PT2650378E - Utilização de testagem genómica e compostos cetogénicos para o tratamento de função cognitiva reduzida - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

UTILIZAÇÃO DE TESTAGEM GENOMICA E COMPOSTOS CETOGENICOS PARA O TRATAMENTO DE FUNÇÃO COGNITIVA REDUZIDA

CAMPO DA INVENÇÃO

Esta invenção refere-se a métodos de seleção de pacientes para o tratamento de função cognitiva reduzida, em que o tratamento compreende administrar ao paciente pelo menos um composto capaz de elevar as concentrações de corpos cetónicos numa quantidade eficaz para o tratamento de função cognitiva reduzida. A função cognitiva reduzida é associada a comprometimento da memória associado à idade (AAMI), doença de Alzheimer (DA), doença de Parkinson, Ataxia de Friedreich (FRDA), Epilepsia deficiente em GLUT1, Leprechaunismo, e sindrome de Rabson-Mendenhall, demência por enxerto de bypass arterial coronário (CABG), perda de memória induzida por anestesia, doença de Huntington, e muitos outros. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO Doença de Alzheimer A doença de Alzheimer (DA) é um distúrbio neurodegenerativo progressivo que afeta principalmente os idosos. Em 1984, Blass and Zemcov (Blass e Zemcov 1984) propuseam que a DA resultava de uma taxa metabólica diminuída em subpopulações de neurónios colinérgicos. Medições do metabolismo da glicose cerebral indicam que o metabolismo da glicose é reduzido 20 a 40 % na DA resultando em níveis criticamente baixos de ATP.

Tentativas de compensar as taxas metabólicas cerebrais reduzidas na DA conseguiram algum sucesso. A elevação dos níveis de corpos cetónicos séricos nos pacientes com DA aumenta as pontuações cognitivas (Reger, Henderson et ai. 2004) e USP.

Doença de Parkinson (DP) A doença de Parkinson (DP) é um distúrbio neurodegenerativo progressivo que é a segunda doença neurodegenerativa mais comum depois da doença de Alzheimer. A prevalência estimada de DP é de 0,3 por cento na população geral nos E.U.A e uma prevalência de 4 a 5 por cento em maiores de 85 anos. A DP é caracterizada por anormalidades motoras, incluindo tremores, rigidez muscular, ausência de movimentos voluntários, e instabilidade postural. Uma caracteristica neuropatológica primária da DP é a perda de neurónios dopaminérgicos na substantia nigra pars compacta (SNpc) e a presença de inclusões intracitoplasmáticas eosinofilicas (corpos de Lewy) nos neurónios dopaminérgicos residuais.

Portanto, existe a necessidade de tratamentos mais eficazes para DP, e em particular de tratamentos que sejam neuroprotetores.

Embora a causa de DP esporádica seja incerta, várias linhas de evidências sugerem que defeitos na fosforilação oxidativa possa contribuir para esta patogénese. Por exemplo, 1-metil-4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP), bloqueia o complexo I (NADH-ubiquinona oxidoredutase) da cadeia de transporte de eletrões mitocondrial, e provoca a perda de neurónios dopaminérgicos e os sintomas típicos de DP. A redução na atividade do complexo I também foi relatada em tecidos de DP. Este defeito não está confinado somente ao cérebro, mas também foi encontrado em plaquetas de pacientes de DP. D-beta-Hidroxibutirato (BHB) é um corpo cetónico produzido pelos hepatócitos e, em menor grau, pelos astrócitos. O BHB age como uma fonte alternativa de energia no cérebro quando o fornecimento de glicose é limitado, tal como durante a inanição. Encontrou-se que o BHB protege da inibição do complexo I relacionado com MPTP, pelo aumento da fosforilação oxidativa (Tieu, 2003).

Ataxia de Friedreich (FRDA) A FRDA é uma doença recessiva caracterizada por ataxia progressiva, cardiomiopatia hipertrófica, surgimento precoce de diabetes resistente à insulina, invalidez, e morte prematura. A FRDA é um distúrbio genético causado por uma deficiência de frataxina, uma proteína mitocondrial codificada no núcleo com 210 aminoácidos. Níveis baixos da proteína são devido à expansão de uma repetição de GAA intrónico, levando a níveis de ARNm diminuídos. Os pacientes de FRDA mostram uma diminuição na atividade da enzima mitocondrial aconitase. A aconitase é responsável pela conversão de citrato a isocitrato, a primeira etapa no ciclo de Krebs (também conhecido como ciclo do ácido cítrico ou TCA) . Pensa-que que a deficiência de frataxina em pacientes humanos leva principalmente a defeitos no ciclo de TCA.

Um trabalho recente mostra que a elevação de corpos cetónicos no sangue, uma resposta normal ao jejum, pode aumentar os níveis de isocitrato e citrato mitocondrial, deste modo superando o bloqueio na aconitase encontrada em FRDA. Uma terapêutica com base em corpos cetónicos poderia proporcionar um tratamento eficaz para este grupo de pacientes.

Epilepsia deficiente em GLUTl A epilepsia deficiente em GLUTl é caracterizada por convulsões na infância, desenvolvimento atrasado, e microcefalia adquiridas com retardo mental. A epilepsia deficiente em GLUTl resulta de diversos tipos de mutação no gene de GLUTl. O transportador de glicose 1 (GLUTl) é a principal proteína responsável pelo transporte de glucose da corrente sanguínea para o cérebro. Sob condições de dieta padrão, o cérebro é quase inteiramente dependente da glicose sanguínea para obter energia. No entanto, sob algumas circunstâncias, tal como inanição, os corpos cetónicos podem fornecer uma fonte de energia diferente da glicose. Os corpos cetónicos não contam com GLUT1 para o transporte no cérebro e portanto podem fornecer energia em sindrome de deficiência de GLUT1. A terapêutica de corpos cetónicos, portanto, pode se tornar um método prático para o tratamento vitalício destes pacientes.

Leprechaunismo e sindrome de Rabson-Mendenhall 0 leprechaunismo e a sindrome de Rabson-Mendenhall são doenças raras caracterizadas por resistência à insulina, hiperglicemia persistente e retardo do crescimento. Os indivíduos raramente sobrevivem mais de 20 anos. Estas síndromes resultam de mutações do gene recetor de insulina, que diminui a afinidade dos recetores pela insulina. O tratamento atual consiste na administração de doses crescentes de insulina (até milhares de unidades por dia). Este tratamento rende apenas resultados fracos devido à pobre ligação da insulina ao seu recetor. Os corpos cetónicos têm mostrado que imitam os efeitos da estimulação de insulina do complexo multienzima de PDH, deste modo aumentando os níveis de metabólitos do ciclo de Krebs TCA, aumentando a saída de energia na forma de ATP, e melhorando a eficiência metabólica. Uma dieta rica em cetona, ou cetogénica pode mostrar um tratamento eficaz destas condições patológicas.

Comprometimento da memória associado à idade O envelhecimento provoca a deterioração de diversos aspetos da fisiologia em adultos normais, incluindo o rendimento da memória. Tais declínios relacionados com a idade no desempenho cognitivo já foram reconhecidos pelos profissionais da área médica. O comprometimento do desempenho da memória em idosos foi detetada em diversos testes de memória padrão, incluindo a Escala de Memória de Wechsler (WMS) e o Teste de Reprodução Visual imediato e retardado ((Trahan et al. Neuropsychology, 1988 19(3) p. 173-89), o Teste de aprendizagem auditivo-verbal de Rey (RAVLT) (Ivnik, R.J. et al. Psychological Assessment: A Journal of Consulting and Clinical Psychology, 1990 (2): p. 304-312) e outros (para uma revisão veja-se Larrabee and Crook, Int. Psycho-geriatr, 1994 6(1): p. 95-104.

Outras doenças e sindromes

Um grande número de doenças e síndromes são associados ao metabolismo diminuído. Tais condições patológicas incluem demência por enxerto de bypass arterial coronário (CABG), perda de memória induzida por anestesia, doença de Huntington e muitas outras. É aparente que uma intervenção metabólica pode ajudar as pessoas que sofrem de tais doenças.

Portanto, existe uma necessidade de desenvolver métodos e composições para o tratamento e/ou prevenção de comprometimento cognitivo, particularmente em mamíferos idosos ou geriátricos tais como seres humanos. O documento US6835750 descreve composições e métodos para o tratamento ou a prevenção, da ocorrência de demência senil do tipo Alzheimer, ou outras condições patológicas que surgem do metabolismo neuronal reduzido e que levam a função cognitiva diminuída. A administração de triglicéridos ou ácidos gordos com comprimentos de cadeia entre 5 e 12 ao dito paciente a um nível para produzir uma melhoria na capacidade cognitiva é revelado.

Os documentos W02004/077938 e US2006/189545 referem-se a agentes terapêuticos para o tratamento da doença de Alzheimer e outras doenças associadas ao metabolismo neuronal reduzido incluindo a doença de Parkinson, doença de Huntington, e epilepsia. Os agentes terapêuticos são sacáridos esterifiçados. Várias publicações, incluindo patentes, pedidos publicados, artigos técnicos e artigos escolares são citados, ao longo da memória descritiva. Uma lista parcial destas patentes e pedidos de patente referenciados no presente documento incluem, por exemplo, o documento USSN 60/953.074, "Genomic testing in Alzheimer's disease and other diseases associated with reduced neuronal metabolism", depositada em 31 de julho, 2007; documento USSN 60/917.886, "Inhibitors of Acetyl-CoA Carboxylase for Treatment of Hypometabolism", depositada em 14 de maio, 2007; documento USSN 11/123.706, "Method for Reducing Levels of Disease Associated Proteins", depositada em 3 de maio, 2005; documento USSN 11/424.429, "Method To Reduce Oxidative Damage And Improve Mitochondrial Efficiency", depositada em 15 de junho, 2006; documento USSN 10/546.976, "Novel-Chemical Entities and Methods for their Use in Treatment of Metabolic Disorders", depositado em 25 de agosto, 2005; documento USSN 09/845.741, depositada em 1 de maio, 2001; documento USSN 10/152.147, depositada em 28/12/2004, agora documento USPN 6.835.750; documento USSN 11/021.920, depositado em 22 de dezembro de 2004; documento USSN 11/331.673, depositado em 13 de janeiro de 2006; documento USSN 11/611.114, depositado em 14 de dezembro de 2006; e documento USSN 11/771.431, depositado em 29 de junho de 2007.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Numa forma de realização, a invenção compreende um método de selecionar um paciente para o tratamento de função cognitiva reduzida relacionada com doença causada por metabolismo neuronal reduzido associado à doença de Alzheimer (DA), o método que compreende: a. selecionar um paciente tendo função cognitiva reduzida relacionada com doença causada por metabolismo neuronal reduzido associado à doença de Alzheimer (DA); b. determinar a presença de heterozigosidade no paciente para A/C de Apolipoproteina E (ApoE) rs405509 numa porção relevante mostrada pela SEQ ID NO:21; e c. selecionar um paciente tendo o genótipo especifico em (b) para o tratamento, em que o tratamento compreende administrar ao paciente pelo menos um triglicérido de cadeia média (MCT) numa quantidade eficaz para o tratamento ou a prevenção da função cognitiva reduzida relacionada com doença causada por metabolismo neuronal reduzido associado à doença de Alzheimer. 0 paciente pode ter também pelo menos um dos genótipos específicos incluindo heterozigosidade para C/T para enzima de degradação de insulina (IDE) rs2551101 numa porção relevante mostrada pela SEQ ID NO 3, ausência de homozigosidade para C/C de IDE rs2551101 numa porção relevante mostrada pela SEQ ID NO 3, heterozigosidade no paciente para A/C de Apolipoproteína E (APOE) rs405509 numa porção relevante mostrada pela SEQ ID N0:21, heterozigosidade no paciente para G/A de Butirilcolina esterase (BUCHE) rsl803274 numa porção relevante mostrada pela SEQ ID NO:18, homozigosidade para adenina de precursor de recetor de fator de crescimento semelhante a insulina (IGF1R) rs2229765 numa porção relevante mostrada pela SEQ ID NO: 6, homozigosidade para timina de interleucina-1 beta (IL1B) rs 1143627 numa porção relevante mostrada pela SEQ ID NO:9, homozigosidade para citosina de IL1B rsl6944 numa porção relevante mostrada pela SEQ ID NO:10, homozigosidade para citosina de recetor para lipoproteína de baixa densidade (LDLR) rs2738447 numa porção relevante mostrada pela SEQ ID NO:24, homozigosidade para guanina de LDLR rs7259278 numa porção relevante mostrada pela SEQ ID NO:25, e homozigosidade para citosina deLDLR rs 1799898 numa porção relevante mostrada pela SEQ ID NO:15. O método compreende selecionar um paciente tendo genótipos específicos para o tratamento, em que o tratamento compreende administrar ao paciente pelo menos um triglicérido de cadeia média numa quantidade eficaz para o tratamento ou a prevenção da função cognitiva reduzida causada por metabolismo neuronal reduzido.

Numa outra forma de realização, a presente invenção inclui um triglicérido de cadeia média (MCT) para utilização num método de tratamento ou prevenção de função cognitiva reduzida relacionada com doença causada por metabolismo neuronal reduzido associado à doença de Alzheimer (DA) num paciente, em que o método de tratamento compreende selecionar o paciente de acordo com o método da reivindicação 1.

Este método inclui as etapas de selecionar um paciente tendo metabolismo neuronal reduzido associado à doença de Alzheimer de acordo com o método da reivindicação 1. 0 paciente pode ter também um dos genótipos específicos incluindo heterozigosidade para C/T para enzima de degradação de insulina (IDE) rs2551101 numa porção relevante mostrada pela SEQ ID NO 3, ausência de homozigosidade para C/C de IDE rs2551101 numa porção relevante mostrada pela SEQ ID NO 3, heterozigosidade no paciente para A/C de Apolipoproteína E (APOE) rs405509 numa porção relevante mostrada pela SEQ ID N0:21, heterozigosidade no paciente para G/A de Butirilcolina esterase (BUCHE) rsl803274 numa porção relevante mostrada pela SEQ ID NO:18, homozigosidade para adenina de precursor de recetor de fator de crescimento semelhante a insulina (IGF1R) rs2229765 numa porção relevante mostrada pela SEQ ID NO: 6, homozigosidade para timina de interleucina-1 beta (IL1B) rsll43627 numa porção relevante mostrada pela SEQ ID NO: 9, homozigosidade para citosina de IL1B rsl6944 numa porção relevante mostrada pela SEQ ID NO:10, homozigosidade para citosina de recetor para lipoproteína de baixa densidade (LDLR) rs2738447 numa porção relevante mostrada pela SEQ ID NO:24, homozigosidade para guanina de LDLR rs7259278 numa porção relevante mostrada pela SEQ ID NO:25, e homozigosidade para citosina deLDLR rs 799898 numa porção relevante mostrada pela SEQ ID NO: 15.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Fig. 1 demonstra a interação entre polimorfismos de IDE e APOE na mudança de ADAS-Cog induzida por tratamento.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO É a nova perceção da invenção que polimorfismos particulares podem ser úteis para a seleção de pacientes para o tratamento de função cognitiva reduzida causada por metabolismo neuronal reduzido, em que o tratamento compreende administrar aos pacientes pelo menos um composto capaz de elevar as concentrações de corpos cetónicos. Os polimorfismos particulares estão associados aos "respondedores", isto é, as populações de pacientes em cujos métodos de tratamento compreendendo a administração de compostos capazes de aumentar as concentrações de corpos cetónicos são associados à eficácia. Também estão incluídos na presente divulgação métodos para o tratamento de pacientes tendo funções cognitivas reduzidas o que inclui testar o paciente para os polimorfismos particulares e selecionar um paciente para o tratamento com base na presença do polimorfismo particular. Numa forma de realização, a invenção compreende um método de selecionar um paciente para o tratamento de função cognitiva reduzida relacionada com doença causada por metabolismo neuronal reduzido associado à doença de Alzheimer (DA), o método que compreende: a. selecionar um paciente tendo função cognitiva reduzida relacionada com doença causada por metabolismo neuronal reduzido associado à doença de Alzheimer (DA); b. determinar a presença de heterozigosidade no paciente para A/C de Apolipoproteína E (ApoE) rs405509 numa porção relevante mostrada pela SEQ ID N0:21; e c. selecionar um paciente tendo o genótipo específico em (b) para o tratamento, em que o tratamento compreende administrar ao paciente pelo menos um triglicérido de cadeia média (MCT) numa quantidade eficaz para o tratamento ou a prevenção da função cognitiva reduzida relacionada com doença causada por metabolismo neuronal reduzido associado à doença de Alzheimer. 0 paciente pode ter também pelo menos um dos genótipos específicos incluindo heterozigosidade para C/T para enzima de degradação de insulina (IDE) rs2551101 numa porção relevante mostrada pela SEQ ID NO 3, ausência de homozigosidade para C/C de IDE rs2551101 numa porção relevante mostrada pela SEQ ID NO 3, heterozigosidade no paciente para A/C de Apolipoproteína E (APOE) rs405509 numa porção relevante mostrada pela SEQ ID N0:21, heterozigosidade no paciente para G/A de Butirilcolina esterase (BUCHE) rs 1803274 numa porção relevante mostrada pela SEQ ID NO:18, homozigosidade para adenina de precursor de recetor de fator de crescimento semelhante a insulina (IGF1R) rs2229765 numa porção relevante mostrada pela SEQ ID NO: 6, homozigosidade para timina de interleucina-1 beta (IL1B) rsll43627 numa porção relevante mostrada pela SEQ ID NO: 9, homozigosidade para citosina de IL1B rs 16944 numa porção relevante mostrada pela SEQ ID NO:10, homozigosidade para citosina de recetor para lipoproteína de baixa densidade (LDLR) rs2738447 numa porção relevante mostrada pela SEQ ID NO:24, homozigosidade para guanina de LDLR rs7259278 numa porção relevante mostrada pela SEQ ID NO:25, e homozigosidade para citosina deLDLR rs 799898 numa porção relevante mostrada pela SEQ ID NO: 15. O paciente tendo pelo menos um dos genótipos específicos é selecionado para o tratamento, em que o tratamento compreende administrar ao paciente pelo menos um triglicérido de cadeia média (MCT) numa quantidade eficaz para o tratamento ou a prevenção da função cognitiva reduzida causada por metabolismo neuronal reduzido.

Noutra forma de realização, a presente invenção inclui um triglicérido de cadeia média (MCT) para utilização num método de tratamento ou prevenção de função cognitiva reduzida relacionada com doença causada por metabolismo neuronal reduzido associado à doença de Alzheimer (DA) num paciente, em que o método de tratamento compreende selecionar o paciente de acordo com o método da reivindicação 1.

Este método pode incluir as etapas de selecionar um paciente tendo, ou em risco de função cognitiva reduzida causada por metabolismo neuronal reduzido e determinar a presença de heterozigosidade no paciente para A/C de Apolipoproteína E (ApoE) rs405509 numa porção relevante mostrada pela SEQ ID N0:21. 0 paciente pode ter também pelo menos um dos genótipos específicos incluindo heterozigosidade para C/T para enzima de degradação de insulina (IDE) rs2551101 numa porção relevante mostrada pela SEQ ID NO 3, ausência de homozigosidade para C/C de IDE rs2551101 numa porção relevante mostrada pela SEQ ID NO 3, heterozigosidade no paciente para A/C de Apolipoproteína E (APOE) rs405509 numa porção relevante mostrada pela SEQ ID N0:21, heterozigosidade no paciente para G/A de

Butirilcolina esterase (BUCHE) rsl803274 numa porção relevante mostrada pela SEQ ID NO: 18, homozigosidade para adenina de precursor de recetor de fator de crescimento semelhante a insulina (IGF1R) rs2229765 numa porção relevante mostrada pela SEQ ID NO: 6, homozigosidade para timina de interleucina-1 beta (IL1B) rsll43627 numa porção relevante mostrada pela SEQ ID NO:9, homozigosidade para citosina de IL1B rsl6944 numa porção relevante mostrada pela SEQ ID NO:10, homozigosidade para citosina de recetor para lipoproteína de baixa densidade (LDLR) rs2738447 numa porção relevante mostrada pela SEQ ID NO:24, homozigosidade para guanina de LDLR rs7259278 numa porção relevante mostrada pela SEQ ID NO:25, e homozigosidade para citosina deLDLR rs 799898 numa porção relevante mostrada pela SEQ ID NO: 15. O método pode incluir ainda administrar ao paciente tendo pelo menos um dos genótipos específicos pelo menos um MCT numa quantidade eficaz para o tratamento ou a prevenção da função cognitiva reduzida causada por metabolismo neuronal reduzido. 0 teste do paciente para um genótipo específico pode ser feito por métodos comumente conhecidos na técnica. Especificamente, com base no genótipo particular de interesse, é rotineiro para um perito na especialidade escolher iniciadores apropriados. Existem numerosas ferramentas online para orientar no design do iniciador, tais como, por exemplo, o algoritmo Primer3 (v. 0.4.0) que permite escolher iniciadores apropriados para detetar uma sequência de ADN alvo, disponível em < frodo.wi.mit.edu>. Uma vez que os iniciadores são selecionados, a extração de ADN pode ser realizada extraindo ADN genómico a partir de sangue venoso anti-coagulado com EDTA, o que pode ser conseguido por tais métodos conhecidos na técnica tais como conjunto de mini-reagente de sangue-ADN QIA-amp (Qiagen) de acordo com as instruções do fabricante. Para detetar polimorfismos específicos, os conjunto de iniciadores projetados apropriadamente podem ser usados para amplificar regiões contendo o polimorfismo de interesse, utilizando métodos conhecidos na técnica. A genotipagem pode ser averiguada através de sequenciamento direto de produtos de PCR usando produtos conhecidos na técnica tais como o kit ABI PRISM BigDye Terminator Cycle Sequencing Ready Reaction e o sequanciador de ADN ABI PRISM 377 (Applied Biosystems, Foster City, CA, EUA).

Adicionalmente o genótipo compreende heterozigosidade (C/T) para SNP IDE rs2251101 também conhecido como enzima de degradação de insulina (IDE) . Noutra forma de realização, o genótipo compreende ausência de homozigosidade para C/C de IDE rs2551101 também conhecido como IDE_7 de enzima de degradação de insulina (IDE) . IDE (ID símbolo HGNC) . Este gene é um membro do conjunto CCDS humano: CCDS7421. Ensembl Gene ID: ENSG00000119912.

Localização genómica: Este gene pode ser encontrado no

Cromossomo 10 na localização 94,201,421-94,323,813. O início deste gene é localizado no Contig AL356128.27.1.191935 . Descrição: Enzima de degradação de insulina (EC 3.4.24.56) (Insulisina) (Insulinase) (Insulina protease). Fonte: Uniprot/SWISSPROT P14735. A SEQ ID NO: 3 mostra uma porção selecionada destes polimorfismos de identificação de gene de SNP rs2251101.

Adicionalmente, o genótipo pode compreender homozigosidade para A para rs2229765 de precursor de recetor de fator de crescimento semelhante a insulina 1 (IGFR-1). IGF1R (ID símbolo HGNC). Este gene é um membro do conjunto CCDS humano: CCDS10378. Ensembl Gene ID: ENSG00000140443. Localização genómica: Este gene pode ser encontrado no Cromossomo 15 na localização 97,010,302-97,319,034. O início deste gene é localizado no Contig AC118658.4.1.168727 . Descrição precursor de recetor de fator de crescimento semelhante a insulina 1 (EC 2.7.10.1) (recetor de fator de crescimento semelhante a insulina I) (recetor IGF-I) (antigénio CD221) [Contém: cadeia alfa de recetor de fator de crescimento semelhante a insulina 1; cadeia beta de recetor de fator de crescimento semelhante a insulina 1]. Fonte: Uniprot/SWISS-PROT P08069. A SEQ ID NO:6 mostra uma porção selecionada destes polimorfismos de identificação de gene de SNP rs2229765.

Adicionalmente o genótipo pode ter homozigosidade para T em IL1B rsll43627. Adicionalmente o genótipo tem homozigosidade para C em IL1B rs 16944. IL1B (ID símbolo HGNC) . Este gene é um membro do conjunto CCDS humano: CCDS2102 com Ensembl Gene ID ENSG00000125538. Este gene pode ser encontrado no Cromossomo 2 na localização 113,303,808-113,310,827. O início deste gene é localizado no Contig AC079753.7.1.154214 . Descrição e precursor de interleucina 1 beta (IL-1 beta) (Catabolina). Fonte: Uniprot/SWISSPROT P01584. Rsll43627 é uma substituição de C/T e a SEQ ID NO: 9 mostra uma porção selecionada desta localização de identificação de gene deste SNP. rsl6944 (dbSNP125) é uma substituição A/G e a SEQ ID NO: 10 mostra uma porção selecionada destes polimorfismo de identificação de gene deste SNP.

Adicionalmente o genótipo pode ter homozigosidade para C em LDLR rs2738447. Este gene é um membro do conjunto CCDS humano: CCDS 12254 com um Ensembl Gene ID ensg00000130164. Este gene pode ser encontrado no cromossomo 19 na localização 11,061,155-11,103,838 e o início deste gene é localizado em Contig AC011485.6.1.128618 . Descrição é precursor de recetor para lipoproteina de baixa densidade (recetor de LDL). Fonte: Uniprot/SWISSPROT P01130. A SEQ ID NO:24 mostra uma porção selecionada destes polimorfismos de identificação de gene deste SNP.

Adicionalmente o genótipo pode ter homozigosidade para G em LDLR rs7259278. Este gene é um membro do conjunto CCDS humano: CCDS12254 com um Ensembl Gene ID ensg00000130164.

Este gene pode ser encontrado no cromossomo 19 na localização 11,061,155-11,103,838 e o início deste gene é localizado em Contig AC011485.6.1.128618 . Descrição é precursor de recetor para lipoproteina de baixa densidade (recetor de LDL). Fonte: Uniprot/SWISSPROT P01130. A SEQ ID NO:25 mostra uma porção selecionada destes polimorfismos de identificação de gene deste SNP.

Adicionalmente o genótipo pode ter homozigosidade para C em LDLRrs 1799898. LDLR (ID símbolo HGNC). Este gene é um membro do conjunto CCDS humano: CCDS12254 com um Ensembl

Gene ID ensg00000130164. Este gene pode ser encontrado no cromossomo 19 na localização 11,061,155-11,103,838 e o inicio deste gene é localizado em Contig AC011485.6.1.128618 . Descrição é precursor de recetor para lipoproteina de baixa densidade (recetor de LDL). Fonte: Uni-prot/SWISSPROT P01130. A SEQ ID NO:15 mostra uma porção selecionada destes polimorfismos de identificação de gene de SNP rs1799898.

Adicionalmente o genótipo pode ter heterozigosidade para G/A para Butirilcolina esterase (BUCHE) K variante rsl803274. BCHE (ID símbolo HGNC). Este gene é um membro do conjunto CCDS humano CCDS3198. Ensembl Gene ID é ENS00000114200. Este gene pode ser encontrado no Cromossomo 3 na localização 166,973,387-167,037,944. O início deste gene é localizado no Contig AC009811.14.1.171083. Precursor de colinesterase (EC 3.1.1.8) (Acilcolina acilhidrolase) (Colina esterase II) (Butirilcolina esterase) (Pseudocolinesterase). Fonte: Uniprot/SWISSPROT P06276. A SEQ ID NO:18 mostra uma porção selecionada destes polimorfismos de identificação de gene de SNP rsl803274. O genótipo é heterozigosidade para A/C de variante de promotor de apolipoproteína E (APOE) rs405509. Rs405509 é o variante -219 e tem um alelo A/C. APOE (ID símbolo HGNC) . Este gene é um membro do conjunto CCDS humano: CCDS12647. Ensemble Gene ID é ENSG00000130203. Este gene pode ser encontrado no Cromossomo 19 na localização 50,100,879-50,104,489. O inicio deste gene é localizado no Contig AC011481.4.1.107567. Precursor de apolipoproteína E (Apo-E). Fonte: Uniprot/SWISSPROT P02649. A SEQ ID NO:21 mostra uma porção selecionada destes polimorfismos de identificação de gene de SNP rs405509.

Conforme é utilizado no presente documento, metabolismo neuronal reduzido refere-se a todos os mecanismos possíveis que poderiam levar a uma redução no metabolismo neuronal. Tais mecanismos incluem, mas não são limitados a disfunção mitocondrial, ataque de radicais livres, geração de espécies de oxigénio reativo (ROS), apoptose neuronal induzida por ROS, transportador defeituoso de glicose ou glicólise, desequilíbrio no potencial iónico da membrana, disfunção no fluxo de cálcio, e semelhantes. O paciente tem ou está em risco de desenvolver função cognitiva reduzida relacionada com doença causada por metabolismo neuronal reduzido associado à doença de Alzheimer (DA).

De acordo com a presente invenção, os altos níveis de cetona no sangue proporcionarão uma fonte de energia para as células do cérebro gue têm o metabolismo de glicose comprometido, levando a um desempenho aprimorado na função cognitiva. Conforme é utilizado no presente documento, "paciente" refere-se a gualguer mamífero, incluindo seres humanos gue podem ser beneficiar do tratamento de doença ou condições patológicas gue resultam de metabolismo neuronal reduzido. 0 composto capaz de elevar as concentrações de corpos cetónicos no corpo de um mamífero é "triglicéridos de cadeia média" ou "MCT", referindo-se a gualguer éster de molécula de glicerol ligado a três moléculas de ácido gordo, cada molécula de ácido gordo tendo uma cadeia de carbono de 5 a 12 carbonos. MCT pode ser representada pela seguinte fórmula guímica:

em gue RI R2 e R3 são ácidos gordos tendo de 5 a 12 carbonos na estrutura principal de carbono esterificado à estrutura principal de glicerol. Os lípidos estruturados desta invenção podem ser preparados por gualguer processo conhecido na técnica, tais como esterificação direta, rearranjo, fracionamento, transesterificação, ou semelhantes. Por exemplo, os lípidos podem ser preparados pelo rearranjo de um óleo vegetal tal como óleo de coco. 0 comprimento e a distribuição do comprimento da cadeia pode variar dependendo da fonte de óleo. Por exemplo, MCT contendo 1-10 % de C6, 30-60 % de C8, 30-60 % de CIO, 1-10 % de CIO são comumente derivados de óleos de coco e de palma. MCT contendo mais do gue cerca de 95 % de C8 em RI R2 e R3 podem ser produzidos por meio de esterif icação semissintética de ácido octanoico a glicerina. Tais MCT se comportam de forma similar e são abrangidos pelo termo MCT guando utilizados no presente documento.

Os MCT são compreendidos de ácidos gordos com comprimento de cadeia entre 5 e 12 carbonos e foram investigados mais extensivamente. Os MCT são metabolizados de forma diferente dos triglicéridos de cadeia longa (LCT) . Em particular, em comparação com o LCT, os MCT são mais facilmente digeridos para libertar ácidos gordos de cadeia média (MCFA) que exibem taxas aumentadas de absorção portal, e sofrem oxidação obrigatória. Os MCA têm pontos de fusão muito menores que os ácidos gordos de cadeia longa (LCFA) , e portanto o MCFA e o MCT correspondente são líquidos a temperatura ambiente. MCFA são menores e mais ionizados em pH fisiológico em comparação com LCFA, e portanto MCFA são muito mais solúveis em soluções aquosas. 0 tamanho pequeno e a hidrofobicidade diminuída de MCT aumenta a taxa de digestão e absorção com relação ao LCT.

Quando ingerido, os MCT são em primeiro lugar processados por lipases, que clivam as cadeias de ácidos gordos da estrutura principal de glicerol. Algumas lipases no pré-duodeno preferentemente hidrolisam MCT em LCT e os MCFA libertados são então parcialmente absorvidos diretamente pela mucosa do estômago. Aqueles MCFA que não são absorvidos no estômago são absorvidos diretamente na veia porta e não empacotados em lipoproteínas. Os LCFA derivados da gordura da dieta normal são re-esterifiçados em LCT e empacotados em quilomicras para transporte na linfa. Isto retarda enormemente o metabolismo de LCT com relação aos MCT. Uma vez que o sangue transporta muito mais rapidamente que a linfa, os MCFA chegam rapidamente no fígado.

No fígado os MCFA sofrem oxidação obrigatória. No estado alimentado o LCFA sofre pouca oxidação no fígado, devido principalmente aos efeitos inibitórios da malonil-CoA. Quando a condições favorecem o armazenamento de gordura, a malonil-CoA é produzida como um intermediário na lipogénese. A malonil-CoA alostericamente inibe a carnitina palmitoiltransferase I, e portanto inibe o transporte de LCFA na mitocôndria. Este mecanismo de realimentação previne ciclos inúteis de lipólise e lipogénese. Os MCFA são, em maior grau, imunes às regulações que controlam a oxidação de LCFA. Os MCFA entram na mitocôndria sem a utilização de carnitina palmitoiltransferase I, portanto MCFA contornam esta etapa reguladora e são oxidados independentemente do estado metabólico do organismo. De maneira importante, uma vez que MCFA entram no fígado rapidamente e são rapidamente oxidados, grandes quantidades de corpos cetónicos são prontamente produzidos a partir de MCFA e uma dose oral grande de MCT (cerca de 20 ml) resultarão em hipercetonemia sustentada. É a nova percepção do inventor de que MCT pode ser administrado fora do contexto de uma dieta cetogénica. Portanto, na presente invenção os hidratos de carbono podem ser consumidos ao mesmo tempo que MCT. "Quantidade eficaz" refere-se a uma quantidade de um composto, material, ou composição, como descrito no presente documento que é eficaz para se alcançar um resultado biológico particular. A efetividade para o tratamento das condições patológicas mencionadas anteriormente pode ser avaliada pelos resultados melhorados de pelo menos um teste neuropsicológico. Estes testes neuropsicológicos são conhecidos na técnica e incluem a Impressão global clínica de mudança (CGIC), o Teste de aprendizagem auditivo-verbal de Rey (RAVLT), Teste de associação de primeiro e último nomes (FLN), Teste de discagem telefónica (TDT), Escala de autovaliação clínica de avaliação da memória (MAC-S) Codificação de digitação de símbolos (SDC), Tarefa de evocação tardia de SDC (DRT), Teste de atenção dividida (DAT), Comparação de sequência visual (VSC), Tarefa dupla de DAT (DAT duplo), Mini-exame do estado mental (MMSE), e escala de depressão geriátrica (GDS), entre outros. 0 termo "função cognitiva" refere-se à atividade fisiológica especial, normal, ou própria do cérebro, incluindo, sem limitação, pelo menos um dos seguintes: estabilidade mental, habilidades de memória/evocação, habilidades de resolução de problemas, habilidades de raciocínio, habilidades de pensamento, habilidades de julgamento, capacidade de aprendizagem, percepção, intuição, atenção, e consciência. "Função cognitiva melhorada" ou "função cognitiva aprimorada" refere-se a qualquer melhoria na atividade fisiológica especial, normal, ou própria do cérebro, incluindo, sem limitação, pelo menos um dos seguintes: estabilidade mental, habilidades de memória/evocação, habilidades de resolução de problemas, habilidades de raciocínio, habilidades de pensamento, habilidades de julgamento, capacidade de aprendizagem, perceção, intuição, atenção, e consciência, como medido por quaisquer meios adequados na técnica. "Função cognitiva reduzida" ou "função cognitiva comprometida" refere-se a qualquer declínio na atividade fisiológica especial, normal, ou própria do cérebro. A administração pode ser numa base conforme necessário ou conforme desejado, por exemplo, uma vez por mês, uma vez por semana, diariamente, ou mais de uma vez por dia, De forma semelhante, a administração pode ser dia sim dia não, semana sim semana não, ou mês sim mês não, uma vez a cada três dias, semanas, ou meses, uma vez a cada quatro dias, semanas, ou meses, e semelhantes. A administração pode ser múltiplas vezes ao dia. Quando é utilizada como um suplemento para aa necessidades ditetéticas normais, a composição pode ser administrada diretamente ao paciente ou de outro modo posta em contato ou misturada com os alimentos ou a alimentação diária. A administração pode também ser levada a cabo com base regular, por exemplo, como parte de um regime de tratamento no paciente. Um regime de tratamento pode compreender provocar a ingestão regular pelo paciente de uma composição inventiva numa guantidade efetiva para melhorar a função cognitiva, memória, e comportamento no paciente. A ingestão regular pode ser uma vez ao dia, ou duas, três, guatro, ou mais vezes ao dia, ou numa base diária ou semanal. De forma semelhante, a administração regular pode ser dia sim dia não ou semana sim ou semana não, a cada três dias ou semanas, a cada guatro dias ou semanas, a cada cinco dias ou semanas, ou a cada seis dias ou semanas, e em tal regime, a administração pode ser múltiplas vezes ao dia. 0 objetivo da administração regular é proporcionar ao paciente uma dose ótima de uma composição inventiva, conforme é exemplificada no presente documento.

As composições proporcionadas no presente documento são, numa forma de realização, destinadas para consumo de "longa duração", algumas vezes referido no presente documento como períodos prolongados. A administração de "longa duração" conforme usada no presente documento refere-se a períodos além de um mês. Períodos mais longos que dois, três, ou quatro meses compreendem uma forma de realização da presente invenção. Também são incluídas formas de realização gue compreendem períodos mais prolongados gue incluem mais de 5, 6, 7, 8, 9, ou 10 meses. Períodos acima de 11 meses ou 1 ano também são incluídos. Utilizações de duração mais longa estendendo-se mais de 1, 2, 3 ou mais anos também são contempladas no presente documento. "Base regular" conforme é usado no presente documento refere-se a pelo menos semanalmente, dosagem ou consumo das composições. Dosagem ou consumo mais freguente, tais como duas ou três vezes por semana estão incluídos. Também são incluídos regimes gue compreendem pelo menos o consumo uma vez ao dia. O perito na especialidade apreciará gue o nível sanguíneo de corpos cetónicos, ou um corpo cetónico específico, conseguido pode ser uma medida valiosa da freguência de dosagem. Qualguer freguência, independentemente se foi expressamente exemplificada no presente documento, que permite a manutenção de um nível sanguíneo do composto medido dentro de intervalos aceitáveis pode ser considerada útil no presente documento. 0 perito na especialidade apreciará que a frequência de dosagem será uma função da composição que está a ser consumida ou administrada, e algumas composições podem precisar a administração mais ou menos frequente para manter o nível sanguíneo desejado do composto medido (por exemplo, um corpo cetónico).

Numa forma de realização, o método compreende a utilização de MCt em que Rl, R2, e R3 são ácidos gordos contendo uma estrutura principal de seis carbonos (tri- C6:0) . MTC Tri-C6:0 são absorvidos muito rapidamente pelo trato gastrointestinal em diversos sistemas de modelos animais. A alta taxa de absorção resulta numa rápida perfusão no fígado, e uma potente resposta cetogénica. Noutra forma de realização, o método compreende a utilização de MCt em que Rl, R2, e R3 são ácidos gordos contendo uma estrutura principal de oito carbonos (tri- C8:0) . Noutra forma de realização, o método compreende a utilização de MCt em que Rl, R2, e R3 são ácidos gordos contendo uma estrutura principal de dez carbonos (tri- C10:0). Noutra forma de realização, o método compreende a utilização de MCt em que Rl, R2, e R3 são uma mistura de ácidos gordos C8:0 e C10:0. Noutra forma de realização, o método compreende a utilização de MCt em que Rl, R2 e R3 mistura de ácidos gordos C6:0, C8:0, C10:0, e C12:0. Noutra forma de realização, mais de 95 % das cadeias de carbono de Rl, R2 e R3 dos MCT têm 8 carbono de comprimento. Ainda noutra forma de realização, as cadeias de carbono de Rl, R2 e R3 são cadeias de 6 carbonos ou 10 carbono. Noutra forma de realização, 50 % das cadeias de carbono Rl, R2 e R3 dos MCT são de 8 carbonos de comprimento e cerca de das cadeias de carbono Rl, R2 e R3 dos MCT têm cerca de 10 carbono de comprimento. Adicionalmente, a utilização de MCT pode ser aumentada por meio de emulsificação. A emulsificação de lipidos aumenta a área de superfície para a ação de lipases, resultando em hidrólise mais rápida e libertação de MCFA. Métodos de emulsificação destes triglicéridos são bem conhecidos pelos peritos na especialidade.

Numa forma de realização, o método compreende a utilização de MCFA de comprimento de cadeia de 6, 8, 10 e 12 carbonos ou misturas dos anteriores.

Quantidades terapeuticamente eficazes dos agentes terapêuticos podem ser quaisquer quantidades ou dose suficiente para ter o efeito desejado e dependem, em parte, da gravidade e estágio da condição patológica, o tamanho e a condição do paciente, bem como outros fatores facilmente conhecidos pelos peritos na especialidade. As dosagens podem ser dadas numa dose única, ou como diversas doses, por exemplo, divididas no curso de várias semanas, como discutido em outros lugares no presente documento.

Numa forma de realização, os compostos cetogénicos são administrados por via oral. Noutra forma de realização, os compostos cetogénicos são administrados por via intravenosa. A administração oral de MCT e outras preparações de compostos cetogénicos de MCT intravenoso e outras soluções de compostos cetogénicos são bem conhecidos pelors peritos na especialidade.

Numa forma de realização, a administração oral e/ou intravenosa de uma composição que compreende pelo menos um composto capaz de elevar as concentrações de corpos cetónicos (MCT) resulta em hipercetonemia. A hipercetonemia, numa forma de realização, resulta em corpos cetónicos a serem utilizados para energia no cérebro mesmo na presença de glicose. Adicionalmente, a hipercetonemia resulta num aumento substancial (39 5) no fluxo sanguíneo cerebral (Hasselbalch, S.G., et al. , Changes in cerebral blood flow and carbohydrate metabolism during acute hyperketonemia, Am J Physiol, 1996, 270:E746-51). Foi relatado que a hipercetonemia reduz a disfunção cognitiva associada à hipoglicemia sistémica em seres humanos normais (Veneman, T., et al. , Effect of hyperketonemia and hyperlacticacidemia on symptoms, cognitive dysfunction, and counterregulatory hormone responses during hypoglycemia in normal humans, Diabetes, 1994, 43:1311-7). Observe que a hipoglicemia sistémica é distinta dos defeitos locais no metabolismo da glicose que ocorrem em qualquer declínio cognitivo associado a idade ou a doença, tal como DA, AAMI, e semelhantes.

Também são reveladas composições que compreendem pelo menos um composto que é capaz de elevar as concentrações de corpos cetónicos. Tais compostos são também coletivamente referidos como compostos precursores de corpos cetónicos ou compostos cetogénicos. Tais compostos são MCT. Também são descritos no presente documento, mas não como parte da invenção reivindicada são MCF, e profármacos, precursores metabólicos, e assim por diante, dos corpos cetónicos. Por exemplo, o composto capaz de elevar as concentrações de corpos cetónicos no corpo inclui um ou mais profármacos, que são metabolicamente convertidos nos compostos objeto no hospedeiro recipiente. Conforme é utilizado no presente documento, um profármaco é um composto que exibe atividade farmacológica após sofrer uma transformação química no corpo, um profármaco pode também ser referido como um precursor metabólico se a conversão do profármaco diretamente resulta na formação de um corpo cetónico. Os MCT e MCFA precisam ser em primeiro lugar oxidados a acetil-CoA, depois passar por várias etapas antes de ser sintetizados em corpos cetónicos. A classe de compostos precursores de corpos cetónicos inclui, os compostos descritos a seguir no presente documento. Os compostos precursores de corpos cetónicos, numa forma de realização, são administrados numa dosagem requerida para aumentar os corpos cetónicos nos sangue até um nível requerido para tratar e/ou prevenir a ocorrência de qualquer declínio cognitivo associado a idade ou a doença, tal como DA, AAMI, e semelhantes. As dosagens apropriadas da totalidade destes compostos podem ser determinadas pelo perito na especialidade.

Uma ampla variedade de formulações de profármacos é conhecida na técnica. Por exemplo, as ligações de profármacos podem ser hidrolisáveis, tais como ésteres ou anidridos, ou enzimaticamente biodegradáveis, tais como amidas.

Os compostos precursores de corpos cetónicos, por exemplo, compostos capazes de elevar as concentrações de corpos cetónicos, apropriados para utilização na presente invenção incluem quaisquer compostos que são capazes de diretamente elevar as concentrações de corpos cetónicos no corpo de um mamífero, por exemplo, um paciente, e pode ser determinado por um perito na especialidade. Estes compostos podem imitar o efeito de aumentar a oxidação de ácidos gordos e incluem, mas não se limitam a, corpos cetónicos , D-beta-hidroxibutirato e acetoacetato, e precursores metabólicos destes. 0 termo precursor metabólico, utilizado nesta forma de realização, pode referir-se a compostos que compreendem 1,3 butano diol. frações de acetoacetilo ou D-beta-hidroxibutirato tais como acetoacetil-1-1,3-butano diol, acetoacetil- D-beta-hidroxibutirato, e acetoacetilglicerol. Ésteres de quaisquer de tais compostos com álcoois monoidricos, di-hidricos ou tri-hidricos também são incluídos em ainda outra forma de realização. Os precursores metabólicos também incluem poliésteres de D-beta-hidroxibutirato, e ésteres de acetoacetato de D-beta-hidroxibutirato. Os poliésteres de D-beta-hidroxibutirato incluem oligómeros deste polímero projetado para ser facilmente digerível ou metabolizado por seres humanos e mamíferos. Estes preferentemente têm de 2 a 100 repetições de comprimento, tipicamente de 2 a 20 repetições de comprimento, e mais convenientemente desde 3 até 10 repetições de comprimento. Exemplos de D-beta-hidroxibutirato ou ésteres de D-beta-hidroxibutirato oxidados terminalmente utilizáveis como precursores de corpos cetónicos são dados a seguir:

Em cada caso, n é selecionado de modo que o polímero ou oligómero é facilmente metabolizado em administração a um ser humano ou mamífero para proporcionar níveis de corpos cetónicos elevados no sangue. Valores de n são números inteiros de 0 a 1.000, mais preferentemente de 0 a 200, ainda mais preferentemente de 1 a 50, o mais preferentemente de 1 a 20, particularmente convenientemente sendo desde 3 até 5. Em cada caso m é um número inteiro de 1 ou mais, um complexo do mesmo com um ou mais catiões ou um sal do mesmo para utilização em terapêutica ou nutrição. Exemplos de catiões e sais fisiológicos típicos são descritos no presente documento, e adicionalmente incluem sódio, potássio, magnésio, cálcio, cada um equilibrado com um contra-ião fisiológico formando um complexo de sal, L-lisina, L-arginina, metil glucamina, e outros bem conhecidos para os peritos na especialidade.

Também são incluídos na definição de um composto precursor de corpos cetónicos diversas outros compostos precursores de corpos cetónicos úteis para o tratamento de metabolismo neuronal reduzido; incluindo ésteres de álcoois poliídricos, ésteres de 3-hidróxiácidos e ésteres de glicerol, conforme é descrito mais completamente a seguir no presente documento. Conforme é utilizado no presente documento, "derivado" refere-se a um composto ou porção de um composto que é derivado de ou é teoricamente derivável de um composto parental; 0 termo "grupo hidroxi" é representado pela fórmula -OH; 0 termo "grupo alcoxi" é representado pela fórmula -OR, onde R pode ser um grupo alquilo, incluindo um grupo alquilo de cadeia curta, opcionalmente substituído com um grupo alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, alquilo halogenado, ou heterocicloalquilo, conforme definido a seguir; o termo "éster" é representada pela fórmula 0C(0)R, onde R pode ser um grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, alquilo halogenado, ou heterocicloalquilo, conforme definido a seguir; 0 termo "grupo alquilo" refere-se a um grupo hidrocarboneto ramificado ou não ramificado saturado de 1 a 24 átomos de carbono, tais como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, decilo, tetradecilo, hexadecilo, eicosilo, tetracosilo e semelhantes. Um grupo "alquilo de cadeia curta" refere-se a um hidrocarboneto ramificado ou não ramificado saturado tendo desde 1 até 10 átomos de carbono; O termo "grupo alquenilo" é definido como um grupo hidrocarboneto de 2 a 24 átomos de carbono e fórmula estrutural contendo pelo menos uma dupla ligação carbono-carbono; 0 termo "grupo alquinilo" é definido como um grupo hidrocarboneto de 2 a 24 átomos de carbono e fórmula estrutural contendo pelo menos uma tripla ligação carbono-carbono; o termo "grupo alquilo halogenado" é definido como um grupo alquilo conformde definido acima com um ou mais átomos de hidrogénio presentes nestes grupos substituídos com um halogéneo (F, Cl, Br, I); o termo "grupo cicloalquilo" é definido como um anel com base de carbono não aromático composto de pelo menos três átomos de carbono. Exemplos de grupos cicloalquilo incluem, mas não são limitados a: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc. 0 termo "grupo heterocicloalquilo" é um grupo cicloalquilo conforme definido acima onde pelo menos um dos átomos de carbono é substituído com um heteroátomo tal como, mas não limitado a, azoto, oxigénio, enxofre, ou fósforo; o termo "grupo alifático" é definido como incluindo alquilo, alquenilo, alquinilo, grupos alquilo e cicloalquilo halogenados como definidos acima. Um "grupo alifático de cadeia curta" é um grupo alifático que contém desde 1 até 10 átomos de carbono; o termo "grupo arilo" é definido como qualquer grupo aromático com base de carbono incluindo, mas não limitado a, benzeno, naftaleno, etc. O termo "aromático" também inclui "grupo heteroarilo" que é definido como com grupo aromático que tem pelo menos um heteroátomo incorporado dentro do anel aromático. Exemplos de heteroátomos incluem, mas não são limitados a: azoto, oxigénio, enxofre, e fósforo. O grupo arilo pode ser substituído com um ou mais grupos incluindo, mas não limitados a, alquilo, alquinilo, alquenilo, arilo, haleto, nitro, amino, éster, cetona, aldeído, hidroxi, ácido carboxílico, ou alcoxi, ou o grupo arilo pode ser não substituído; O termo "aralquilo" é definido como um grupo arilo tendo um grupo alquilo, conforme definido acima, unido ao grupo arilo. Um exemplo de um grupo aralquilo é um grupo benzilo; "esterificação" refere-se à reação de um álcool com um ácido carboxílico ou um derivado de ácido carboxílico para dar um éster; "transesterificação" refere-se à reação de um éster com um álcool para formar um novo composto de éster. 0 termo "3-hidroxibutirato" é usado de maneira intercambiável com o termo "ácido 3- hidróxibutírico".

Um composto capaz de elevar as concentrações de corpos cetónicos inclui composto de acordo com a fórmula:

em que R é um resíduo de álcool poliídrico; n, m e x representam números inteiros; e m é inferior ou igual a x. Álcoois fisiologicamente compatíveis adequados para formar ésteres com (R)-3-hidroxibutirato e derivados dos mesmos incluem álcoois monoidricos e poliidricos. Ésteres de álcoois poliidricos entregam uma maior densidade de equivalentes de (R)-3-hidroxibutirato por equivalente de derivado de (R)-3-hidroxibutirato usando oligómeros de (R)-3-hidroxibutirato mais curtos. Geralmente oligómeros mais curtos são mais facilmente hidrolisados para dar concentrações elevadas de (R)-3-hidroxibutirato no sangue. Exemplos de álcoois poliidricos adequados para a preparação de tais ésteres incluem hidratos de carbono e derivados de hidratos de carbono, tais como álcoois de hidratos de carbono, exemplos de hidratos de carbono incluem, sem limitação, altrose, arabinose, dextrose, eritrose, frutose, galactose, glicose, gulose, idose, lactose, lixose, manose, ribose, sacarose, talose, treose, xilose e semelhantes. Exemplos adicionais de hidratos de carbono úteis para a preparação de derivados de (R) -3-hidroxibutirato incluem derivados de amino, tais como galactosamina, glicosamina e manosamina, incluindo derivados de N-acetilo, tais como N-acetil glicosamina e semelhantes. Exemplos de hidratos de carbono incluem derivados de hidratos de carbono, tais como alquil glicósidos., Exemplos de álcoois de hidratos de carbono incluem, sem limitação, glicerol, manitol, ribitol, sorbitol, treitol, xilitol e semelhantes. Os enantiômeros dos hidratos de carbono e álcoois de hidratos de carbono listados acima podem ser usados para preparar derivados de (R)-3-hidroxibutirato de acordo com a fórmula acima.

Formas de realização incluem compostos onde n é desde 1 até cerca de 100; em que x é desde 1 até cerca de 20; em que m é desde 1 até cerca de 20; Uma forma de realização inclui um composto em que R é (R)-1,3-butanodiol.

Outro composto capaz de elevar as concentrações de corpos cetónicos inclui compostos de acordo com a fórmula

e também

onde nem independentemente são números inteiros desde 1 até cerca de 100. Em algumas formas de realização, nem são iguais; nem são diferentes; e em que nem são 3.

Adicionalmente, compostos capazes de elevar as concentrações de corpos cetónicos incluem compostos de R-3-hidroxibutirato de acordo com a fórmula

em que n é um número inteiro desde 1 até cerca de 100. Numa forma de realização, n é 3.

Outros compostos capazes de elevar as concentrações de corpos cetónicos incluem 3-hidroxiácidos. As composições incluem 3-hidroxiácidos, oligómeros lineares ou cíclicos dos mesmos, ésteres dos 3-hidroxiácidos ou oligómeros, derivados de 3-hidroxiácidos, e combinações dos mesmos. Numa forma de realização, as composições incluem o macrólido cíclico de R-3-hidroxiácidos contendo 3, 4, ou 5 subunidades monoméricas. 3-hidroxiácidos incluem ácido 3-hidroxibutirico, ácido 3-hidroxivalérico, ácido 3-hidroxihexanoico e ácido 3-hidroxipentanoico. Em algumas formas de realização, o comprimento do oligómero precisa ser tal que o derivado tenha uma taxa de digestão adequada para a libertação sustentada do monómero. Noutra forma de realização, o trímero cíclico (triólido) é usado numa combinação com outros oligólidos cíclicos ou ésteres lineares e/ou misturas de ambos. A fórmula geral para 3-hidroxiácidos é:

em que Ri é selecionado a partir de hidrogénio, metilo, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, tiol, dissulfureto, éter, tioléter, amina, amida, halogéneo. R2 e R3 são independentemente selecionados a partir de hidrogénio, metilo, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, tiol, dissulfureto, éter, tioléter, amina, amida, halogénio, hidroxi, éster, radicais substituídos com azoto, e/ou radicais substituídos com oxigénio. R4 é selecionado a partir de hidrogénio, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, tiol, dissulfureto, éter, tioléter, amina, amida, halogénio, hidroxi, éster, radicais substituídos com azoto, e/ou radicais substituídos com oxigénio. Além disso, quando R4 não é hidrogénio ou um halogéneo, R3 pode ser uma ligação direta ao R4 e R4 pode ser metilo.

Outros compostos capazes de elevar as concentrações de corpos cetónicos incluem ésteres de glicerol, nomeadamente, glicéridos não facilmente solúveis em água de pelo menos um ceto ou hidroxi ácido, que tem a fórmula

em que dois ou três dos grupos R4, R2 e R3 independentemente entre si, são um ou mais grupos acetoacetato, alfa-cetoproprionato, beta-hidroxibutirato e alfa-hidroxiproprionato, e quando apenas dois dos grupos R4, R2 e R3 são quaisquer dos ditos grupos, o terceiro deles é um grupo hidroxi ou um resíduo de um ácido gordo saturado ou insaturado contendo de 2 a 24 átomos de carbono. Outros ésteres de glicerol são previstos, particularmente glicéridos não facilmente solúveis em água de pelo menos um ceto ou hidroxi ácido, que tem a fórmula

em que um grupo R é hidrogénio, e dois grupos R (--COCH2, COCH3) . Adicionalmente, em que cada R é igual ou diferente e é hidrogénio, ou (—COCH2, COCH3) , desde que pelo menos um R não seja hidrogénio e em que R' é um éster de ácido linear de número de carbonos par desde 2 até 20 carbonos.

Também são reveladas composições em formulações administravelmente convenientes incluindo unidades de dosagem incorporadas numa variedade de contentores. Dosagens das composições inventivas, tais como, por exemplo, aquelas que compreendem MCT, podem ser administradas numa quantidade eficaz para aumentar a capacidade cognitiva de pacientes afligidos com doenças de metabolismo neuronal reduzido, tais como em pacientes com gualguer declínio cognitivo associado a idade ou a doença, tais como, AD, AAMI, e semelhantes.

Numa forma de realização, As composições inventivas resultam na elevação das concentrações de cetona no corpo, e nesta forma de realização, as composições são administradas numa guantidade gue é eficaz para induzir hipercetonemia. Numa forma de realização, a hipercetonemia resulta em corpos cetónicos a serem utilizados para energia no cérebro.

Numa forma de realização, a composição aumenta a concentração circulante de pelo menos um tipo de corpo cetónico no mamífero ou paciente. Numa forma de realização, o corpo cetónico circulante é D-beta-hidroxibutirato. A guantidade de corpo cetónico circulante pode ser medida em vários momentos após a administração, e numa forma de realização, é medida num momento predito gue é próximo a concentração pico no sangue, mas pode também ser medida antes ou depois do nível de concentração no sangue pico predito. As quantidades medidas nestes momentos fora de pico são depois opcionalmente ajustados para refletir o nível predito no momento de pico predito. Numa forma de realização, 0 momento de pico predito é em cerca de duas horas. 0 nível sanguíneo circulante de pico e e sincronização podem variar dependendo de fatores conhecidos pelos peritos na especialidade, incluindo taxas digestivas individuais, coingestão ou pré- ou pós-ingestão de alimentos, bebidas, etc., conforme conhecido por um perito na especialidade. Numa forma de realização, o nível de pico sanguíneo alcançado de D-beta-hidroxibutirato é entre cerca de 0,05 milimolar (mM) e cerca de 50 mM. Outra maneira de determinar se os níveis sanguíneos de D-beta-hidroxibutirato elevam-se de cerca de 0,05 a cerca de 50 mM é pela medição da excreção urinária de D-beta- hidroxibutirato no internvalo de cerca de 5 mg/dl e cerca de 160 mg/dl. Em outras formas de realização, o nível de pico sanguíneo é elevado até cerca de 0,1 a cerca de 50 mM, desde cerca de 0,1 até cerca de 20 mM, desde cerca de 0,1 até cerca de 10 mM, de cerca de 0,1 a cerca de 5 mM, mais preferentemente elevado de cerca de 0,15 a cerca de 2 mM, desde cerca de 0,15 até cerca de 0,3 mM, e desde cerca de 0,2 até cerca de 5 mM. embora variações necessariamente ocorrerão dependendo da formulação e do hospedeiro, por exemplo, conforme discutido acima. Em outras formas de realização, o nível de pico sanguíneo alcançado de D-beta-hidroxibutirato será de pelo menos cerca de 0,05 mM, pelo menos cerca de 0,1 mM, pelo menos cerca de 0,15 mM, pelo menos cerca de 0,2 mM, pelo menos cerca de 0,5 mM, pelo menos cerca de 1 mM, pelo menos cerca de 1,5 mM, pelo menos cerca de 2 mM, pelo menos cerca de 2,5 mM, pelo menos cerca de 3 mM, pelo menos cerca de 4 mM, pelo menos cerca de 5 mM, pelo menos cerca de 10 mM, pelo menos cerca de 15 mM, pelo menos cerca de 20 mM, pelo menos cerca de 30 mM, pelo menos cerca de 40 mM, e pelo menos cerca de 50 mM.

Quantidade eficaz de dosagens dos compostos para as composições inventivas, isto é, os compostos capazes de elevar as concentrações de corpos cetónicos numa quantidade eficaz para o tratamento ou a prevenção de perda de função cognitiva causada por metabolismo neuronal reduzido será aparente ao perito na especialidade. Conforme discutido anteriormente no presente documento, tais quantidades eficazes podem ser determinadas à luz dos níveis de cetona no sangue revelados. Onde o composto capaz de elevar as concentrações de corpos cetónicos é MCT, a dose de MCT, numa forma de realização, está no intervalo de cerca de 0,05 g/kg/dia a cerca de 10 g/kg/dia de MCT. Em outras formas de realização, a dose estará no intervalo de cerca de 0,25 g/kg/dia a cerca de 5 g/kg/dia de MCT. Em outras formas de realização, a dose estará no intervalo de cerca de 0,5 g/kg/dia a cerca de 2 g/kg/dia de MCT. Em outras formas de realização, a dose estará no intervalo de cerca de 0,1 g/kg/dia a cerca de 2 g/kg/dia. Em outras formas de realização, a dose de MCT é de pelo menos cerca de 0,05 g/kg/dia. pelo menos cerca de 0,1 g/kg/dia, pelo menos cerca de 0,15 g/kg/dia, pelo menos cerca de 0,2 g/kg/dia, pelo menos cerca de 0,5 g/kg/dia, pelo menos cerca de 1 g/kg/dia, pelo menos cerca de 1,5 g/kg/dia, pelo menos cerca de 2 g/kg/dia, pelo menos cerca de 2,5 g/kg/dia, pelo menos cerca de 3 g/kg/dia, pelo menos cerca de 4 g/kg/dia, pelo menos cerca de 5 g/kg/dia, pelo menos cerca de 10 g/kg/dia, pelo menos cerca de 15 g/kg/dia, pelo menos cerca de 20 g/kg/dia, pelo menos cerca de 30 g/kg/dia, pelo menos cerca de 40 g/kg/dia, e pelo menos cerca de 50 g/kg/dia.

Formulações e/ou contentores de dosagens unitárias incluem comprimidos, cápsulas, pastilhas, trociscos, balas duras, barras nutritivas, bebidas nutritivas, sprays calibrados, cremes, e supositórios, entre outros. As composições podem ser combinadas com um excipiente farmaceuticamente aceitável tal como gelatina, óleo(s), e/ou outro (s) agente(s) farmaceuticamente ativo(s) . Por exemplo, as composições podem ser vantajosamente combinadas e/ou usadas em combinação com outros agentes terapêuticos ou profiláticos, diferentes dos compostos da presente invenção. Em muitos casos, a administração juntamente com as composições da presente invenção melhora a eficácia de tais agentes. Por exemplo, os compostos podem ser vantajosamente usados em conjunto com antioxidantes, compostos que melhoram a eficiência da utilização de glicose, e misturas dos mesmos.

Um indivíduo pode ser infundido intravenosamente com compostos cetogénicos tais como MCT, MCFA, diretamente, a um nível requerido para tratar e prevenir a ocorrência de doenças de metabolismo neuronal reduzido. A preparação de soluções de lípidos e corpos cetónicos intravenosas são bem conhecidas pelo perito na especialidade.

Também é revelada no presente documento uma formulação que compreende uma mistura de MCT e carnitina para proporcionar níveis sanguíneos elevados de cetona. A natureza de tais formulações dependerá da duração e da via de admninistração. Tais formulações podem estar no intervalo de 0,05 g/kg/dia a 10 g/kg/dia de MCT e 0,05 g/kg/dia a 10 g/kg/dia de carnitina ou seus derivados. Numa forma de realização, uma dose de MCT pode estar no intervalo de 0,05 g/kg/dia a 10 g/kg/dia de MCT. A dose pode estar no intervalo de 0,25 g/kg/dia a 5 g/kg/dia de MCT. A dose também pode estar no intervalo de 0,5 g/kg/dia a 2 g/kg/dia de MCT. Em algumas formas de realização, uma dose de carnitina ou derivado de carnitina pode estar no intervalo de 0,05 mg/kg/dia a 10 mg/kg/dia. A dose de carnitina ou derivado de carnitina pode estar no intervalo de 0,1 mg/kg/dia a 5 mg/kg/dia. A dose de carnitina ou derivado de carnitina também pode estar no intervalo de 0,5 mg/kg/dia a 1 mg/kg/dia. variações necessariamente ocorrerão dependendo da formulação e/ou do hospedeiro, por exemplo.

Numa forma de realização, uma formulação compreende um intervalo de cerca de 1 a cerca de 500 g de MCT emulsificado combinado com cerca de 1 a cerca de 2000 mg de carnitina. Quantidades de MCT podem ser de pelo menos cerca de 1 g, pelo menos cerca de 10 g, pelo menos cerca de 50 g, pelo menos cerca de 100 g, pelo menos cerca de 150 g, pelo menos cerca de 200 g, pelo menos cerca de 250 g, pelo menos cerca de 300 g, pelo menos cerca de 400 g. Quantidades de carnitina podem ser de pelo menos cerca de 1 g, pelo menos cerca de 50 g, pelo menos cerca de 100 g, pelo menos cerca de 250 g, pelo menos cerca de 500 g, pelo menos cerca de 1000 g, pelo menos cerca de 1250 g, pelo menos cerca de 1500 g. Outra formulação compreende 50 g de MCT (95 % de triC8:0) emusificados com 50 g de mono e diglicéridos combinados com 500 mg de L-carnitina. Tal formulação é bem tolerada e geralmente induz hipercetonemia durante 3-4 em seres humanos. A dose diária de MCT pode ser também medida em termos de gramas de MCT por kg de peso corporal (BW) do mamífero, a dose diária de MCT pode variar desde cerca de 0,01 g/kg até cerca de 10,0 g/kg de peso corporal do mamífero. Preferentemente, a dose diária de MCT é desde cerca de 0,1 g/lg até cerca de 5 g/kg de peso corporal do mamífero. Mais preferentemente, a dose diária de MCT é desde cerca de 0,2 g/lg até cerca de 3 g/kg do mamífero. Ainda mais preferentemente, a dose diária de MCT é desde cerca de 0,5 g/lg até cerca de 2 g/kg do mamífero.

Nalgumas formas de realização, os compostos inventivos podem ser administrados com hidrato de carbono, ou ser coformulados com hidrato de carbono. Hidrato de carbono pode incluir mais de um tipo de hidrato de carbono. Os hidratos de carbono são conhecidos na técnica, e incluem açúcares simples, tais com glucose, frutose, sacarose, e semelhantes, de fontes convencionais tais como xarope de milho, beterraba sacarina, e semelhantes. Se for coformulado, a quantidade de hidrato de carbono a usar pode incluir pelo menos cerca de 0,1 g, pelo menos cerca de lg, pelo menos cerca de 10 g, pelo menos cerca de 50 g, pelo menos cerca de 100 g, pelo menos cerca de 150 g, pelo menos cerca de 200 g, pelo menos cerca de 250 g, pelo menos cerca de 300 g, pelo menos cerca de 400 g. Quantidades de carnitina podem ser de pelo menos cerca de 1 g, pelo menos cerca de 50 g, pelo menos cerca de 100 g. As composições podem compreender desde cerca de 15 % até cerca de 40 % de hidrato de carbono, numa base de peso seco. Fontes de tais hidratos de carbono incluem grãos ou cereais tais como arroz, milho, sorgo, alfalfa, cevada, soja, canola, aveia, trigo, ou misturas dos mesmos. As composições tam compreendem opcionalmente outros componentes que compreendem hidratos de carbono tais como soro de leite ou outros subprodutos ou produtos lácteos.

Noutra forma de realização, os métodos da presente invenção compreendem ainda a determinação do genótipo dos pacientes ou alelos particulares. Numa forma de realização, os alelos do paciente do gene da apolipoproteína E são determinados. Encontrou-se que não portadores de E4 se saíram melhor que aqueles com o alelo E4 quando níveis de corpos cetónicos elevados foram induzidos com MCT. Também, aqueles com o alelo E4 tiveram níveis de corpos cetónicos em jejum mais altos e os níveis continuaram a subir no intervalo de tempo de duas horas. Portanto, os portadores de E4 podem precisar de níveis mais altos de cetona ou agentes que aumentam a capacidade de usar os corpos cetónicos que estão presentes.

Noutra forma de realização, as composições que compreendem os compostos capazes de aumentar as concentrações de corpos cetónicos são produtos alimentícios especificamente para consumo humano. Estes incluirão alimentos e nutrientes destinados a fornecer requerimentos dietéticos necessários de um ser humano bem como outros suplementos dietéticos humanos. Numa forma de realização, os produtos alimentícios formulados para consumo humano são completos e nutricionalmente equilibrados enquanto outros são destinados a suplementos nutricionais a serem usados juntamente com uma dieta bem equilibrada ou formulada.

Noutra forma de realização, a composição é um suplemento alimentar, tal como água potável, bebidas, concentrado líquido, gel, iogurte, pó, grânulo, pasta, suspensão, pastilha mastigável; bocado, guloseima, petisco, pélete, pílula, cápsula, comprimido, ou outra forma de administração. Os suplementos nutricionais podem ser especialmente formulados para consumo por uma espécie particular ou ainda um mamífero individual, tal como um mamífero de companhia, ou um ser humano. Numa forma de realização, o suplemento nutricional pode compreender uma dose relativamente concentrada de MCT tal que o suplemento pode ser administrado ao mamífero em pequenas quantidades, ou pode ser diluído antes da administração ao mamífero. Em algumas formas de realização, o suplemento nutricional ou outra composição contendo MCT pode precisar de mistura com água ou semelhante antes da administração ao mamífero, por exemplo, para ajustar a dose, para tornar mais palatável, ou para permitir a administração mais frequente em doses menores.

As fontes de MCT incluem qualquer fonte adequada, semissintética, sintética ou natural. Exemplos de fontes naturais de MCT incluem fontes vegetais tais como coco ou óleo de coco, sementes de palma ou óleos de semente de palma, e fontes animais tais como leite de qualquer de uma variedade de espécies, por exemplo, cabras.

EXEMPLOS

Os exemplos seguintes são fornecidos apenas a título ilustrativo e não se destinam a limitar o âmbito da presente invenção.

EXEMPLO 1 FARMACO GENÓMICA NUM TRATAMENTO COM BASE EM CORPOS CETÓNICOS DE DOENÇA DE ALZHEIMER

Um tratamento promissor de doença de Alzheimer é a indução de cetose. 0 estudo KET-04-001 examinou os efeitos farmacogenómicos de vários marcadores genéticos num grupo de paciente com DA de leve a moderada tratados com um agente cetogénico. 0 composto de teste foi AC-1202. AC-1202 é uma formulação de triglicéridos de cadeia média (MCT) desenhada para elevar de maneira segura os corpos cetónicos séricos na presença de hidrato de carbono na dieta. Os MCT foram escolhidos para este estudo devido a seu excelente perfil de segurança e longo histórico de utilização em distúrbios de mal absorção de lípidos e dietas cetogénicas. Devido as propriedades físicas únicas de AC-1202, é metabolizado de forma diferente dos triglicéridos de cadeia longa (LCT) mais comuns. Se quantidades suficientemente grandes de AC-1202 são consumidas um estado suave de cetose pode ser induzido.

Indivíduos

Duzentos e cinquenta e três participantes com um diagnóstico de DA provável foram rastreados. 0 estudo recrutou pacientes externos com um diagnóstico de DA provável de gravidade suave a moderada de acordo com os critérios de NINCDS-ADRDA e DSM IV, com uma pontuação de MMSE de entre 14 e 24 (inclusive) no rastreio. Uma TC ou MRI em 24 meses antes do rastreio tenha mostrado nenhum sinal de tumor, anormalidade estrutural, ou doença degenerativa. Era necessário que os indivíduos tivesem pontuação <4 na escala de isquemia de Hachinski modificada. Os indivíduos e seus cuidadores forneceram consentimento informado, que incluía um fornecimento opcional de genotipagem. A seu critério, os participantes poderiam consentir em seres testados para APOE, e/ou marcadores de ADN adicionais. A informação genética nao foi partilhada com o pessoal local ou participantes do estudo.

Os critérios de exclusão chave no Rastreio incluíram: depressão principal como determinada pela escala de Cornell para depressão na pontuação de demência de >13, hipotiroidismo clinicamente significativo como determinado pela avaliação de função da tiróide, deficiência de B12 clinicamente significativa nos 12 meses antes da avaliação inicial, insuficiência ou doença renal clinicamente significativa, insuficiência ou doença hepática clinicamente significativa, e qualquer tipo de diabetes.

Os indivíduos recebendo medicações para DA atualmente aprovadas eram elegíveis para participação no estudo desde que tenham se mantido numa dosagem estável durante pelo menos 3 meses antes do rastreio e era necessário que permanecem em dosagem estável por toda a duração do estudo. Desenho do estudo

Os indivíduos foram aleatorizados numa razão 1:1 para receber AC-1202 ou o placebo correspondente durante 90 dias. Um código de aleatorização de bloco permutado com um tamanho de bloco de 4 foi usado. Foram fornecidos aos indivíduos kits de estudo marcados com um local único e número de indivíduo. Os participantes, aqueles que administravam as intervenções, e aqueles que avaliavam os resultados era cegos para a designação do grupo. Os indivíduos que prematuramente descontinuaram o estudo foram substituídos e designados ao produto de investigação por um monitor médico não cego de tal maneira a obter aproximadamente 50 indivíduos em cada grupo de tratamento. O produto de investigação foi formulado como um pó seco por pulverização emulsificado consistindo em 33 % de AC-1202 (NeoBee 895, Stepan Chemical Company), 64 % de goma acácia (Instagum, CNI) e 2,6% de siloide (244FP, Grace Davison). O placebo foi isocalórico à formulação ativa e consistia numa mistura de 51 % de goma acácia, 37 % de dextrose, 10 % de óleo de açafrão e 2 % de siloide (preparado por The Chemins Company). O produto de investigação foi dado como um pó empacotado em saquetas de 30 gramas contendo ou o agente ativo (equivalente a 10 gramas de AC-1202) ou o placebo correspondente.

Os conteúdos das saquetas eram para ser misturados em um copo de 8 oz de um líquido como água, leite, ou sumo antes do consumo. Estas instruções foram posteriormente corrigidas para recomendar a reconstituição com uma bebida de substituição de reposição, Ensure™ (Abbott Laboratories), para melhorar a tolerabilidade do produto. Durante os primeiros sete dias do estudo, os indivíduos receberam uma saqueta de 30 g ao dia. No Dia 8, cada indivíduo foi pedido que aumentasse a dose para duas saquetas de 30 g ao dia, e continuasse nessa dose até o dia 90. As doses diárias foram administradas durante o pequeno-almoço, exceto nos dias de visita à clínica quando foi pedido aos participantes que tomassem o pequeno almoço antes da visita programada.

As avaliações de segurança incluíram exames físicos, medições dos sinais vitais, testes de hematologia e química sérica de rotina, e eletrocardiogramas realizados no rastreio no dia 104. O tratamento de efeitos adversos emergentes e quaisque mudanças na administração de medicação concomitante foram registados nas visitas à clinica.

Ensaios de níveis de concentração de β-hidroxibutirato

Amostras de soro pré e pós-dosagem foram colhidas e analisadas por Allied Research International (anteriormente SFBC) de Miami, FL usando o kit de diagnóstico BHB Liquicolor® fornecido por Stanbio Laboratories (Boenre, TX). O intervalo normal (12 horas de jejum) é de 0,02 mM a 0,27 mM.

Análise estatística

Uma análise de intenção de tratar (ITT) foi usada como a análise primária de eficácia, onde todos os indivíduos que foram aleatorizados, receberam a medicamento do estudo, e que completaram pelo menos uma das visita de acompanhamento foram incluídos. Todos os dados de eficácia ausentes foram imputados usando o método de última observação levada a termo (LOCF). Os critérios de avaliação primários estabelecidos a priori foram mudados desde a avaliação inicial em pontuações globais ADAS-Cog e ADCS-CGIC no dia 90. Medições de resultados secundários incluíram MMSE e interações associadas ao genótipo de APOE e níveis de concentração de BHB.

Uma ANCOVA de dois fatores foi usada para avaliar o efeito do tratamento, juntamente com os efeitos de genótipo e de tratamento por interações de genótipo para níveis de BHB séricos Cmax no dia 90. O modelo ANCOVA incluiu fatores independentes para tratamento, genótipo, e tratamento por interações de genótipo. Uma variável para nível sérico de BHB foi incluída como uma covariável. As correlações determinadas entre o nível sérico de BHB de Cmax no dia 90 e a mudança da pontuação total da avaliação inicial foi determinada por estatísticas de correlação de Pearson Genotipagem

Diversos marcadores genéticos foram escolhidos pela sua capacidade de influenciar a eficácia de uma terapêutica baseada corpos cetónicos em doença de Alzheimer no Estudo KET-04-001. Os participantes no estudo KET-04-001 que consentiram em análise genética adicional foram genotipados por sequenciamento do reação em cadeia da polimerase para 15 polimorfismos de nucleótido único (SNP) nos genes IDE, LDLR, APOE, PON1, IGFR1 e IL1B (descritos em mais detalhes abaixo). A genotipagem foi realizada como se segue:O ADN genómico foi extraído a partir de sangue venoso anti-coagulado com EDTA com a utilização do conjunto de mini-reagente QIA-AMP-Blood DNA (Qiagen) de acordo com as instruções do fabricante. O ADN foi eluído em 200 mL de água na etapa final e armazenado a -20 0 C até ser necessário. Conjuntos de iniciadores individuais, conforme descrito noutras partes deste documento foram utilizados para amplificar regiões contendo o polimorfismo de interesse. O DNA foi amplificado em tampão 5X [300mMTris-HC1, pH 9,0, 62.5mM de (NH4)2S04], 2mM de MgCl2, quatro dNTPs (dATP, dCTP, dGTP, e dTTP; 250uM cada), 1U de

AmpliTaq DNA polimerase, e 8 pmol de cada um dos iniciadores num volume final de 20 uL As amostras foram desnaturadas a 95 °C durante 3 min, aneladas a 47 °C durante 60 s, e alongadas a 72 °C durante 60 s. Isto foi seguido por 35 ciclos de desnaturação (15 s a 95 °C) ,

anelamento (30 s a 47°C), e extensão (20s a 72°C). O ciclo final foi seguido por 10 min a 72 °C e 1 min a 25 °C. A genotipagem foi verificada através de sequenciamento direto dos produtos de PCR utilizando o kit de reação de leitura de sequenciamento de ciclo de terminador ABI PRISM BigDye e analisado num sequenciador de ADN ABI PRISM 377 (Applied Biosystems, Foster City, CA, EUA). A presença de IDE_7 ou IDE rs2251101 foi determinada por amplificação por PCR e sequenciamento de uma região de ADN genómico isolado de cada paciente (a porção relevante deste gene é mostrada na SEQ ID NO: 3) . A região amplificada continha o polimorfismo. A PCR foi feita utilizando técnicas padrão de biologia molecular. Iniciadores de SEQ ID NO:1 (CAG-CACTTTAGGAGGCCAAG) e SEQ ID NO:2 (CTGCCCTTACAGGGATGAAA) foram usados para gerar um fragmento de 682 pb. Este fragmento foi purificado e, em seguida, sequenciado usando técnicas de sequenciamento fluorescente para determinação do genótipo para cada paciente. A presença de homozigosidade para A para rs2229765 de precursor de recetor de fator de crescimento semelhante a insulina 1 (IGFR-1) (uma porção relevante deste gene é mostrada na SEQ ID NO:6) foi determinada por amplificação por PCR e sequenciamento de uma região de ADN genómico isolado de cada paciente. A região amplificada continha o polimorfismo. A PCR foi feita utilizando técnicas padrão de biologia molecular. Iniciadores de SEQ ID NO: 4 (GGCTTAGAGTTCCCCCAAAG) e SEQ ID NO:5 (CTTGCTGATGCCTGTGTTGT) foram usados para gerar um fragmento de 529 pb. Este fragmento foi purificado e, em seguida, sequenciado usando técnicas de sequenciamento fluorescente para determinação do genótipo para cada paciente. A presença de homozigosidade para T em IL1B rsll43627 (uma porção relevante deste gene é mostrada na SEQ ID NO:9) bem como a presença de homozigosidade para C em IL1B rs 16944 (uma porção relevante deste gene é mostrada na SEQ ID NO:10) foi detetada por amplificação por PCR e sequenciamento de uma região de ADN genómico isolado de cada paciente. A região amplificada continha o polimorfismo. A PCR foi feita utilizando técnicas padrão de biologia molecular. Iniciadores de SEQ ID NO:7 (CACAAAGAGGCAGAGAGACAGA) e SEQ ID NO:8 (GTCTTGCAGGGTTGTGTGAG) foram usados para gerar um fragmento de 799 pb. Este fragmento foi purificado e, em seguida, sequenciado usando técnicas de sequenciamento fluorescente para determinação do genótipo para cada paciente. 0 genótipo de LDLR rs2738447 foi determinado por amplificação por PCR e sequenciamento de uma região de ADN genómico isolado de cada paciente. A região amplificada continha o polimorfismo. A PCR foi feita utilizando técnicas padrão de biologia molecular. Iniciadores de SEQ ID NO:13 e SEQ ID NO:14 foram usados para gerar um fragmento de 590 pb. Este fragmento foi purificado e, em seguida, sequenciado usando técnicas de sequenciamento fluorescente para determinação do genótipo para cada paciente. O genótipo de LDLR rs7259278 foi determinado por amplificação por PCR e sequenciamento de uma região de ADN genómico isolado de cada paciente. A região amplificada continha o polimorfismo. A PCR foi feita utilizando técnicas padrão de biologia molecular. Iniciadores de SEQ ID NO:13 e SEQ ID NO:14 foram usados para gerar um fragmento de 590 pb. Este fragmento foi purificado e, em seguida, sequenciado usando técnicas de sequenciamento fluorescente para determinação do genótipo para cada paciente. O genótipo de LDLR rs 11669576 foi determinado por amplificação por PCR e sequenciamento de uma região de ADN genómico isolado de cada paciente. A região amplificada continha o polimorfismo. A PCR foi feita utilizando técnicas padrão de biologia molecular. Iniciadores de SEQ ID NO:11 (CACCTGGCTGTTTCCTTGAT) e SEQ ID NO:12 (TTCCTGTTCCAC-CAGTAGGG) foram usados para gerar um fragmento de 530 pb. Este fragmento foi purificado e, em seguida, sequenciado usando técnicas de sequenciamento fluorescente para determinação do genótipo para cada paciente. 0 genótipo para LDLR rsl799898 foi determinado por amplificação por PCR e sequenciamento de uma região de ADN genómico isolado de cada paciente (a porção relevante deste gene é mostrada na SEQ ID NO: 15) . A região amplificada continha o polimorfismo. A PCR foi feita utilizando técnicas padrão de biologia molecular. Iniciadores de SEQ ID NO: 13 (GTCACAG-GGGAGGGGTTC) e SEQ ID NO:14 (CTACTGGGGAGCCTGAGACA) foram usados para gerar um fragmento de 590 pb. Este fragmento foi purificado e, em seguida, sequenciado usando técnicas de sequenciamento fluorescente para determinação do genótipo para cada paciente. O genótipo de heterozigosidade para variante K de butirilcolina esterase esterase(BCHE) rs 1803274 (uma porção relevante deste gene é mostrada na SEQ ID NO:18) foi determinado por amplificação por PCR e sequenciamento de uma região de ADN genómico isolado de cada paciente. A região amplificada continha o polimorfismo. A PCR foi feita utilizando técnicas padrão de biologia molecular. O iniciador direto foi SEQ ID NO: 16 (CAGT TAAT GAAACAGATAAAAAT T T T) e o iniciador inverso foi SEQ ID NO:17 (CAATATTATCCTTCTGGATT).

Os genótipos de variante de promotor de Apolipoproteína E (apoE) rs405509 são determinados por amplificação por PCR e sequenciamento de uma região de ADN genómico isolado de cada paciente (a porção relevante deste gene é mostrada na SEQ ID NO: 21) . A região amplificada continha o polimorfismo. A PCR foi feita utilizando técnicas padrão de biologia molecular. Iniciadores de SEQ ID NO:19 (GCCTAGCCCCACTTTCTTTT) e SEQ ID NO:20 (AGGTGGGGCATAGAGGTCTT) foram usados para gerar um fragmento de 587 pb. Este fragmento foi purificado e, em seguida, sequenciado usando técnicas de sequenciamento fluorescente para determinação do genótipo para cada paciente.

Deteção de genótipo para paraoxonase Soro/arilesterase 1 (P0N1) rs662: determinado por amplificação por PCR e sequenciamento de uma região de ADN genómico isolado de cada paciente. A região amplificada continha o polimorfismo. A PCR foi feita utilizando técnicas padrão de biologia molecular. Iniciadores de SEQ ID NO:22 (AAGGCTCCATCCCACATCTT) e SEQ ID NO:23 (TCATCACAGTTCCCCCTCTT) foram usados para gerar um fragmento de 574 pb. Este fragmento foi purificado e, em seguida, sequenciado usando técnicas de sequenciamento fluorescente para determinação do genótipo para cada paciente.

Para SNPs foram utilizados os códigos IUPAC-IUB/GCG de ambiguidade. 0 quadro abaixo dá: 1. os códigos de ambiguidade utilizados em sequências de ADN 2. qual das quatro bases (A, C, T, G) são representadas pelos códigos 3. 0 complemento do código de ambiguidade

Frequência de genótipos A frequência e o número de cada genótipo são mostrados no Quadro 1. Observe, c refere-se a um indivíduo que é homozigoto c/c, Het refere-se a um heterozigoto para o SNP. Observe em em alguns casos, um genótipo inequívoco não poderia ser atribuído e estes são representados com um símbolo ' ?'

Quadro 1 Frequência e contagens de genótipos Gene SNP Genótipo Contagem Frequência IL1B rsll43627 C 15 0,11719

Het 53 0,41406 T 60 0,46875

Frequência de Genótipo A frequência de cada polimorfismo foi examinada em relação aos dados publicados no projeto HapMap (www.hap-map.org). Em alguns casos, os dados HapMap não estavam disponíveis e foram usadas outras bases de dados, tais como a base de dados DECODE. A base de dados HapMap baseia-se numa amostragem relativamente pequena de seres humanos a partir de diferentes localizações geográficas ao redor do globo. Existem quatro grupos principais de pessoas. 0 primeiro grupo é indivíduos do povo Yoruba da Península Ibidan na Nigéria (referidas como YRI). 0 segundo grupo é a partir do projeto CEPH em Utah, exclusivamente americanos de ascendência europeia (referida como CEU). 0 terceiro grupo é composto de indivíduos da população chinesa Han de Beijing (referido como CHB). 0 quarto grupo é composto por indivíduos não aparentados de ascendência japonesa da área de Tóquio (referido como JPT) .

Na maioria dos casos frequências encontradas no estudo KET-04-001 concordou com frequências publicadas a partir de uma população europeia americana de Utah. No estudo KET-04-001, 94,5% dos indivíduos relataram-se como Caucasiano/branco, 4,8% como hispânicos e 0,7% como preto.

Em alguns casos as frequências diferiam. Por exemplo, a frequência do genótipo IDE rs2251101 C/C foi bastante baixa no banco de dados HapMap (0,0314) e consideravelmente mais elevada no estudo KET-01-004 (0, 117) . A maior frequência do genótipo c/c no estudo KET-04-001 é provavelmente devido a um estudo de Accera utilizando uma população de DA. O genótipo C/C foi identificado por alguns estudos como um fator de risco para a DA.

Adicionalmente, os polimorfismos de promotor de ApoE diferem ligeiramente na população de KET-04-001 em comparação com uma amostragem aleatória europeia. Isso também é consistente com a associação bem conhecida de ApoE e DA.

População de estudo

Cento e cinquenta e dois indivíduos foram aleatorizados neste estudo. 140 indivíduos completaram pelo menos uma visita de acompanhamento subsequente a avaliação inicial, estes indivíduos compreendem a população ITT usada para as análises de eficácia. Os grupos de tratamento estavam bem equilibrados para características basais. Cento e trinta e cinco sujeitos (n = 75 AC; n = 60 PL) consentiram na genotipagem para o locus APOE.

Cetose

Os níveis BHB foram determinados no rastreio (pré-dose), Avaliação inicial, Dia 45, Dia 90 (pré e pós-dose) e Dia 104 (pré-dose) . Os níveis após a administração foram medidos duas horas após a administração do produto de investigação Os níveis de BHB no rastreio estavam dentro dos intervalos normais e não diferiam entre os grupos de tratamento (0,11 ± 0,08 mM AC; 0,12 ± 0,11 mM PL, p=0,590). Duas horas após a dose, AC-1202 induziu uma elevação significativa nos níveis séricos de BHB nos dias de visita da avaliação inicial, Dia 45 e Dia 90. Na avaliação inicial, os indivíduos receberam 1/2 dose e o BHB sérico médio aumente desde 0,07 mM até 0,14 mM, o que foi significativamente diferente do grupo de placebo (p <0,0001). Níveis maiores de BHB foram obtidos na dose completa. Os valores de BHB 2 horas após a dose médios no gupo AC-1202 foram 0,36 mM no dia 45 e 0,39 mM no dia 90, ambos significativamente diferentes do grupo de placebo (p <0, 0001) . BHB níveis não eram diferentes entre AC-1202 e placebo em qualquer amostragem pré-dose ou após a lavagem de 14 dias. ADAS—Cog

Quando as pontuações ADAS-Cog foram avaliadas no dia 45 na população ITT com LOCF, houve um efeito significativo do tratamento AC-1202 na mudança da avaliação inicial nas pontuações ADAS-Cog. Os indivíduos tratados com AC-1202 mostraram uma mudança média da avaliação inicial de -0,177 pontos (pontuação negativa representa uma melhoria em relação à avaliação inicial), enquanto que os tratados com placebo demonstraram uma mudança média de 1,73 pontos (p = 0,024) . No d, ia 90 AC-1202 levou a uma mudança de -0,31 pontos médios da avaliação inicial na ADAS-Cog, enquanto o grupo placebo mostrou uma mudança de 1,23 pontos médios (p = 0, 077) . No Dia 104, após duas semanas de lavagem, não houve diferença na população ITT entre os grupos de tratamento (p = 0,405) .

Efeitos do genótipo na ADAS-Cog A influência genética de tratamento com corpos cetónicos foi examinada por uma série de marcadores genéticos na correlação com a mudança do dia 90 desde a avaliação inicial em ADAS-Cog. A análise das pontuações de ADAS-Cog revelou que o estado de transporte de vários dos marcadores testados demonstrou uma maior eficácia para o tratamento AC-1202 (veja-se o Quadro 2). IDE rs2551101. Os indivíduos que eram heterozigotos no locus rs2551101 demonstraram uma melhoria de 4,06 pontos na pontuação da ADAS-Cog, quando comparado com placebo (p = 0, 0068) . Os indivíduos que não eram homozigotos para o alelo C demonstraram uma melhoria de 2,74 pontos na pontuação da ADAS-Cog, quando comparado com placebo (p = 0,0059). ILlBrsll43627. Os indivíduos que eram homozigotos para o alelo T demonstraram uma melhoria de 3,5 pontos na pontuação da ADAS-Cog, quando comparado com placebo (p = 0,0145) . IL1B rsl6944. Os indivíduos que eram homozigotos para o alelo C demonstraram uma melhoria de 3,5 pontos na pontuação da ADAS-Cog, quando comparado com placebo (p = 00145) . IGF IR rs229765. Os indivíduos que eram homozigotos para o alelo A demonstraram uma melhoria de 7,3 pontos na pontuação da ADAS-Cog, quando comparado com placebo (p = 0, 0072) . IGF1R rs28401726. Nenhum efeito significativo foi notado com este alelo. PON1 rs662. Nenhum efeito significativo foi notado com este alelo. LDLR rs7259278. Os indivíduos que eram homozigotos para o alelo G demonstraram uma melhoria de 2,56 pontos na pontuação da ADAS-Cog, quando comparado com placebo (p = 0,0236) . LDLR rs2738447. Os indivíduos que eram homozigotos para o alelo C demonstraram uma melhoria de 3,51 pontos na pontuação da ADAS-Cog, quando comparado com placebo (p = 0,037) . LDLR rs 1799898. Os indivíduos que eram homozigotos para o alelo C demonstraram uma melhoria de 2,44 pontos na pontuação da ADAS-Cog, quando comparado com placebo (p = 0, 045) . LDLR rs 11669576. Nenhum efeito significativo foi notado com este alelo. BUCHE rsl803274. Os indivíduos que eram heterozigotos no locus rsl803274 demonstraram uma melhoria de 4,29 pontos na pontuação da ADAS-Cog, quando comparado com placebo (p = 0,0133) . APOE rs448647. Nenhum efeito significativo foi notado com este alelo. APOE rs405509. Os indivíduos que eram heterozigotos no locus rs405509 demonstraram uma melhoria de 3,68 pontos na pontuação da ADAS-Cog, quando comparado com placebo (p = 0,0085). APOE rs769446. Nenhum efeito significativo foi notado com este alelo.

ADCS-CGIC e MMSE

Quando se compara AC-1202 e Placebo na população ITT utilizando LOCF, AC-1202 não levou a uma diferença significativa na distribuição nas pontuações ADCS-CGIC em qualquer estudo.

Efeitos de tratamento significativos foram encontrados na mudança desde a avaliação inicial em portadores de APOE rs405509 e P0N1 rs662

Eventos adversos ocorridos antes e depois de uma mudança no Protocolo de Dosagem

Durante os primeiros meses do estudo, verificou-se que um número relativamente elevado de indivíduos foram retirados do estudo devido a eventos adversos gastrointestinais, em particular, por diarreia e flatulência. Após uma avaliação das razões apontadas para a interrupção, foi recomendado que a medicação do estudo ou placebo deve ser misturado com uma bebida rica em proteínas (Ensure™) com a finalidade de melhorar a tolerabilidade produto sob investigação. Os locais clínicos foram informados dessa decisão e subsequentemente fornecidos um amplo fornecimento de Ensure para distribuição aos indivíduos do estudo. Embora nao tenham sido colhidos dados específicos sobre quais indivíduos aderiram às novas instruções de mistura da medicação, Accera teve razão para acreditar que Ensure™ foi disponibilizado para todos os indivíduos que estavam no estudo neste ponto de tempo ou recrutados após a mudança.

Para avaliar se esta mudança nas instruções de mistura da medicação pareceram melhorar ou não a tolerabilidade do produto, uma análise das descontinuidade dos indivíduos foi realizadas antes e depois da mudança ser feita. Descontinuações antes da mudança

Dez indivíduos [9 de 31 (29,0%) Tratamento e 1 de 27 (3,4%) placebo] abandonaram o estudo. Durante este período de tempo, os eventos dentro do sistema gastrointestinal foram a principal causa para a retirada do estudo. Dentro do Sistema GI, 7 de 31 (22,6 %) indivíduos de tratamento e 1 de 27 indivíduos (3,4 %) com placebo abandonaram o estudo devido a um ou mais eventos adversos.

Descontinuações após a mudança

Após a mudança nas instruções de mistura de medicação, a incidência global de acontecimentos adversos que levam à interrupção do estudo diminuiu ligeiramente no grupo de tratamento de 29,0 % para 21,9 %. O mais notavelmente, a incidência de eventos gastrointestinais que causam retirada estudo no grupo de tratamento diminuiu de 22,6% para 12,5%.

Embora a incidência de AEs que levaram à descontinuação diminuiu em indivíduos do tratamento após a mudança, a incidência global de todos eventos adversos relatados não declinou após esta data. Vinte e um dos 31 (67,7 %) indivíduos de tratamento e 13 de 27 (48,1 %) indivíduos do grupo placebo experimentaram pelo menos um AE antes da mudança. Após a mudança, 47 de 64 (73,4 %) indivíduos de tratamento e 29 de 49 (59,2 %) placebo sofreram um ou mais eventos adversos (dados não mostrados).

LISTA DE SEQUÊNCIAS <110> Accera, Inc. Henderson, Samuel T.

<12 0> UTILIZAÇÃO DE TESTAGEM GENÓMICA E COMPOSTOS

CETOGÉNICOS PARA O TRATAMENTO DE FUNÇÃO COGNITIVA

REDUZIDA

<130> ACC.12/PCT <150> 60/953074 <151> 31-07-2007 <160> 25 <170> Patentln versão 3.4 <210> 1 <211> 20 <212> ADN <213> Artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 1 cagcacttta ggaggccaag 20 <210> 2 <211> 20 <212> ADN <213> Artificial <22 0> <223> Sintética <400> 2 ctgcccttac agggatgaaa 20

<210> 3 <211> 701 <212> ADN <213> Homo sapiens <22 0> <221> misc_feature <223> Y é c ou t <400> 3 ctattactac aggaaatcca catggtacaa tgagatctaa agtccaaaga gctgagtgga 60 ggtttgaatc tgcttcctgg atgatcctgg gcaaactatt cagcctttct gagcctattt 120 ccacctctga aaatctggga tgatgaaatt ttttatcact atcctccctg ttgaaagact 180 gtgggctggg tgcagtggct catgcctgta atcccagcac tttaggaggc caaggcgggt 240 ggatcacctg aggtcaggag tttgagacca gcctggccaa catggcaaaa ctccatctct 300 actaaaaata caaaaaatta gtagagcgca gtggcgcgca caggtaatcc cagctactcc 360 agaggctgag gcaggagaat cgctggaacc caggaggcgg gggttgcagt gagccaagat 420 cgcacgactg cactgtagcc tggctgacag agcgagactc tgtctcaaaa aaaaacaaaa 480 acaaaaaccc taaaaaacaa yagggggacc tgctgagtcc cctgagtccc tccatgtatc 540 atgaatgaga ggacgactgt cccaactcat aaatcctgga gttgctctgt tgctcttggc 600 ctotgtgtgg ggctgccaca tcçftccctga gaacaatgct gactgtgcgg gctggaccac 660 tgtcctatgc tggaaaagtg aggaacaagc agattcctct t 701 <210> 4 <211> 20 <212> ADN <213> Artificial <22 0> <223> Sintética <400> 4 ggcttagagt tcccccaaag 20 <210> 5 <211> 20 <212> ADN <213> Artificial <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 5 cttgctgatg cctgtgttgt 20

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REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.

Documentos de patentes citados na descrição • US 6835750 B [0014] • WO 2004077938 A [0015] • US 2006189545 A [0015] • US SN60953074 P [0016] • US SN60917886 P [0016] • US SNI1123706 A [0016] • US SN11424429 A [0016] • US SN10546976 A [0016] • US SNO 9 8 4 5741 A [0016] • US SN10152147 A [0016] • US PN6835750 A [0016] • US SNI1021920 A [0016] • US SNI1331673 A [0016] • US SNI1611114 A [0016] • US SN11771431 A [0016] • WO 60953074 A [0131]

Documentos de não patente citados na descrição • TRAHAN et al. Neuropsychology, 1988, vol. 19 (3), 173-89 [0012] • IVNIK, R.J. et al. Psychological Assessment: A Journal of Consulting and Clinical Psychology, 1990, 304-312 [0012] • LARRABEE ; CROOK. Int. Psychogeriatr, 1994, vol. 6 (1), 95-104 [0012] • HASSELBALCH, S.G. et al. Changes in cerebral blood flow and carbohydrate metabolism during acute hyperketonemia. Am J Physiol, 1996, vol. 270, E746-51 [0050] • VENEMAN, T. et al. Effect of hyperketonemia and hyperlacticacidemia on symptoms, cognitive dysfunction, and counterregulatory hormone responses during hypoglycemia in normal humans. Diabetes, 1994, vol. 4 3, 1311-7 [0050]

Lisboa, 14 de Dezembro de 2015

Claims (8)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Um método de selecionar um paciente para o tratamento de função cognitiva reduzida relacionada com doença causada por metabolismo neuronal reduzido associado à doença de Alzheimer (DA), o método que compreende: a. selecionar um paciente tendo função cognitiva reduzida relacionada com doença causada por metabolismo neuronal reduzido associado à doença de Alzheimer (DA); b. determinar a presença de heterozigosidade no paciente para A/C de Apolipoproteína E (ApoE) rs405509 numa porção relevante mostrada pela SEQ ID N0:21; e c. selecionar um paciente tendo o genótipo específico em (b) para o tratamento, em que o tratamento compreende administrar ao paciente pelo menos um triglicérido de cadeia média (MCT) numa quantidade eficaz para o tratamento ou a prevenção da função cognitiva reduzida relacionada com doença causada por metabolismo neuronal reduzido associado à doença de Alzheimer.
2. 2. Um triglicérido de cadeia média (MCT) para utilização num método de tratamento ou prevenção de função cognitiva reduzida relacionada com doença causada por metabolismo neuronal reduzido associado à doença de Alzheimer (DA) num paciente, em que o método de tratamento compreende selecionar o paciente de acordo com o método da reivindicação 1.
3. 3. 0 método de acordo com a reivindicação 1 ou a o MCT para utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2 em que o método compreende ainda determinar no paciente a presença de pelo menos um genótipo selecionado a partir do grupo que consiste em: i. heterozigosidade para C/T de enzima de degradação de insulina (IDE) rs2551101 numa porção relevante mostrada pela SEQ ID N0:3, ii. ausência de homozigosidade para C/C de IDE rs2551101 numa porção relevante mostrada pela SEQ ID NO 3, iii. heterozigosidade no paciente para G/A de Butirilcolina esterase (BUCHE) rsl803274 numa porção relevante mostrada pela SEQ ID NO:18, iv. homozigosidade para adenina de precursor de recetor de fator de crescimento semelhante a insulina (IGF1R) rs2229765 numa porção relevante mostrada pela SEQ ID NO: 6, v. homozigosidade para timina de interleucina-1 beta (IL1B) rsll43627 numa porção relevante mostrada pela SEQ ID NO:9, vi. homozigosidade para citosina de ILlB rsl6944 numa porção relevante mostrada pela SEQ ID NO:10, vii. homozigosidade para citosina de recetor para lipoproteína de baixa densidade (LDLR) rs2738447 numa porção relevante mostrada pela SEQ ID NO:24, viii. homozigosidade para guanina de LDLR rs7259278 numa porção relevante mostrada pela SEQ ID NO:25, e ix. homozigosidade para citosina deLDLR rs 799898 numa porção relevante mostrada pela SEQ ID NO: 15; e
4. 4. O MCT para utilização de acordo com a reivindicação 2, em que os triglicéridos de cadeia média (MCT) têm a fórmula:

   em que o Ri, R2, e R3 esterificado à estrutura principal de glicerol são cada um independentemente ácidos gordos tendo 5-12 cadeias de carbono.
5. 5. 0 MCT para utilização de acordo com a reivindicação 2, em que a composição é uma composição oral que compreende ainda glicose.
6. 6. 0 MCT para utilização de acordo com a reivindicação 2, em que o MCT é administrado numa quantidade eficaz para elevar o nível sanguíneo de D-beta-hidroxibutirato no paciente desde cerca de 0,1 mM até cerca de 50 mM.
7. 7. O MCT para utilização de acordo com a reivindicação 2, em que o MCT é administrado numa quantidade eficaz para elevar o nível sanguíneo de D-beta-hidroxibutirato no paciente desde cerca de 0,2 mM até cerca de 5 mM.
8. 8. O MCT para utilização de acordo com a reivindicação 4 em que a composição é administrada a uma dose de cerca de 0,05 g/kg/dia a cerca de 10 g/kg/dia. Lisboa, 14 de Dezembro de 2015