータベースは、世界中の異なる地理的位置からのヒトの比較的小規模な試料抽出に基づく。人々の4つの主な群がある。第一群は、ナイジェリア・イビダン(Ibidan)半島のヨルバ族出身の個体群である(YRIと称される)。第二群は、ユタ州のCEPHプロジェクトに由来する、ヨーロッパ起源の排他的アメリカ人である(CEUと称される)。第三群は、北京の漢族中国人集団由来の個体群で構成される(CHBと称される)。第四群は、東京地方出身の日本人起源の関連しない個体群で構成される(JPTと称される)。
[00104]本研究において、152人の被験体をランダム化した。140人の被験体が、ベースラインに続いて、少なくとも1回の追跡診察を完了し、これらの被験体は、有効性分析に用いたITT集団を構成する。治療群は、ベースライン特性に関してよくバランスが取れていた。135人の被験体(n=75 AC;n=60 PL)が、APOE遺伝子座に関する遺伝子型決定に同意した。
[00105]スクリーニング時(投薬前)、ベースライン、第45日、第90日(投薬前および投薬後)および第104日(投薬前)に、BHBレベルを決定した。研究生成物の投与2時間後、投薬後レベルを測定した。スクリーニングBHBレベルは、正常範囲内であり、そして治療群間で異ならなかった(0.11±0.08mM AC;0.12±0.11mM PL、p=0.590)。診察日ベースライン、第45日および第90日の投薬2時間後、AC−1202は、血清BHBレベルの有意な上昇を誘導した。ベースラインで、被験体は、AC−1202の1/2用量を投与され、そして平均血清BHBは、0.07mMから0.14mMに増加し、これはプラセボ群とは有意に異なった(p<0.0001)。完全用量では、より高いレベルのBHBが得られた。AC−1202群において、投薬2時間後、BHB値は、第45日で0.36mM、そして第90日で0.39mMであり、どちらもプラセボ群とは有意に異なった(p<0.0001)。BHBレベルは、投薬前試料採取のいずれでも、または14日間の洗い出し期間後にも、AC−1202およびプラセボ群間で異ならなかった。
[00106]LOCFを用い、ITT集団におけるADAS−Cogスコアを第45日に評価した際、ADAS−Cogスコアにおけるベースラインからの変化に対して、AC−1202治療の有意な効果があった。AC−1202で治療された被験体は、ベースラインからの−0.177ポイント(負のスコアはベースラインに勝る改善を示す)の平均変化を示す一方、プラセボで治療したものは、1.73ポイントの平均変化を示した(p=0.024)。第90日、AC−1202は、ADAS−Cogにおいてベースラインからの平均−0.31ポイントの変化を導き、一方、プラセボ群は平均1.23ポイントの変化を示した(p=0.077)。第104日、2週間の洗い出し後、治療群間でITT集団における相違はなかった(p=0.405)。
[00107]ADAS−Cogにおけるベースラインからの第90日変化と相関する一連の遺伝子マーカーに関して、ケトン体治療の遺伝子の影響を調べた。ADAS−Cogスコアの分析によって、試験したいくつかのマーカーの保因状態が、AC−1202治療の有効性増加を示すことが明らかになった(表2を参照されたい)。
[00113]PON1 rs662。このアレルでは有意な効果は見られなかった。
[00118]BUCHE rs1803274。rs1803274遺伝子座でヘテロ接合体である被験体は、プラセボに比較した際、ADAS−Cogスコアにおける4.29ポイントの改善を示した(p=0.0133)。
[00120]APOE rs405509。rs405509遺伝子座でヘテロ接合体である被験体は、プラセボに比較した際、ADAS−Cogスコアにおける3.68ポイントの改善を示した(p=0.0085)。
[00122]表2 遺伝子型による治療
第90日でのベースラインからのADAS−Cogの変化
[00123]LOCFを用いて、ITT集団においてAC−1202およびプラセボを比較すると、AC−1202は、いかなる研究でも、ADCS−CGICスコア上の分布に有意な相違を導かなかった。
[00125]研究の最初の数ヶ月間、胃腸副作用、特に下痢および鼓腸のため、比較的多数の被験体が研究から離脱したようであった。中止に関して得られた理由を評価した後、研究生成物許容性を改善するため、研究薬物またはプラセボを高タンパク質飲料(EnsureTM)と混合すべきであると推奨された。臨床現場にこの決定を知らせ、そして続いて研究被験体に配布するため、Ensureの十分な供給を提供した。どの被験体が新規薬物混合指示を忠実に実行したかに関しては、特別にデータを収集していないが、Acceraは、その時点で研究に参加しているか、または変化の後で登録されたすべての被験体に、EnsureTMが利用可能であったことを信じる理由を有した。
変化前の中止
[00127]10人の被験体[治療群31人のうち9人(29.0%)およびプラセボ群27人のうち1人(3.4%)]が研究を中止した。この期間中、胃腸系内の事象が研究からの離脱の主因であった。治療被験体31人のうち7人(22.6%)およびプラセボ被験体27人のうち1人(3.4%)が1以上のGI系内の副作用のため、研究を中止した。
[00128]薬物混合指示における変化後、研究中止につながる副作用の全体の発生率は、治療群で29.0%から21.9%にわずかに減少した。最も著しくは、研究離脱を引き起こす胃腸事象の発生率が、治療群で22.6%から12.5%に減少した。
Claims (11)
- ニューロン代謝減少に関する治療のために患者を選択する方法であって:
a.ニューロン代謝減少を有するかまたは有するリスクがある患者を選択し;
b.患者において:
i.配列番号3に示す相当する部分での、インスリン分解酵素(IDE)rs2551101のC/Tに関するヘテロ接合性;
ii.配列番号3に示す相当する部分での、IDE rs2551101のC/Cに関するホモ接合性の非存在;
iii.配列番号21に示す相当する部分での、アポリポタンパク質E(ApoE)rs405509のA/Cに関するヘテロ接合性;
iv.配列番号18に示す相当する部分での、ブチリルコリン・エステラーゼ(BUCHE)rs1803274のG/Aに関するヘテロ接合性;
v.配列番号6に示す相当する部分での、インスリン様増殖因子受容体前駆体(IGF1R)rs2229765のアデニンに関するホモ接合性;
vi.配列番号9に示す相当する部分での、インターロイキン−1ベータ(IL1B)rs1143627のチミンに関するホモ接合性;
vii.配列番号10に示す相当する部分での、IL1B rs16944のシトシンに関するホモ接合性;
viii.配列番号24に示す相当する部分での、低密度リポタンパク質受容体(LDLR)rs2738447のシトシンに関するホモ接合性;
ix.配列番号25に示す相当する部分での、LDLR rs7259278のグアニンに関するホモ接合性;および
x.配列番号15に示す相当する部分での、LDLR rs1799898のシトシンに関するホモ接合性
からなる群より選択される特定の遺伝子型の少なくとも1つの存在を決定し;そして
c.治療のために、(b)の特定の遺伝子型の少なくとも1つを有する患者を選択する、ここで、治療は、ニューロン代謝減少の治療または防止に有効な量で、ケトン体濃度を上昇させうる少なくとも1つの化合物を、患者に投与する工程を含む、前記方法。 - ニューロン代謝減少に関する治療法であって:
a.ニューロン代謝減少を有するかまたはそのリスクがある患者を選択し;
b.患者において:
i.配列番号3に示す相当する部分での、インスリン分解酵素(IDE)rs2551101のC/Tに関するヘテロ接合性;
ii.配列番号3に示す相当する部分での、IDE rs2551101のC/Cに関するホモ接合性の非存在;
iii.配列番号21に示す相当する部分での、アポリポタンパク質E(ApoE)rs405509のA/Cに関するヘテロ接合性;
iv.配列番号18に示す相当する部分での、ブチリルコリン・エステラーゼ(BUCHE)rs1803274のG/Aに関するヘテロ接合性;
v.配列番号6に示す相当する部分での、インスリン様増殖因子受容体前駆体(IGF1R)rs2229765のアデニンに関するホモ接合性;
vi.配列番号9に示す相当する部分での、インターロイキン−1ベータ(IL1B)rs1143627のチミンに関するホモ接合性;
vii.配列番号10に示す相当する部分での、IL1B rs16944のシトシンに関するホモ接合性;
viii.配列番号24に示す相当する部分での、低密度リポタンパク質受容体(LDLR)rs2738447のシトシンに関するホモ接合性;
ix.配列番号25に示す相当する部分での、LDLR rs7259278のグアニンに関するホモ接合性;および
x.配列番号15に示す相当する部分での、LDLR rs1799898のシトシンに関するホモ接合性
からなる群より選択される特定の遺伝子型の少なくとも1つの存在を決定し;そして
c.(b)の特定の遺伝子型の少なくとも1つを有する患者に、ニューロン代謝減少の治療または防止に有効な量で、ケトン体濃度を上昇させうる少なくとも1つの化合物を投与する工程を含む、前記方法。 - ApoE4遺伝子型の非存在に関して、哺乳動物を試験する工程をさらに含む、請求項1または2いずれかの方法。
- ニューロン代謝減少が、アルツハイマー病(AD)、パーキンソン病、フリードライヒ失調症(FRDA)、GLUT1不全癲癇、妖精症、およびラブソン−メンデンホール症候群、冠動脈バイパス移植片(CABG)痴呆症、麻酔誘導性記憶障害、およびハンチントン病の少なくとも1つと関連するニューロン代謝減少によって引き起こされる、請求項1または2いずれかの方法。
- ニューロン代謝減少が、アルツハイマー病または軽度認知障害と関連するニューロン代謝減少によって引き起こされる、請求項4の方法。
- ケトン体濃度を上昇させうる化合物が:
(a)式
のケトン体のポリエステル;
(b)式
の多価アルコールのエステル;
(c)式:
の3−ヒドロキシ酸;および
(d)式
のグリセロールエステル
からなる群より選択される、請求項1または2いずれかの方法。 - ケトン体濃度を上昇させうる化合物が、式:
の中鎖トリグリセリド(MCT)を含む、請求項1または2いずれかの方法。 - 組成物が、グルコースをさらに含む経口組成物である、請求項1または2いずれかの方法。
- ケトン体濃度を上昇させうる化合物が、患者において、D−ベータ−ヒドロキシブチレートの血中レベルを、約0.1mM〜約50mMに上昇させるのに有効な量で投与される、請求項1または2いずれかの方法。
- ケトン体濃度を上昇させうる化合物が、患者において、D−ベータ−ヒドロキシブチレートの血中レベルを、約0.2mM〜約5mMに上昇させるのに有効な量で投与される、請求項1または2いずれかの方法。
- 組成物が約0.05g/kg/日〜約10g/kg/日の用量で投与される、請求項7の方法。
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