ES2577613T3 - Composición farmacéutica que comprende micropartículas de octreotida - Google Patents

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Abstract

Un proceso para la producción de micropartículas de octreotida acetato que comprende las etapas de: a) mezclar la octreotida acetato en metanol con cloruro de metileno que contiene un poli(láctido-coglicólido) lineal disuelto para formar una solución; y b) emulsionar dicha solución con el medio de extracción, en donde dicho medio de extracción es agua o una solución amortiguadora acuosa con un estabilizante; c) inmediatamente después de la formación de la emulsión, añadir toda la dicha emulsión de una vez a una cantidad efectiva de un medio de extracción para extraer el metileno para formar dichas micropartículas, en donde dicho medio de extracción es agua o una fase acuosa; y d) recoger y secar las micropartículas, por ejemplo, por liofilización o secado bajo vacío.

Description

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DESCRIPCION
Composicion farmaceutica que comprende micropartlcuias de octreotida
La presente invention se refiere a composiciones farmaceuticas, en particular a micropartlcuias de iiberacion proiongada.
Las micropartlcuias de octreotida acetato para suspension inyectabie son comerciaiizadas como composiciones farmaceuticas bajo ei nombre comerciai Sandostatin LAR. Estas composiciones farmaceuticas estan indicadas para, entre otras cosas, terapia de mantenimiento a iargo piazo en pacientes con acromegaiia, tratamiento de diarrea grave, rubor reiacionado con tumores carcinoides maiignos y tumores peptldicos intestinaies vasoactivos (tumores vipoma). Las composiciones farmaceuticas son administradas normaimente una vez ai mes. La octreotida se presenta como una composicion farmaceutica esterii en un viai que cuando se mezcia con un vehlcuio para suspension tai como agua esterii se convierte en una suspension que se administra mediante una inyeccion intramuscuiar.
Las micropartlcuias de octreotida acetato son producidas a partir de ia sai acetato de octreotida que se distribuye a io iargo de un poilmero biodegradabie de giucosa en forma de estreiia poii(DL-iactido-cogiic6iido) (divuigado por ejempio, en ia patente de ios Estados Unidos 5,922,682, cuyo contenido es incorporado aqul como referencia) . Las micropartlcuias de octreotida acetato se producen de acuerdo con ia ensenanza de ia patente de ios Estados Unidos 5,538,739 (cuyo contenido es incorporado aqul como referencia) que impiica ei uso de aceite de siiicona y heptano. Las trazas de estos materiaies de partida pueden ser detectados en ei producto finai.
Hasta ahora, ninguna composicion octreotida a base de poii(iactido-cogiicoiido) iineai en forma de iiberacion sostenida para ia administration parenterai ha aicanzado ei mercado. La presente invencion proporciona una formuiacion de octreotida de iiberacion sostenida ia cuai es menos costosa que ia disponibie en ei mercado y que es mas facii de fabricar.
La presente invencion proporciona procesos para ia fabrication de micropartlcuias de octreotida acetato comerciaimente aceptabies producidas a partir de poii(iactido-cogiicoiido) iineai, en io sucesivo denominado como PLG, ias cuaies tienen caracterlsticas farmacocineticas simiiares a ia SANDOSTATIN LAR con una concentration de farmaco aceptabie, mientras que tambien presentan aita pureza y pueden estar iibres de aceite de siiicona y heptano.
En un proceso para ia production de micropartlcuias de octreotida acetato por un proceso de emuision, como se define en ia revindication 1 y tambien se refiere como proceso C, ia mejora comprende ias etapas de:
a) mezciar octreotida acetato en metanoi con cioruro de metiieno que contiene disueito un poii(iactido-cogiicoiido) iineai para formar una soiucion; y
b) emuisionar dicha soiucion con ei medio de extraction, por ejempio, agua o preferibiemente una soiucion amortiguadora acuosa con un estabiiizante, por ejempio, PVA;
c) inmediatamente despues de ia formation de dicha emuision, adicionar ia emuision ya mencionada a una cantidad efectiva de un medio de extraccion, por ejempio, una fase acuosa, por ejempio, una soiucion acuosa de un agente estabiiizante, por ejempio, aicohoi poiivinliico, para extraer dicho soivente de dichas microgotas para formar dichas micropartlcuias; y
d) recoger y secar ias micropartlcuias, por ejempio, a traves de iiofiiizacion o secado ai vaclo.
De acuerdo con este proceso C, ia octreotida acetato se disueive preferibiemente en un soivente organico poiar miscibie con cioruro de metiieno, preferibiemente metanoi. Ei proceso puede reaiizarse como se ha descrito anteriormente.
Ei medio de extraccion dei proceso C puede ser, por ejempio, una soiucion acuosa de PVA, por ejempio, una soiucion acuosa, de PVA y opcionaimente ai menos una sai amortiguadora. Ei medio de extraccion puede estar saturado con ei mismo soivente organico usado para disoiver ei poilmero con ei fin de estabiiizar ia formacion de ias gotas de ia emuision y evitar una extraccion demasiado rapida dei soivente dei poilmero de ias gotas de ia emuision
En ia etapa a) dei proceso C, ei PLG puede disoiverse en cuaiquiera de ios soiventes adecuados para disoiucion dei PLG, por ejempio, acetato de etiio, tetrahidrofurano, acetonitriio, cioruro de metiieno, hexafiuoroisopropanoi, cioroformo, acetona. Por ejempio, ei PLG puede ser disueito en cioruro de metiieno a una concentracion desde aproximadamente 1% a aproximadamente 40%, tlpicamente de aproximadamente 2 a 2,5% p/v.
En los procesos de acuerdo con la invention, cuando el solvente adecuado usado para disolver el PLG es miscible con agua, el solvente del polimero adecuado puede ser removido por extraction a partir de las microparticulas con agua o con una solution acuosa como se describio anteriormente. Cuando el solvente adecuado usado para disolver PLG no es o es poco miscible con agua entonces el solvente del polimero puede ser eliminado por evaporation. 5 Este proceso de acuerdo con la invencion, definido por la revindication 2, etapa a) seria identico al descrito en el proceso C de la invencion. Sin embargo, para la etapa b), la dispersion o la solucion o la emulsion preparada en la etapa a) se mezcla con alta tension de cizallamiento con una cantidad adecuada de hasta 50 volumenes de medio continuo. Luego, la etapa c) consistiria en el endurecimiento de las microparticulas por evaporacion del disolvente bajo agitation, por ejemplo, 200 rpm a temperatura ambiente con evacuation constante de vapores del solvente, de 10 1 a 10 horas, por ejemplo, 5 horas con opcionalmente una fase de calentamiento hasta 40°C, preferiblemente hasta
52°C;
y
la etapa d) consistiria en el lavado de las microparticulas, por ejemplo, en agua, la recoleccion y el secado de las microparticulas, por ejemplo, liofilizacion o secado al vacio.
15 Los procesos pueden llevarse a cabo de manera convencional, por ejemplo, con agitadores de alta velocidad que pueden ser utilizados para producir emulsiones. □
La concentration de octreotida acetato en un solvente organico polar o en solucion acuosa es preferiblemente de aproximadamente 1% a aproximadamente 20% p/v, de manera preferible aproximadamente 4 a 10% p/v, de manera preferible aproximadamente 4 a 7% p/v, y aun mas de manera preferible aproximadamente 5% p/v. Se prefiere tener 20 una solucion homogenea despues de la mezcla de la octreotida con el poli(lactido-coglicolido) lineal. La mezcla de hasta aproximadamente 20% v/v de (i) una solucion que contiene metanol con (ii) cloruro de metileno que contiene el poli(lactido-coglicolido) lineal, por ejemplo, con la concentracion de poli(lactido-coglicolido) en el solvente organico siendo no mas del 20% p/v), puede resultar todavia en una solucion homogenea, por ejemplo, hasta aproximadamente 20% v/v de la solucion de (i) en una mezcla de (i) + (ii). La relation en peso del componente (i) al 25 componente (ii) es tipicamente de aproximadamente 1:8.
En la etapa b) una emulsion puede ser producida por dispersion de la mezcla de octreotida acetato/PLG-cloruro de metileno en un medio de extraccion acuoso. La fase continua la cual esta preferiblemente saturada con el solvente del polimero, por ejemplo, cloruro de metileno.
Antes de la adicion de la mezcla que contiene la PLG/octreotida al medio de extraccion, el medio de extraccion se 30 satura preferiblemente con un disolvente del polimero adecuado, por ejemplo, cloruro de metileno para reducir la extraccion de disolvente de las microgotas durante la formation de la emulsion. El medio de extraccion se agita entonces mecanicamente con dispositivos tales como homogeneizadores, helices o similares, cuando se anade la mezcla de PLG/octreotida al medio de extraccion. Durante esta etapa del proceso, ningun disolvente puede ser en general evaporado o retirado de las microgotas. La temperatura a la cual la se forma emulsion no es particularmente 35 critica,excepto que puede estar dentro de un rango en el que puede prevenir la ebulllicion del cloruro de metileno, la gelificacion o congelation del medio del extraccion o la degradation de la octreotida o el PLG. El tiempo requerido para formar una emulsion es bastante corto. Generalmente, las emulsiones pueden formarse al cabo de 30 segundos hasta 5 minutos, dependiendo del agente estabilizante, si se usa alguno, y del metodo de agitacion del medio de extraccion. Preferiblemente, esta presente un agente estabilizante.
40 Preferiblemente, esta presente un agente estabilizante para emulsiones producidas en procesos de microparticulas para prevenir la aglomeracion. La concentracion presente puede afectar al tamano final de las microparticulas. Generalmente, la concentracion del excipiente estabilizante de la emulsion en el medio de procesamiento sera de 0.01% a aproximadamente 20% p/v dependiendo del surfactante, el solvente polimerico y el medio de extraccion utilizados. La cantidad de agente estabilizante es preferiblemente de aproximadamente 0.025 a aproximadamente 45 1% p/v.
Los agentes estabilizantes incluyen:
A) polivinilpirrolidona: El peso molecular adecuado, puede variar entre 2000 y 20000 daltons. Ejemplos adecuados incluyen los conocidos comunmente como Povidone K12 F (peso molecular medio de aproximadamente 2500 daltons), Povidona K15 (peso molecular medio de aproximadamente 8000 daltons) o Povidona K17 (peso molecular
50 medio de aproximadamente 10000 daltons). Preferiblemente, la polivinilpirrolidona esta presente en una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20% p/v, por ejemplo, aproximadamente 5% p/v.
B) carboximetilcelulosa sodica (CMC): Preferiblemente, tiene un peso molecular bajo. La viscosidad puede ser, por ejemplo, de hasta 20 cP o mPas para una solucion acuosa del 2% o una viscosidad de 8 a 25 mPas.
55 Convenientemente, el grado de sustitucion es de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 1.45, por ejemplo, 1.15
a aproximadamente 1.45, por ejemplo, 0.7. Tlpicamente, el contenido de sodio es de aproximadamente 5 a aproximadamente 12%, por ejemplo 10.5% a aproximadamente 12%.
C) alcohol polivinllico, en adelante denominado como PVA: En una realizacion, el alcohol polivinllico tiene un peso 5 molecular de aproximadamente 10000 a aproximadamente 150000, por ejemplo, desde aproximadamente de 10000
a aproximadamente 90000 daltons, por ejemplo, aproximadamente 30000 daltons. Convenientemente, el alcohol polivinllico tiene una baja viscosidad teniendo una viscosidad dinamica de aproximadamente 3 a aproximadamente 9 mPas cuando se mide como una solucion acuosa al 4% a 20°C o segun DIN 53015. De manera adecuada, el alcohol polivinllico se puede obtener de la hidrolisis del acetato de polivinilo. Preferiblemente, el contenido del 10 acetato de polivinilo es de aproximadamente 10 a aproximadamente 90% del alcohol polivinllico. Convenientemente, el grado de hidrolisis es aproximadamente de 85 a aproximadamente 89%. Tlpicamente, el contenido residual de acetilo es de aproximadamente 10 a 12%. Las marcas preferidas incluyen Mowiol 4-88, Mowiol 8-88 y Mowiol 18-88 disponibles de Clariant AG Suiza. Preferiblemente, el alcohol polivinllico esta presente en una cantidad de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5%, por ejemplo 0.5% p/v.
15
D) gelatina: Preferiblemente, la gelatina es gelatina porcina o de pescado. Convenientemente, la gelatina tiene una viscosidad de aproximadamente 25 a aproximadamente 35 cps para una solucion de 10% a 20°C. Tlpicamente, el pH de una solucion de 10% es de aproximadamente 6 a aproximadamente 7. Una marca adecuada tiene un peso molecular alto, por ejemplo, la gelatina de pescado de alto peso molecular Norland obtenible de Norland Products
20 Inc, Cranbury New Jersey EE.UU. Preferiblemente, la gelatina esta presente en una cantidad de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 5%, por ejemplo 0.5% o 0.05%.
Convenientemente, puede usarse alcohol polivinllico.
En la etapa c) transferir toda la emulsion inmediatamente a un gran volumen de medio extraccion u otro medio de extraccion adecuado para extraer inmediatamente el solvente de las microgotas en las formas de emulsion 25 micropartlculas de la invencion.
Tan pronto como se forma una emulsion, todo el medio de extraccion que contiene las microgotas organicas se transfiere, lo mas rapidamente posible, de tal modo que mas del 20% a 30% del solvente se pueda retirar inmediatamente de las microgotas, por ejemplo al cabo de 3 minutos. Normalmente se utiliza agua como medio de extraccion, pero tambien se pueden utilizar otros solventes o aceites. Adicionalmente se pueden anadir sales al 30 medio de extraccion para ajustar su fuerza ionica o pH. La cantidad de medio de extraccion usada puede ser algo crltica dado que el medio presente debe ser suficiente para permitir la extraccion aproximadamente inmediata de solvente fuera de las microgotas. De acuerdo con ello, el volumen del medio de extraccion dependera del solvente usado para disolver el material de la pared y su solubilidad en el medio de extraccion. Generalmente, el volumen del medio de extraccion deberla ser al menos el volumen necesario para disolver todo del solvente fuera de las 35 microgotas, preferentemente un volumen de 10 veces o superior.
En una realizacion, el agua anadida esta a un pH de aproximadamente 7 o superior. Tal pH puede ser ajustado para aumentar la eficiencia de la encapsulacion de la octreotida en las micropartlculas de la invencion.
Preferiblemente, esta presente una solucion amortiguadora de fosfato de sodio dihidrogenado/ hidrogenofosfato disodico.
40 Despues de la extraccion de todo o casi todo el solvente de las microgotas, por ejemplo generalmente al cabo de 15 a 30 minutos, las micropartlculas endurecidas pueden ser recogidas por centrifugacion, filtracion, o similares.
En una realizacion, no se utiliza gelatina y esta ausente en las micropartlculas de la invencion.
El lactido puede ser D, L o mezclas de los mismos, por ejemplo, lactido DL racemico.
Pueden utilizarse homopollmeros, por ejemplo, poli(DL- lactido) homopollmeros. El peso molecular de los 45 homopollmeros es de aproximadamente 7000 a 25000 daltons, por ejemplo 18000 daltons.
Preferiblemente, el pollmero usado es poli(DL- lactido -glicolido), en lo sucesivo denominado como PLG.
La relacion de unidades de lactido a glicolido en el PLG pueden variar entre llmites amplios. Sin embargo, se prefiere tener una relacion molar de 90 a 10 a 40:60 de unidades de lactido a glicolido, por ejemplo, (I) 50:50 poli(lactido-glicolido) o (ii) 75:25 poli(lactido-glicolido) o (iii) 65:35 poli(lactido-glicolido).
50 Los pollmeros pueden ser pollmeros poli(lactido-glicolido) puros o copollmeros con otras unidades. Preferiblemente son pollmeros puros poli(lactido-glicolido).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Tlpicamente, el peso molecular medio del PLG es de aproximadamente 5000 a aproximadamente 70000 daltons, por ejemplo 13000, preferiblemente es aproximadamente de 30000 a aproximadamente 70000 daltons, especialmente aproximadamente de 40000 a aproximadamente 60000 daltons, de manera mas especial aproximadamente 50000 daltons.
La viscosidad inherente del PLG puede variar entre amplios llmites. Sin embargo se prefiere que este en el intervalo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 0.8 dl/g, por ejemplo, desde aproximadamente 0.2 a aproximadamente 0.8 dl/g en hexafluoroisopropanol o preferiblemente cloroformo cuando se mide bajo condiciones estandar, por ejemplo, a 20°C. Un ejemplo preferido tiene una viscosidad de 0.45-0.55 dl/g en cloroformo. Preferiblemente, el pollmero es amorfo. El pollmero lineal de la invencion no es un pollmero en estrella y contiene menos de 5%, o preferiblemente esta libre de, pollmeros en estrella, por ejemplo un producto de reaccion de un poliol que contiene al menos 3 grupos hidroxilo y que tiene un peso molecular de hasta 20000 o un reactivo derivado del mismo y el acido lactico o un reactivo derivado del mismo y el acido glicolico o un derivado funcional del mismo. Por ejemplo, se divulgan estos productos de pollmero estrella.
Los pollmeros lineales de la invencion se pueden producir de manera convencional, por ejemplo, utilizando tecnicas convencionales, tales como policondensacion y apertura de anillos de dlmeros. La produccion puede ser, por ejemplo, de acuerdo con las ensenanzas de la patente US 3 773 919. El pollmero puede ser un producto de reaccion del acido lactico o un reactivo derivado del mismo, por ejemplo, D,L-lactido, y acido glicolico o un derivado funcional del mismo, por ejemplo, glicolido. Puede estar presente un catalizador adecuado para la produccion de pollmeros lineales por ejemplo oxido de zinc, carbonato de zinc, carbonato basico de zinc, dietil zinc, compuestos organicos de estano, por ejemplo octoato de estano (2-etilhexanoato de estano), tributilaluminio, compuestos de titanio, magnesio o bario, o litargirio. Se prefiere octoato de estano (2-etilhexanoato de estano).
El pollmero se obtiene preferiblemente de Birmingham Polymers Inc., Birmingham, Alabama, EE.UU. La octreotida acetato se puede producir de manera convencional, por ejemplo, como se describe en la patente US 4,395,403. En la medida en que cualquier aspecto de la produccion de las micropartlculas de la invencion no se divulgue en el presente documento, dichos aspectos de la produccion se puede efectuar de manera convencional o de una manera analoga a metodos conocidos. La cantidad de octreotida que esta en o cerca de la superficie y por lo tanto la liberacion inicial del farmaco puede reducirse mediante el lavado breve de las micropartlculas de la invencion con agua, por ejemplo, incluyendo una solucion amortiguadora de acetato de 1/15 molar a pH 4,0 durante 5 minutos. Las micropartlculas de la invencion pueden ser secadas, por ejemplo, para eliminar agua y otros compuestos volatiles como el cloruro de metileno. En la etapa de secado, las micropartlculas de la invencion pueden ser sometidas por ejemplo a:
1) un proceso de liofilizacion
2
2) vaclo de 10- a 50 milibars, por ejemplo, 30 milibars o 0.1mbar.
3) adicion de manitol en polvo a las micropartlculas filtradas en una secadora, bajo vaclo como en el proceso de secado
4) y calentamiento de 45°C a 55°C, preferiblemente 48 a 54°C, mas preferiblemente 50 a 52°C.
El solvente volatil, por ejemplo, cloruro de metileno, puede ser eliminado alternativamente de las micropartlculas en suspension preferiblemente en una suspension amortiguada acuosa, por ejemplo, fosfato de sodio/potasio, opcionalmente bajo condiciones de vaclo del proceso de secado 2. Preferiblemente, las micropartlculas de la invencion se pueden purgar con nitrogeno u otro gas inerte. Si se desea, las micropartlculas de la invencion pueden ser calentadas, por ejemplo de 25 a 55°C, preferiblemente 48 a 54°C. La duracion del perlodo de secado puede ser, por ejemplo, de 2 horas a 5 dlas.
Por lo tanto, la presente invencion proporciona un procedimiento para la produccion de micropartlculas de octreotida acetato por un proceso de emulsion, el cual comprende la etapa de eliminacion de solventes volatiles, por ejemplo, cloruro de metileno.
Las micropartlculas resultantes pueden ser polvos de flujo libre de partlculas esfericas.
Las micropartlculas de la invencion contienen preferiblemente menos del 1% de aceite de silicona, por ejemplo menos de 0.5 o 0.1%, preferiblemente menos de 0,05%, preferiblemente menos de 0,01% de aceite de silicona. Las micropartlculas de la invencion incluyen, por ejemplo, menos de 0,5%, por ejemplo menos de 0,2%, preferiblemente menos de 0,1%, cloruro de metileno.
Las micropartlculas de la invencion incluyen, por ejemplo, menos de 0,05%, por ejemplo menos de 0,03%, preferiblemente menos de 0,01%, preferiblemente menos de 0,005% o 0,001%, de metanol.
Las micropartlculas de la invencion incluyen, por ejemplo, menos de 3%, por ejemplo menos de 1%, menos de 0,1%, preferiblemente menos de 0,05 o 0,01%, especialmente menos de 0,005%, alcohol polivinllico. Las
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micropartlcuias de la invention incluyen, por ejemplo, menos de 2%, por ejemplo menos del 1 o 2.%, preferiblemente menos de 0,1% de heptano, especialmente menos de 0.01% o 0.005% de heptano.
Las micropartlculas de esta invencion pueden tener, por ejemplo, un intervalo de tamano de aproximadamente 1 a 250, preferiblemente 10 a 200, especialmente de 10 a 130 micras de diametro. Los diametros medios pueden ser, por ejemplo, de 30 a 100 micras, por ejemplo, de 30 a 90 micras, por ejemplo, 80 a 100 micras.
La distribution del tamano de las micropartlculas de la invencion tiene preferiblemente al menos una de las siguientes caracterlsticas medias de diametro:
99% o mas, mas pequenas que 130 micras
90% o mas, mas pequenas que 90 micras
80% o mas, mas pequenas que 70 micras
95% o mas de mas de 10 micras
con base en la distribucion de tamano promedio, medida por metodos de dispersion de luz convencionales. Se prefiere tener una amplia distribucion de tamano de las micropartlculas en la invencion.
Las micropartlculas de la invencion pueden presentar una superficie desde lisa a aspera.
Se prefiere tener una superficie lisa en las micropartlculas de la invencion. La suavidad se puede determinar de manera convencional, por ejemplo, por determination visual por microscopla electronica.
Las micropartlculas de la presente invencion estan constituidas generalmente de partlculas de una forma esferica, aunque las micropartlculas pueden ser de forma irregular.
Preferiblemente, el area de la superficie varla en aproximadamente un 5% del area correspondiente a la superficie de la esfera.
Adicionalmente la uniformidad de contenido de una dosis unitaria es excelente. Las dosis unitarias se pueden producir con una variation de aproximadamente 85 a aproximadamente 115%, por ejemplo de aproximadamente 90 a aproximadamente 110%, o de aproximadamente 95 a aproximadamente 105%, de la dosis teorica.
Preferiblemente, las micropartlculas de la invencion son densas en lugar de porosas. La porosidad se puede determinar de manera convencional, por ejemplo, por determinacion visual con adsorcion de nitrogeno por el metodo BET/Hg-porosimetrla o microscopla electronica, por ejemplo, observando el diametro y la extension de los canales en un corte de micropartlcula.
Preferiblemente, las micropartlculas de la invencion contienen menos de 4%, especialmente menos de 3% y, preferentemente, productos de degradation total de octreotida menos de 2%.
Preferiblemente, las micropartlculas de la invencion contienen menos de 4%, especialmente menos de 3% y, preferiblemente menos de 2% del total de productos de degradacion de octreotida
La presente invencion tambien proporciona una composition farmaceutica que comprende micropartlculas de la invencion.
La composicion farmaceutica puede estar en el estado seco. Preferiblemente, la composicion farmaceutica contiene un vehlculo para facilitar la reconstitution. En una realization, el vehlculo comprende preferiblemente de forma aproximada 1% a 40% de la composicion farmaceutica. En otra realizacion de la invencion, las micropartlculas de la invencion pueden comprender desde aproximadamente al menos 90% de la composicion farmaceutica.
Un vehlculo para facilitar la reconstitucion puede ser proporcionado junto con la composicion farmaceutica. El vehlculo para la reconstitucion puede ser proporcionado, por ejemplo, en un vial o ampolla separados o en una camara separada de una jeringa de doble camara, por ejemplo, una jeringa de dos camaras que consta de un compartimento que contiene las micropartlculas y opcionalmente un agente isotonizante, y opcionalmente un agente surfactante y, opcionalmente, un agente que aumenta la viscosidad, por ejemplo revestido sobre las micropartlculas o presente como una capa en el compartimiento que contiene las micropartlculas y un compartimento que contiene el vehlculo o una fase acuosa, por ejemplo, agua para inyeccion, una solution reguladora, por ejemplo, una solution amortiguadora de fosfato de baja molaridad a pH fisiologico, si todos los excipientes del vehlculo ya estan en la
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camara junto con las micropartlcuias, para la suspension de las micropartlcuias.
Las micropartlcuias de la invencion son hidrofobas. Cuando se usa agua como vehlculo, las micropartlcuias de la invencion no se resuspenden y van a flotar en la parte superior de la fase acuosa. Por lo tanto el problema es encontrar un vehlculo para suspender las micropartlculas de la invencion e inyectarlas adecuadamente.
Para mejorar la humectabilidad de las micropartlculas de la invencion, puede incluirse en el vehlculo un agente humectante para mejorar la capacidad de las micropartlculas de la invencion para ser suspendidas en un medio acuoso. Sin embargo, mediante el aumento de su humectabilidad, las micropartlculas tienen luego el inconveniente de que sedimentan.
El vehlculo puede contener excipientes, por ejemplo, un agente que aumenta la viscosidad y/o un agente humectante. Un vehlculo de suspension puede comprometer el incremento de la viscosidad y/o un agente humectante como se ha mencionado anteriormente y adicionalmente agua. Un agente anti-aglomerante adecuado incluye manitol. El manitol tambien puede servir como un agente isotonizante adecuado. Si se desea, la composicion farmaceutica en estado seco puede comprender un agente antiaglomerante tal como el manitol. Preferiblemente, este esta presente en aproximadamente 2 a 10%, por ejemplo aproximadamente 2-5%, por ejemplo 4% en peso/peso de las micropartlculas en el estado seco de la composicion farmaceutica.
La concentracion total del agente isotonizante corresponde a la concentracion del agente isotonizante cuando las microesferas estan en suspension en el vehlculo. La concentracion total de agente isotonizante puede ser de 1 a 50 mg/ml, por ejemplo, 4 a 10 mg/ml, por ejemplo, 5 a 8 mg/ml, por ejemplo, 6 mg/ml. Un agente antiaglomerante puede ser utilizado en la composicion farmaceutica, es decir, el agente anti-aglomerante puede estar presente en estado seco con las microesferas o puede estar presente en la superficie de las microesferas. Si el agente aglomerante puede ser utilizado como un agente isotonizante, entonces la concentracion de dicho agente isotonizante en el vehlculo se calcula de tal forma que la concentracion total de agente isotonizante/antiaglomerante en el vehlculo con las micropartlculas en suspension en dicho vehlculo puede estar en el intervalo de 1 a 50 mg/ml, por ejemplo, de 4 a 10 mg/ml, por ejemplo, de 5 a 8 mg/ml, por ejemplo, 6 mg/ml.
Un agente adecuado que aumenta la viscosidad incluye carboximetil celulosa sodica, en adelante denominado como CMC. La CMC tiene una baja viscosidad. Las realizaciones pueden ser como las descritas anteriormente. Tlpicamente, la CMC tiene alto peso molecular. La viscosidad puede ser de aproximadamente 1 a 30 mPas, por ejemplo de 10 a aproximadamente 15 mPas cuando se mide como un 1% (p/v) de solucion acuosa a 25°C en un viscoslmetro Brookfield LVT con un husillo de 1 a 60 rpm. Convenientemente, el grado de sustitucion de la CMC es de aproximadamente 0,7 a aproximadamente 1.45, por ejemplo, de aproximadamente 1.15 a aproximadamente 1.45. Tlpicamente, el contenido de sodio de la CMC es de aproximadamente 5 a aproximadamente 12%, por ejemplo aproximadamente 10.5% a aproximadamente 12%. La CMC puede estar presente en este en aproximadamente 0.1 a 1%, por ejemplo 0.5% p/v de la composicion de vehlculo. Dicho agente aumentador de la viscosidad adecuado puede estar presente en una concentracion de 1 a 30 mg/ml en el vehlculo, por ejemplo, 7 mg/ml, 10 mg/ml.
Preferiblemente, esta presente un agente humectante. Tales agentes humectantes incluyen preferiblemente surfactantes no ionicos.
a) Los poloxameros tambien son conocidos como bloques de copollmeros de polioxietileno y polioxipropileno. Preferiblemente, los poloxameros de la invencion son solidos.
En una realizacion, el peso molecular es de aproximadamente 2000 a aproximadamente 8000 daltons. El grado de polimerizacion del resto de etileno es tlpicamente 80 a aproximadamente 110 unidades. El grado de polimerizacion de la fraccion de propileno es tlpicamente 20 a aproximadamente 60 unidades. Ejemplos de tales compuestos adecuados para uso de acuerdo con la presente invencion son los conocidos y comercialmente disponibles, por ejemplo, bajo el nombre comercial Pluronic F 68 disponible de BASF Alemania. Pluronic F 68 puede estar presente en la composicion de vehlculo en una concentracion de 0.1 mg/ml a 5 mg/ml.
b) Los esteres de acidos grasos de sorbitan polioxietileno por ejemplo esteres de mono- y trilaurilo, palmitilo, estearilo y oleilo por ejemplo del tipo conocido y disponible comercialmente bajo el nombre comercial TWEEN
20 Polioxietilen 20 sorbitan monolaurato
40 Polioxietilen 20 sorbitan monopalmitato
60 Polioxietilen 20 sorbitan monoestearato
80 Polioxietilen 20 sorbitan monooleato
65 Polioxietilen 20 sorbitan triestearato
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85 Polioxietilen 20 sorbitan triooleato 21 Polioxietilen 4 sorbitan monolauratoJ 61 Polioxietilen 4 sorbitan monoestearato 81 Polioxietilen 5 sorbitan monooleato
Productos especialmente preferidos de esta clase de uso en las composiciones farmaceuticas de la invencion son los productos anteriores TWEEN 20, Tween 40 y Tween 80. Tales agentes humectantes estan presentes preferentemente en aproximadamente 0.01 a aproximadamente 1% p/v, por ejemplo, 0.1% p/v de la composicion farmaceutica. Dichos agentes humectantes pueden estar presentes en aproximadamente de 0,01 a 5 mg/ml del vehlculo, por ejemplo, 2 mg/ml.
La composicion farmaceutica puede almacenarse en condiciones asepticas, por ejemplo, en un vial. Todas las etapas se efectuan convenientemente en condiciones esteriles utilizando material esteril, por ejemplo, producido utilizando filtros esteriles. Las micropartlculas de la presente invencion pueden almacenarse en forma de un polvo. Si se desea, una composicion farmaceutica seca y un vehlculo medio acuoso para la reconstitucion, puede ser alojada por separado en una jeringa de doble camara. Para la administracion como la inyeccion de las micropartlculas se suspenden en un vehlculo para suspension adecuado, por ejemplo, antes de la administracion al paciente.
La cantidad de vehlculo llquido de la suspension es preferiblemente de aproximadamente 0.5 a 5 ml, por ejemplo 1 a 5 ml, por ejemplo, 1 ml por dosis, 2 ml por dosis. El llquido puede ser mezclado con la composicion farmaceutica seca justo antes de la administracion.
El vehlculo de acuerdo con la presente invencion comprende un agente humectante en una concentracion de 0.1 mg/ml a 5 mg/ml y/o un agente que aumenta la viscosidad presente en una concentracion de 1 a 30 mg/ml y
En el aspecto adicional, la invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende octreotida acetato, micropartlculas del pollmero poli(lactido-glicolido) mezclado o en asociacion con un surfactante no ionico (en lo sucesivo estas composiciones tambien se denominan composiciones de la invencion).
Los excipientes divulgados en la literatura, como por ejemplo en los componentes de las composiciones de la invencion que pueden estar descritos en Fiedler, H.P. "Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", Editio Cantor Verlag Aulendorf, Aulendorf, 4a edicion revisada y ampliada (1996) Alemania y "Handbook of Pharmaceutical Excipients", Editado por AH Kibbe, American Pharmaceutical Association, tercera edicion (2000), as! como los folletos del fabricante, se pueden utilizar en las composiciones farmaceuticas de acuerdo con la invencion.
Las composiciones farmaceuticas de la invencion se pueden administrar por inyeccion intragluteos, intramuscular o subcutanea. Las composiciones farmaceuticas de la invencion administradas por inyeccion proporcionan un tratamiento efectivo de enfermedades durante un perlodo prolongado, por ejemplo, de 2 semanas a 6 meses, por ejemplo, mas de 2 semanas a 8 semanas, por ejemplo, mas de 2 a 6 semanas. Las micropartlculas permiten la liberacion controlada de octreotida por difusion y por lo tanto se obtienen niveles de estado de equilibrio del medicamento durante el periodo extendido.
Las micropartlculas de la invencion se pueden usar para las mismas indicaciones como las micropartlculas conocidas de octreotida acetato.
La dosis exacta de octreotida dependera de una serie de factores, incluyendo la condicion que se va a tratar, la gravedad de la condicion que se va a tratar, el peso del sujeto y la duracion de la terapia.
La dosis exacta de micropartlculas de la invencion utilizada dependera de una serie de factores, incluyendo la velocidad de liberacion de la octreotida y la duracion deseada del tratamiento.
Las cantidades se pueden determinar usando animales y pruebas cllnicas estandar, por ejemplo, las pruebas de biodisponibilidad utilizando conejos, utilizando SANDOSTATIN LAR como estandar. Los niveles de octreotida se pueden determinar usando metodos convencionales, por ejemplo, cromatografla de gases o cromatografla llquida de alta resolucion. Tlpicamente para Sandostatin LAR en seres humanos se ve una liberacion inicial del medicamento, disminuyendo a su punto mas bajo en los dlas siguientes, seguido de una fase de plana durante 2 a 3 semanas despues de la inyeccion. Por ejemplo a la dosis de 20 mg de octreotida pueden alcanzarse concentraciones sericas maximas de aproximadamente 800 ng/l desde el dla 21 y dura 4 semanas.
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Si se desea pueden ser utilizados ensayos in vitro convencionales. En una de tales pruebas se observa un perfil de liberacion continua de la SANDOSTATIN LAR en solucion amortiguadora de acetato pH 4 a 0,1 mM. Preferiblemente se utiliza agua pura. Las caracterlsticas de liberacion de la octreotida pueden ser cualquiera de las siguientes:
No mas del 1,5% de la dosis de octreotida en una hora, por ejemplo, al menos 0,2%
No mas del 4% de la dosis de octreotida en 4 horas; o
No mas del 7% de la dosis de octreotida en 24 horas.
Se prefiere el uso de la administration unica de las micropartlculas de la invention durante 30 dlas. octreotida.
Convenientemente, la carga de octreotida en las micropartlculas de la invencion es de aproximadamente 1 a aproximadamente 50%, por ejemplo 1 a aproximadamente 50%, por ejemplo 1-7%, por ejemplo de aproximadamente 3 a aproximadamente 7%, tlpicamente de 4 a 6%, por ejemplo 5%.
Las composiciones farmaceuticas de la invencion son utiles para el tratamiento de una enfermedad tratable con octreotida, por ejemplo, acromegalia.
La presente description tambien se refiere a:
a) El uso de la octreotida para la fabrication de micropartlculas o composiciones farmaceuticas de la invencion que se van a administrar a un paciente para el tratamiento de una enfermedad tratable por la octreotida, por ejemplo acromegalia.
b) Un metodo de administracion de la octreotida, por ejemplo, para el tratamiento de acromegalia, comprendiendo dicho metodo la administracion a un paciente en necesidad de micropartlculas de terapia de ooctreotida o una composition farmaceutica de octreotida de la invencion.
A continuation se presenta una descripcion a modo de ejemplo solamente de formulaciones de liberacion prolongada de esta invencion.
Ejemplo 1: Micropartlculas
Etapa a): Aproximadamente 2,5 g del pollmero poli(lactido-glicolido) se disuelven en 25 g de cloruro de metileno para preparar una solucion de pollmero de 9% en peso. Despues de que el pollmero se disuelve por completo, se agregan 188 mg de acetato de octreotida [principio activo] en 3,7 g de metanol y se llevan hasta disolucion..
Etapa b): Esta solucion del pollmero/ farmaco se vierte entonces en un recipiente de 1-L que contiene 400 g de 5,0 en peso. % de alcohol polivinllico (PVA). El PVA se agita hasta aproximadamente 750 rpm por un impulsor de 2,5 pulgadas (por ejemplo TEFLON accionado por un motor de velocidad Fisher Stedi). El PVA es tambien saturado con 7 ml de cloruro de metileno antes de la adicion de la solucion de pollmero/farmaco. La emulsion resultante se deja en agitation durante 7 min.
Etapa c): El contenido del recipiente se transfiere todo a la vez a 12.0 litros de agua desionizada en agitacion. Las micropartlculas se agitan en el agua desionizada durante aproximadamente 30 min y luego se recogen sobre tamices con malla de acero inoxidable de 45 pm y una malla de acero de 212 pm dispuestos en serie. Las micropartlculas se lavan con agua desionizada adicional y se dejaron secar al aire.
Las micropartlculas de la invencion obtenidos tienen las caracterlsticas descritas anteriormente.
Ejemplo 2: Composicion del vehfculo
Las micropartlculas del ejemplo 1 se mezclan con manitol y se llenan asepticamente en una jeringa de doble camara (TCS) que consiste en un compartimiento que contiene las micropartlculas y el manitol y un compartimiento que contiene el vehlculo para la suspension de las micropartlculas.
Composicion del vehlculo:
mg/ml mg/ml
Pluronic F68
2.0 2.0
Carboximetilcelulosa sodica
10.0 10.0
(Blanose 7LFD)
Manitol
6.0 12.0
Agua para inyeccion ad 2.0 ml ad 2.0 ml
Los componentes del vehlculo se mezclan bajo atmosfera inerte, por ejemplo, nitrogeno. El vehlculo para una dosis de 10 mg de octreotida en las micropartlculas de la invencion para una composition farmaceutica seca. Se proporcionan 2 ml de vehlculo.
5 Ejemplo 3: El vehlculo en ampolla y las micropartlculas en viales
480 mg de micropartlculas que corresponden a una dosis de 20 mg de octreotida acetato con 5% de carga de ejemplo 1 se suspenden en 2,0 ml de un vehlculo de la composicion A mostrada a continuation en viales 6R. La suspension se homogeneiza por agitation durante aproximadamente 30 segundos. La suspension reconstituida se puede inyectar sin ningun problema usando una aguja de calibre 20.
10 Composicion del vehlculo A:
mg
Pluronic F68
2.0
Carboximetilcelulosa sodica
7.0
(Blanose 7LFD)
Manitol
45.0
Agua para inyeccion
ad 1.0 ml
Ejemplo 4: Micropartlculas y vehlculo en la jeringa de doble camara
Se reconstituyeron 240 mg de micropartlculas del Ejemplo 1 en 1 ml del vehlculo de la composicion B, se homogeneizo con un mezclador de helice a 400 rpm de 1 a 12 horas y se lleno asepticamente en la jeringa de doble 15 camara y luego se liofilizo.
La reconstitution de las micropartlculas liofilizadas con 1 ml de agua pura (WBU) resulto en una rapida y buena humectacion de las micropartlculas que pueden ser inyectadas sin ningun problema usando una aguja de calibre 20.
Composicion del vehiculo B
mg
Pluronic F68
2.0
Carboximetilcelulosa sodica
17.5
(Blanose 7LFD)
Manitol
36.0
Agua para inyeccion
ad 1.0 ml

Claims (8)

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    15
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    35
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    REIVINDICACIONES
    1. Un proceso para la produccion de micropartlcuias de octreotida acetato que comprende las etapas de:
    a) mezclar la octreotida acetato en metanol con cloruro de metileno que contiene un poli(lactido-coglicolido) lineal disuelto para formar una solucion; y
    b) emulsionar dicha solucion con el medio de extraccion, en donde dicho medio de extraccion es agua o una solucion amortiguadora acuosa con un estabilizante;
    c) inmediatamente despues de la formacion de la emulsion, anadir toda la dicha emulsion de una vez a una cantidad efectiva de un medio de extraccion para extraer el metileno para formar dichas micropartlculas, en donde dicho medio de extraccion es agua o una fase acuosa;
    y
    d) recoger y secar las micropartlculas, por ejemplo, por liofilizacion o secado bajo vaclo.
  2. 2. Un proceso para la produccion de micropartlculas de octreotida acetato que comprende las etapas de:
    a) mezclar octreotida acetato en metanol con cloruro de metileno que contiene un poli(lactido-coglicolido) lineal disuelto para formar una solucion; y
    b) mezclar dicha solucion con alta tension de cizallamiento con una cantidad adecuada del medio de extraccion en la proporcion de 1 volumen de dicha solucion de la etapa a) con 10 a un maximo de 50 volumenes de medio de extraccion, en donde dicho medio de extraccion es una fase acuosa;
    c) endurecer las micropartlculas por evaporacion del solvente bajo agitacion; y
    d) lavar, recolectar y secar de las micropartlculas.
  3. 3. El proceso de la reivindicacion 1 o 2 en donde el proceso o medio de extraccion comprende un agente estabilizante.
  4. 4. El proceso de la reivindicacion 3, en donde el agente estabilizante es alcohol polivinllico, polivinilpirrolidona, o carboximetilcelulosa sodica (NaCMC).
  5. 5. El proceso de la reivindicacion 3, en donde el agente estabilizante es alcohol polivinllico.
  6. 6. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en donde el agente estabilizante en el proceso o el medio de extraccion va desde 0.01% hasta aproximadamente 20% p/v.
  7. 7. El proceso de la reivindicacion 6, en donde el agente estabilizante en el proceso o el medio de extraccion va desde 0.025 hasta aproximadamente de 1% p/v.
  8. 8. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, en donde el medio de extraccion es saturado con cloruro de metileno.
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