ES2556536T3 - Uso de ensayo genómico y compuestos cetogénicos para tratamiento de una función cognitiva reducida - Google Patents

Uso de ensayo genómico y compuestos cetogénicos para tratamiento de una función cognitiva reducida Download PDF

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Abstract

Un método para seleccionar un paciente para tratamiento de función cognitiva reducida relacionada con la enfermedad causada por metabolismo neuronal reducido asociado a la enfermedad de Alzheimer (EA), método que comprende: a. seleccionar un paciente que tiene reducción de la función cognitiva relacionada con la enfermedad causada por metabolismo neuronal reducido asociado a la enfermedad de Alzheimer (EA); b. determinar en el paciente la presencia de heterocigosis para G/A de rs1803274 de butirilcolina esterasa (BUCHE) en una posición relevante mostrada por la SEC ID Nº:18; y c. seleccionar para tratamiento un paciente que tiene el genotipo específico en (b), comprendiendo el tratamiento la administración al paciente de al menos un triglicérido de cadena media (MCT) en una cantidad eficaz para el tratamiento o la prevención de la reducción de la función cognitiva relacionada con la enfermedad por metabolismo neuronal reducido asociado a la enfermedad de Alzheimer.

Description

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rápidamente al hígado.
En el hígado, los MCFA experimental oxidación obligada. En el estado alimentado los LCFA experimentan poca oxidación en el hígado, debido principalmente a los efectos inhibitorios desde la malonil-CoA. Cuando las 5 condiciones favorecen el almacenamiento de grasa, la malonil-CoA se produce como un compuesto intermedio en la lipogénesis. La malonil-CoA inhibe de forma alostérica la carnitina palmitoiltransferasa I, y de este modo inhibe el transporte de LCFA en la mitocondria. Este mecanismo de retroalimentación evita ciclos inútiles de lipólisis y lipogénesis. Los MCFA son, en gran medida, inmunes a las regulaciones que controlan la oxidación de LCFA. Los MCFA entran en la mitocondrial sin el uso de la carnitina palmitoiltransferasa I, por lo tanto de los MCFA desvían esta etapa reguladora y se oxidan independientemente del estado metabólico del organismo. De forma importante dado que los MCFA entran en el hígado rápidamente y se oxidan rápidamente, se producen fácilmente grandes cantidades de cuerpos cetónicos a partir de los MCFA y una gran dosis oral de MCT (aproximadamente 20 ml) dará como resultado una hipercetonemia sostenida. La nueva visión del inventor es que los MCT se puedan administrar fuera del contexto de una dieta cetogénica. Por lo tanto, en la presente invención los carbohidratos se pueden
15 consumir al mismo tiempo que los MCT.
"Cantidad eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto, material, o composición, como se describe en el presente documento que es eficaz para conseguir un resultado biológico en particular. La eficacia del tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente se puede evaluar mediante la mejora de resultados a partir de al menos un ensayo neuropsicológico. Estos ensayos neuropsicológicos se conocen en la técnica e incluyen Impresión de Cambio Clínico Global (CGIC), Ensayo de Aprendizaje Auditivo y Verbal de Rey (RAVLT), Ensayo de Asociación de Nombres y Apellidos (FLN), Ensayo de Marcado Telefónico (TDT), Escala de Auto-Clasificación Clínica de Evaluación de Memoria (MAC-S), Codificación de Dígitos y Símbolos (SDC), Tarea de Recuerdo Retardado de SDC (DRT), Ensayo de Atención Dividida (DAT), Comparación de Secuencias Visuales (VSC), Tarea Doble de DAT
25 (Doble DAT), Examen de Estado Mini-Mental (MMSE), y Escala de Depresión Geriátrica (GDS), entre otros.
La expresión "función cognitiva" se refiere a la actividad fisiológica especial, normal, o apropiada del cerebro, que incluye, sin limitación, al menos uno de los siguientes: estabilidad mental, capacidades de memoria/recuerdo, capacidades para resolver problemas, capacidades de razonamiento, capacidades de pensamiento, capacidades de juicio, capacidad para aprender, percepción, intuición, atención, y consciencia. "Aumento de la función cognitiva" o "función cognitiva mejorada" hacer referencia a cualquier mejora en la actividad fisiológica especial, normal, o apropiada del cerebro, que incluye, sin limitación, al menos uno de los siguientes: estabilidad mental, capacidades de memoria/recuerdo, capacidades para resolver problemas, capacidades de razonamiento, capacidades de pensamiento, capacidades de juicio, capacidad para aprender, percepción, intuición, atención, y consciencia, tal
35 como se mide con cualquier medio adecuado en la técnica. "Función cognitiva reducida" o "función cognitiva alterada" se refieren a cualquier disminución de la actividad fisiológica especial, normal, o apropiada del cerebro.
La administración se puede realizar según sea necesario o según se desee, por ejemplo, una vez al mes, una vez a la semana, diariamente, o más de una vez al día. Del mismo modo, la administración se puede realizar cada dos días, semana o mes, cada tres días, semana o mes, cada cuatro días semana o mes, y similares. La administración se puede realizar múltiples veces al día. Cuando se usa como un suplemento para requisitos dietéticos ordinarios, la composición se puede administrar directamente al paciente o de otro modo poner en contacto con o mezcla con el alimento o comida diariamente.
45 La administración también se puede realizar en una base regular, por ejemplo, como parte de un régimen de tratamiento del paciente. Un régimen de tratamiento puede comprender provocar la ingestión regular por parte del paciente de una composición de la invención en una cantidad eficaz para aumentar la función cognitiva, memoria y comportamiento en el paciente. La ingestión regular puede ser una vez al día, o dos, tres, cuatro, o más veces al día, en una base diaria o semanal. Del mismo modo, la administración regular puede ser cada dos días o semanas, cada tres días o semanas, cada cuatro días o semanas, cada cinco días o semanas, o cada seis días o semanas, y en un régimen de este tipo, la administración se puede realizar múltiples veces al día. El objetivo de la administración regular es proporcionar al paciente una dosis óptima de una composición de la invención, como se hace a modo de ejemplo en el presente documento.
55 Las composiciones que se proporcionan en el presente documento, en una realización, están destinadas para consumo a "largo plazo", denominadas en ocasiones en el presente documento periodos de tiempo ’prolongados’. La administración a "largo plazo" como se usa en el presente documento se refiere generalmente a periodos superan un mes. Algunos periodos de más de dos, tres, o cuatro meses comprenden una realización de la presente invención. También se incluyen realizaciones que comprenden periodos más prolongados que incluyen más de 5, 6, 7, 8, 9, o 10 meses. También se incluyen periodos que superan 11 meses o 1 año. En el presente documento también se contemplan usos a plazos más largos que se prolongan en periodos superiores a 1, 2, 3 o más años. "Base regular" como se usa en el presente documento se refiere a una dosificación, al menos semanalmente con o consumo de las composiciones. Se incluye la dosificación o consumo más frecuente, tal como dos veces o tres veces a la semana. También se incluyen regímenes que comprenden al menos el consumo una vez al día. El
65 experto en la materia observada que el nivel de cuerpos cetónicos en sangre, o un cuerpo cetónico específico, conseguido puede ser una medida valiosa de la frecuencia de dosificación. Cualquier frecuencia,
8
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secuenciación con fluorescencia para determinar el genotipo de cada paciente.
El genotipo de rs11669576 de LDLR se determinó mediante amplificación con PCR y secuenciación de una región de ADN genómico aislado de cada paciente. La región amplificada contenía el polimorfismo. La PCR se realizó
5 usando técnicas convencionales de biología molecular. Los cebadores de la SEC ID Nº: 11 (CACCTGGCTGTTTCCTTGAT) y la SEC ID Nº: 12 (TTCCTGTTCCAC-CAGTAGGG) se usaron para generar un fragmento de 530 pb. Este fragmento se purificó y a continuación se secuenció usando técnicas de secuenciación con fluorescencia para determinar el genotipo de cada paciente.
10 El genotipo para rs1799898 de LDLR se determinó mediante amplificación con PCR y secuenciación de una región de ADN genómico aislado de cada paciente (una porción relevante de este gen se muestra en la SEC ID Nº: 15). La región amplificada contenía el polimorfismo. La PCR se realizó usando técnicas convencionales de biología molecular. Los cebadores de la SEC ID Nº: 13 (GTCACAG-GGGAGGGGTTC) y la SEC ID Nº: 14 (CTACTGGGGAGCCTGAGACA) se usaron para generar un fragmento de 590 pb. Este fragmento se purificó y a
15 continuación se secuenció usando técnicas de secuenciación con fluorescencia para determinar el genotipo de cada paciente.
El genotipo para heterocigosis para la variante rs1803274 K de la Butirilcolina esterasa (BCHE) (una porción relevante de este gen se muestra en la SEC ID Nº: 18) se determinó mediante amplificación con PCR y
20 secuenciación de una región de ADN genómico aislado de cada paciente. La región amplificada contenía el polimorfismo. La PCR se realizó usando técnicas convencionales de biología molecular. El cebador directo tenía la SEC ID Nº: 16 (CAGTTAATGAAACAGATAAAAATTTT) y el cebador inverso tenía la SEC ID Nº: 17 (CAATATTATCCTTCTGGATT).
25 El genotipo de la variante rs405509 de promotor de la Apolipoproteína E (APOE) se determina mediante amplificación con PCR y secuenciación de una región de ADN genómico aislado de cada paciente (una porción relevante de este gen se muestra en la SEC ID Nº: 21). La región amplificada contenía el polimorfismo. La PCR se realizó usando técnicas convencionales de biología molecular. Los cebadores de la SEC ID Nº: 19 (GCCTAGCCCCACTTTCTTTT) y la SEC ID Nº: 20 (AGGTGGGGCATAGAGGTCTT) se usaron para generar un
30 fragmento de 587 pb. Este fragmento se purificó y a continuación se secuenció usando técnicas de secuenciación con fluorescencia para determinar el genotipo de cada paciente.
Detección del genotipo para rs662 de paraoxonasa/arilesterasa 1 (PON1) en suero: se determina mediante amplificación con PCR y secuenciación de una región de ADN genómico aislado de cada paciente. La región
35 amplificada contenía el polimorfismo. La PCR se realizó usando técnicas convencionales de biología molecular. Los cebadores de la SEC ID Nº: 22 (AAGGCTCCATCCCACATCTT) y la SEC ID Nº: 23 (TCATCACAGTTCCCCCTCTT) se usaron para generar un fragmento de 574 pb. Este fragmento se purificó y a continuación se secuenció usando técnicas de secuenciación con fluorescencia para determinar el genotipo de cada paciente.
40 Para snps se usaron los Códigos de Ambigüedad de IUPAC-IUB/GCG. La tabla que sigue a continuación proporciona: 1. Los códigos de ambigüedad usados en las secuencias de ADN 2. cual de las cuatro bases (A,C,T,G) se representa con los códigos 3. el complemento del código de ambigüedad
Código IUPAC-IUB/GCG
Significado Complemento
A
A
T
C
C
G
G
G
C
T/U
T A
M
A o C K
R
A o G Y
W
A o T
W
S
C o G
S
Y
C o T R
K
G o T M
V
A o C o G B
H
A o C o T D
18
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APOE rs448647. No se observaron efectos significativos con este alelo.
rs405509 de APOE. Los sujetos que eran heterocigotos en el sitio rs405509 demostraban un aumento de 3,68 puntos en la puntuación de ADAS-Cog cuando se comparan con el placebo (p = 0,0085). rs769446 de APOE. No se observaron efectos significativos con este alelo.
Tabla 2 Tratamiento por Genotipo
Cambio en ADAS-Cog a Partir de la Medida Inicial el Día 90
Genotipo de Tratamiento* con Anova de 2 vías
Snp
Genotipo N para AC-1202 N para Placebo P-valor
rs449647 de APOE
a 39 38 0,147
Het
17 11 0,14
t
3 3 0,4
rs405509 de APOE
g 11 7 0,48
Het
26 27 0,0085
t
23 18 0,629
rs769446 de APOE
Het 5 6 0,405
t
55 46 0,0951
rs1803274 de BUCHE
a 2 Na
g
40 39 0,541
Het
25 15 0,0133
rs2251101 de IDE
C 9 7 0,079
Het
22 25 0,0068
t
36 24 0,266
rs2229765 de IGF1R
A 5 13 0,00719
G
27 18 0,156
het
34 25 0,826
rs28401726 de IGF1R
C 52 48 0,0578
het
14 5 0,901
G
2 Na
rs16944 de IL1B
C 29 27 0,0145
het
28 17 0,845
T
6 9 0,479
rs1143627 de IL1B
C 6 9 0,479
Genotipo de Tratamiento* con Anova de 2 vías
Snp
Genotipo N para AC-1202 N para Placebo Valor de P
het
28 17 0,845
23
T
29 27 0,0145
rs11669576 de LDLR8
G 59 51 0,025
het
8 5 0,458
rs688 de LDLR13
C 24 22 0,987
het
33 20 0,061
T
7 13 0,061
rs2738447 de LDLR13
A 13 11 0,77
C
18 21 0,037
het
32 22 0,176
rs7259278 de LDLR13
G 44 44 0,0236
het
17 8 0,403
T
2 2 0,974
rs1799898 de LDLR 13
C 40 35 0,045
het
18 15 0,126
T
1 1 0,819
rs662 de PON1
A 28 26 0,12
G
6 7 0,239
het
32 23 0,73
rs2251101 de IDE
c/c 9 7 0,079
otro
58 49 0,0059
fuente del programa de AI: phg Tab 3
ADCS-CGIC y MMSE
Cuando se comparan AC-1202 y Placebo en la población de ITT usando LOCF, AC-1202 no conducía a una diferencia significativa en la distribución de las puntuaciones de ADCS-CGIC en cualquier estudio.
Tabla 2 Tratamiento por Genotipo: Puntuación de ADCS-CGIC el Día 90
Valor de P del Genotipo de Tratamiento* con Anova de 2 vías
Snp
genotipo N para Ketasyn N para Placebo
Apoe4
0 1 29 39 26 31 0,218 0,769
rs449647 de APOE
a het t 39 17 3 38 11 33 0,201 0,604 0,796
rs405509 de APOE
g het t 11 26 23 7 27 18 0,6868 0,5660 0,7090
rs769446 de APOE
het t 5 55 6 46 0,441 0,274
24
rs1803274 de BUCHE
a g het 2 40 25 39 15 Na 0,356 0,574
rs2251101 de IDE
c het t 9 22 36 7 25 24 0,789 0,569 0,259
rs2229765 de IGF1R
a g het 5 27 34 13 18 25 0,350 0,871 0,585
rs28401726 de IGF1R
c het g 52 14 48 5 2 Na 0,299 0,292
rs16944 de IL1B
c het t 29 28 6 27 17 9 0,839 0,492 0,437
rs1143627 de IL1B
c het t 6 28 29 9 17 27 0,437 0,492 0,839
rs11669576 de LDLR8
g het 59 8 51 5 0,538 0,935
rs688 de LDLR13
c het t 24 33 7 22 20 13 0,436 0,662 0,295
rs2738447 de LDLR13
a c het 13 18 32 11 21 22 0,635 0,993 0,147
rs7259278 de LDLR13
g het t 44 17 2 44 8 2 0,288 0,552 1
rs1799898 de LDLR 13
c het t 40 18 1 35 15 1 0,175 0,986 0,321
rs662 de PON1
a g het 28 6 32 26 7 23 0,408 0,975 0,722
rs2251101 de IDE
c/c otro 9 58 7 49 0,494 0,790
fuente del programa de AI: phg Tab 5
Se encontraron efectos significativos del tratamiento en el cambio a partir de la Medida Inicial en MMSE en Vehículos de rs405509 de APOE y rs662 de PON1.
Tabla 3 Tratamiento por Genotipo: Cambio en MMSE a partir de la Medida Inicial el Día 90
Valor de P del Genotipo de Tratamiento* con Anova de 2 vías
Snp
genotipo N para Ketasyn N para Placebo
25
Apoe4
0 1 29 39 26 31 0,369 0,704
rs449647 de APOE
A het T 39 17 3 38 11 33 0,595 0,424 0,277
rs405509 de APOE
G het T 11 26 23 7 27 18 0,929 0,067 0,037
rs769446 de APOE
het T 5 55 6 46 0,504 0,834
rs1803274 de BUCHE
A G het 2 40 25 39 15 Na 0,892 0,413
rs2251101 de IDE
C het T 9 22 36 7 25 24 0,908 0,206 0,111
rs2229765 de IGF1R
A G het 5 27 34 13 18 25 0,125 0,929 0,844
rs28401726 de IGF1R
C het G 52 14 48 5 2 Na 0,392 0,254
rs16944 de IL1B
C het T 29 28 6 27 17 9 0,846 0,943 0,879
rs1143627 de IL1B
C het T 6 28 29 9 17 27 0,879 0,943 0,846
rs11669576 de LDLR8
G het 59 8 51 5 0,756 0,762
rs688 de LDLR13
C het T 24 33 7 22 20 13 0,240 0,365 0,468
rs2738447 de LDLR13
A C het 13 18 32 11 21 22 0,709 0,265 0,513
rs7259278 de LDLR13
G het T 44 17 2 44 8 2 1 0,903 0,859
rs1799898 de LDLR 13
C het T 40 18 1 35 15 1 0,322 0,145 0,799
rs662 de PON1
A G het 28 6 32 26 7 23 0,085 0,031 0,287
rs2251101 de IDE
c/c otro 9 58 7 49 0,682 0,909
fuente del programa de AI: phg Tab 4
Sucesos Adversos que se Producen Antes y Después de un Cambio en el Protocolo de Dosificación
Durante los primeros varios meses del estudio, parecía que se retiraría el estudio un número relativamente elevado de sujetos debido a sucesos adversos gastrointestinales, en particular, por diarrea y flatulencia. Después de una evaluación de las razones dadas para la interrupción, se recomendó que la medicación del estudio o el placebo se
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