CN101720239B - 植入装置脱模剂及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

医疗植入装置是由聚合材料和脱模剂制备的，其中所述装置是模制成型的贮液植入物，并且所述脱模剂具有至少1000的分子量(MW)。所述脱模剂可以是非离子表面活性剂，例如，布里杰35(Brij 35)、聚氧乙烯(20)失水山梨醇三油酸酯、吐温20、吐温80、维生素E TPGS及其中任意两种或两种以上的混合物。水合的植入物可具有500mm2或更大的表面积。

Description

植入装置脱模剂及其使用方法
相关专利申请的交叉引用
本申请要求2007年4月27日提交的第60/914,511号美国临时申请的优先权，在此通过引用将该申请全部并入本文，用于各种目的。
技术领域
总体而言，本发明涉及医疗植入装置以及它们的制备方法。
背景技术
药物可通过多种方法递送给患者，所述方法包括口服、静脉注射、气雾剂吸入、透皮贴剂和皮下植入。所选的方法除了其他事项还取决于在患者体内将达到的所期望的药物或药剂的治疗浓度和该浓度必须保持的持续时间。
皮下植入物在患者的皮下引入并允许药物或其他药剂材料皮下引入或皮下给药给患者。一般而言，通过皮下植入给药的药物经过一长段时间缓慢释放，从而允许在几个月或几年内配给相同剂量的药物。
植入物的大小和形状对于确定来自皮下植入物的特定药物的递送速率是重要的。实际因素限制了皮下植入物的尺寸。例如，通常的植入物的长度一般限于大约1.5英寸到2英寸长，因为较长的植入物难以精确定位，可能更易于破损，这会影响药物的递送速率，并且一般而言，较长的植入物更加复杂并且外观上更加明显。因此，可能有必要植入多个单独的、较短的植入物以提供所期望的药物量而不是使用单一的较长的植入物。然而，使用一个以上的植入物也可能费时、复杂并且成本高。
使用皮下植入物给予的活性剂(例如，药物或药剂材料)可嵌入由生物惰性聚合物制成的药筒内。在这种情形下，药筒通常是依据所使用的聚合物的种类通过挤压、注射成型、反应注射成型、压缩成型或旋转浇铸制得的中空圆筒形管。这种中空圆筒形管可能具有一个或两个开口端。例如，通过引用全部并入本文的专利号为5,266,325、5,292,515、6,361,797的美国专利中描述了用于旋转浇铸合适药筒的方法。在模制成型或者浇铸之后，活性剂通常以颗粒的形式导入药筒的中空芯部或贮液器内。另外的可聚合的液体材料可导入芯部开口端内并且被固化以密封药筒。
帮助从模具中取出药筒的脱模剂是本领域熟知的。这种脱模剂通常被浸涂、喷洒或涂刷在模具上或模具内，并允许模制成型的聚合材料易于从模具中取出，否则模制成型的聚合材料可能粘附在模具上。然而，残余的脱模剂可能粘附在模制成型制品上，并且对必须是清洁的和无菌的植入装置而言，这些脱模剂必须从植入装置的表面移除或者由可引入患者体内而不引起负面反应的材料制成。
上面讨论的剩下残余脱模剂的问题或许可以通过在可聚合材料导入模具之前使脱模剂与将最终形成药筒的可聚合材料结合得以避免，当然，所述脱模剂导入患者体内必须是安全的并且不能与模制成型制品的聚合物起例如导致该制品结构变弱的不利反应。因此，在本发明的一方面，提供了不与药筒的聚合物起不良反应并且可安全地导入患者的有效脱模剂。另外，如下文进一步所述，所选的脱模剂保护聚合物药筒免于灭菌的不利影响。
发明内容
在第一方面，本发明提供一种具有聚合材料和脱模剂的装置，其中所述装置为模制成型的贮液植入物，并且所述脱模剂具有至少1000克/摩尔的分子量。在某些实施方式中，所述脱模剂为非离子表面活性剂。例如，所述非离子表面活性剂可包括但不限于聚乙二醇亲水尾端和亲油头端。在某些实施方式中，所述脱模剂选自：布里杰35(Brij 35)、聚氧乙烯(20)失水山梨醇三油酸酯、吐温20、吐温80、和/或维生素E TPGS或者任意两种或两种以上的混合物。在其它实施方式中，所述脱模剂具有至少约1200的分子量(MW)。
在某些实施方式中，所述贮液植入物为干植入物(即：非水合)。在一些实施方式中，该干植入物可被进一步限定为具有大约350mm2或者更大的表面积，或者在其它实施方式中，具有大约350mm2至大约600mm2的表面积。
在其它实施方式中，所述贮液植入物为水合植入物。在一些实施方式中，该水合植入物可被进一步地限定为具有大约500mm2或者更大的表面积，或者在其它实施方式中，具有大约500mm2至大约800mm2的表面积。
在另一方面，本发明提供一种制备植入装置的方法。所述方法可包括用单体和脱模剂装填聚合柱或模具；以及绕所述聚合柱或模具的纵轴以足够沿该聚合柱或模具的内表面向外放射状地转移所述单体的速度旋转所述聚合柱或模具；保持所述聚合柱或模具在与地面大体平行的位置；聚合液体可聚合材料；并获得贮液植入装置，该贮液植入装置包括所述脱模剂的至少一部分，其中所述脱模剂具有至少1000的分子量(MW)。
具体实施方式
在描述本发明的组合物和方法之前，应该理解，本发明不限于所描述的特定的分子、组合物、方法或条件，作为本领域的普通技术人员会意识到这些实施例可以变化。还应该理解，本文所使用的术语仅仅是为了描述特定版本或具体实施方式，并无意限定本发明的范围，本发明的范围仅由所附的权利要求限定。在此所使用的术语具有本领域技术人员所公认和熟知的意思；然而，为了方便和完整起见，所选术语和它们的意思如下所述。
还必须指出本文和所附的权利要求中所使用的，单数形式的“a”、“an”、“the”，除非文中另有明确规定之外，意在包括复数涵义。除非另有规定，本文所使用的技术术语和科学术语具有与本领域普通技术人员一般理解相同的意思。尽管与本文描述的方法和材料类似或等同的任何方法和材料可在本发明实施方式的实践或试验中使用，但在此描述优选的方法、装置和材料。本文提及的所有出版物通过引用并入达到它们支持本发明的程度。在此的任何表述都不能解释为承认由于在先发明而使本发明不能提前这样公开。
本文所使用的术语“大约”表示加上或减去所使用的数值的10％。例如，大约50％是指在45％至55％的范围内。
“控释剂型”指设计成在延续时间段内持续地释放预定的、治疗上有效量的药物或诸如多肽或合成化合物之类的活性剂的剂型，其结果是减少了达到所期望的治疗效果所必须的治疗次数。控释剂型有助于减少达到所期望的效果所必须的治疗次数。控释剂型通过其置于递送环境后基本上立即开始释放活性剂，其后持续、不间断的释放活性剂，可在治疗对象体内获得所期望的药代动力学曲线。在某些实施方式中，活性剂的释放是零级或接近零级的。
术语“患者”和“治疗对象”表示包括人类在内的所有动物。患者或者治疗对象的例子包括人类、牛、狗、猫、山羊、绵羊和猪。
本文所使用的术语“药学上可接受的盐、酯、酰胺和药物前体”指下述化合物的那些羧酸盐、氨基酸加成盐、酯、酰胺和药物前体，所述化合物在合理医学判断的范围内是适用于与患者组织接触而没有不适的毒性、刺激、过敏反应等，与合理的成效/风险比率相称，并且对于它们的预期用途是有效的，也可能是两性离子形式的化合物。
术语“药物前体”指在体内迅速转化以产生上述化学式的母体化合物(例如通过在血液中水解)的化合物。在文献“Pro-drugs as Novel Delivery Systems(T.Higuchi，V.Stella，Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series)”和文献“Bioreversible Carriers in Drug Design(Edward B.Roche，ed.，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987)”中提供了深入的讨论，二者均通过引用并入本文。
另外，所述化合物能与药学上可接受的溶剂(例如水、乙醇等)以非溶剂化及溶剂化的形式存在。通常，溶剂化形式被认为与非溶剂化形式是等效的。
本文所使用的表述“大分子药物”意指包括具有大于1,000克/摩尔分子量的药物，在某些实施方式中意指包括具有大约1,000克/摩尔至大约25,000克/摩尔分子量的药物，在其他实施方式中意指包括具有大于25,000克/摩尔分子量的药物，也就是影响特定身体器官活性或功能的物质。某些药物(例如类固醇、合成代谢物和胰岛素)的特征是具有聚集的倾向，其结果是溶解度降低。合适的药物包括但不限于内分泌剂、化疗药剂、抗生素、抗毒瘾药剂、肿瘤治疗剂、抗真菌药剂、抗肺功能障碍药剂、酶和影响中枢神经系统的大分子蛋白质。优选的大分子药物包括天然的和重组的生物活性蛋白质及其类似物，例如(1)生长激素及其类似物，(2)胰岛素和诸如生长调节素及其类似物之类的类胰岛素生长因子，和(3)诸如催乳素及其类似物之类的其他垂体衍生激素。
术语“盐”指本文所提供的化合物的相对无毒的、无机酸和有机酸加成盐。这些盐可在化合物的最终分离和提纯期间原位制备或者通过使纯化的化合物以自由基形式分别与适当的有机酸或无机酸反应并分离盐从而形成。代表性的盐包括醋酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、醋酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸酯、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘二酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖醛酸盐、十二烷基磺酸盐等。这些盐可包括基于诸如钠、锂、钾、钙、镁之类的碱金属和碱土金属的阳离子，还可包括无毒的铵、四甲基铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等等。(参见，例如，S.M.Barge等人的“PharmaceuticalSalts，”J.Pharm.Sci.，1977，66：1-19，通过引用并入本文中。)
“治疗”指出于预防(防范)目的或者在患者受疾病折磨的情形中为了治愈衰弱或疾病，对患者施用药物或者执行医疗过程。
“治疗有效剂量”是足以降低、阻止或改善与医疗状况有关的症状的剂量。在激素治疗的情况下也可指使处于疾病或失调的身体功能或激素水平正常化。
除非文中另有说明之外，术语“共聚物”包括通过聚合至少两种乙烯基型不饱和单体的混合物制得的聚合物。
术语“HEMA单元”表示在通过聚合包含甲基丙烯酸-2-羟乙酯(“HEMA”)的亲水材料获得的聚合物中重复的结构：
Figure G200880020570XD00051
术语“HPMA单元”表示通过聚合包含甲基丙烯酸羟丙酯(“HPMA”)的亲水材料获得的结构：
Figure G200880020570XD00052
术语“HBMA单元”表示在通过聚合包含甲基丙烯酸-2-羟丁酯(“HBMA”)的亲水材料获得的聚合物中重复的结构：
Figure G200880020570XD00061
本文所描述的实施方式通常涉及作为医疗装置用的模制成型制品的生产中所使用的脱模剂。通常，脱模剂是能够让模制成型制品从模具上有效脱离的化合物。然而，用于医疗装置的脱模剂还可以是与所述模制成型制品不发生反应的，可安全地引入患者体内，并且在某些实施方式中，所述脱模剂可防止由灭菌过程所引起的对所述模制成型制品的不利影响。
本文实施方式使用的脱模剂一般为非离子表面活性剂，并且在优选实施方式中，所述脱模剂为维生素E TPGS。维生素E TPGS是D-α-生育酚(维生素E)聚乙二醇1000琥珀酸酯的缩写。这些脱模剂具有卓越的脱模性能，并且不与所述模制成型制品反应，同时具有适合植入物的安全性。此外，这些脱模剂可作为抗氧化剂或者自由基清除剂，因此，防止或减少与所述模制成型制品的灭菌有关的对所述模制成型制品的不利影响，特别是包括放射方法在内的可产生自由基的灭菌方法。在具体实施方式中，所述脱模剂溶解在期望的单体混合物中。例如，亲水单体材料(HEMA、HPMA和HBMA的混合物)可用于在模制成型方法中与两亲性脱模剂(例如，维生素E TPGS)结合。
非离子表面活性剂是本领域熟知的，并且一般可由聚乙二醇亲水尾端和亲油头端组成。例如，在维生素E TPGS中，所述亲油头端是生育酚琥珀酸酯，在曲拉通X-100(Trion X-100)中，所述亲油头端是异辛基苯基。非离子表面活性剂可由若干个参数进行表征，例如：亲水亲油平衡(HLB)、临界胶束浓度(CMC)和分子量(MW)，其中，所述亲水亲油平衡值与聚乙二醇尾端到亲油头端的大小有关，所述临界胶束浓度是形成胶束的表面活性剂的浓度，所述分子量表明了相对于具有类似性质的其他表面活性剂的亲水和亲油部分的大小。此外，CMC表示了所述表面活性剂的表面活性，并且由于较强的结合力，低的CMC表示更稳定的胶束。下面的表1列出了几种表面活性剂和它们的物理性质。
表1：表面活性剂
 名称   ～MW   HLB   CMC(mM)
 Triton X-100   625   13.5   0.2-0.9
 维生素E TPGS   1513   13   0.1
 Triton X-114   537   12.4   0.2
 布里杰35(Brij 35)   1200   16.9   0.05-0.1
 吐温20   1228   16.7   0.06
 吐温80   1310   15   0.012
 蔗糖单月桂酸酯   525   ～8   0.2
与植入装置结合使用的附加脱模剂可包括但不限于以下物质：聚氧乙烯(2)硬脂醚、山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(5)壬基苯基醚、聚氧乙烯(20)失水山梨醇三油酸酯、聚氧乙烯(10)异辛基苯基醚等，或者这些脱模剂的组合。
在某些实施方式中，所述脱模剂是脂肪酸的聚氧乙烯酯或是其他疏水化合物。这些化合物在本领域是熟知的，并且包括聚乙二醇尾端和饱和疏水头端或不饱和疏水头端。各种不同实施方式中的疏水基团可包括含有基团或多环芳香基团(例如：苯酚、儿茶酚、间苯二酚、对苯二酚、生育酚、维生素E等等)的任何芳基，并且各种不同实施方式中的疏水基团可以是类异戊二烯或非类异戊二烯。与这些芳香基团相关的侧链可以是任意长度，可以额外包括任意数目的双键和/或取代物。例如，非离子表面活性剂可包括但不限于以下物质：包括任何异构体、外消旋体或化学改性衍生物在内的自然产生或商业制造的生育酚，例如，维生素E TPGS。生育酚也可包括生育酚的氧化产物，例如：α-生育酚的氧化产物、酚醌的氧化产物、生育酚对苯二酚的氧化产物、环氧生育酚的氧化产物和硝基生育酚的氧化产物。
不局限于理论的话，人们认为较高分子量的脱模剂比较低分子量的脱模剂具有改良的脱模性能。这样，在优选实施方式中，所述脱模剂具有超过大约1000的分子量(MW)。在其他实施方式中，所述脱模剂具有超过大约1200的分子量(MW)。而在另一些实施方式中，所述脱模剂具有从大约1000至大约2000的分子量(MW)，优选地，分子量介于大约1200至大约1800之间。
实施方式中的模制成型制品可以是任何模制成型制品，特别地，所述模制成型制品可应用于医疗装置，例如，用于药物递送的植入装置。在活化剂延迟/持续和及时/持续地向动物体的释放过程中药物递送植入装置是非常有用的。所述动物体例如：人类、羊、狗、猫、火鸡、牛等。这种植入装置在本领域是熟知的，并且譬如在专利号为5,266,325、5,292,515和6,361,797的美国专利中描述，在此通过引用全部并入本文。
在各种不同的实施方式中，用作可植入药物递送装置的药筒可模制成型成任意形状，所述形状包括但不限于圆筒形或者环形，并且所述药筒的尺寸可根据应用而变化。在具体实施方式中，使用脱模剂制备的药物递送装置是在其内部贮液器或“芯部”中含有活性剂和任选地含有药学上可接受的载体的圆筒形植入物。所述植入物的隔膜厚度(介于内表面与外表面之间)可以是基本均匀的，并且可充当释放所包含的试剂的限速屏障。这种植入物可以是增塑的或水合的，并且可重塑成其他几何形状的制品供不同医疗应用。亲水的植入物作为干凝胶易于吸收水分，在水合状态所述亲水植入物被称为水凝胶。在任一形式中，所述植入物是生物相容的、对宿主无毒的、不能生物降解的、水膨胀的并且水不溶的。
合适的递送装置能够以延迟/持续方式将治疗剂量的活性剂释放到含水的递送环境中。此处所使用的术语“活性剂”或“活性化合物”宽泛包括任何能从所述可植入递送装置递送以产生有益和有用效果的化合物或者化合物的混合物。无论是固态形式还是液体形式的活性剂均可具有在水性系统中的充分溶解性或混溶性，以使所述活性剂能够穿过所述特制的水凝胶薄膜被释放入所述递送环境。此处用到的术语“药物”包括“大分子药物”，所述药物可包括在治疗对象内产生局部效应或系统效应的任何生理学或药理学活性物质。所述活性剂可包括对中枢神经系统产生作用的无机药物和有机药物、心力加强剂、镇静剂、抗惊厥药、肌肉松弛剂、抗帕金森剂、止痛剂、消炎药、麻醉剂、抗痉挛药、肌肉收缩剂(muscle contractants)、抗菌剂、抗疟药、荷尔蒙剂、拟交感神经剂、心脑血管药物、利尿剂、抗寄生虫剂等。
在各种不同的实施方式中，所述药物递送装置可包含活性剂和药学上可接受载体，所述药学上可接受载体可以是任何形式的，例如但不限于：悬浮媒介、溶剂、含水系统、固体基质或基体等。悬浮媒介和溶剂可包括：诸如硅油(特别是医用级)、玉米油、蓖麻油、花生油和芝麻油之类的油类；每摩尔蓖麻油与大约30至35摩尔环氧乙烷相结合的蓖麻油和环氧乙烷的缩合产物；低分子量脂肪酸的液体甘油三酯；低脂肪醇；乙二醇；聚亚烷基二醇。含水系统可包括，例如：无菌水、盐水、葡萄糖、水中或盐水中的葡萄糖等等。固体基质或基体可包括，例如：淀粉、凝胶、糖(例如，葡萄糖)、天然胶树胶(例如，阿拉伯树胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素)等。此外，所述载体还可包括例如保存剂、稳定剂、润湿剂和乳化剂等。
所述植入装置的物理尺寸基于待递送的活性剂的总量、所要求的日剂量和递送持续时间来确定。例如，较大的植入物可能需要具有足够大的表面积以释放较高日剂量的给定活性剂。相反，如果所述活性剂需要释放的日剂量较低，则可使用较小的植入物。类似地，可以增加药筒壁的厚度或者可以减少药筒中孔的数目和尺寸或者可以使用允许活性剂通过药筒壁较慢扩散的聚合物，以在较长时间范围内提供较小的剂量。应该理解，时间因素是取决于下述因素的变量，所述因素包括：速率释放膜的选择、该速率释放膜的互联孔结构、活性化合物、活性化合物在液体介质中的溶解度以及本领域技术人员所熟知的其他需要考虑的因素。一般而言，递送持续期可从几天到几年，优选地，大约从一周到18个月，以及更长的时间。
植入装置的圆筒形药筒的圆筒形贮液器或“芯部”的容积等于πri 2h，其中，ri是所述贮液器的半径，h是它的高。自圆筒稳态释放的公式是：
[dQ/dt]＝[2πhDKdCd]/[ln(ro/ri)]
其中，dQ/dt是活性剂穿过聚合材料的扩散速率(μg/hr)；以及ro是所述圆筒设备的外半径。因此，膜的厚度为ro-ri。DKd是膜的渗透系数(cm2/hr)，其中D是所述膜的扩散率(cm2/hr)，Kd是所述膜/载体的分配系数。Cd是在所述载体中的活性剂的浓度(μg/cm3)。当Cd维持在饱和状态时得到稳态释放。利用所确定的稳态释放常数、日剂量、递送持续时间、活性剂的体积和载体剂型能够容易确定芯部的容积，并且可准备模具以制造合适尺寸的药筒。
在将圆筒形药筒用作皮下植入治疗对象(例如人类或其他动物)的药物递送装置的某些实施方式中，水合药筒的长度可为约5mm至约60mm，外径可为约1.5mm至约5mm。尽管脱模剂可应用于任何尺寸的植入装置中，在一些实施方式中，所述脱模剂用于制备较大的植入装置。例如，采用非离子表面活性脱模剂制备的水合药筒的长度可为约40mm至约60mm，并且外径可为约3mm至约5mm。在一些实施方式中，水合药筒的长度为45mm至60mm，外径为3.5mm至4.8mm。不局限于理论的话，非离子表面活性脱模剂可克服在制备药筒的过程中所使用的模具的表面张力，同时允许所述药筒轻易地脱离所述模具。在某些实施方式中，对于大型动物或牲畜(例如绵羊、母牛、山羊、牛等)可采用更大的药筒，因为较大的动物能忍受较大的药物递送装置的植入。
在将所述圆筒形药筒用作药物递送装置的某些其他实施方式中，所述药筒的尺寸可用该装置的外表面面积来描述。也就是说，水合植入物和干凝胶(即：非水合的，或者干的)植入物具有不同的尺寸从而具有不同的表面积。如上所述，在一些实施方式中，所述脱模剂被用于制备较大的植入装置。例如，干凝胶、非水合或者干植入物可具有大约350mm2或更大的表面积。或者，干凝胶、非水合或者干植入物可具有大约350mm2至大约600mm2的表面积。例如，所述干植入物可具有表面积378mm2至660mm2。此外，水合植入物可具有约500mm2或更大的表面积。或者，可选地，所述水合植入物可具有约600mm2至约800mm2的表面积。此处所使用的术语“水合植入物”是指含水量为5wt％或更高的植入物，因此是柔性的和可弯曲的。此处描述的干植入物是指刚性的和不可弯曲的植入物，在一些实施方式中所述干植入物的含水量低于5wt％，在一些其他实施方式中所述干植入物的含水量低于1wt％。
任何可聚合材料可用于制备植入物的不同部分，在某些实施方式中，可聚合的、亲水的、乙烯基不饱和化合物可用于制备所述药筒。可用于各种不同实施方式中的亲水单体的例子包括但不限于具有包含可酯化羟基和至少一个附加羟基的多羟基化合物的丙烯酸或甲基丙烯酸的单酯，例如，甲基丙烯酸和丙烯酸的单烯基和多烯基多羟基化合物，例如，甲基丙烯酸-2-羟乙酯和丙烯酸-2-羟乙酯、甲基丙烯酸二甘醇酯和丙烯酸二甘醇酯、丙二醇甲基丙烯酸酯和丙二醇丙烯酸酯、二丙二醇甲基丙烯酸酯和二丙二醇丙烯酸酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯和丙烯酸缩水甘油酯、甲基丙烯酸甘油酯和丙烯酸甘油酯等；N-烷基和N，N-二烷基取代丙烯酰胺和N-烷基和N，N-二烷基取代甲基丙烯酰胺，例如，N-甲基甲基丙烯酰胺、N，N-二甲基甲基丙烯酰胺等；N-乙烯基吡咯烷酮；烷基取代的N-乙烯基吡咯烷酮，例如，甲基取代的N-乙烯基吡咯烷酮；N-乙烯基己内酰胺；烷基取代的N-乙烯基己内酰胺，例如，N-乙烯基-2-甲基己内酰胺、N-乙烯基-3，5-二甲基己内酰胺等。
在各种不同实施方式中，所述可聚合材料还可以包括一种或一种以上可聚合的疏水性单体。可聚合的疏水性共聚单体实质是水不溶性化合物，所述水不溶性化合物缺少亲水基或缺少会降低所产生的亲水异质聚合物的平衡含水量的其他基团。已经证明，增加疏水单体浓度会导致异质亲水聚合物的平衡含水量降低。因此，在一些实施方式中，可将一定量的可聚合的疏水单体添加到可聚合的亲水材料中以改变水膨胀聚合物药筒的平衡含水量。可聚合的疏水性共聚单体的例子可包括：烷基-2-烯烃酸酯(alkyl 2-alkenoates)、烷氧基烷基-2-烯烃酸酯(alkoxyalkyl 2-alkenoates)和乙烯酯，例如但不限于以下物质：丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸烷氧基烷基酯、丙烯酸烷氧基烷基酯、聚甲基丙烯酸(烷氧基)烷基酯、乙烯链烷酸酯(vinylalkanoate)等，包括但不限于以下物质：丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲氧基甲酯和甲基丙烯酸甲氧基甲酯、丙烯酸乙氧基甲酯和甲基丙烯酸乙氧基甲酯，以及甲基丙烯酸甲氧基乙酯、醋酸乙烯酯和丙酸乙烯酯。然而，应该理解，这些聚合体可包含非均匀交替的疏水极性区和亲水极性区以及非极性交联剂(例如，EGDMA)在聚合过程中，可在聚合物的非极性疏水区浓缩从而在所述聚合物中产生交联密度梯度。这种聚合物的特征在于疏水部分的交联过度(over-crosslinking)和亲水部分的交联不足(under-crosslinking)，使得最终的模制成型制品不坚固并且易碎。
因此，在一些实施方式中，所述可聚合材料可包括至少两种可聚合的亲水单体。例如可使用诸如甲基丙烯酸-2-羟基乙酯和甲基丙烯酸羟丙酯之类的混合物或者甲基丙烯酸-2-羟基乙酯和N-甲基丙烯酰胺之类的混合物。在这种实施方式中，可通过改变该两种亲水单体的量来调整平衡含水量。不局限于理论的话，采用同质亲水聚合物所制备的模制成型制品可比采用异质聚合物的混合物所制备的模制成型制品交联更一致，而且也不像后者那样质软或易碎。在具体实施方式中，可采用类似HEMA的液体亲水单体制备药筒以形成聚HEMA。聚HEMA是同质的、亲水均聚物，其具有接近于零的界面自由能，即与身体组织有强生物相容性。包括变化量的一种或多种其他可聚合亲水共聚单体在内的HEMA混合物可聚合以产生可预见的具有有用性能的同质亲水共聚物。
在一种实施方式中，成孔材料可与可聚合亲水材料一起被包括在可聚合材料中。成孔剂可以是液体的或固体的、有机的或无机的，并且，根据亲水聚合物中所期望的孔隙度，所述成孔剂的大小范围在小于0.1微米至几微米。一般而言，成孔剂可以是均匀分布或分散在液体可聚合材料中，并且从所产生的模制成型的亲水药筒中提取而不改变聚合成的亲水聚合物的化学结构。成孔剂的例子包括但不限于以下物质：氯化钠、磷酸钾、硝酸钙、单糖或多聚糖等。
本领域熟知的任何交联剂可用于所述可聚合材料以开始和/或保持所述可聚合材料的交联，所述交联剂包括但不限于以下物质：具有至少两个可聚合的乙烯基部位的多乙烯基(polyethylenically)不饱和化合物，例如，二乙烯基不饱和化合物、三乙烯基不饱和化合物或者四乙烯基不饱和化合物，例如，带有/不带有双元不饱和交联化合物的三元不饱和交联剂，例如：二乙烯基苯、二甲基丙烯酸乙二醇酯和二丙烯酸乙二醇酯、丙二醇二甲基丙烯酸酯和丙二醇二丙烯酸酯；以及包括三乙醇胺、甘油、季戊四醇和1，1，1-三羟甲基丙烷在内的多羟基化合物的二丙烯酸酯、三丙烯酸酯、四丙烯酸酯或二甲基丙烯酸酯、三甲基丙烯酸酯、四甲基丙烯酸酯；三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯(TMPTMA)等。
在各种不同的实施方式中，可聚合材料的聚合可由以下物质催化或引发：例如自由基生成化合物，例如：有机过氧化物、过碳酸盐、过氧化氢以及碱金属硫酸盐。聚合催化剂和聚合引发剂的进一步的例子包括但不限于以下物质：过氧化氢异丙苯、叔丁基过氧化氢、过氧化苯甲酰、二(4-叔丁基环己基)过氧化二碳酸酯、过氧化氢、2，4-二氯过氧化苯甲酰、过氧化乙酰、过氧化二碳酸二正丙酯、二叔丁基过氧化物、过氧化二碳酸二仲丁酯、硫酸铵、硫酸钾及硫酸钠。在具体实施方式中，催化剂在例如大约20℃至大约80℃的中等低温下有效，所述催化剂例如叔丁基过辛酸盐(peroctoate)、过氧化苯甲酰、二(仲丁基)过氧化二碳酸酯。
在另一种实施方式中，可采用传统的氧化还原聚合催化剂。不想局限于理论的话，采用聚合用氧化还原催化剂引发聚合可能是有利的，因为聚合可在低温下以合理的速率发生，例如大约0℃至大约50℃。本领域熟知和使用的任何氧化还原聚合催化剂可应用于聚合反应，例如，硫酸氢钠、过硫酸铵、硫代硫酸钠和过硫酸钾等。
所述可聚合材料可由任何方法制备。例如，在一种实施方式中，所述可聚合单体与脱模剂可结合在单一混合物中。也可添加任选的成孔剂、交联剂和/或聚合引发剂。在另一种实施方式中，可将可聚合单体和交联剂混合以形成母料，并且在聚合之前，可将成孔剂、聚合引发剂、脱模剂添加到所述母料或部分母料中。在另外的又一个实施方式中，附加的脱模剂可用于涂覆模具的内表面。在这样的实施方式中，可采用本领域熟知的任何方法将混入液体可聚合材料的相同种类的脱模剂或不同种类的脱模剂应用于所述模具或聚合柱，所述方法例如，浸涂、喷涂或漆涂到所述模具的内表面上。通常，可使用充足的脱模剂以在所述模具的所有内表面完全覆盖一薄层脱模剂。
可聚合材料的聚合可以以本体聚合的方式完成或用惰性溶剂完成。在采用溶剂的实施方式中，合适的溶剂可包括：水；诸如水溶性低脂肪一元醇以及多元醇之类的有机溶剂，例如，乙二醇、丙三醇、二氧六环等，以及所述溶剂的混合物。
在某些实施方式中，可使用电磁辐射(例如紫外线、X射线、伽马射线或微波辐射及本领域熟知的其他任何形式的辐射)实现可聚合材料的聚合。一般而言，可以使用催化有效量的催化剂和/或引发剂和/或电磁辐射以优化聚合反应。例如，在一个具体实施方式中，采用紫外线辐射固化包含催化剂安息香甲醚(BME)的液体可聚合材料。
药筒可利用本领域所知的任何方法由上面所描述的材料制备，所述方法例如挤压、注射成型，反应注射成型，压缩成型或旋转浇铸。在示例性实施方式中，植入装置是通过离心浇铸或旋转浇铸制得的，其中药筒是通过制备大小合适聚合柱或模具制得，该聚合柱的一端封闭而另一端末端开口，并调整所述聚合柱或模具以适合于绕所述聚合柱或模具的纵轴旋转；将单体引入到所述聚合柱或模具；绕所述聚合柱或模具的纵轴以足够沿所述聚合柱或模具的内表面放射状地向外转移所述单体的速度旋转所述聚合柱或模具，并保持所述聚合柱或模具与地面大体平行，以使单体呈现出具有芯部的圆筒形结构；聚合所述单体以将其转化为具有同心圆筒形芯部的固态模制成型制品；并获得所述制品或贮液药筒。
一般而言，本文描述的模具或聚合柱具有圆筒形的内表面，这样聚合柱内部的横截面呈圆形而且直径基本相同且光滑。各种不同实施方式的模具或聚合柱可由任何合适材料制成，所述合适材料例如：塑料(包括但不局限于聚乙烯、聚丙烯和聚苯乙烯)、金属、玻璃等。在一些实施方式中，所述聚合柱可由允许电磁辐射进入到该聚合柱的聚合区域的材料制得，并且在某些实施方式中，玻璃，例如耐热玻璃(PytexTM)，被用于制造模具或聚合柱。
如上所制备的单体或可聚合材料随后可被引入到模具。然后，可绕其纵轴旋转模具或者聚合柱，并维持在与地面平行的位置直到可聚合材料稳定成预定的形状。所述模具或聚合柱旋转的速度可根据所制造的药筒的大小、所使用的可聚合材料的种类和脱模剂的效力而变化。例如在一些实施方式中，旋转速度可从小于约1000转/分至大于6000转/分变化，以及在某些实施方式中，旋转的速度可约为2150转/分。
在已获得预定形状后，可聚合材料可被聚合和固化。根据所使用的可聚合材料的种类和所制备的药筒的大小，可使用许多方法进行固化并且固化可持续任意时长。例如，当可聚合材料已经达到预定形状时，可用紫外线照射模具或聚合柱一段时间，例如约1分钟至约10分钟，以引发所述可聚合材料的聚合。所述药筒接着可进行热固化和退火。例如，药筒可在高达约100℃的温度下热固化约60分钟，随后在高达约120℃的温度下后固化约30分钟，接着在约130℃时退火约30分钟，逐渐冷却到环境温度(约25℃)。固化过的药筒可从所述模具或聚合柱上移走，清洗该固化后的药筒以去除多余的脱模剂和/或提取成孔剂，并且磨光该固化后的药筒以获得光滑、无刻痕的表面。
在一些实施方式中，药筒用于药物递送装置的制造。在这种实施方式中，预定量的活性剂(例如药物)、或者惰性无毒材料(例如医用级硅油)和活性剂的掺和剂或悬浮液可导入药筒，部分地装填芯部。在某些实施方式中，惰性材料层(例如Teflon带)可被置于活性剂之上，并且覆盖物上方的、芯部内的空隙可被密封以阻止漏入药筒或从药筒漏出。该密封可以通过用可聚合材料(例如用于制造所述药筒的可聚合材料)填充所述空隙，并聚合所述可聚合材料以形成密封药筒开口的塞子的方式形成。在一些实施方式中，用来形成塞子的可聚合材料可以是用来制作药筒的液体可聚合材料并且其平衡含水量不超过亲水药筒在最大水合作用下的平衡含水量。在其他实施方式中，所述可聚合材料可以是类似成分的但是具有比药筒制造中使用的液体可聚合材料更高的亲水性。
在一个示例性实施方式中，用于由活性剂(所述活性剂由聚四氟乙烯生料带覆盖)填充芯部的药筒的塞子可通过下述步骤制得：首先清洁，然后利用合适的扩孔器谨慎地对药筒的开口端进行扩孔，略微地增加所述活性剂上芯部的内部表面区域以制得所述塞子。扩展的表面区域可接着用足量的一元醇或多元醇(例如乙醇)清洁，致使药筒表面轻微膨胀。使用细针注射器，将少量的液体可聚合材料注入药筒填充芯部直到顶部。通过下述方式聚合可聚合材料：将药筒放在适当的位置使其纵轴垂直于地面，使用例如车床，以相对较低的速度(例如大约100转/分至大约200转/分)旋转药筒，然后将药筒置于紫外线下几分钟，例如，5至10分钟。如果活性剂对紫外线敏感，可使用防护物(例如铝箔)来保护活性化合物免受紫外线照射。一般而言，塞子固化应在不对药剂有损的温度下进行，例如环境温度。不想局限于理论的话，药筒开口端的扩孔和清洗促进可聚合亲水材料到已处理表面的渗透。
根据用于制造药筒的材料和待递送的活性剂，已填充和密封的药筒可用本领域所知的任何灭菌技术灭菌。例如，合适的灭菌技术可包括但不局限于热灭菌、诸如钴60照射、伽马射线或电子束之类的辐射灭菌、环氧乙烷灭菌等。在某些实施方式中，附于药筒的活性剂在灭菌过程中可作为抗氧化剂或自由基清除剂以减少或消除灭菌过程(例如，照射)形成的自由基的不利影响。
在各种不同实施方式中，如上所述的药筒和/或医疗装置在灭菌前或灭菌后可贮存起来，并且所述药筒可贮存于干包装或湿包装中。在药筒贮存于湿包装的实施方式中，所述包装可以包含保湿液。所述保湿液可模拟活性化合物将被释放的环境；例如所述保湿液体可模拟体液、无菌水、泪液、生理盐水溶液、磷酸缓冲液等。在药筒贮存于干包装的实施方式中，药筒在使用之前可在上述的任何一种保湿液中培养。例如用作植入装置的干药筒在植入前可在无菌的生理盐水溶液中水合。可选择地，一些植入物在植入时可以自水合成为干植入物，因此，植入前植入物的水合就不是必须的。
本领域的技术人员容易意识到，出于所有目的已讨论的所有范围和比率能够描述并且也确实必须能够描述其中所有的子范围和子比率，并且所有这些子范围和子比率也构成本发明的一部分。所有列出的范围和比率可以容易地被认为得到充分描述并使同样的范围或比率能够分解为相等的1/2，、1/3、1/4、1/5、1/10等等。作为非限制性的例子，本文已讨论的每个范围或比率可轻易地分解为下三分之一，中三分之一和上三分之一等。
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参考下面的实施例，将更容易理解如此概括描述的本发明，所述实施例是用作例证说明并无意限定本发明。
实施例1
表2描述了已经制备的几种单体混合物。
表2：单体混合物
植入物 ％HEMA ％HPMA ％TMPTMA ％BME ％P-16   ％TritonX-100  ％维生素ETPGS
  1   40   59.5   0.5   0.3   0.1   1.0
  2   40   59.5   0.5   0.3   0.1   1.0
旋转浇铸和聚合体脱离特性被评估并以0周，1周，2周，3周和4周为时间间隔制成表，分别标记为T0、T1week、T2weeks、T3weeks和T4week，连续三天使用20个每天经1％的聚二甲硅氧烷处理的玻璃模具。
对于植入物1，第一个时间点的第一个周期没有产生可接受的释放特性，因而该实验被放弃。此处用到的术语“可接受的脱离特性”是指：植入物一旦在模具内聚合完成就能够从模具中脱离而不影响植入物的完整性。例如，具有脱模剂的植入物会从模具上脱离而无须通过撕破、打破、砸破或其他有害事件来分裂出植入物。植入物1的不可接受的脱离特性导致的结果是，不局限于理论的话，人们相信可接受的脱离特性的一个因素可能是脱模剂的分子量。
对于植入物2，在每个时间点，每组20个模具，持续评估3个旋转浇铸周期，除了一点，在连续3天(在T0，第二周期和第三周期被一个周末中断)。对于每一个时间点，在第三个周期没有观测到失败，每个都提供了可接受的脱离特性。在跨越四周时间总共299个单独的旋转浇铸周期中，没有观测到一例失败-单体混合物在可接受的期限内分布在所有的模具内，并且得到的药筒在后固化之后可容易地从所述模具内移开。
实施例2
单体混合物是按照表3和如下描述制备。
表3：单体混合物
剂型 ％HEMA ％HPMA ％TMPTMA ％BME ％P-16   ％抗氧化剂或Triton(制剂2-8不包含Triton)
  1   20   79.5   0.5   0.3   0.1   1.0％Triton
2 20 79.5 0.5 0.3 0.1   0.1％BHT，0.1％没食子酸丙酯
  3   20   79.5   0.5   0.3   0.1   无
  4   20   79.5   0.5   0.3   0.1   0.1％BHT
  5   20   79.5   0.5   0.3   0.1   0.1％没食子酸丙酯
6 20 79.5 0.5 0.3 0.1   0.05％抗坏血酸，0.1％没食子酸丙酯
  7   20   79.5   0.5   0.3   0.1   0.1％抗坏血酸
  8   20   79.5   0.5   0.3   0.1   0.1％维生素E TPGS
制备每种剂型大约15-20个药筒，并以10-11kGy的伽马射线照射。最初测量来自每种剂型的5个药筒的拉伸强度。剩余的药筒在37℃的温度下贮存，并在3个月和8个月时再次测试所述剩余的药筒的拉伸强度。表4中提供了数据。利用维生素E TPGS制备的药筒在最初的照射之后和在37℃的温度下贮存3个月和8个月之后具有最高的拉伸强度。抗坏血酸似乎同样有效，然而由于维生素E TPGS的高分子量，它的效果与低分子量的抗氧化剂相比可持续更长时间。
表4：拉伸强度
  剂型   最初   3个月   8个月
  1   1.84   1.68   1.12
  2   1.63   2.10   1.29
  3   1.77   1.93   1.50
  4   1.76   2.11   1.66
  5   1.44   2.10   1.75
  6   1.80   2.19   1.78
  7   1.67   2.26   1.81
  8   1.94   2.26   1.86
实施例3
实施例1中所描述的单体混合物是通过将组成为88％奥曲肽，10％羟丙基纤维素和2％硬脂酸镁的颗粒装载到植入物2的药筒中制备的。全部的颗粒装载约是95-100毫克。植入物的奥曲肽洗提表明维生素E TPGS是可接受的模具脱模剂，并记述在表5中。
表5：药筒中奥曲肽的释放量(μg/天)
  剂型   14天   28天   42天   56天
  2   261   601   549   468
虽然已举例说明和描述了一些实施方式，但是应该理解，在不脱离本发明权利要求所限定的总体范围的条件下，可根据本领域的现有技术在其中作出变化和修改。

Claims (27)

1.一种装置包括：
聚合材料；以及
脱模剂，所述脱模剂为非离子表面活性剂；
其中，所述装置为模制成型的贮液植入物，所述贮液植入物包括用于容纳活性剂和任选的药物载体的芯部，并且，所述脱模剂具有至少1000克/摩尔的分子量。
2.如权利要求1所述的装置，其中所述非离子表面活性剂包括聚乙二醇亲水尾端和亲油头端。
3.如权利要求1所述的装置，其中所述脱模剂选自：布里杰35（Brij35）、聚氧乙烯（20）失水山梨醇三油酸酯、吐温20、吐温80、维生素E TPGS以及其中任意两种或两种以上的混合物。
4.如权利要求1所述的装置，其中所述脱模剂具有至少1200克/摩尔的分子量。
5.如权利要求1所述的装置，其中所述贮液植入物为干植入物。
6.如权利要求5所述的装置，其中所述干植入物具有350mm2或者更大的表面积。
7.如权利要求5所述的装置，其中所述干植入物具有350mm2至600mm2的表面积。
8.如权利要求1所述的装置，其中所述贮液植入物为水合植入物。
9.如权利要求8所述的装置，其中所述水合植入物具有500mm2或者更大的表面积。
10.如权利要求8所述的装置，其中所述水合植入物具有500mm2至800mm2的表面积。
11.如权利要求1所述的装置，其中所述聚合材料是由包含两种或两种以上可聚合单体的单体混合物制备。
12.如权利要求11所述的装置，其中所述可聚合单体为亲水单体、疏水单体或其混合物。
13.如权利要求12所述的装置，其中所述亲水单体选自：甲基丙烯酸-2-羟乙酯、丙烯酸-2-羟乙酯、甲基丙烯酸羟丙酯、丙烯酸羟丙酯、甲基丙烯酸羟丁酯、丙烯酸羟丁酯、甲基丙烯酸二甘醇酯、丙烯酸二甘醇酯、丙二醇甲基丙烯酸酯、丙二醇丙烯酸酯、二丙二醇甲基丙烯酸酯、二丙二醇丙烯酸酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、丙烯酸缩水甘油酯、甲基丙烯酸甘油酯、丙烯酸甘油酯、N-甲基甲基丙烯酰胺、N,N-二甲基甲基丙烯酰胺、N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基甲基吡咯烷酮、N-乙烯基己内酰胺、N-乙烯基-2-甲基己内酰胺、N-乙烯基-3,5-二甲基己内酰胺或者其中任意两种或两种以上的混合物。
14.如权利要求12所述的装置，其中所述疏水单体选自：丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲氧基甲酯、甲基丙烯酸甲氧基甲酯、丙烯酸乙氧基甲酯、甲基丙烯酸乙氧基甲酯、甲基丙烯酸甲氧基乙酯、乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯或者其中任意两种或两种以上的混合物。
15.如权利要求12所述的装置，其中所述可聚合单体为液体。
16.一种方法包括：
用单体和脱模剂装填聚合柱或模具，其中，所述脱模剂为非离子表面活性剂；
以及
绕所述聚合柱或模具的纵轴以足够沿该聚合柱或模具的内表面向外放射状地转移所述单体的速度旋转所述聚合柱或模具；
保持所述聚合柱或模具在与地面大体平行的位置；
聚合液体可聚合材料；并且
获得贮液植入装置；
其中所述脱模剂具有至少1000克/摩尔的分子量。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述非离子表面活性剂包括聚乙二醇亲水尾端和亲油头端。
18.如权利要求16所述的方法，其中所述脱模剂选自：布里杰35（Brij35）、聚氧乙烯（20）失水山梨醇三油酸酯、吐温20、吐温80、维生素E TPGS以及其中任意两种或两种以上的混合物。
19.如权利要求16所述的方法，其中所述脱模剂具有至少1200克/摩尔的分子量。
20.如权利要求16所述的方法，其中所述贮液植入物为干植入物。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述干植入物具有350mm2或者更大的表面积。
22.如权利要求20所述的方法，其中所述干植入物具有350mm2至600mm2的表面积。
23.如权利要求16所述的方法，其中所述贮液植入物为水合植入物。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述水合植入物具有500mm2或者更大的表面积。
25.如权利要求23所述的方法，其中所述水合植入物具有500mm2至800mm2的表面积。
26.如权利要求16所述的方法，其中所述单体为包含两种或两种以上可聚合单体的混合物。
27.如权利要求16所述的方法，其中还用自由基聚合催化剂装填所述聚合柱或模具，所述自由基聚合催化剂选自：有机过氧化物、过碳酸盐、过氧化氢、碱金属硫酸盐、安息香甲醚或者其中任意两种或两种以上的混合物。
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