ES2608286T3 - Uso de ensayos genómicos y compuestos cetogénicos para tratamiento de una función cognitiva reducida - Google Patents

Uso de ensayos genómicos y compuestos cetogénicos para tratamiento de una función cognitiva reducida Download PDF

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Abstract

Un método para seleccionar un paciente para tratamiento de función cognitiva reducida relacionada con enfermedad, causada por reducción del metabolismo neuronal asociada a la enfermedad de Alzheimer (EA), que comprende: a. seleccionar un paciente que tenga reducción de la función cognitiva relacionada con enfermedad, causada por reducción del metabolismo neuronal asociada a la enfermedad de Alzheimer (EA); b. determinar en el paciente la presencia de al menos uno de los genotipos específicos seleccionados entre el grupo que consiste en: i. homocigosis para timina de rs1143627 de Interleuquina-1 beta (IL1B) en una posición relevante mostrada por la SEQ ID *NO: 9; y ii. homocigosis para citosina de rs16944 de IL1B en una posición relevante mostrada por la SEC ID Nº: 10; y c. seleccionar para tratamiento un paciente que tenga al menos uno de los genotipos específicos en (b), en donde el tratamiento comprende la administración al paciente de al menos un triglicérido de cadena media (TCM) en una cantidad eficaz para el tratamiento o la prevención de la reducción de la función cognitiva relacionada con la enfermedad por reducción del metabolismo neuronal asociado a la enfermedad de Alzheimer.

Description

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DESCRIPCION
Uso de ensayos genomicos y compuestos cetogenicos para tratamiento de una funcion cognitiva reducida Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a metodos de seleccion de pacientes para un tratamiento para la funcion cognitiva reducida, en los que el tratamiento comprende la administracion al paciente de al menos un compuesto capaz de elevar las concentraciones de cetona en el organismo en una cantidad eficaz para el tratamiento de la funcion cognitiva reducida. La funcion cognitiva reducida esta asociada a la Alteracion de la Memoria Asociada a la Edad (AMAE), Enfermedad de Alzheimer (EA), Enfermedad de Parkinson, Ataxia de Friedreich (AFR), Epilepsia deficiente en GLUT1, Leprechaunismo, y Slndrome de Rabson-Mendenhall, demencia por Derivation de la Arteria Coronaria por Injerto (DACI), perdida de memoria inducida con anestesia, Enfermedad de Huntington, y otras muchas.
Antecedentes de la invencion
Enfermedad de Alzheimer
La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo progresivo que afecta principalmente a las personas de mayor edad. En 1984, Blass y Zemcov (Blass y Zemcov 1984) propusieron que la EA resultaba de una disminucion de la tasa metabolica en subpoblaciones de neuronas colinergicas. Las medidas del metabolismo de la glucosa cerebral indican que el metabolismo de la glucosa se reduce en un 20-40 % en la EA dando como resultado niveles crlticamente bajos de ATP.
Algunos intentos para compensar la reduction de las tasas metabolicas cerebrales en la EA han encontrado algunos exitos. El aumento de los niveles de cetona en suero en el organismo en pacientes con EA eleva las puntuaciones cognitivas (Reger, Henderson et al., 2004) y USP.
Enfermedad de Parkinson (EP)
La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno neurodegenerativo progresivo que es la segunda enfermedad neurodegenerativa mas habitual despues de la enfermedad de Alzheimer. La prevalencia de EP calculada es de un 0,3 por ciento en la poblacion general de Estados Unidos y una prevalencia de un 4 a un 5 por ciento en individuos mayores de 85 anos. La EP se caracteriza por anomallas motoras, que incluyen temblores, rigidez muscular, falta de movimientos voluntarios, e inestabilidad postural. Una caracterlstica neuropatologica principal de la EP es la perdida de neuronas dopaminergicas en la pars compacta de la sustancia negra (SNpc) y la presencia de inclusiones intracitoplasmaticas eonsinofilas (cuerpos de Lewy) en las neuronas dopaminergicas residuales.
Por lo tanto, existe una necesidad de tratamientos mas eficaces para la EP y en particular de tratamientos que sean neuroprotectores.
Aunque la causa de la EP esporadica es incierta, varias llneas de evidencia sugieren que algunos defectos en la fosforilacion oxidativa pueden contribuir a su patogenesis. Por ejemplo, la 1 -metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP), bloquea el complejo I (NADH-ubiquinona oxidorreductasa) de la cadena de transporte de electrones mitocondriales, y provoca la perdida de neuronas dopaminergicas y los slntomas habituales de la EP. La reduccion de la actividad del complejo I tambien se ha informado en tejidos con EP. Este defecto no se limita solamente al cerebro sino que tambien se ha encontrado en plaquetas de pacientes con EP.
La D-beta-hidroxibutirato (BHB) es un cuerpo cetonico producido por los hepatocitos y, en menor medida, por los astrocitos. La BHB actua como una fuente de energla alternativa en el cerebro cuando el suministro de glucosa se delimitado tal como durante el periodo de ayunas. Se ha encontrado que la BHB protege de la inhibition del complejo I relacionado con MPTP, aumentando la fosforilacion oxidativa (Tieu, 2003).
Ataxia de Friedreich (AFR)
La AFR es una enfermedad recesiva caracterizada por ataxia progresiva, cardiomiopatla hipertrofica, inicio temprano de la diabetes resistente a insulina, invalidez, y muerte prematura. La AFR es un trastorno genetico causado por una deficiencia de frataxina, una protelna mitocondrial de 210 aminoacidos codificada por el genoma nuclear. Los bajos niveles de la protelna se deben a la expansion de una repetition intronica de GAA, que conduce a la disminucion de los niveles de ARNm. Los pacientes con AFR muestran una disminucion de la actividad de la enzima aconitasa mitocondrial. La aconitasa es responsable de la conversion del citrato en isocitrato, la primera etapa del ciclo de Krebs (tambien conocido como el ciclo del acido cltrico o CAC). Se cree que la deficiencia de frataxina en pacientes humanos conduce principalmente a defectos en el ciclo del CAC.
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El trabajo reciente muestra que el aumento de los cuerpos cetonicos en la sangre, una respuesta normal al ayuno, puede aumentar los niveles mitocondriales de citrato e isocitrato, superando de este modo el bloqueo de la aconitasa encontrado en la AFR. Una terapia basada en cuerpos cetonicos podrla proporcionar un tratamiento eficaz para este grupo de pacientes.
Epilepsia deficiente en GLUT1
La epilepsia deficiente en GLUT1 se caracteriza por convulsiones infantiles, retraso del desarrollo, y microcefalia adquirida con retraso mental. La epilepsia deficiente en GLUT1 da como resultado varios tipos de mutaciones del gen de GLUT1. El transportador 1 de glucosa (GLUT1) es la protelna principal responsable del transporte de glucosa desde el torrente sangulneo al cerebro. En condiciones de dieta convencionales, el cerebro depende casi totalmente de la glucosa en sangre para tener energla. Sin embargo, en algunas circunstancias, tales como ayuno, los cuerpos cetonicos pueden proporcionar una fuente de energla diferente de la glucosa. Los cuerpos cetonicos no se basan en GLUT1 para transporte en el cerebro y por lo tanto pueden proporcionar energla en el slndrome deficiente en GLUT1. Por lo tanto, la terapia de cuerpos cetonicos se puede convertir en un metodo practico para un tratamiento durante toda la vida de estos pacientes.
Leprechaunismo y Slndrome de Rabson-Mendenhall
El Leprechaunismo y el slndrome de Rabson-Mendenhall son enfermedades raras caracterizadas por resistencia a la insulina, hiperglucemia persistente y retraso del crecimiento. Los sujetos sobreviven en raras ocasiones mas de 20 anos de edad. Estos slndromes resultan de mutaciones en el gen receptor de la insulina, que disminuye la afinidad de los receptores hacia la insulina. El tratamiento actual consiste en la administracion de dosis crecientes de insulina (hasta varios miles de unidades al dla). Este tratamiento proporciona solamente resultados debiles debido a la union escasa de la insulina a su receptor. Se ha mostrado que los cuerpos cetonicos imitan los efectos de la estimulacion de la insulina del complejo multienzimatico de EPH, aumentando de este modo los niveles de metabolitos del ciclo de CAC de Krebs, aumentando la produccion de energla en forma de ATP, y aumentando la eficacia metabolica. Una dieta rica en cetonas, o cetogenica puede demostrar que es un tratamiento eficaz para estas afecciones.
Alteracion de la Memoria Asociada a la Edad
El envejecimiento causa deterioro de diversos aspectos de la fisiologla en adultos normales, incluyendo el rendimiento de la memoria. Los medicos practicantes han reconocido desde hace tiempo tales disminuciones del rendimiento cognitivo relacionados con la edad. La alteracion del rendimiento de la memoria las personas con mayor edad se ha detectado en varios ensayos de memoria convencionales, que incluyen la Escala de Memoria de Wechsler (WMS) y el Ensayo de Reproduccion Visual inmediata y retardada (Trahan et al. Neuropsychology, 1988 19 (3) p. 173-89), el Ensayo de Aprendizaje Auditivo y Verbal de Rey (RAVLT) (Ivnik, R.J. et al. Psychological Assessment: A Journal of Consulting and Clinical Psychology, 1990 (2): p. 304-312) y otros (para una revision vease Larrabee y Crook, Int. Psychogeriatr, 1994 6(1): p. 95-104.
Otras enfermedades y slndromes
Un gran numero de otras enfermedades y slndromes estan asociados a la disminucion del metabolismo. Tales afecciones incluyen demencia por Derivation de la Arteria Coronaria por Injerto (DACI), perdida de memoria inducida por anestesia, enfermedad de Huntington y otras muchas. Es evidente que una intervention metabolica puede ayudar a las personas que padecen de tales afecciones.
Por lo tanto, en la tecnica existe una necesidad de desarrollar composiciones y metodos para el tratamiento y/o prevention de la alteracion cognitiva, en particular en mamlferos en proceso de envejecimiento o geriatrico tales como seres humanos.
El documento de patente US6835750 describe metodos y composiciones para tratar o prevenir, la aparicion de demencia senil de tipo Alzheimer, hubo de las afecciones que surgen de la reduction del metabolismo neuronal y que conducen a una reduccion de la funcion cognitiva. Se desvela la administracion de trigliceridos o acidos grasos con longitudes de cadena entre 5 y 12 a dicho paciente a un nivel para producir una mejora de la capacidad cognitiva.
Los documentos de patente WO2004/077938 y US2006/189545 se refieren a agentes terapeuticos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades asociadas a la reduccion del metabolismo neuronal que incluye Enfermedad de Parkinson, Enfermedad de Huntington, y epilepsia. Los agentes terapeuticos son sacaridos esterificados.
En toda la memoria descriptiva se mencionan diversas publicaciones, que incluyen patentes, solicitudes publicadas, artlculos tecnicos y artlculos academicos. Una lista parcial de esas patentes y solicitudes a las que se hace referencia en el presente documento incluyen, por ejemplo, el documento US-2006/0252775, "Method for Reducing Levels of Disease Associated Proteins", presentado el 3 de mayo de 2005; documento US-2007/01355376 "Method To Reduce Oxidative Damage And Improve Mitochondrial Efficiency", presentado el 15 de junio de 2006; documento
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US-2006/0189545, "Novel-Chemical Entities and Methods for their Use in Treatment of Metabolic Disorders", presentado el 25 de agosto de 2005, documento US-2002/0006959 presentado el 1 de mayo de 2001; documento de patente de Estados Unidos n.° 6.835.750 , presentado el 28/12/2004, ; documento de patente de Estados Unidos n.° 8.445.535 , presentado el 22 de diciembre 2004; documento US-2006/0122270, presentado el 13 de enero de 2006; documento US-2007/01791997 , presentado el 14 de diciembre 2006; y documento US-2008/0009467 presentado el 29 de junio de 2007.
Sumario de la invencion
En una realizacion, la invencion comprende un metodo para seleccionar un paciente para el tratamiento de la funcion cognitiva reducida relacionada con enfermedad, causada por reduccion del metabolismo neuronal asociado a la enfermedad de Alzheimer (EA), metodo que comprende:
a. seleccionar un paciente que tiene reduccion de la funcion cognitiva relacionada con enfermedad, causada por reduccion del metabolismo neuronal asociado a la enfermedad de Alzheimer (EA);
b. determinar en el paciente la presencia de al menos uno de los genotipos especlficos seleccionados entre el grupo que consiste en:
i. homocigosis para timina de rs1143627 de Interleuquina-1 beta (IL1B) en una posicion relevante mostrada
por la SEQ ID *NO: 9;
y
ii. homocigosis para citosina de rs16944 de IL1B en una posicion relevante mostrada por la SEC ID N°: 10; y
c. seleccionar para tratamiento un paciente que tiene al menos uno de los genotipos especlficos en (b), en el que el tratamiento comprende la administracion al paciente de al menos un triglicerido de cadena media (TCM) en una cantidad eficaz para el tratamiento o la prevencion de la reduccion de la funcion cognitiva relacionada con la enfermedad por reduccion del metabolismo neuronal asociado a la enfermedad de Alzheimer.
El paciente tambien puede tener al menos uno de los genotipos especlficos que incluyen: heterocigosis para C/T para rs2551101 de Enzima Degradante de Insulina (IDE) en una porcion relevante mostrada por la SEC ID N°: 3, ausencia de homocigosis para C/C de rs2551101 de IDE en una porcion relevante mostrada por la SEC ID N°: 3, heterocigosis para A/C de Apolipoprotelna E (APOE) rs405509 en una porcion relevante mostrada por la SEC ID N°: 21, heterocigosis para G/A de rs1803274 de la Butirilcolina esterasa (BUCHE) en una porcion relevante mostrada por la SEC ID N°: 18, homocigosis para adenina de rs2229765 del Precursor del Receptor del Factor de Crecimiento de tipo Insullnico en una porcion relevante mostrada por la SEC ID N°: 6, homocigosis para timina de rs1143627 de la Interleuquina-1 beta (IL1B) en una porcion relevante mostrada por la SEC ID N°: 9, homocigosis para citosina de rs16944 de IL1B en una porcion relevante mostrada por la SEC ID N°: 10, homocigosis para citosina de rs2738447 del Receptor de Lipoprotelna de Baja densidad (LDLR) en una porcion relevante mostrada por la SEC ID N°: 24, homocigosis para guanina de rs7259278 de LDLR en una porcion relevante mostrada por la SEC ID N°: 25, y homocigosis para citosina de rs1799898 de LDLR en una porcion relevante mostrada por la SEC ID N°: 15. El metodo comprende seleccionar un paciente que tiene los genotipos especlficos para tratamiento, en el que el tratamiento comprende la administracion al paciente de al menos un triglicerido de cadena media en una cantidad eficaz para el tratamiento o la prevencion de la funcion cognitiva reducida causada por la reduccion del metabolismo neuronal.
En otra realizacion, la presente invencion incluye un triglicerido de cadena media para uso en un metodo para tratamiento o prevencion de funcion cognitiva reducida relacionada con enfermedad, causada por reduccion del metabolismo neuronal asociado a la enfermedad de Alzheimer en un paciente, en la que el metodo de tratamiento comprende seleccionar el paciente con el metodo de la reivindicacion 1. Este metodo incluye las etapas de
seleccionar un paciente que tiene reduccion del metabolismo neuronal asociada a la enfermedad de Alzheimer de
acuerdo con el metodo de la reivindicacion 1. El paciente tambien puede tener uno de los genotipos especlficos que incluyen: heterocigosis para C/T para rs2551101 de Enzima Degradante de Insulina (IDE) en una porcion relevante mostrada por la SEC ID N°: 3, ausencia de homocigosis para C/C de rs2551101 de IDE en una porcion relevante mostrada por la SEC ID N°: 3, heterocigosis para A/C de Apolipoprotelna E (APOE) rs405509 en una porcion relevante mostrada por la SEC ID N°: 21, heterocigosis para G/A de rs1803274 de la Butirilcolina esterasa (BUCHE) en una porcion relevante mostrada por la SEC ID N°: 18, homocigosis para adenina de rs2229765 del Precursor del Receptor del Factor de Crecimiento de tipo Insullnico en una porcion relevante mostrada por la SEC ID N°: 6, homocigosis para timina de rs1143627 de la Interleuquina-1 beta (IL1B) en una porcion relevante mostrada por la SEC ID N°: 9, homocigosis para citosina de rs16944 de IL1B en una porcion relevante mostrada por la SEC ID N°: 10, homocigosis para citosina de rs2738447 del Receptor de Lipoprotelna de Baja densidad (LDLR) en una porcion relevante mostrada por la SEC ID N°: 24, homocigosis para guanina de rs7259278 de LDLR en una porcion
relevante mostrada por la SEC ID N°: 25, y homocigosis para citosina de rs1799898 de LDLR en una porcion
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Breve descripcion de las figuras
La Fig. 1 demuestra la interaccion entre polimorfismos de IDE y APOE en el cambio de EAAS-Cog inducido por el Tratamiento.
Descripcion detallada de la invencion
La nueva vision de la presente invencion es que algunos polimorfismos en particular pueden ser utiles para seleccionar pacientes para tratamiento de la funcion cognitiva reducida causada por reduccion del metabolismo neuronal, en la que el tratamiento comprende la administracion apacientes de al menos un compuesto capaz de elevar las concentraciones de cuerpos cetonicos. Algunos polimorfismos en particular se asocian a "pacientes que responden", es decir, poblaciones de pacientes en las que los metodos de tratamiento comprenden la administracion de compuestos capaces de aumentar la concentracion de cuerpos cetonicos estan asociados a la eficacia. En la presente divulgacion tambien se incluyen metodos para tratar pacientes que tienen funciones cognitivas reducidas que incluyen someter a ensayo el paciente para polimorfismos en particular y seleccionar un paciente para tratamiento basandose en la presencia del polimorfismo en particular.
En una realizacion, la invencion comprende un metodo para seleccionar un paciente para tratamiento de la funcion cognitiva reducida relacionada con enfermedad, causada por reduccion del metabolismo neuronal asociado a la enfermedad de Alzheimer (EA), metodo que comprende:
a. seleccionar un paciente que tiene reduccion de la funcion cognitiva relacionada con enfermedad, causada por reduccion del metabolismo neuronal asociado a la enfermedad de Alzheimer (EA);
b. determinar en el paciente la presencia de al menos uno de los genotipos especlficos seleccionados entre el grupo que consiste en:
i. homocigosis para timina de rs1143627 de Interleuquina-1 beta (IL1B) en una posicion relevante mostrada por la SEQ ID *NO: 9; y
ii. homocigosis para citosina de rs16944 de IL1B en una posicion relevante mostrada por la SEC ID N°: 10; y
c. seleccionar para tratamiento un paciente que tiene al menos uno de los genotipos especlficos en (b), en el que el tratamiento comprende la administracion al paciente de al menos un triglicerido de cadena media (TCM) en una cantidad eficaz para el tratamiento o la prevencion de la reduccion de la funcion cognitiva relacionada con la enfermedad por reduccion del metabolismo neuronal asociado a la enfermedad de Alzheimer.
El paciente tambien puede tener al menos uno de los genotipos especlficos que incluyen: heterocigosis para C/T para rs2551101 de Enzima Degradante de Insulina (IDE) en una porcion relevante mostrada por la SEC ID N°: 3, ausencia de homocigosis para C/C de rs2551101 de IDE en una porcion relevante mostrada por la SEC ID N°: 3, heterocigosis para A/C de Apolipoprotelna E (APOE) rs405509 en una porcion relevante mostrada por la SEC ID N°: 21, heterocigosis para G/A de rs1803274 de la Butirilcolina esterasa (BUCHE) en una porcion relevante mostrada por la SEC ID N°: 18, homocigosis para adenina de rs2229765 del Precursor del Receptor del Factor de Crecimiento de tipo Insullnico en una porcion relevante mostrada por la SEC ID N°: 6, homocigosis para timina de rs1143627 de la Interleuquina-1 beta (IL1B) en una porcion relevante mostrada por la SEC ID N°: 9, homocigosis para citosina de rs16944 de IL1B en una porcion relevante mostrada por la SEC ID N°: 10, homocigosis para citosina de rs2738447 del Receptor de Lipoprotelna de Baja densidad (LDLR) en una porcion relevante mostrada por la SEC ID N°: 24, homocigosis para guanina de rs7259278 de LDLR en una porcion relevante mostrada por la SEC ID N°: 25, y homocigosis para citosina de rs1799898 de LDLR en una porcion relevante mostrada por la SEC ID N°: 15. El paciente que tiene al menos uno de los genotipos especlficos se selecciona para tratamiento, en el que el tratamiento comprende la administracion al paciente de al menos un triglicerido de cadena media (TCM) en una cantidad eficaz para el tratamiento o la prevencion de la funcion cognitiva reducida causada por la reduccion del metabolismo neuronal.
En otra realizacion, la presente invencion incluye un triglicerido de cadena media para uso en un metodo para tratamiento o prevencion de funcion cognitiva reducida relacionada con enfermedad, causada por reduccion del metabolismo neuronal asociado a la enfermedad de Alzheimer en un paciente, en la que el metodo de tratamiento comprende seleccionar el paciente con el metodo de la reivindicacion 1.
Este metodo puede incluir las etapas de seleccionar un paciente que tiene, o que esta en riesgo de funcion cognitiva reducida causada por reduccion del metabolismo neuronal y determinar en el paciente la presencia de homocigosis para timina de rs1143627 de Interleuquina-1 beta (IL1B) en una posicion relevante mostrada por la SEQ ID *NO: 9; homocigosis para citosina de rs16944 de IL1B en una posicion relevante mostrada por la SEC ID N°: 10. El paciente tambien puede tener al menos uno de los genotipos especlficos que incluyen: heterocigosis para C/T para rs2551101 de Enzima Degradante de Insulina (IDE) en una porcion relevante mostrada por la SEC ID N°: 3, ausencia de homocigosis para C/C de rs2551101 de IDE en una porcion relevante mostrada por la SEC ID N°: 3, heterocigosis para A/C de Apolipoprotelna E (APOE) rs405509 en una porcion relevante mostrada por la SEC ID N°: 21, heterocigosis para G/A de rs1803274 de la Butirilcolina esterasa (BUCHE) en una porcion relevante mostrada por la SEC ID N°: 18, homocigosis para adenina de rs2229765 del Precursor del Receptor del Factor de Crecimiento de tipo Insullnico en una porcion relevante mostrada por la SEC ID N°: 6, homocigosis para timina de rs1143627 de
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la Interleuquina-1 beta (IL1B) en una porcion relevante mostrada por la SEC ID N°: 9, homocigosis para citosina de rs16944 de IL1B en una porcion relevante mostrada por la SEC ID N°: 10, homocigosis para citosina de rs2738447 del Receptor de Lipoprotelna de Baja densidad (LDLR) en una porcion relevante mostrada por la SEC ID N°: 24, homocigosis para guanina de rs7259278 de LDLR en una porcion relevante mostrada por la SEC ID N°: 25, y homocigosis para citosina de rs1799898 de LDLR en una porcion relevante mostrada por la SEC ID N°: 15. El metodo puede incluir adicionalmente la administracion al paciente, que tiene al menos uno de los genotipos especlficos, de al menos un TCM en una cantidad eficaz para el tratamiento o la prevencion de la funcion cognitiva reducida causada por la reduccion del metabolismo neuronal.
El ensayo del paciente para un genotipo especlfico se puede realizar con metodos usados normalmente en la tecnica. De forma especlfica, basandose en el genotipo de interes en particular, la eleccion de cebadores apropiados es algo rutinario para un experto. Existen numerosas herramientas en llnea para la directriz de un diseno de cebador, tales como, por ejemplo, el algoritmo Primer3 (v. 0.4.0) que permite elegir los cebadores apropiados para detectar una secuencia de ADN dirigido, disponible en < frodo.wi.mit.edu>.
Una vez que se seleccionan los cebadores, la extraccion del ADN se puede realizar extrayendo ADN genomico de sangre venosa anticoagulada EDTA, que se puede conseguir con metodos conocidos en la tecnica tales como el conjunto de mini-reactivo de Sangre-EAN QIA-amp (Qiagen) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Para detectar polimorfismos especlficos, se pueden usar conjuntos de cebador es disenados apropiadamente para amplificar regiones que contienen el polimorfismo de interes, usando metodos conocidos en la tecnica. La formacion de genotipos se puede determinar a traves de secuenciacion directa de productos de PCR usando productos conocidos en la tecnica tales como el Kit de Reaccion de Secuenciacion Rapida con Ciclo Terminador ABI PRISM BigDye y Secuenciador de ADN ABI PRISM 377 (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA).
Ademas, el genotipo presenta heterocigosis (C/T) para SNP rs2251101 de IDE tambien conocido como IDE_7 de Enzima Degradante de Insulina (IDE). En otra realization, el genotipo comprende ausencia de homocigosis para C/C para SNP rs2251101 tambien conocido como IDE_7 de Enzima Degradante de Insulina (IDE). IDE (ID del Slmbolo de HGNC). Este gen es un miembro del conjunto de CCDS humano: CCDS7421. ID Genetica del Conjunto: ENSG00000119912. Position en el Genoma: Este gen se puede encontrar en el Cromosoma 10 en la position 94,201,421-94,323,813. El inicio de este gen se localiza en Contig AL356128.27.1.191935. Description: Enzima degradante de insulina (EC 3.4.24.56) (Insulisina) (Insulinasa) (Insulina proteasa). Fuente: Uniprot/SWISSPROT P14735. La SEC ID N°: 3 muestra una porcion seleccionada de este gen que identifica polimorfismos de SNP rs2251101.
Adicionalmente, el genotipo puede presentar homocigosis para A para rs2229765 del factor 1 del crecimiento de tipo insullnico (IGFR-1). El IGF1R (ID del Slmbolo de HGNC). Este gen es un miembro del conjunto de CCDS humano: CCDS0378. ID Genetica del Conjunto: ENSG00000140443. Posicion en el Genoma: Este gen se puede encontrar en el Cromosoma 15 en la posicion 97,010,302-97,319,034. El inicio de este gen se localiza en Contig AC118658.4.1.168727. Descripcion del precursor del receptor del factor 1 de crecimiento de tipo Insullnico (EC 2.7.10,1) (receptor del factor I de crecimiento de tipo Insullnico) (receptor de IGF-I) (antlgeno CD221) [Contiene: cadena alfa del receptor del factor 1 de crecimiento de tipo Insullnico; cadena beta del receptor del factor 1 de crecimiento de tipo Insullnico]. Fuente: Uniprot/SWISSPROT P08069. La SEC ID N°: 6 muestra una porcion seleccionada de este gen que identifica polimorfismos de SNP rs2229765.
El genotipo puede presentar homocigosis para T en rs1143627 de IL1B u homocigosis para C en rs16944 de IL1B. IL1B (ID del Slmbolo de HGNC). Este gen es un miembro del conjunto de CCDS humano, CCDS2102 con ID Genetica del Conjunto ENSG00000125538. Este gen se puede encontrar en el Cromosoma 2 en la posicion 113,303,808-113,310,827. El inicio de este gen se localiza en Contig AC079753.7.1.154214. La descripcion es precursor beta de Interleuquina-1 (IL-1 beta) (Catabolina). Fuente: Uniprot/SWISSPROT P01584. Rs1143627 es una sustitucion de C/T y la SEC ID N°: 9 muestra una porcion seleccionada de este gen que identifica la colocation de este SNP. rs16944 (dbSNP125) es una sustitucion de A/G y la SEC ID N°: 10 muestra una porcion seleccionada de este gen que identifica polimorfismos de este SNP.
Adicionalmente, el genotipo puede presentar homocigosis para C en rs2738447 de LDLR. Este gen es un miembro del conjunto de CCDS humano: CCDS12254 con una ID Genetica del Conjunto ensg00000130164. Este gen se puede encontrar en el Cromosoma 19 en la posicion 11,061,155-11,103,838 y el inicio de este gen se localiza en Contig AC011485.6.1.128618. La descripcion es precursor del receptor de lipoprotelna de baja densidad (receptor de LDL). Fuente: Uniprot/SWISSPROT P01130. La SEC ID N°: 24 muestra una porcion seleccionada de este gen que identifica polimorfismos de este SNP.
Adicionalmente, el genotipo puede presentar homocigosis para G en rs7259278 de LDLR. Este gen es un miembro del conjunto de CCDS humano: CCDS12254 con una ID Genetica del Conjunto ensg00000130164. Este gen se puede encontrar en el Cromosoma 19 en la posicion 11,061,155-11,103,838 y el inicio de este gen se localiza en Contig AC011485.6.1.128618. La descripcion es precursor del receptor de lipoprotelna de baja densidad (receptor de LDL). Fuente: Uniprot/SWISSPROT P01130. La SEC ID N°: 25 muestra una porcion seleccionada de este gen que identifica polimorfismos de este SNP.
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Adicionalmente, el genotipo puede presentar homocigosis para C en rs1799898 de LDLR. LDLR (ID del Slmbolo de HGNC). Este gen es un miembro del conjunto de CCDS humano: CCDS12254 con una ID Genetica del Conjunto ensg00000130164. Este gen se puede encontrar en el Cromosoma 19 en la posicion 11,061,155-11,103,838 y el inicio de este gen se localiza en Contig AC011485.6.1.128618. La description es precursor del receptor de lipoprotelna de baja densidad (receptor de LDL). Fuente: Uni-prot/SWISSPROT P01130. La SEC ID N°: 15 muestra una portion seleccionada de este gen que identifica polimorfismos de SNP rs1799898.
Adicionalmente, el genotipo puede presentar heterocigosis para G/A para la variante rs1803274 de K de la Butirilcolina esterasa (BUCHE). BCHE (ID del Slmbolo de HGNC). Este gen es un miembro del conjunto de CCDS humano CCDS3198. La ID Genetica del Conjunto es ENS00000114200. Este gen se puede encontrar en el Cromosoma3 en la posicion 166,973,387-167,037,944. El inicio de este gen se localiza en Contig AC009811.14.1.171083. Precursor de la colinesterasa (EC 3.1.1.8) (Acilcolina acilhidrolasa) (Colina esterasa II) (Butirilcolina esterasa) (Pseudocolinesterasa). Fuente: Uniprot/SWISSPROT P06276. La SEC ID N°: 18 muestra una porcion seleccionada de este gen que identifica polimorfismos de SNP rs1803274.
Adicionalmente, el genotipo puede presentar heterocigosis para A/C de la variante rs405509 de promotor de apolipoprotelna E (APOE). Rs405509 es la variante -219 y tiene un alelo de A/C. APOE (ID del Slmbolo de HGNC). Este gen es un miembro del conjunto de CCDS humano: CCDS12647. La ID Genetica del Conjunto es ENSG00000130203. Este gen se puede encontrar en el Cromosoma 19 en la posicion 50,100,879-50,104,489. El inicio de este gen se localiza en Contig AC011481.4.1.107567. Precursor de apolipoprotelna E (Apo-E). Fuente: Uniprot/SWISSPROT P02649. La SEC ID N°: 21 muestra una porcion seleccionada de este gen que identifica polimorfismos de SNP rs405509.
Como se usa en el presente documento, reduction del metabolismo neuronal se refiere a todos los posibles mecanismos que podrlan conducir a una reduccion del metabolismo neuronal. Tales mecanismos incluyen, pero no se limitan, disfuncion mitocondrial, ataque de radicales libres, generation de especies reactivas del oxlgeno (ROS), apoptosis neuronal inducida por ROS, transporte defectuoso de glucosa o glucolisis, desequilibrio en el potencial ionico de la membrana, disfuncion en el flujo de calcio, y similares. El paciente tiene o esta en riesgo de desarrollar funcion cognitiva reducida relacionada con enfermedad, causada por reduccion del metabolismo neuronal asociado a la enfermedad de Alzheimer (EA).
De acuerdo con la presente invention, los niveles elevados de cetona en sangre proporcionaran una fuente de energla a las celulas cerebrales que tengan metabolismo de glucosa comprometido, lo que conduce al aumento del rendimiento de la funcion cognitiva. Como se usa en el presente documento, "paciente" se refiere a cualquier mamlfero, incluyendo seres humanos que se pueden beneficiar del tratamiento de enfermedad y afecciones que resultan de la reduccion del metabolismo neuronal.
Los compuestos capaces de aumentar la concentration de cuerpos cetonicos en el organismo de un mamlfero son "trigliceridos de cadena media" o "TCM", haciendo referencia a cualquier molecula de glicerol unida por enlace de ester a tres moleculas de acido graso, teniendo cada molecula de acido graso una cadena de carbono de 5-12 carbonos. El TCM se puede representar con la siguiente formula general:
HjC—Ri HC-Ri HiC-Rj
en la que R1, R2 y R3 son acidos grasos que tienen 5-12 carbonos en la cadena principal de carbono esterificados a la cadena principal de glicerol. Los llpidos estructurados de la presente invencion se pueden preparar mediante cualquier proceso productivo en la tecnica, tal como esterification directa, transposition, fraccionamiento, transesterificacion, o similares. Por ejemplo, los llpidos se pueden preparar mediante la transposicion de un aceite vegetal tal como aceite de coco. La longitud y distribution de la longitud de la cadena puede variar dependiendo del aceite usado como fuente. Por ejemplo, los TCM que contienen un 1-10 % de C6, un 30-60 % de C8, un 30-60 % de C10, un 1-10 % de C10 se derivan normalmente de aceites de palma y coco. Los TCM que contienen mas de aproximadamente un 95 % de C8 en R1, R2 y R3 se pueden preparar mediante esterificacion semisintetica de acido octanoico en glicerina. Tales TCM se comportan del mismo modo y se incluyen dentro del termino TCM como se usa en el presente documento.
Los TCM estan formados por acidos grasos con una longitud de la cadena entre 5-12 carbonos y se han investigado de forma extensa. Los TCM se metabolica de forma diferente a los Trigliceridos de Cadena Larga (LCT) mas comunes. En particular, cuando se comparan con los LCT, los TCM digieren mas facilmente para liberar acidos grasos de cadena media (AGCM) que presentan aumento de las tasas de absorcion portal, y alimentan oxidation obligada. Los AGCM tienen puntos de fusion mucho menores que los acidos grasos de cadena larga (LCFA), y por lo tanto los AGCM y los TCM correspondientes son llquidos a temperatura ambiente. Los AGCM son mas pequenos y mas ionizados a pH fisiologico en comparacion con los LCFA, y por lo tanto los AGCM son mucho mas solubles en
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soluciones acuosas. El tamano pequeno y la disminucion de la hidrofobia de los TCM aumentan la tasa de digestion y absorcion relativa con respecto a los LCT.
Cuando se ingieren, los TCM se profesan primero por las lipasas, que extienden las cadenas de acido graso de la cadena principal de glicerol. Algunas lipasas en el pre-duodeno hidrolizan preferentemente los TCM con respecto a los LCT y los AGCM liberados se absorben a continuacion en partes de forma directa por la mucosa estomacal. Los AGCM que no se absorbe en el estomago se absorben directamente en la vena portal y no se empaquetan en lipoprotelnas. Los LCFA derivados de la grasa de una dieta normal se vuelven a esterificar en LCT y se empaquetan en quilomicrones para transporte en la linfa. Esto ralentiza en gran medida el metabolismo de los LCT con respecto a los TCM. Dado que la sangre realiza al transporte de forma mucho mas rapida que la linfa, los AGCM llegan rapidamente al hlgado.
En el hlgado, los AGCM experimental oxidacion obligada. En el estado alimentado los LCFA experimentan poca oxidacion en el hlgado, debido principalmente a los efectos inhibitorios desde la malonil-CoA. Cuando las condiciones favorecen el almacenamiento de grasa, la malonil-CoA se produce como un compuesto intermedio en la lipogenesis. La malonil-CoA inhibe de forma alosterica la carnitina palmitoiltransferasa I, y de este modo inhibe el transporte de LCFA en la mitocondria. Este mecanismo de retroalimentacion evita ciclos inutiles de lipolisis y lipogenesis. Los AGCM son, en gran medida, inmunes a las regulaciones que controlan la oxidacion de LCFA. Los AGCM entran en la mitocondrial sin el uso de la carnitina palmitoiltransferasa I, por lo tanto de los AGCM desvlan esta etapa reguladora y se oxidan independientemente del estado metabolico del organismo. De forma importante dado que los AGCM entran en el hlgado rapidamente y se oxidan rapidamente, se producen facilmente grandes cantidades de cuerpos cetonicos a partir de los AGCM y una gran dosis oral de TCM (aproximadamente 20 ml) dara como resultado una hipercetonemia sostenida. La nueva vision del inventor es que los TCM se puedan administrar fuera del contexto de una dieta cetogenica. Por lo tanto, en la presente invencion los carbohidratos se pueden consumir al mismo tiempo que los TCM.
"Cantidad eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto, material, o composicion, como se describe en el presente documento que es eficaz para conseguir un resultado biologico en particular. La eficacia del tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente se puede evaluar mediante la mejora de resultados a partir de al menos un ensayo neuropsicologico. Estos ensayos neuropsicologicos se conocen en la tecnica e incluyen Impresion de Cambio Cllnico Global (CGIC), Ensayo de Aprendizaje Auditivo y Verbal de Rey (RAVLT), Ensayo de Asociacion de Nombres y Apellidos (FLN), Ensayo de Marcado Telefonico (TDT), Escala de Auto-Clasificacion Cllnica de Evaluacion de Memoria (MAC-S), Codificacion de Dlgitos y Slmbolos (SDC), Tarea de Recuerdo Retardado de SDC (DRT), Ensayo de Atencion Dividida (DAT), Comparacion de Secuencias Visuales (VSC), Tarea Doble de DAT (Doble DAT), Examen de Estado Mini-Mental (MMSE), y Escala de Depresion Geriatrica (GDS), entre otros.
La expresion "funcion cognitiva" se refiere a la actividad fisiologica especial, normal, o apropiada del cerebro, que incluye, sin limitacion, al menos uno de los siguientes: estabilidad mental, capacidades de memoria/recuerdo, capacidades para resolver problemas, capacidades de razonamiento, capacidades de pensamiento, capacidades de juicio, capacidad para aprender, percepcion, intuicion, atencion, y consciencia. "Aumento de la funcion cognitiva" o "funcion cognitiva mejorada" hacer referencia a cualquier mejora en la actividad fisiologica especial, normal, o apropiada del cerebro, que incluye, sin limitacion, al menos uno de los siguientes: estabilidad mental, capacidades de memoria/recuerdo, capacidades para resolver problemas, capacidades de razonamiento, capacidades de pensamiento, capacidades de juicio, capacidad para aprender, percepcion, intuicion, atencion, y consciencia, tal como se mide con cualquier medio adecuado en la tecnica. "Funcion cognitiva reducida" o "funcion cognitiva alterada" se refieren a cualquier disminucion de la actividad fisiologica especial, normal, o apropiada del cerebro.
La administracion se puede realizar segun sea necesario o segun se desee, por ejemplo, una vez al mes, una vez a la semana, diariamente, o mas de una vez al dla. Del mismo modo, la administracion se puede realizar cada dos dlas, semana o mes, cada tres dlas, semana o mes, cada cuatro dlas semana o mes, y similares. La administracion se puede realizar multiples veces al dla. Cuando se usa como un suplemento para requisitos dieteticos ordinarios, la composicion se puede administrar directamente al paciente o de otro modo poner en contacto con o mezcla con el alimento o comida diariamente.
La administracion tambien se puede realizar en una base regular, por ejemplo, como parte de un regimen de tratamiento del paciente. Un regimen de tratamiento puede comprender provocar la ingestion regular por parte del paciente de una composicion de la invencion en una cantidad eficaz para aumentar la funcion cognitiva, memoria y comportamiento en el paciente. La ingestion regular puede ser una vez al dla, o dos, tres, cuatro, o mas veces al dla, en una base diaria o semanal. Del mismo modo, la administracion regular puede ser cada dos dlas o semanas, cada tres dlas o semanas, cada cuatro dlas o semanas, cada cinco dlas o semanas, o cada seis dlas o semanas, y en un regimen de este tipo, la administracion se puede realizar multiples veces al dla. El objetivo de la administracion regular es proporcionar al paciente una dosis optima de una composicion de la invencion, como se hace a modo de ejemplo en el presente documento.
Las composiciones que se proporcionan en el presente documento, en una realization, estan destinadas para consumo a "largo plazo", denominadas en ocasiones en el presente documento periodos de tiempo 'prolongados'.
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La administracion a "largo plazo" como se usa en el presente documento se refiere generalmente a periodos superan un mes. Algunos periodos de mas de dos, tres, o cuatro meses comprenden una realizacion de la presente invencion. Tambien se incluyen realizaciones que comprenden periodos mas prolongados que incluyen mas de 5, 6, 7, 8, 9, o 10 meses. Tambien se incluyen periodos que superan 11 meses o 1 ano. En el presente documento tambien se contemplan usos a plazos mas largos que se prolongan en periodos superiores a 1, 2, 3 o mas anos. "Base regular” como se usa en el presente documento se refiere a una dosificacion, al menos semanalmente con o consumo de las composiciones. Se incluye la dosificacion o consumo mas frecuente, tal como dos veces o tres veces a la semana. Tambien se incluyen reglmenes que comprenden al menos el consumo una vez al dla. El experto en la materia observada que el nivel de cuerpos cetonicos en sangre, o un cuerpo cetonico especlfico, conseguido puede ser una medida valiosa de la frecuencia de dosificacion. Cualquier frecuencia, independientemente de si se usa a modo de ejemplo de forma expresa en el presente documento, que permite el mantenimiento de un nivel en sangre del compuesto metido dentro de intervalos aceptables se puede considerar util en el presente documento. El experto en la materia observara que la frecuencia de dosificacion sera una funcion de la composicion que se esta consumiendo o administrando, y algunas composiciones pueden necesitar una administracion mas o menos frecuente para mantener un nivel deseado del compuesto medido en sangre (por ejemplo, un cuerpo cetonico).
En una realizacion, el metodo comprende el uso de TCM en el que R1, R2, y R3 son acidos grasos que contienen una cadena principal de de seis atomos de carbono (tri-C6:0). Los TCM Tri-C6:0 se absorben muy rapidamente en el tracto gastrointestinal en un numero de sistemas de modelo animal. La tasa de absorcion elevada como resultado una rapida perfusion del hlgado, y una respuesta cetogenica potente. En otra realizacion, el metodo comprende el uso de TCM en los que R1, R2, y R3 son acidos grasos que contienen una cadena principal de ocho atomos de carbono (tri-C8:0). En otra realizacion, el metodo comprende el uso de TCM en los que R1, R2, y R3 son acidos grasos que contienen una cadena principal de diez atomos de carbono (tri-C10:0). En otra realizacion, el metodo comprende el uso de TCM en los que R1, R2, y R3 son una mezcla de acidos grasos C8:0 y C10:0. En otra realizacion, el metodo comprende el uso de TCM en los que R1, R2, y R3 son una mezcla de acidos grasos C6:0, C8:0, C10:0, y C12:0. En otra realizacion, mas de un 95 % de cadenas de carbono R1, R2, y R3 de los TCM tienen una longitud de 8 atomos de carbono. Ademas en otra realizacion, las cadenas de carbono R1, R2, y R3 son cadenas de 6 atomos de carbono o 10 atomos de carbono. En otra realizacion, un 50 % de las cadenas de carbono R1, R2, y R3 de los TCM tienen una longitud de 8 carbonos y aproximadamente un 50 % de las cadenas de carbono R1, R2, y R3 de los TCM tienen una longitud de aproximadamente 10 atomos de carbono. Adicionalmente, el uso de TCM se puede aumentar mediante la emulsificacion. La emulsificacion de llpidos aumentar el area superficial para la accion mediante lipasas, dando como resultado una hidrolisis mas rapida y liberacion de AGCM. Los expertos en la materia conocen bien algunos metodos para la emulsificacion de estos trigliceridos.
En una realizacion, el metodo comprende el uso de AGCM con una longitud de la cadena de 6, 8, 10 y 12 atomos de carbono o mezclas de los mencionados anteriormente.
Algunas cantidades terapeuticamente eficaces de los agentes terapeuticos pueden ser cualquier candidato dosis suficiente para conseguir el efecto deseado y dependen, en parte, de la gravedad y estadio de la afeccion, el tamano y la afeccion del paciente, as! como de otros factores conocidos inmediatamente por los expertos en la materia. Las dosificaciones se pueden administrar en una sola dosis, o como varias dosis, por ejemplo, divididas en el transcurso de varias semanas, como se analiza en cualquier parte en el presente documento.
En una realizacion, los compuestos cetogenicos se administran por via oral. En otra realizacion, los compuestos cetogenicos se administran por via intravenosa. Los expertos en la materia conocen bien la administracion oral de TCM y otras preparaciones de compuesto cetogenico de TCM intravenoso y otras soluciones de compuesto cetogenico.
En una realizacion, la administracion oral y/o intravenosa de una composicion que comprende al menos un compuesto capaz de aumentar las concentraciones de cuerpos cetonicos (TCM) da como resultado hipercetonemia. La hipercetonemia, en una realizacion, da como resultado cuerpos cetonicos que se usan para energla en el cerebro incluso en presencia de glucosa. Adicionalmente, la hipercetonemia da como resultado un aumento sustancial (39 %) en el flujo sangulneo cerebral (Hasselbalch, S.G., et al., Changes in cerebral blood flow and carbohydrate metabolism during acute hyperketonemia, Am J Physiol, 1996, 270: E746-51). Se ha informado que la hipercetonemia reduce la disfuncion cognitiva asociada a hipoglucemia sistemica en seres humanos normales (Veneman, T., et al., Effect of hyperketonemia and hyperlacticacidemia on symptoms, cognitive dysfunction, and counterregulatory hormone responses during hypoglycemia in normal humans, Diabetes, 1994, 43: 1311-7). Por favor, observese que la hipoglucemia sistemica es distinta de los defectos locales en el metabolismo de la glucosa que se producen en cualquier disminucion cognitiva asociada a la enfermedad o con la edad, tales como EA, AMAE, y similares.
Tambien se desvelan composiciones que comprenden al menos un compuesto que es capaz de elevar las concentraciones de cuerpos cetonicos. Tales compuestos tambien se denominan de forma colectiva compuestos precursores de cuerpos cetonicos o compuestos cetogenicos. Tales compuestos son TCM. En el presente documento tambien se describen, pero no forman parte de la invencion reivindicada, AGCM, y profarmacos,
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precursores metabolicos, etc., de cuerpos cetonicos. Por ejemplo, el compuesto capaz de elevar las concentraciones de cuerpos cetonicos en el organismo incluye uno o mas profarmacos, que se puede convertir de forma metabolica en los compuestos objeto por el hospedador receptor. Como se usa en el presente documento, un profarmaco es un compuesto que presenta actividad farmacologica despues de experimentar una transformation qulmica en el organismo. Un profarmaco tambien se puede denominar precursor metabolico si la conversion del profarmaco da como resultado directamente la formation de un cuerpo cetonico. En primer lugar, TCM y AGCM se deben oxidar a acetil-CoA, y a continuation experimenta varias etapas antes de su slntesis en cuerpos cetonicos. La clase de compuestos precursores de cuerpos cetonicos precursor incluye, los compuestos que se describen en lo sucesivo en el presente documento. Los compuestos precursores de cuerpos cetonicos, en una realization, se administran en una dosificacion necesaria para aumentar los cuerpos cetonicos en sangre hasta un nivel necesario para tratar y/o prevenir la aparicion de cualquier disminucion cognitiva asociada a la enfermedad o con la edad, tales como Ea, AMAE, y similares. Algunas dosificaciones apropiadas de todos estos compuestos las puede determinar un experto en la materia.
En la tecnica se conoce una amplia diversidad de formulaciones de profarmaco. Por ejemplo, los enlaces del profarmaco se pueden hidrolizar, tales como esteres o anhldridos, se pueden biodegradar de forma enzimatica, tales como amidas.
Algunos compuestos precursores de cuerpos tectonicos, por ejemplo compuestos capaces de elevar las concentraciones de cuerpos cetonicos, apropiados para uso con la presente invention incluyen cualquier compuesto que sea capaz de elevar directamente las concentraciones de cuerpos cetonicos en el organismo de un mamlfero, por ejemplo, un paciente, y los puede determinar un experto en la materia. Estos compuestos pueden imitar el efecto del aumento de oxidation de acidos grasos e incluyen, pero no se limitan a los cuerpos cetonicos, D-beta- hidroxibutirato y acetoacetato, y precursores metabolicos de los mismos. La expresion precursor metabolico, usada en la presente realizacion, puede hacer referencia a compuestos que comprenden restos de 1,3 butanodiol, acetoacetilo o D-beta-hidroxibutirato tales como acetoacetil-1-1,3-butanodiol, acetoacetil- D-beta-hidroxibutirato, y acetoacetilglicerol. Algunos esteres de cualquiera de tales compuestos con alcoholes monohldricos, dihldricos o trihldricos tambien se incluyen en otra realizacion adicional. Algunos precursores metabolicos tambien incluyen poliester desde D-beta-hidroxibutirato, y esteres de acetoacetato de D-beta-hidroxibutirato. Algunos poliesteres de D- beta-hidroxibutirato incluyen oligomeros de este pollmero disenados para que sean facilmente digeribles y/o se puedan metabolica por seres humanos mamlferos. Estos tienen preferentemente una longitud de 2 a 100 repeticiones, por lo general una longitud de 2 a 20 repeticiones, y de la forma mas conveniente una longitud de 3 a 10 repeticiones. A continuacion se proporcionan algunos ejemplos de poli D-beta-hidroxibutirato o esteres de poli-D- beta-hidroxibutirato terminalmente oxidados que se pueden usar como precursores de cuerpos cetonicos:
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En cada caso, n se selecciona de modo que el pollmero u oligomero se metabolice facilmente al administrarlo a un organismo de ser humano o mamlfero para proporcionar niveles elevados de cuerpos cetonicos en sangre. Los valores de n son numeros enteros de 0 a 1.000, mas preferentemente de 0 a 200, todavla mas preferentemente de 1 a 50, lo mas preferentemente de 1 a 20, siendo de forma particularmente conveniente de 3 a 5. En cada caso m es un numero entero de 1 o mas elevado, un complejo del mismo con uno o mas cationes o una sal del mismo para uso en terapia o nutricion. En el presente documento se describen algunos ejemplos de cationes y sales fisiologicas habituales, e incluyen adicionalmente sodio, potasio, magnesio, calcio, cada uno equilibrado con un contraion fisiologico que forma complejo salino, L-lisina, L-arginina, metil glucamina, y otros conocidos por los expertos en la materia.
En la definicion de un compuesto precursor de cuerpo cetonico tambien se incluyen otros diversos compuestos precursores de cuerpos cetonicos utiles para el tratamiento de la reduction del metabolismo neuronal; incluyendo esteres de alcoholes polihfdricos, esteres de 3-hidroxiacido y esteres de glicerol, como se describe con mas detalle en lo sucesivo en el presente documento. Como se usa en el presente documento, "derivado" se refiere a un compuesto o portion de un compuesto que se deriva o que teoricamente se puede derivar de un compuesto precursor; la expresion "grupo hidroxilo" se representa con la formula -OH; la expresion "grupo alcoxi" se representa con la formula --OR, en la que R puede ser un grupo alquilo, que incluye un grupo alquilo inferior, opcionalmente sustituido con un grupo alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, alquilo halogenado, o heterocicloalquilo, como se define a continuation; el termino "ester" se representa con la formula --OC(O)R, en la que R puede ser un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, alquilo halogenado, o heterocicloalquilo, como se define a continuacion; la expresion "grupo alquilo" se define como un grupo de hidrocarburo saturado ramificado o no ramificado de 1 a 24 atomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, decilo, tetradecilo, hexadecilo, eicosilo, tetracosilo y similares. Un grupo "alquilo inferior" es un hidrocarburo saturado ramificado o no ramificado que tiene de 1 a 10 atomos de carbono; la expresion "grupo alquenilo" se define como un grupo hidrocarburo de 2 h 24 atomos de carbono y la formula estructural que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono; la expresion "grupo alquinilo" se define como un grupo hidrocarburo de 2 a 24 atomos de carbono y una formula estructural que contiene al menos un triple enlace carbono- carbono; la expresion "grupo alquilo halogenado" se define como un grupo alquilo como se ha definido anteriormente con uno o mas atomos de hidrogeno presentes en estos grupos sustituido con un halogeno (F, Cl, Br, I); la expresion "grupo cicloalquilo" se define como un anillo con base de carbono aromatico formado por al menos tres atomos de carbono. Algunos ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc. La expresion "grupo heterocicloalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo como se ha definido anteriormente en el que al menos uno de los atomos de carbono del anillo esta sustituido con un heteroatomo tal como, pero no limitado a, nitrogeno, oxlgeno, azufre, o fosforo; la expresion "grupo alifatico" se define como grupos que incluyen alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilo halogenados y cicloalquilo como se ha definido anteriormente. Un "grupo alifatico inferior" es un grupo alifatico que contiene de 1 a 10 atomos de carbono; la expresion "grupo arilo" se define como cualquier grupo aromatico con base de carbono que incluye, pero no se limita a, benceno, naftaleno, etc. El termino "aromatico" tambien incluye "grupo heteroarilo", que se define como un grupo aromatico que tiene al menos un heteroatomo incorporado dentro del anillo del grupo aromatico. Algunos ejemplos de heteroatomos incluyen, pero no se limitan a, nitrogeno, oxlgeno, azufre, y fosforo. El grupo arilo puede estar sustituido con uno o mas grupos que incluyen, pero no se limitan a, alquilo, alquinilo, alquenilo, arilo, haluro, nitro, amino, ester, cetona, aldehldo, hidroxi, acido carboxllico, o alcoxi, o el grupo arilo puede estar sin sustituir; el termino "aralquilo" se define como un grupo arilo que tiene un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, unido al grupo arilo. Un ejemplo de un grupo aralquilo es un grupo bencilo; "esterification" se refiere a la reaction de un alcohol con un acido carboxllico o un derivado de acido carboxllico para dar un ester; "transesterificacion" se refiere a la reaccion de un ester con un alcohol para formar un nuevo compuesto de ester. La expresion "3-hidroxibutirato" se usa de forma indistinta con la expresion "acido 3-hidroxibutlrico".
Un compuesto capaz de elevar las concentraciones de cuerpos cetonicos incluye compuestos de acuerdo con la formula:
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en la que R es un resto de alcohol polihldrico; n, m y x representan numeros enteros; y m es inferior o igual a x.
Algunos alcoholes fisiologicamente compatibles adecuados para formar esteres con (R)-3-hidroxibutirato y derivados del mismo incluyen alcoholes monohldricos y polihldricos. Algunos esteres de alcoholes polihldricos administran una densidad mas elevada de equivalentes de (R)-3-hidroxibutirato por equivalente de derivado de (R)-3-hidroxibutirato usando oligomeros de (R)-3-hidroxibutirato mas cortos. Algunos oligomeros mas cortos por lo general se hidrolizan
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mas rapidamente para dar concentraciones elevadas de (R)-3-hidroxibutirato en sangre. Algunos ejemplos de alcoholes polihidricos adecuados para preparar tales esteres incluyen carbohidratos y derivados de carbohidratos, tales como alcoholes de carbohidrato, algunos ejemplos de carbohidratos incluyen, sin limitacion, altrosa, arabinosa, dextrosa, eritrosa, fructosa, galactosa, glucosa, gulosa, idosa, lactosa, lixosa, manosa, ribosa, sacarosa, talosa, treosa, xilosa y similares. Algunos ejemplos adicionales de carbohidratos utiles para preparar derivados de (R)-3- hidroxibutirato incluyen derivados de amino, tales como galactosamina, glucosamina y manosamina, incluyendo derivados de N-acetilo, tales como N-acetilglucosamina y similares. Algunos ejemplos de carbohidratos tambien incluyen derivados de carbohidratos, tales como alquil glucosidos. Algunos ejemplos de alcoholes de carbohidrato incluyen, sin limitacion, glicerol, manitol, ribitol, sorbitol, treitol, xilitol y similares. Los enantiomeros de los carbohidratos y alcoholes de carbohidrato enumerados anteriormente tambien se pueden usar para preparar derivados de (R)-3-hidroxibutirato de acuerdo con la formula mencionada anteriormente.
Algunas realizaciones incluyen compuestos en los que n es de 1 a aproximadamente 100; en los que x es de 1 a aproximadamente 20; en los que m es de 1 a aproximadamente 20. Una realizacion incluye un compuesto en el que R es (R)-1,3-butanodiol.
Otro compuesto capaz de elevar las concentraciones de cuerpos cetonicos incluye compuestos de formula
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y tambien
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en la que n y m independientemente son numeros enteros de 1 a aproximadamente 100. En algunas realizaciones, n y m son los mismos; n y m son diferentes; y en otras n y m son 3.
Ademas, algunos compuestos capaces de elevar las concentraciones de cuerpos cetonicos incluyen compuestos de ester de R-3-hidroxibutirato de acuerdo con la formula
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en la que n es un numero entero de 1 a aproximadamente 100. En una realizacion, n es 3.
Otros compuestos capaces de elevar los niveles de cuerpos cetonicos incluyen 3-hidroxiacidos. Las composiciones incluyen 3-hidroxiacidos, oligomeros lineales o ciclicos de los mismos, esteres de los 3-hidroxiacidos u oligomeros, derivados de 3- hidroxiacidos, y combinaciones de los mismos. En una realizacion, las composiciones incluyen el macrolido ciclico de R-3-hidroxiacidos que contienen 3, 4, o 5 subunidades monomericas. Algunos 3-hidroxiacidos incluyen acido 3-hidroxibutirico, acido 3-hidroxivalerico, acido 3-hidroxihexanoico y acido 3-hidroxiheptanoico. En algunas realizaciones, la longitud del oligomero debe ser de modo que el derivado tenga una tasa de digestion adecuada para la liberacion sostenida del monomero. En otra realizacion, el trimero ciclico (triolido) se usa en una combinacion con otros oligolidos ciclicos o esteres lineales y/o mezclas de ambos.
La formula general para los 3-hidroxiacidos es:
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en la que Ri se selecciona entre hidrogeno, metilo, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, tiol, disulfuro, eter, tioleter, amina, amida, halogeno. R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, metilo, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, tiol, disulfuro, eter, tioleter, amina, amida, halogeno, hidroxi, ester, radicales sustituidos con nitrogeno, y/o radicales sustituidos con oxlgeno. R4 se selecciona entre hidrogeno, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, tiol, disulfuro, eter, tioleter, amina, amida, halogeno, hidroxi, ester, radicales sustituidos con nitrogeno, y/o radicales sustituidos con oxlgeno. Ademas, cuando R4 no es hidrogeno o un halogeno, R3 puede ser un enlace directo a R4 y R4 puede ser metilo.
Otros compuestos capaces de aumentar niveles de cuerpos cetonicos incluyen esteres de glicerol, en particular, gliceridos no inmediatamente solubles en agua de al menos un ceto o hidroxi acido, que tiene la formula
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en la que dos o tres de los grupos Ri, R2 y R3 independientemente los unos de los otros, son uno o mas de los grupos acetoacetato, alfa-cetopropionato, beta-hidroxibutirato y alfa-hidroxipropionato, y cuando solamente dos de los grupos Ri, R2 y R3 son cualquiera de dichos grupos, el tercero de ellos es un grupo hidroxi o un resto de un acido graso saturado que contiene de 2 a 24 atomos de carbono. Se preven otros esteres de glicerol, en particular gliceridos no inmediatamente solubles en agua de al menos un ceto o hidroxi acido, que tienen la formula
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en la que un grupo R es hidrogeno, y los grupos R son (--COCH2, COCH3). Ademas, en la que cada R es el mismo o diferente y es hidrogeno, o (--COCH2, COCH3), con la condicion de que al menos un R no sea hidrogeno y en la que R' es un ester de acido lineal de un numero par de carbonos de 2 a 20 carbonos.
En una realizacion tambien se desvelan composiciones en formulaciones administrativamente convenientes que incluyen unidades de dosificacion incorporadas en diversos envases. Algunas dosificaciones de las composiciones de la invencion, tales como, por ejemplo, las que comprenden TCM, se pueden administrar en una cantidad eficaz para aumentar la capacidad cognitiva de los pacientes afectados con enfermedades de reduccion del metabolismo neuronal, tal como en pacientes con cualquier disminucion cognitiva asociada a enfermedad o a la edad, tal como, EA, AMAE, y similares.
En una realizacion, los compuestos de la invencion dan como resultado el aumento de la concentracion de cetona en el organismo, y en esta realizacion, las composiciones se administran en una cantidad que es eficaz para inducir hipercetonemia. En una realizacion, la hipercetonemia da como resultado cuerpos cetonicos que se usan para dar energla al cerebro.
En una realizacion, la composicion aumenta la concentracion en circulacion de al menos un tipo de cuerpos cetonicos en el mamlfero o paciente. En una realizacion, el cuerpo cetonico en circulacion es D-beta-hidroxibutirato. La cantidad de cuerpos cetonicos en circulacion se puede medir un numero de veces despues de la administracion, y en una realizacion, se mide en el momento en el que se predice que esta cercana a la concentracion maxima en sangre, pero tambien se puede medir antes o despues del nivel predicho de concentracion maxima en sangre. Las cantidades medidas de estos momentos fuera de las horas punta se ajustan a continuacion opcionalmente para reflejar el nivel predicho en el tiempo maximo predicho. En una realizacion, el tiempo maximo predicho se produce en aproximadamente dos horas. El nivel maximo de sangre en circulacion y el momento puede variar dependiendo de factores conocidos por los expertos en la materia, que incluyen tasas digestivas individuales, congestion o ingestion previa o posterior de alimentos, bebidas, etc., como lo sabe un experto en la materia. En una realizacion, el
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nivel maximo en sangre alcanzado de D-beta-hidroxibutirato esta entre aproximadamente 0,05 milimolar (mM) y aproximadamente 50 mM. Otra manera de determinar si los niveles de D-beta-hidroxibutirato en sangre se elevan de aproximadamente 0,05 mM a aproximadamente 50 mM es mediante la medida de excepcion en orina de D-beta- hidroxibutirato a una tasa en el intervalo de aproximadamente 5 mg/dl aproximadamente 160 mg/dl. En otras realizaciones, en nivel maximo en sangre se eleva de aproximadamente 0,1 mM a aproximadamente 50 mM, de aproximadamente 0,1 mM a aproximadamente 20 mM, de aproximadamente 0,1 mM a aproximadamente 10 mM, de aproximadamente 0,1 mM a aproximadamente 5 mM, mas preferentemente se eleva de aproximadamente 0,15 mM a aproximadamente 2 mM, de aproximadamente 0,15 mM a aproximadamente 0.3 mM, y de aproximadamente 0,2 mM a aproximadamente 5 mM, aunque necesariamente se produciran variaciones dependiendo de la formulacion y del hospedador, por ejemplo, tal como se ha analizado anteriormente. En otras realizaciones, el nivel maximo de D-beta-hidroxibutirato en sangre alcanzado sera al menos aproximadamente 0,05 mM, al menos aproximadamente 0,1 mM, al menos aproximadamente 0,15 mM, al menos aproximadamente 0,2 mM, al menos aproximadamente 0,5 mM, al menos aproximadamente 1 mM, al menos aproximadamente 1,5 mM, al menos
aproximadamente 2 mM, al menos aproximadamente 2,5 mM, al menos aproximadamente 3 mM, al menos
aproximadamente 4 mM, al menos aproximadamente 5 mM, al menos aproximadamente 10 mM, al menos
aproximadamente 15 mM, al menos aproximadamente 20 mM, al menos aproximadamente 30 mM, al menos
aproximadamente 40 mM, y al menos aproximadamente 50 mM.
Algunas cantidades eficaces de las dosificaciones de compuestos para las composiciones de la invencion, es decir compuestos capaces de elevar las concentraciones de cuerpos cetonicos en una cantidad eficaz para el tratamiento o la prevencion de la perdida de la funcion cognitiva causada por reduccion del metabolismo neuronal seran evidentes para los expertos en la materia. Como se ha analizado anteriormente en el presente documento, tales cantidades eficaces se pueden determinar a la vista de los niveles de cetona en sangre desvelados. Cuando el compuesto capaz de elevar tentaciones de cuerpos cetonicos es TCM, la dosis de TCM, en una realization, esta en el intervalo de aproximadamente 0,05 g/kg/dla a aproximadamente 10 g/kg/dla de TCM. En otras realizaciones, la dosis estara en el intervalo de aproximadamente 0,25 g/kg/dla a aproximadamente 5 g/kg/dla de TCM. En otras realizaciones, la dosis estara en el intervalo de aproximadamente 0,5 g/kg/dla a aproximadamente 2 g/kg/dla de TCM. En otras realizaciones, la dosis estara en el intervalo de aproximadamente 0,1 g/kg/dla a aproximadamente 2 g/kg/dla. En otras realizaciones, la dosis de TCM es de al menos aproximadamente 0,05 g/kg/dla, al menos aproximadamente 0,1 g/kg/dla, al menos aproximadamente 0,15 g/kg/dla, al menos aproximadamente 0,2 g/kg/dla, al menos aproximadamente 0,5 g/kg/dla, al menos aproximadamente 1 g/kg/dla, al menos aproximadamente 1,5 g/kg/dla, al menos aproximadamente 2 g/kg/dla, al menos aproximadamente 2,5 g/kg/dla, al menos aproximadamente 3 g/kg/dla, al menos aproximadamente 4 g/kg/dla, al menos aproximadamente 5 g/kg/dla, al menos aproximadamente 10 g/kg/dla, al menos aproximadamente 15 g/kg/dla, al menos aproximadamente 20 g/kg/dla, al menos aproximadamente 30 g/kg/dla, al menos aproximadamente 40 g/kg/dla, y al menos aproximadamente 50 g/kg/dla.
Algunos envases y/o formulaciones de dosificacion unitaria convenientes incluyen comprimidos, capsulas, pastillas para chupar, trociscos, caramelos duros, barras nutricionales, bebidas nutricionales, pulverizaciones de dosis medida, cremas y supositorios, entre otros. Las composiciones se pueden combinar con un excipiente farmaceuticamente aceptable tal como gelatina, aceite(s), y/u otro agente(s) farmaceuticamente activo. Por ejemplo, las composiciones se pueden combinar y/o usar de forma ventajosa en combination con otros agentes terapeuticos o profilacticos, diferentes de los compuestos objeto. En muchos casos, la administration en conjunto con las composiciones objeto aumenta la eficacia de tales agentes. Por ejemplo, los compuestos se pueden usar de forma ventajosa en conjunto con antioxidantes, compuestos que aumentan la eficiencia de la utilization de glucosa, y mezclas de los mismos.
Un sujeto se puede infundir por via intravenosa con compuestos cetogenicos tales como TCM, AGCM, directamente, hasta un nivel necesario para tratar y prevenir la aparicion de enfermedades de reduccion del metabolismo neuronal. Los expertos en la materia conocen bien la preparation de soluciones intravenosas de llpidos y cuerpos cetonicos.
En el presente documento tambien se desvela una formulacion que comprende una mezcla de TCM y carnitina para proporcionar niveles elevados de cetona en sangre. La naturaleza de tales formulaciones dependera de la duration y la via de administracion. Tales formulaciones pueden estar en el intervalo de 0,05 g/kg/dla a 10 g/kg/dla de TCM y de 0,05 mg/kg/dla a 10 mg/kg/dla de carnitina o sus derivados. En una realizacion, una dosis de TCM puede estar en el intervalo de 0,05 g/kg/dla a 10 g/kg/dla de TCM. La dosis puede estar en el intervalo de 0,25 g/kg/dla a 5 g/kg/dla de TCM. La dosis tambien puede estar en el intervalo de 0,5 g/kg/dla a 2 g/kg/dla de TCM. En algunas realizaciones, una dosis de carnitina o derivado de carnitina puede estar en el intervalo de 0,05 mg/kg/dla a 10 mg/kg/dla. La dosis de carnitina o derivado de carnitina puede estar en el intervalo de 0,1 mg/kg/dla a 5 mg/kg/dla. La dosis de carnitina o derivado de carnitina tambien puede estar en el intervalo de 0,5 mg/kg/dla a 1 mg/kg/dla. Por ejemplo, se produciran variaciones necesariamente dependiendo de la formulacion y/o el hospedador.
En una realizacion, una formulacion comprende un intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 g de TCM emulsionado combinado con aproximadamente 1 a aproximadamente 2000 mg de carnitina. Algunas cantidades de TCM pueden ser al menos aproximadamente 1 g, al menos aproximadamente 10 g, al menos aproximadamente 50 g, al menos aproximadamente 100 g, al menos aproximadamente 150 g, al menos
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aproximadamente 200 g, al menos aproximadamente 250 g, al menos aproximadamente 300 g, al menos aproximadamente 400 g. Algunas cantidades de carnitina pueden ser al menos aproximadamente 1 g, al menos aproximadamente 50 g, al menos aproximadamente 100 g, al menos aproximadamente 250 g, al menos aproximadamente 500 g, al menos aproximadamente 1000 g, al menos aproximadamente 1250 g, al menos aproximadamente 1500 g. Otra formulacion comprende 50 g de TCM (95 % de triC8:0) emulsionado con 50 g de mono y digliceridos combinados con 500 mg de L-carnitina. Una formulacion de este tipo se tolera bien y generalmente induce hipercetonemia durante 3-4 horas en sujetos humanos.
La dosis diaria de TCM tambien se puede medir en terminos de gramos de TCM por kg de peso corporal (BW) del mamlfero. La dosis diaria de TCM puede variar de aproximadamente 0,01 g/kg a aproximadamente 10,0 g/kg de BW del mamlfero. Preferentemente, la dosis diaria de TCM es de aproximadamente 0,1 g/kg a aproximadamente 5 g/kg de BW del mamlfero. Mas preferentemente, la dosis diaria de TCM es de aproximadamente 0,2 g/kg a aproximadamente 3 g/kg del mamlfero. Todavla mas preferentemente, la dosis diaria de TCM es de aproximadamente 0,5 g/kg a aproximadamente 2 g/kg del mamlfero.
En algunas realizaciones, los compuestos de la invencion se pueden coadministrar con carbohidrato, o se pueden coformular con carbohidrato. Algunos carbohidratos pueden incluir mas de un tipo de carbohidrato. En la tecnica se conocen algunos carbohidratos apropiados, e incluyen azucares simples, tales como glucosa, fructosa, sacarosa, y similares, a partir de fuentes convencionales tales como sirope de malz, remolacha azucarera, y similares. Si se coformulan, la cantidad de carbohidrato a usar puede incluir al menos aproximadamente 0,1 g, al menos aproximadamente 1g, al menos aproximadamente 10 g, al menos aproximadamente 50 g, al menos aproximadamente 100 g, al menos aproximadamente 150 g, al menos aproximadamente 200 g, al menos aproximadamente 250 g, al menos aproximadamente 300 g, al menos aproximadamente 400 g. Las cantidades de carnitina pueden ser al menos aproximadamente 1 g, al menos aproximadamente 50 g, al menos aproximadamente 100 g. Las composiciones pueden comprender de aproximadamente un 15 % a aproximadamente un 40 % de carbohidratos, en una base de peso seco. Algunas fuentes de tales carbohidratos incluyen granos o cereales tales como arroz, malz, sorgo, alfalfa, cebada, habas de soja, colza, avena, trigo, o mezclas de los mismos. Las composiciones tambien comprenden opcionalmente otros componentes que comprenden carbohidratos tales como suero en polvo y otros productos o subproductos lacteos.
En otra realizacion, los metodos de la presente invencion comprenden adicionalmente la determinacion del genotipo o alelos en particular de los pacientes. En una realizacion, se determinan los alelos del gen de la apolipoprotelna E del paciente. Se ha encontrado algunos vehlculos no de E4 obtenlan mejores resultados que aquellos con el alelo E4 cuando se induclan niveles de cuerpos cetonicos elevados con TCM. Ademas, los individuos con el alelo E4 tenlan niveles mas elevados de cuerpos cetonicos en ayunas y los niveles continuaban aumentando en el intervalo de tiempo de dos horas. Por lo tanto, los vehlculos de e4 pueden requerir niveles mas elevados de cetona o agentes que aumentan la capacidad para usar los cuerpos cetonicos que estan presentes.
En otra realizacion, las composiciones que comprenden compuestos capaces de aumentar las concentraciones de cuerpos cetonicos son productos alimenticios formulados especlficamente para el consumo humano. Estos incluiran alimentos y nutrientes destinados a proporcionar los requisitos dieteticos necesarios para un ser humano, as! como otros suplementos dieteticos humanos. En una realizacion, los productos alimenticios formulados para el consumo humano son completos y nutricionalmente equilibrados mientras que en otros se proporcionan como suplementos nutricionales para su uso en conexion con una dieta bien equilibrada o formulada.
En otra realizacion, la composicion es un suplemento alimenticio, tal como agua potable, bebida, concentrado llquido, gel, yogur, polvo, granulos, pasta, suspension, chicle, trozo, golosina, tentempie, granulo, plldora, capsula, comprimido, o cualquier otra forma de administracion. Los suplementos nutricionales se pueden formular de forma especial para su consumo por una especie en particular o incluso un individuo mamlfero, tal como mamlfero de companla, o un ser humano. En una realizacion, el suplemento nutricional puede comprender una dosis relativamente concentrada de TCM de un modo tal que el suplemento se pueda administrar al mamlfero en pequenas cantidades, o se pueda diluir antes de la administracion a un mamlfero. En algunas realizaciones, el suplemento nutricional u otra composicion que contenga TCM puede necesitar su mezcla con agua o similares antes de la administracion al mamlfero, por ejemplo para ajustar la dosis, para hacer que sea mas agradable al paladar, o para permitir una administracion mas frecuente en dosis mas pequenas.
Algunas fuentes del TCM incluyen cualquier fuente adecuada, semisintetica, sintetica o natural. Algunos ejemplos de fuentes de TCM naturales incluyen fuentes vegetales tales como cocos y aceite de coco, semillas de palma y aceites de semilla de palma, y fuentes animales tales como leche de cualquiera de diversas especies, por ejemplo, cabras.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se proporcionan solamente con fines ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la invencion.
EJEMPLO 1 FARMACOGENOMICA EN UN TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDEA DE ALZHEIMER BASEAO
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EN CUERPOS CETONICOS
Un tratamiento prometedor para la enfermedad de Alzheimer es la induction de cetosis. El estudio de KET-04-001 examino los efectos farmacogenomicos de varios marcadores geneticos en un grupo de pacientes con EA de leve a moderada tratados con un agente cetogenico. El compuesto de ensayo era AC-1202. El AC-1202 es una formulation de trigliceridos de cadena media (TCM) disenado para aumentar de forma segura los cuerpos cetonicos en suero incluso en presencia de carbohidratos en la dieta. Los TCM se eligieron para este estudio debido a su excelente perfil de seguridad y largo uso historico en trastornos de malabsorcion de llpidos y dietas cetogenicas. Debido a las propiedades flsicas unicas de AC-1202, este se metaboliza de forma diferente a la de los trigliceridos de cadena larga (LCT) mas comunes. Si se consumen cantidades suficientemente elevadas de AC-1202, se puede inducir un estado de cetosis leve.
Sujetos
Se identificaron sistematicamente doscientos cincuenta y tres participates con un diagnostico de EA probable. El estudio recluto pacientes ambulatorios con un diagnostico de eA probable de gravedad leve a moderada de acuerdo con los criterios de NINCDS-ADRDA y DSM IV, con una puntuacion de MMSE entre 14 y 24 (inclusive) en la Identification sistematica. Un CT o MRI dentro de los 24 meses antes de la Identification sistematica no tenia que presentar signo alguno de tumor, anomalla estructural, o enfermedad degenerativa. Se requirio que los sujetos presentaran una puntuacion < 4 en la Escala de Isquemia Modificada de Hachinski. Los sujetos y sus cuidadores proporcionaron el consentimiento informado, que inclula una provision opcional de formation de tipos. De acuerdo con su criterio, algunos participantes pudieron proporcionar consentimiento para ser sometidos a ensayo para APOE, y/o marcadores de ADN adicionales. La information genetica no se compartio con personal de la instalacion o participantes en el estudio.
Los criterios fundamentales de exclusion en la Identificacion sistematica inclulan: depresion mayor tal como se determina con una Escala de Cornell para Depresion en puntuacion de Demencia > 13, hipotiroidismo cllnicamente significativo tal como se determina mediante la evaluation de la funcion tiroidea, deficiencia de B12 cllnicamente significativa dentro de los 12 meses antes de la Medida inicial, enfermedad o insuficiencia renal cllnicamente significativas, enfermedad con insuficiencia hepatica cllnicamente significativas, y cualquier tipo de diabetes.
Los sujetos que reciben en la actualidad medicaciones para EA aprobadas eran idoneos para inscription en el estudio con la condition de que se hubieran mantenido con una dosificacion estable durante al menos 3 meses antes de la Identificacion sistematica y se les pidio que permaneciera con la dosificacion estable durante todo el periodo de duration del estudio.
Diseno del estudio
Los sujetos se clasificaron al azar en una proportion de 1:1 para recibir cualquiera de AC-1202 o Placebo de emparejamiento durante 90 dias. Se uso un codigo de clasificacion aleatoria en bloque permutado con un tamano de bloque de 4. A los sujetos se les proporcionaron kits de estudio marcados con un sitio unico y numero de sujeto. A los participantes, los que administran las intervenciones, y los que evaluan los resultados se les oculto la asignacion de grupos. Los sujetos que abandonaban el estudio prematuramente se sustituian y se asignaban al producto en investigation con un monitor medico sin ocultacion independiente de una manera tal como para conseguir aproximadamente 50 sujetos dentro de cada grupo de tratamiento.
El producto en investigacion se formulo como un polvo secado por pulverization emulsionado que consistia en un 33 % de AC-1202 (Neobee 895, Stepan Chemical Company), un 64 % de goma arabiga (Instagum, CNI) y un 2,6 % de siloide (244FP, Grace Davison). El placebo era isocalorico a la formulacion activa y consistia en una mezcla de un 51 % de goma arabiga, un 37 % de dextrosa, un 10 % de aceite de cartamo y un 2 % de siloide (preparado por el Chemins Company). El producto en investigacion se proporciona como un polvo envasado en sobrecitos de 30 g que contenian compuesto activo (equivalente a 10 gramos de AC-1202) o Placebo de emparejamiento.
Los contenidos de los sobrecitos se tenian que mezclar en un vaso de 8 oz. de un liquido tal como agua, leche o zumo antes de su consumo. Estas instrucciones se modificaron posteriormente para recomendar la reconstitution con una bebida de reemplazo de comidas, Ensure™ (Abbott Laboratories), para mejorar la tolerancia del producto. Durante los primeros siete dias del estudio, los sujetos recibieron un sobrecito de 30 g al dia. El Dia 8, se le pidio a cada sujeto que aumentara la dosis a dos sobrecitos de 30 g al dia, y que continuara con esa dosis hasta el Dia 90. Las dosis diarias se administraban durante el desayuno, excepto los dias de visita a la clinica cuando se pedia a los participantes que desayunaran antes de la su visita programada.
Las evaluaciones de seguridad inclulan examenes flsicos, medidas de signos vitales, qulmica en suero de rutina y ensayos de hematologla, y los electrocardiogramas se realizaron con Identificacion sistematica el Dia 104. Los sucesos adversos emergentes por el tratamiento y cualquier cambio en la administration simultanea de la medication se registraban en todas las visitas a la clinica.
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Ensayos de niveles de concentracion de p-hidroxibutirato
Se recogieron muestras de suero antes y despues de la dosificacion y se analizaron en Allied Research International (anteriormente SFBC) de Miami, FL usando el tipo de diagnostico Liquicolor® para BHB proporcionado por los Laboratorios Stanbio (Boenre, TX). El intervalo normal (periodo de ayuno de 12 horas) es de 0,02 mM a 0,27 mM.
Analisis estadfstico
Un analisis de intervencion de tratamiento (ITT) se uso como el analisis primario de eficacia, en el que se incluyeron todos los sujetos que se clasificaron al azar, recibieron medicacion de estudio, y los que completaron al menos una visita de seguimiento. Todos los datos de eficacia que faltaban se atribuyeron usando el metodo de imputation de la ultima observation (LOCF). Los puntos finales primarios establecidos a priori eran el cambio a partir de la medida inicial en ADAS-Cog y las puntuaciones globales de ADCS-CGIC en el Dla 90. Las medidas de los resultados secundarios inclulan el MMSE, y las interacciones asociadas al genotipo APOE y los niveles de concentracion de BHB.
Un ANCOVA de dos vlas general se uso para evaluar el efecto del tratamiento, junto con los efectos del genotipo y tratamiento con interacciones de genotipo para Cmax de niveles de BHB en suero el Dla 90. El modelo de ANCOvA inclula factores independientes para tratamiento, genotipo y tratamiento con interacciones de genotipo. Una variable para el nivel de BHB en suero en la medida inicial se incluyo como una covariable. Las correlaciones entre la Cmax del nivel de BHB en suero el Dla 90 y el cambio de la puntuacion total a partir de la medida inicial se determino con estadlsticas de correlation de Pearson.
Genotipado
Se eligieron varios marcadores geneticos por su capacidad para influir en la eficacia de una terapia basada en cuerpos cetonicos en la enfermedad de Alzheimer en el Estudio de KET-04-001. Se genotiparon los participantes en el Estudio de KET-04-001 que consintieron un analisis genetico adicional mediante secuenciacion reaction en cadena de la polimerasa para 15 Polimorfismos de un solo nucleotido (SNP) en los genes de IDE, LDLR, APOE, PON1, IGFR1 e IL1B (que se describen con mas detalle a continuation). El genotipado se consiguio como sigue a continuation: se extrajo ADN genomico de sangre venosa anticoagulada con EDTA con el uso de un conjunto de mini-reactivo QIA-amp para Sangre-ADN (Qiagen) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. El ADN se eluyo en 200 pl de agua en la etapa final y se almaceno a -20 °C hasta que se necesito. Los conjuntos de cebador individual como se describe en cualquier parte en el presente documento se usaron para amplificar regiones que contenlan el polimorfismo de interes. El ADN se amplifico en tampon 5X [Tris-HCl 300 mM, pH 9,0, 62,5 mM (NH4)2SO4], MgCl2 2 mM, cuatro dNTP (dATP, dCTP, dGTP, y dTTP; 250 uM cada uno), 1U de AmpliTaq ADN polimerasa, y 8 pmol de cada uno de los cebadores en un volumen final de 20 ul. Las muestras se desnaturalizaron a 95 °C durante 3 min, se hibridaron a 47 °C durante 60 s, y se alargaron a 72 °C durante 60 s. Esto fue seguido por 35 ciclos de desnaturalizacion (15 s a 95 °C), hibridacion (30 s a 47 °C), y extension (20 s a 72 °C). El ciclo final fue seguido por 10 min a 72 °C y 1 min a 25 °C. La formation de genotipo se determino a traves de secuenciacion directa de productos de PCR usando el Kit de Reaccion Listo para Secuenciacion con Ciclo Terminador ABI PRISM BigDye y se analizo en un Secuenciador de ADN ABI PRISM 377 (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA).
La presencia de IDE_7 o rs2251101 de IDE se determino mediante amplification con PCR y secuenciacion de una region de ADN genomico aislado de cada paciente (una portion relevante de este gen se muestra en la SEC ID N°: 3). La region amplificada contenla el polimorfismo. La PCR se realizo usando tecnicas convencionales de biologla molecular. Los cebadores de la SEC ID N°: 1 (CAGCACTTTAGGAGGCCAAG) y la SEC ID N°: 2 (CTGCCCTTACAGGGATGAAA) se usaron para generar un fragmento de 682 pb. Este fragmento se purifico y a continuacion se secuencio usando tecnicas de secuenciacion con fluorescencia para determinar el genotipo de cada paciente.
La presencia de homocigosis para A para rs2229765 en un precursor del receptor del factor 1 de crecimiento de tipo insullnico (IGFR-1) (una porcion relevante de este gen se muestra en la SEC ID N°: 6) se determino mediante amplificacion con PCR y secuenciacion de una region de ADN genomico aislado de cada paciente. La region amplificada contenla el polimorfismo. La PCR se realizo usando tecnicas convencionales de biologla molecular. Los cebadores de la SEC ID N°: 4 (GGCTTAGAGTTCCCCCAAAG) y la SEC ID N°: 5 (CTTGCTGATGCCTGTGTTGT) se usaron para generar un fragmento de 529 pb. Este fragmento se purifico y a continuacion se secuencio usando tecnicas de secuenciacion con fluorescencia para determinar el genotipo de cada paciente.
La presencia de homocigosis para T en rs1143627 de IL1B (una porcion relevante de este gen se muestra en la SEC ID N°: 9) as! como la presencia de homocigosis para C en rs16944 de IL1B (una porcion relevante de este gen se muestra en la SEC ID N°: 10) se detecto mediante amplificacion con PCR y secuenciacion de una region de ADN genomico aislado de cada paciente. La region amplificada contenla el polimorfismo. La PCR se realizo usando tecnicas convencionales de biologla molecular. Los cebadores de la SEC ID N°: 7
(CACAAAGAG GCAGAGAGACAGA) y la SEC ID N°: 8 (GTCTTGCAGGGTT GT GT GAG) se usaron para generar un fragmento de 799 pb. Este fragmento se purifico y a continuacion se secuencio usando tecnicas de secuenciacion
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con fluorescencia para determinar el genotipo de cada paciente.
El genotipo de rs2738447 de LDLR se determino mediante amplificacion con PCR y secuenciacion de una region de ADN genomico aislado de cada paciente. La region amplificada contenla el polimorfismo. La PCR se realizo usando tecnicas convencionales de biologla molecular. Los cebadores de la SEC ID N°: 13 y la SEC ID N°: 14 se usaron para generar un fragmento de 590 pb. Este fragmento se purifico y a continuation se secuencio usando tecnicas de secuenciacion con fluorescencia para determinar el genotipo de cada paciente.
El genotipo de rs7259278 de LDLR se determino mediante amplificacion con PCR y secuenciacion de una region de ADN genomico aislado de cada paciente. La region amplificada contenla el polimorfismo. La PCR se realizo usando tecnicas convencionales de biologla molecular. Los cebadores de la SEC ID N°: 13 y la SEC ID N°: 14 se usaron para generar un fragmento de 590 pb. Este fragmento se purifico y a continuacion se secuencio usando tecnicas de secuenciacion con fluorescencia para determinar el genotipo de cada paciente.
El genotipo de rs11669576 de LDLR se determino mediante amplificacion con PCR y secuenciacion de una region de ADN genomico aislado de cada paciente. La region amplificada contenla el polimorfismo. La PCR se realizo usando tecnicas convencionales de biologla molecular. Los cebadores de la SEC ID N°: 11 (CACCTGGCTGTTTCCTTGAT) y la SEC ID N°: 12 (TTCCTGTTCCAC-CAGTAGGG) se usaron para generar un fragmento de 530 pb. Este fragmento se purifico y a continuacion se secuencio usando tecnicas de secuenciacion con fluorescencia para determinar el genotipo de cada paciente.
El genotipo para rs1799898 de LDLR se determino mediante amplificacion con PCR y secuenciacion de una region de ADN genomico aislado de cada paciente (una portion relevante de este gen se muestra en la SEC ID N°: 15). La region amplificada contenla el polimorfismo. La PCR se realizo usando tecnicas convencionales de biologla molecular. Los cebadores de la SEC ID N°: 13 (GTCACAG-GGGAGGGGTTC) y la SEC ID N°: 14 (CTACTGGGGAGCCTGAGACA) se usaron para generar un fragmento de 590 pb. Este fragmento se purifico y a continuacion se secuencio usando tecnicas de secuenciacion con fluorescencia para determinar el genotipo de cada paciente.
El genotipo para heterocigosis para la variante rs1803274 K de la Butirilcolina esterasa (BCHE) (una porcion relevante de este gen se muestra en la SEC ID N°: 18) se determino mediante amplificacion con PCR y secuenciacion de una region de ADN genomico aislado de cada paciente. La region amplificada contenla el polimorfismo. La PCR se realizo usando tecnicas convencionales de biologla molecular. El cebador directo tenia la SEC ID N°: 16 (CAGTTAATGAAACAGATAAAAATTTT) y el cebador inverso tenia la SEC ID N°: 17 (CAATATTATCCTTCTGGATT).
El genotipo de la variante rs405509 de promotor de la Apolipoproteina E (APOE) se determina mediante amplificacion con PCR y secuenciacion de una region de ADN genomico aislado de cada paciente (una porcion relevante de este gen se muestra en la SEC ID N°: 21). La region amplificada contenia el polimorfismo. La PCR se realizo usando tecnicas convencionales de biologla molecular. Los cebadores de la SEC ID N°: 19 (GCCTAGCCCCACTTTCTTTT) y la SEC ID N°: 20 (AGGTGGGGCATAGAGGTCTT) se usaron para generar un fragmento de 587 pb. Este fragmento se purifico y a continuacion se secuencio usando tecnicas de secuenciacion con fluorescencia para determinar el genotipo de cada paciente.
Detection del genotipo para rs662 de paraoxonasa/arilesterasa 1 (PON1) en suero: se determina mediante amplificacion con PCR y secuenciacion de una region de ADN genomico aislado de cada paciente. La region amplificada contenia el polimorfismo. La PCR se realizo usando tecnicas convencionales de biologla molecular. Los cebadores de la SEC ID N°: 22 (AAGGCTCCATCCCACATCTT) y la SEC ID N°: 23 (TCATCACAGTTCCCCCTCTT) se usaron para generar un fragmento de 574 pb. Este fragmento se purifico y a continuacion se secuencio usando tecnicas de secuenciacion con fluorescencia para determinar el genotipo de cada paciente.
Para snps se usaron los Codigos de Ambiguedad de IUPAC-IUB/GCG. La siguiente tabla proporciona: 1. Los codigos de ambiguedad usados en las secuencias de ADN 2. cuyas cuatro bases (A,C,T,G) se representan con los codigos 3. el complemento del codigo de ambiguedad
Codigo IUPAC-IUB/GCG
Significado Complemento
A
A
T
C
C
G
G
G
C
T/U
T A
M
A o C K
R
A o G Y
W
A o T
W
S
C o G
S
Y
C o T R
K
G o T M
V
A o C o G B
H
A o C o T D
D
A o G o T H
B
C o G o T V
X/N
G o A o T o C X
ni G o A ni T o C
Frecuencia de genotipos
En la Tabla 1 se muestra la frecuencia y el numero de cada genotipo. Observese que, c se refiere a un individuo que 5 es un homocigoto para c/c, het se refiere a un heterocigoto para ese SNP. Observese que en algunos casos no se pudo asignar un genotipo sin ambiguedad y estos se representan con un slmbolo '?'.
Tabla 1 Frecuencia y recuentos de genotipos
Gen
SNP Genotipo Recuento Frecuencia
IL1B
rs1143627 C 15 0,11719
Het 53 0,41406
T 60 0,46875

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    REIVINDICACIONES
    1. Un metodo para seleccionar un paciente para tratamiento de funcion cognitiva reducida relacionada con enfermedad, causada por reduccion del metabolismo neuronal asociada a la enfermedad de Alzheimer (EA), que comprende:
    a. seleccionar un paciente que tenga reduccion de la funcion cognitiva relacionada con enfermedad, causada por reduccion del metabolismo neuronal asociada a la enfermedad de Alzheimer (EA);
    b. determinar en el paciente la presencia de al menos uno de los genotipos especlficos seleccionados entre el grupo que consiste en:
    i. homocigosis para timina de rs1143627 de Interleuquina-1 beta (IL1B) en una posicion relevante mostrada por la SEQ ID *NO: 9; y
    ii. homocigosis para citosina de rs16944 de IL1B en una posicion relevante mostrada por la SEC ID N°: 10; y
    c. seleccionar para tratamiento un paciente que tenga al menos uno de los genotipos especlficos en (b), en donde el tratamiento comprende la administracion al paciente de al menos un triglicerido de cadena media (TCM) en una cantidad eficaz para el tratamiento o la prevencion de la reduccion de la funcion cognitiva relacionada con la enfermedad por reduccion del metabolismo neuronal asociado a la enfermedad de Alzheimer.
  2. 2. Un triglicerido de cadena media (TCM) para uso en un metodo de tratamiento o prevencion de funcion cognitiva reducida relacionada con enfermedad, causada por reduccion del metabolismo neuronal asociado a la enfermedad de Alzheimer (EA) en un paciente, en donde el metodo de tratamiento comprende seleccionar el paciente de acuerdo con el metodo de la reivindicacion 1.
  3. 3. El metodo de la reivindicacion 1 o el TCM para uso en un metodo para tratamiento de la funcion cognitiva reducida relacionada con enfermedad, causada por reduccion del metabolismo neuronal asociado a la enfermedad de Alzheimer de acuerdo con la reivindicacion 2, que comprende adicionalmente la etapa de determinar la ausencia de genotipo de ApoE4.
  4. 4. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 1 o el TCM para uso de acuerdo con la reivindicacion 2 en donde el metodo comprende adicionalmente determinar en el paciente la presencia de al menos un genotipo seleccionado entre el grupo que consiste en:
    i. heterocigosis para C/T para rs2551101 de Enzima Degradante de Insulina (IDE) en una porcion relevante mostrada por la SEC ID N°: 3,
    ii. ausencia de homocigosis para C/C de rs2551101 de IDE en una porcion relevante mostrada por la SEC ID
    N°: 3,
    iii. heterocigosis para A/C de rs405509 de Apolipoprotelna E (ApoE) en una porcion relevante mostrada por la SEC ID N°: 21,
    iv. heterocigosis para G/A de rs1803274 de Butirilcolina esterasa (BUCHE) en una porcion relevante mostrada por la SEC ID N°: 18,
    v. homocigosis para adenina de rs2229765 del Precursor del Receptor del Factor de Crecimiento de tipo Insullnico (IGF1R) en una porcion relevante mostrada por la SEC ID N°: 6,
    vi. homocigosis para citosina de rs2738447 del Receptor de Lipoprotelna de Baja densidad (LDLR) en una porcion relevante mostrada por la SEC ID N°: 24,
    vii. homocigosis para guanina de rs7259278 de LDLR en una porcion relevante mostrada por la SEC ID N°: 25, y
    viii. homocigosis para citosina de rs1799898 de LDLR en una porcion relevante mostrada por la SEC ID N°: 15; y
  5. 5. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 1 o el TCM para uso de acuerdo con la reivindicacion 2, en donde los TCM tienen la formula:
    HjC-Ri HC-Rz HiC—Rj
    en la que R1, R2 y R3 esterificados a la cadena principal de glicerol son cada uno independientemente acidos grasos que tienen cadenas de 5-12 carbonos.
  6. 6. El TCM para uso de acuerdo con la reivindicacion 2, en donde la composition es una composition oral que comprende adicionalmente glucosa.
  7. 7. El TCM para uso de acuerdo con la reivindicacion 2, en donde el TCM se administra en una cantidad eficaz para
    elevar el nivel de D-beta-hidroxibutirato en sangre en el paciente de aproximadamente 0,1 mM a aproximadamente 50 mM.
  8. 8. El TCM para uso de acuerdo con la reivindicacion 2, en donde el TCM se administra en una cantidad eficaz para 5 elevar el nivel de D-beta-hidroxibutirato en sangre en el paciente de aproximadamente 0,2 mM a aproximadamente
    5 mM.
  9. 9. El TCM para uso de acuerdo con la reivindicacion 5 en donde la composicion se administra en una dosis de aproximadamente 0,05 g/kg/dla a aproximadamente 10 g/kg/dla.
    10
    Figura 1: Interaction entre Polimorfismos de IDE y APOE
    Cambios en ADAS-Cog con Genotipo
    imagen1
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