KR20100036225A - 이식 장치 이형제 및 이의 사용 방법 - Google Patents

이식 장치 이형제 및 이의 사용 방법 Download PDF

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KR20100036225A
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엔도 파마슈티컬즈, 솔루션스 아이엔씨.
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Abstract

고분자 재료 및 이형제로부터 의학 이식 장치를 제조하는데, 여기서 장치는 성형된 저장기 이식물이고, 이형제는 분자량(MW)이 1,000 이상이다. 이형제는 Brij 35, 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 트리올레에이트, Tween 20, Tween 80, Vitamin E TPGS 및 이의 2 이상의 혼합물과 같은 비이온성 계면활성제일 수 있다. 수화 이식물은 표면적이 약 500 ㎟ 이상일 수 있다.

Description

이식 장치 이형제 및 이의 사용 방법{IMPLANT DEVICE RELEASE AGENTS AND METHODS OF USING SAME}
관련 출원에 대한 상호 참조
본원은 임의의 그리고 모든 목적을 위해 그 전체를 본 명세서에서 참고로 인용하는, 2007년 4월 27일 출원된 미국 가출원 제60/914,511의 우선권 청구를 주장한다.
분야
일반적으로, 본 발명은 의학 이식 장치 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
약물은 경구, 정맥내 투여, 에어로졸의 흡입, 경피 패치 및 피하 이식물을 비롯한 다양한 방법에 의해 환자에게 전달될 수 있다. 선택된 방법은 다른 것들 중에서도 농도가 유지되어야 하는 지속 기간 및 환자에서 달성되어야 하는 약물 또는 약제의 원하는 치료 농도에 따라 달라진다.
피하 이식물은 환자의 피부 아래로 도입되어 약물 또는 다른 약학적 재료가 환자에게 피하로 도입 또는 투여되게 한다. 일반적으로, 피하 이식물에 의해 투여되는 약물은 장기간에 걸쳐 천천히 방출되어 균일 용량의 약물이 수 개월 또는 수 년에 걸쳐 분배되게 한다.
이식물의 크기 및 형상은 피하 이식물로부터 나오는 특정 약물의 전달 속도를 결정하는 데에 있어서 중요하다. 실제적으로 피하 이식물의 치수에 대한 제한을 고려한다. 예컨대, 통상적인 이식물의 길이는 일반적으로 약 1½ 내지 2 인치 길이로 한정되는데, 이는 이식물이 더 길면 정확하게 배치하기 어렵고, 파손될 가능성이 더 클 수 있으며, 이로 인해 약물 전달 속도에 영향을 미칠 수 있고, 또한 일반적으로 더욱 성가시며 표면적으로 드러나기 때문이다. 이로 인해, 단일의 더 긴 이식물보다는 원하는 양의 약물을 제공하기 위해 다수의 개별적이고 더 짧은 이식물을 이식할 필요가 있을 수 있다. 그러나, 1 이상의 이식물을 투여하는 것은 시간이 많이 걸리고, 성가시며 비용이 많이 든다.
예컨대 약물 또는 약학적 재료와 같은 피하 이식물을 이용하여 투여된 활성제는 생물학적으로 불활성인 고분자로 제조된 카트리지에 넣을 수 있다. 이러한 경우, 카트리지는 일반적으로 사용되는 고분자의 유형에 따라 압출, 사출 성형, 반응 사출 성형, 압축 성형 또는 스핀 캐스팅에 의해 제조된 원통형 중공 관이다. 이러한 원통형 중공 관은 1 이상의 개구단을 가질 수 있다. 예컨대 본 명세서에서 그 전체를 참고로 인용하는 미국 특허 제5,266,325호, 동 제5,292,515호 및 동 제6,361,797호는 카트리지에 적절한 스핀 캐스팅 방법을 개시한다. 성형 또는 캐스팅 후, 활성제를 일반적으로 펠렛 형태인 카트리지의 저장기 또는 중공 코어에 도입할 수 있다. 중합성인 추가의 액상 재료를 코어 개구부에 도입하고 경화시켜 카트리지를 밀봉할 수 있다.
주형으로부터 카트리지를 제거하는 것을 돕는 이형제가 당업계에 잘 알려져 있다. 이러한 이형제는 일반적으로 주형 위에 또는 주형에 딥코팅되거나, 분무되거나 또는 페인팅되어, 성형된 중합 재료가 주형으로부터 용이하게 배출되게 하는데, 이는 그렇게 하지 않으면 주형에 부착될 수 있다. 그러나, 잔류 이형제가 성형 물품에 부착될 수 있으며, 깨끗하고 멸균되어야 하는 이식 장치의 경우, 이 이형제는 부작용을 일으키지 않고 환자에 도입될 수 있는 재료로 제조되거나 또는 이식 장치의 표면으로부터 제거되어야 한다.
상기 논의한 잔류 이형제가 남는 문제는 아마도 성형할 중합성 재료를 도입하기 전에, 최종적으로 카트리지를 형성하게 될 중합성 재료와 이형제를 배합하여 회피할 수 있으며, 단, 물론 이형제는 성형 물품의 고분자와 부작용을 일으켜서 예컨대 물품의 구조를 약화시키지 않아야 하고, 환자에 도입하기에 안전해야 한다. 따라서, 본 발명의 일측면에서, 카트리지의 고분자와 바람직하지 않게 반응하지 않고 환자에 안전하게 도입될 수 있는 효과적인 이형제가 제공된다. 또한, 하기에 추가로 설명하는 바와 같이 선택된 이형제는 고분자 카트리지를 멸균의 부작용으로부터 보호한다.
개요
제1 측면에서, 고분자 재료 및 이형제를 포함하는 장치가 제공되는데, 여기서 장치는 성형된 저장기 이식물(molded, reservoir implant)이고, 이형제는 분자량이 1000 g/mol 이상이다. 일부 구체예에서, 이형제는 비이온성 계면활성제이다. 예컨대, 비이온성 계면활성제는 폴리에틸렌 글리콜 친수성 꼬리 및 친지성 머리를 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, 이형제는 Brij 35, 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 트리올레에이트, Tween 20, Tween 80 및/또는 Vitamin E TPGS 또는 이의 2 이상의 혼합물에서 선택된다. 또 다른 구체예에서, 이형제는 분자량(MW)이 약 1,200 이상이다.
일부 구체예에서, 저장기 이식물은 건조 이식물이다(즉, 수화되지 않음). 건조 이식물은 일부 구체예에서 표면적이 약 350 ㎟ 이상이거나, 또 다른 구체예에서 표면적이 약 350 ㎟ 내지 약 600 ㎟인 것으로 추가로 설명할 수 있다.
또 다른 구체예에서, 저장기 이식물은 수화 이식물이다. 수화 이식물은 일부 구체예에서 표면적이 약 500 ㎟ 이상이거나, 또는 다른 구체예에서 표면적이 약 500 ㎟ 내지 약 800 ㎟인 것으로 추가로 설명할 수 있다.
다른 측면에서, 이식 장치의 제조 방법이 제공된다. 이러한 방법은 중합 컬럼 또는 주형에 단량체 및 이형제를 채우는 단계; 중합 컬럼 또는 주형의 내표면을 따라 단량체를 방사 방향 바깥쪽으로 배치하기에 충분한 속도로 중합 컬럼 또는 주형을 이의 세로 축 주위로 회전시키는 단계; 바닥에 실질적으로 평행한 위치에 중합 컬럼 또는 주형을 유지시키는 단계; 액상 중합성 재료를 중합하는 단계; 및 저장기 이식 장치를 회수하는 단계를 포함할 수 있으며, 여기서 이형제는 분자량(MW)이 1,000 이상이다.
상세한 설명
본 발명의 조성물 및 방법을 설명하기 전에, 본 발명은 기재된 특정 분자, 조성물, 방법론 또는 프로토콜에 한정되지 않음을 이해해야 하며, 당업자는 이들 예가 변경될 수 있음을 인지할 것이다. 설명에 이용된 용어론은 특정 양태 또는 구체예만을 설명하기 위한 것이며, 청구 범위에 의해서만 한정되는 본 발명의 범위를 한정하려 하는 것이 아님을 또한 이해해야 한다. 본 명세서에 사용된 용어는 당업자가 인지하고 알고 있는 의미를 가지지만, 편의 및 완전성을 위해, 선택된 용어 및 이의 의미를 하기에 기재한다.
본 명세서 및 청구 범위에 사용된 바의 단수형 "a", "an" 및 "the"는 문맥이 달리 명시하지 않는 한 복수에 대한 지칭도 포함시키고자 함을 또한 알아야 한다. 달리 정의하지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 당업자가 보통 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 또는 등가인 임의의 방법 및 재료를 본 발명의 구체예의 실시 또는 시험에 사용할 수 있긴 하지만, 바람직한 방법, 장치 및 재료를 이제 기재한다. 본 명세서에 언급된 모든 공개물은 본 발명을 지지하는 정도로 참고로 인용한다. 본 발명이 종래의 발명에 의해 이러한 개시가 선행되는 것을 허용하는 것으로 이해해서는 안 된다.
본 명세서에 사용된 바의 용어 "약"은 사용되는 수의 수치의 플러스 또는 마이너스 10%를 의미한다. 예컨대 약 50%는 45% 내지 55% 범위를 의미한다.
"조절 방출 제제"는 장기간에 걸쳐 미리 결정된 치료 유효량의 약물, 또는 합성 화합물 또는 폴리펩티드와 같은 다른 활성제를 지속 방출하도록 설계된 제제를 지칭하는데, 이는 결과적으로 원하는 치료 효과를 달성하는 데에 필요한 치료의 수를 감소시킨다. 조절 방출 제제는 원하는 효과를 달성하는 데에 필요한 치료의 수를 감소시키는 것을 도울 수 있다. 조절 방출 제제는 실질적으로 전달 환경에 배치한 직후 활성제의 방출을 개시하고, 이어서 활성제를 일관적이고 지속적으로 방출하여, 피험체에서 원하는 약동학적 프로파일을 달성할 수 있다. 일부 구체예에서, 활성제의 방출을 0차이거나 또는 거의 0차이다.
용어 "환자" 및 "피험체"는 인간을 비롯한 모든 동물을 의미한다. 환자 또는 피험체의 예는 인간, 암소, 개, 고양이, 염소, 양 및 돼지를 포함한다.
본 명세서에 사용된 바의 용어 "약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 및 프로드럭"은 건전한 의학 판단의 범위 내에 있으며, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 등 없이 환자의 조직과 접촉하여 사용하기에 적절하고, 타당한 이익/위험 비를 가지며, 의도하는 용도에 효과적인 화합물의 카르복실레이트 염, 아미노산 부가 염, 에스테르, 아미드 및 프로드럭 뿐 아니라, 가능한 경우 화합물의 쌍성 이온을 지칭한다.
용어 "프로드럭"은 예컨대 혈액 내 가수분해에 의해 상기 제제의 모 화합물을 얻기 위해 생체 내에서 빠르게 변형되는 화합물을 지칭한다. 철저한 논의는 문헌(T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of A.C.S. Symposium Series) 및 문헌(Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987)에 제공되어 있는데, 이들 모두는 본 명세서에서 참고로 인용한다.
또한, 화합물은 비용매화 형태 뿐 아니라, 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용 가능한 용매와의 용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형태를 비용매화 형태와 등가인 것으로 고려한다.
본 명세서에 사용된 바의 표현 "거대 분자 약물"은 일부 구체예에서 1,000 g/mol 초과, 다른 구체예에서 약 1,000 g/mol 내지 약 25,000 g/mol, 또는 또 다른 구체예에서 25,000 g/mol 초과의 분자량을 갖는 약물, 즉 특정 신체 기관 또는 작용의 활성에 영향을 미치는 물질을 포함시키고자 한다. 일부 약물, 예컨대 스테로이드, 동화 약물 및 인슐린은 응집하는 경향에 특징이 있으며, 결과적으로 용해도를 감소시킨다. 적절한 약물은 에도크린 제제, 화학요법제, 항생제, 항약물 중독제, 종양 치료제, 항진균제, 폐 기능이상 방지제, 효소 및 중추 신경계에 영향을 미치는 거대 분자 단백질을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 바람직한 거대 분자 약물은 (1) 성장 호르몬 및 이의 유사체, (2) 인슐린 및 인슐린 유사 성장 인자, 예컨대 소마토메딘 및 이의 유사체, 및 (3) 프로락틴 및 이의 유사체와 같은 다른 뇌하수체 유도 호르몬과 같은 천연 및 재조합 생활성 단백질 및 이의 유사체를 포함한다.
용어 "염"은 본 명세서에 제공된 화합물의 비교적 비독성의 무기 및 유기 산 부가염을 지칭한다. 이들 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 계내에서, 또는 적절한 유기 또는 무기 산과의 유리 염기 형태로 정제된 화합물을 개별적으로 반응시키고 이에 따라 형성된 염을 단리하여 제조할 수 있다. 대표적인 염은 아세테이트, 브롬화수소염, 염산염, 설페이트, 비설페이트, 니트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 발러레이트, 올레에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토비오네이트 및 라우릴설포네이트 염 등을 포함한다. 이들은 알칼리 금속 및 알칼리 토금속, 예컨대 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등 뿐 아니라, 비독성 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등에 기초한 양이온을 포함할 수 있다[예컨대 본 명세서에서 참고로 인용하는 문헌(S.M. Barge et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19) 참고].
"치료"는 예방(방지)를 위해 또는 환자가 겪고 있는 상황에서 질환 또는 질병을 치료하기 위해 환자에 대해 의학적 절차를 수행하거나 의약을 투여하는 것을 지칭한다.
"치료 유효량"은 의학 병태와 관련된 증상을 감소, 예방 또는 개량하기에 충분한 양이다. 호르몬 요법의 문맥에서, 이는 질병 또는 질환에 있어서 호르몬 수준 또는 신체 기능을 정상화하는 것을 의미할 수도 있다.
문맥이 달리 지시하지 않는 한, 용어 "공중합체"는 2 이상의 에틸렌계 불포화 단량체의 혼합물을 중합하여 제조된 고분자를 포함한다.
용어 "HEMA 단위(들)"는 2-히드록시에틸 메타크릴레이트("HEMA")를 포함하는 친수성 재료를 중합하여 얻어진 고분자에서 생기는 하기 구조를 의미한다:
Figure 112009068987360-PCT00001
용어 "HPMA 단위(들)"는 히드록시프로필 메타크릴레이트("HPMA")를 포함하는 친수성 재료를 중합하여 얻어진 하기 구조를 의미한다:
Figure 112009068987360-PCT00002
용어 "HBMA 단위(들)"는 2-히드록시부틸 메타크릴레이트("HBMA")를 포함하는 친수성 재료를 중합하여 얻어진 중합체에서 생기는 하기 구조를 의미한다:
Figure 112009068987360-PCT00003
본 명세서에 기재한 구체예는 일반적으로 의학 장치로서 사용하기 위한 성형 물품의 제조에 사용되는 이형제에 관한 것이다. 일반적으로, 이형제는 주형으로부터 성형 물품을 효과적으로 이형시키게 할 수 있는 화합물이다. 그러나, 의학 장치에 사용하기 위한 이형제는 또한 성형 물품과 반응성이 없을 수 있고, 환자에게 안전하게 도입될 수 있으며, 특정 구체예에서는 멸균 공정에 의해 생기는 성형 물품에 대한 부작용에 대해 보호할 수 있다.
본 명세서에 구체적으로 이형제는 일반적으로 비이온성 계면활성제이며, 바람직한 구체예에서, 이형제는 Vitamin E TPGS이다. Vitamin E TPGS는 D-α-토코페릴(Vitamin E) 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트의 약어이다. 이 이형제는 우수한 이형 특성을 제공하며, 이식물에 적절한 안전성 프로파일을 제공하면서 성형 물품과 반응성이 없다. 또한, 이 이형제는 산화방지제 또는 자유 라디칼 스캐빈져로서 작용할 수 있으며, 이에 따라 성형 물품의 멸균, 특히 조사 방법을 비롯한 자유 라디칼을 생성시킬 수 있는 멸균 방법과 관련된 성형 물품에 대한 부작용을 방지하거나 또는 감소시킬 수 있다. 특정 구체예에서, 이형제는 원하는 단량체 혼합물에 용해된다. 예컨대, 예컨대 HEMA, HPMA 및 HBMA의 조합과 같은 친수성 단량체 재료를 성형 공정 동안 Vitamin E TPGS와 같은 양쪽성 이형제와 함께 사용할 수 있다.
비이온성 계면활성제가 당업계에 공지되어 있으며, 이는 일반적으로 폴리에티렌 글리콜 친수성 꼬리 및 친수성 머리로 구성될 수 있다. 예컨대, Vitamin E TPGS에서 친수성 머리는 토코페롤 숙시네이트이고, Triton X-100에 대해서 친수성 머리는 이소옥틸페닐기이다. 비이온성 계면활성제는 예컨대 친지성 머리에 대한 폴리에틸렌 글리콜 꼬리의 크기와 관련된 친수성-친지질성 균형(HLB); 마이셀이 형성되는 계면활성제의 농도인 임계 마이셀 농도(CMC); 및 유사한 특성을 갖는 다른 계면활성제에 대한 친수성 및 친지성 부분의 크기를 나타내는 분자량(MW)과 같은 몇 개 변수에 특징이 있을 수 있다. 또한, CMC는 계면활성제의 표면 활성의 지표이며, 낮은 CMC는 더 강한 결합력으로 인해 더욱 안정한 마이셀의 지표이다. 하기 표 1은 몇 개의 계면활성제 및 이의 물리적 특성을 기재한다.
계면활성제
명칭 ∼ MW HLB CMC( mM )
Triton X-100 625 13.5 0.2―0.9
Vitamin E TPGS 1513 13 0.1
Triton X-114 537 12.4 0.2
Brij 35 1200 16.9 0.05-0.1
Tween 20 1228 16.7 0.06
Tween 80 1310 15 0.012
수크로오스 모노라우레이트 525 ∼8 0.2
이식 장치와 함께 사용하기 위한 추가의 이형제는 폴리옥시에틸렌(2) 스테아릴 에테르, 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌(5)노닐페닐 에테르, 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 트리올레에이트, 폴리옥시에틸렌(10)이소옥틸페닐 에테르 등 또는 이들 이형제의 조합을 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
특정 구체예에서, 이형제는 지방산의 폴리옥시에틸렌 에스테르 또는 다른 소수성 화합물이다. 이들 화합물은 당업계에 잘 알려져 있으며, 폴리옥시에틸렌 꼬리 및 포화 또는 불포화 친수성 머리를 포함한다. 다양한 구체예의 소수성 부분은 예컨대 페놀, 카테콜, 레조르시놀, 히드로퀴논, 토코페롤, Vitamin E 등과 같은 다환식 방향족 부분 또는 임의의 방향족 기 포함 부분을 포함할 수 있으며, 이소프레노이드 또는 비이소프레노이드일 수 있다. 이들 방향족 부분과 관련된 측쇄는 임의의 길이일 수 있으며, 임의의 수의 이중 결합 및/또는 치환기를 더 포함할 수 있다. 예컨대, 비이온성 계면활성제는 천연 토코페롤, 또는 임의의 아이소형, 라세미체 또는 화학적 개질 유도체, 예컨대 Vitamin E TPGS를 비롯한 상업적 제조 토코페롤을 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 토코페롤은 또한 토코페롤의 산화 생성물, 예컨대 α-토코페롤, 토코페롤 퀴논, 토코페롤 히드로퀴논, 에폭시토코페롤 및 니트로토코페롤의 산화 생성물을 포함할 수 있다.
이론에 구속시키려는 것은 아니지만, 고분자량 이형제는 저분자량 이형제보다 개선된 이형 특성을 제공하는 것으로 여겨진다. 이와 같이, 바람직한 구체예에서, 이형제는 분자량(MW)이 약 1,000을 초과한다. 다른 구체예에서, 이형제는 분자량(MW)이 약 1,200을 초과한다. 또 다른 구체예에서, 이형제는 분자량이(MW) 약 1,000 내지 약 2,000, 바람직하게는 약 1,200 내지 약 1,800이다.
구체예의 성형 물품은 임의의 성형 물품일 수 있으며, 특히 성형 물품은 약물 전달을 위한 이식 장치와 같은 의학 장치에 사용될 수 있다. 약물 전달 이식 장치는 동물, 예컨대 인간, 양, 개, 고양이, 칠면조, 소 등에 대해 활성제를 지연/지속 및 즉시/지속 방출시키는 데에 매우 유용하다. 이러한 이식 장치는 당업계에 공지되어 있으며, 예컨대 본 명세서에 그 전체를 참고로 인용하는 미국 특허 제5,266,325호, 동 제5,292,515호 및 동 제6,361,797호에 개시되어 있다.
다양한 구체예에서, 이식 가능한 약물 전달 장치로서 사용되는 카트리지를 원통 또는 고리 형상을 포함하나 이에 한정되지 않는 임의의 형상으로 성형할 수 있으며, 카트리지의 치수는 용도에 따라 변경될 수 있다. 특정 구체예에서, 이형제를 사용하여 제조된 약물 전달 장치는 내부 저장기 또는 "코어" 내에 활성제, 및 임의로 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 원통 형상 이식물이다. 이식물의 (내부 및 외표면 사이의) 막 두께는 실질적으로 균일하며, 담긴 제제의 이형을 위한 속도 제한 장벽으로서 작용할 수 있다. 이러한 이식물은 가소화 또는 수화시키고, 다양한 의학적 용도에 사용하기 위해 다른 기하학인 형상으로 만든 물품으로 재성형할 수 있다. 크세로겔과 같은 친수성 이식물은 물을 용이하게 흡수하며, 수화 상태에서 이를 수화겔로 지칭한다. 어느 형태에서도, 이는 생체 적합성이며, 숙주에 비독성이고, 비생분해성이고, 수팽윤성이며, 수불용성이다.
적절한 전달 장치는 치료 용량의 활성제를 수성 전달 환경에 지연/지속 방출시킬 수 있다. 본 명세서에 사용된 바의 용어 "활성제" 또는 "활성 화합물"은 넓게는 유리하고 유용한 결과를 이끌어내기 위해 이식 가능한 전달 장치로부터 전달될 수 있는 임의의 화합물 또는 화합물의 혼합물을 포함한다. 고체 형태이던 또는 액체 형태이던 간에 활성제는 수계에서 딱 맞는 수화겔 막을 통해 전달 환경으로 방출될 수 있게 하기에 충분한 용해도 또는 혼화성을 가질 수 있다. 본 명세서에 사용된 바의 "거대 분자 약물"을 비롯한 용어 "약물"은 피험체에서 국소 또는 전신 효과를 생성시키는 임의의 생리학적 또는 약리학적 활성 물질을 포함할 수 있다. 활성제는 중추 신경계에 작용하는 무기 및 유기 약물, 활력제, 신경 안정제, 항경련제, 근육 이완제, 항파킨슨병제, 진통제, 항염증제, 마취제, 항경련제, 근수축제(muscle contractant), 항균제, 항말라리아제, 호르몬제, 교감 신경 유사 작용제, 심혈관제, 이뇨제, 구충제 등을 포함할 수 있다.
다양한 구체예에서, 약물 전달 장치는 활성제, 및 현탁 매질, 용매, 수계, 고상 기질 또는 매트릭스 등을 포함하나 이에 한정되지 않는, 임의의 형태로 존재하는 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 현탁 매질 및 용매는 예컨대 오일, 예컨대 실리콘 오일(특히 의학 등급), 옥수수유, 피마자유, 낙화생유 및 참기름; 피마자유 1 몰당 약 30 내지 35 몰의 산화에틸렌을 배합한 피마자유와 산화에틸렌의 축합 생성물; 저분자량 지방산의 액상 글리세릴 트리에스테르; 저급 알칸올; 글리콜; 폴리알킬렌 글리콜을 포함할 수 있다. 수계는 예컨대 멸균수, 실란, 덱스트로오스, 물 또는 식염수 중 덱스트로오스 등을 포함할 수 있다. 고상 기질 또는 매트릭스는 예컨대 전분, 젤라틴, 당(예컨대 글루코오스), 천연 검(예컨대 아카시아, 알긴산나트륨, 카르복시메틸 셀룰로오스) 등을 포함할 수 있다. 또한, 담체는 또한 보존제, 안정화제, 습윤제 및 유화제 등과 같은 보조제를 포함할 수 있다.
이식 장치의 물리적 치수는 전달되는 활성제의 총량, 원하는 1 일 용량 및 전달 지속 기간을 기준으로 결정할 수 있다. 예컨대, 대형 이식물은 더 높은 1 일 용량의 원하는 활성제를 방출하기 위해 충분한 표면적을 제공할 필요가 있을 수 있다. 대조적으로, 활성제가 더 낮은 1 일 용량으로 방출되어야 하는 경우, 더 작은 이식물을 사용할 수 있다. 유사하게, 카트리지 벽의 두께를 증가시킬 수 있거나, 또는 카트리지 내 공극의 수 또는 크기를 감소시킬 수 있거나, 또는 카트리지 벽을 통해 활성제를 좀 더 느리게 확산시키는 중합체를 사용하여 더 긴 기간에 걸쳐 더 낮은 용량을 제공할 수 있다. 이러한 시간 인자는 선택된 속도 방출 막(rate-releasing membrane), 이의 상호 연결 공극 구조, 활성 화합물, 액상 매질 내 활성 화합물의 용해도, 및 당업자에게 잘 알려진 다른 고려 요소에 따라 변동됨을 이해해야 한다. 일반적으로, 전달 지속 기간은 수 일 내지 수 년, 바람직하게는 약 1 주 내지 18 개월, 그리고 그 이상의 범위일 수 있다.
이식 장치의 원통형 저장기 또는 원통 형상 카트리지의 "코어"의 부피는 πri 2(여기서, ri는 저장기의 반경이고, h는 이의 높이임)에 상당한다. 원통으로부터의 항정 상태 방출에 대한 식은 하기와 같다
[dQ/dt] = [2πhDKdCd]/[ln(ro/ri)]
상기 식 중, dQ/dt는 고분자 재료를 통한 활성제의 확산 속도(㎍/시간)이고; ro는 원통형 장치의 외반경이다. 따라서, 막의 두께는 ro-ri이다. DKd는 막 투과성 계수(㎠/시간)인데, 여기서 D는 막의 확산도(㎠/시간)이고, Kd는 막/담체에 대한 분배 계수이다. Cd는 담체 내 활성제의 농도(㎍/㎤)이다. 항정 상태 방출은 Cd가 포화 상태로 유지될 때 얻어진다. 측정된 항정 상태 방출 상수, 1 일 용량, 전달 지속 기간, 및 활성제 및 담체 제제의 부피를 이용하여, 코어의 부피를 용이하게 결정할 수 있으며, 주형을 제조하여 적절한 크기의 카트리지를 제조할 수 있다.
원통형 카트리지를 인간 또는 다른 동물과 같은 피험체에서 피하 이식되는 약물 전달 장치로서 사용하는 특정 구체예에서, 수화 카트리지의 길이는 약 5 ㎜ 내지 약 60 ㎜일 수 있고, 외부 직경은 약 1.5 ㎜ 내지 약 5 ㎜일 수 있다. 이형제를 임의의 크기의 이식물에 사용할 수 있는 반면, 일부 구체예에서 이형제를 대형 이식 장치의 제조에 사용할 수 있다. 예컨대, 비이온성 계면활성제 이형제를 사용하여 제조된 수화 카트리지의 길이는 약 40 ㎜ 내지 약 60 ㎜일 수 있고, 외부 직경은 약 3 ㎜ 내지 약 5 ㎜일 수 있다. 일부 구체예에서, 수화 카트리지의 길이는 45 ㎜ 내지 60 ㎜이고, 외부 직경은 3.5 ㎜ 내지 4.8 ㎜이다. 이론에 구속시키려는 것은 아니지만, 비이온성 계면활성제 이형제는 카트리지의 제조 동안 사용되는 주형 내 표면 장력을 극복할 수 있으면서, 카트리지가 주형으로부터 용이하게 이형 가능하게 한다. 특정 구체예에서, 대형 카트리지를 대동물 또는 가축, 예컨대 양, 암소, 염소, 소 등에 사용할 수 있는데, 이는 대동물은 대형 약물 전달 장치의 이식을 견딜 수 있기 때문이다.
원통형 카트리지를 약물 전달 장치로서 사용하는 다른 특정 구체예에서, 카트리지의 크기를 장치의 외표면적을 기준으로 설명할 수 있다. 즉, 수화 이식물 및 크세로겔(즉, 비수화 또는 건조) 이식물은 상이한 직경을 가지며, 이에 따라 상이한 표면적을 갖는다. 상기 기재한 바와 같이, 일부 구체예에서, 이형제를 대형 이식 장치의 제조에 사용한다. 예컨대, 크세로겔, 비수화 또는 건조 이식물은 표면적이 약 350 ㎟ 이상일 수 있다. 대안적으로, 크세로겔, 비수화 또는 건조 이식물은 표면적이 약 350 ㎟ 내지 약 600 ㎟일 수 있다. 예컨대, 건조 이식물은 표면적이 378 ㎟ 내지 660 ㎟일 수 있다. 또한, 수화 이식물은 표면적이 약 500 ㎟ 이상일 수 있다. 또는, 대안적으로, 수화 이식물은 표면적이 약 600 ㎟ 내지 약 800 ㎟일 수 있다. 본 명세서에 사용된 바의 용어 "수화 이식물"은 함수량이 5 중량% 이상이어서 연질이고 가요성이 있는 이식물을 지칭한다. 본 명세서에 사용된 바의 건조 이식물은 강성이고 비가요성이며 함수량이 일부 구체예에서 5 중량% 미만, 일부 다른 구체예에서 1 중량% 미만인 이식물을 지칭한다.
임의의 중합성 재료를 이식물의 다양한 부품의 제조에 사용할 수 있으며, 특정 구체예에서 중합성, 친수성의 에틸렌계 불포화 화합물을 카트리지의 제조에 사용할 수 있다. 다양한 구체예에서 사용할 수 있는 친수성 단량체의 예는 아크릴산 또는 메타크릴산과, 에스테르화 가능 히드록실기 및 1 이상의 추가의 히드록실기를 갖는 폴리히드록시 화합물의 모노에스테르, 예컨대 메타크릴산 및 아크릴산의 모노알킬렌 및 폴리알킬렌 폴리올, 예컨대 2-히드록시에틸 메타크릴레이트 및 아크릴레이트, 디에틸렌 글리콜 메타크릴레이트 및 아크릴레이트, 프로필렌 글리콜 메타크릴레이트 및 아크릴레이트, 디프로필렌 글리콜 메타크릴레이트 및 아크릴레이트, 글리시딜 메타크릴레이트 및 아크릴레이트, 글리세릴 메타크릴레이트 및 아크릴레이트 등; N-알킬 및 N,N-디알킬 치환된 아크릴아미드 및 메타크릴아미드, 예컨대 N-메틸메타크릴아미드, N,N-디메틸메타크릴아미드 등; N-비닐피롤리돈; 알킬 치환된 N-비닐피롤리돈, 예컨대 메틸 치환된 N-비닐피롤리돈; N-비닐카프로락탐; 알킬 치환된 N-비닐카프로락탐, 예컨대 N-비닐-2-메틸카프로락탐, N-비닐-3,5-디메틸카프로락탐 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
다양한 구체예에서, 중합성 재료는 1 이상의 중합성 소수성 단량체를 더 포함할 수 있다. 중합성 소수성 공단량체는 생성된 친수성 불균일 중합체의 평형 함수치를 감소시킬 수 있는 친수성 기 또는 다른 기가 부족한 실질적으로 수불용성인 화합물이며, 소수성 단량체의 농도가 증가하면 평형 함수량이 감소된 불균일 친수성 중합체가 생성됨이 밝혀졌다. 따라서, 일부 구체예에서, 특정량의 중합성 소수성 단량체를 중합성 친수성 재료에 첨가하여 수팽윤성 고분자 카트리지의 평형 함수치를 변경할 수 있다. 중합성 소수성 공단량체의 예는 하기를 포함할 수 있다; 알킬 2-알케노에이트, 알콕시알킬 2-알케노에이트 및 비닐 에스테르, 비제한적인 예로서 알킬 아크릴레이트, 알킬 메타크릴레이트, 알콕시알킬 메타크릴레이트, 알콕시알킬 아크릴레이트, 폴리(알콕시)알킬 메타크릴레이트, 비닐 알카노에이트 등, 비제한적인 예로서 메틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, 프로필 메타크릴레이트, 부틸 아크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트, 메톡시메틸 아크릴레이트 및 메타크릴레이트, 에톡시메틸 아크릴레이트 및 메타크릴레이트 및 메톡시에틸 메타크릴레이트, 비닐 아세테이트 및 비닐 프로피오네이트. 그러나, 이들 중합체는 비균일 교대 소수성 및 친수성 극성 영역을 포함할 수 있으며, 비극성 가교제, 예컨대 EGDMA가 중합체에서 가교 밀도 구배를 일으키면서 중합 동안 중합체의 비극성 소수성 영역에 농축될 수 있다. 이러한 중합체는 최종 성형 물품을 약하고 부서지기 쉽게 만들 수 있는 소수성 절편의 가교 부족(under-crosslinking) 및 소수성 절편의 과가교에 특징이 있을 수 있다.
따라서, 일부 구체예에서, 중합성 재료는 2 이상의 중합성 소수성 단량체를 포함할 수 있다. 예컨대, 2-히드록시에틸 메타크릴레이트 및 히드록시프로필 메타크릴레이트의 혼합물, 또는 2-히드록시에틸 메타크릴레이트 및 N-메틸아크릴아미드의 혼합물을 사용할 수 있다. 이러한 구체예에서, 평형 함수량은 2종의 친수성 단량체의 양을 변경시켜 조정할 수 있다. 이론에 구속시키려는 것은 아니지만, 균일 친수성 중합체로부터 제조한 성형 물품은 비균일 중합체 혼합물로부터 제조한 물품보다 더욱 균일하게 가교될 수 있으며, 약하거나 부서지기 쉽지 않을 수 있다. 특정 구체예에서, 카트리지는 폴리HEMA를 형성하는 HEMA와 같은 액상 친수성 단량체로부터 제조할 수 있다. 폴리HEMA는 체조직과의 생체 적합성이 강한, 0에 가까운 계면 자유 에너지를 갖는 균일성, 친수성 단독 중합체이다. 다양한 양의 1 이상의 다른 중합성 친수성 공단량체를 포함하는 HEMA의 혼합물을 중합하여 유용한 특성을 갖는 예상 가능한 비균일 친수성 공중합체를 얻을 수 있다.
일구체예에서, 공극 형성 재료가 중합성 친수성 재료와 함께 포함될 수 있다. 공극 형성제는 액상 또는 고상일 수 있고, 유기성 또는 무기성일 수 있으며, 친수성 중합체에 요구되는 다공도에 따라 0.1 마이크론 내지 수 마이크론 크기의 범위일 수 있다. 일반적으로, 공극 형성제를 액상 중합성 재료에 균일하게 분산시키거나 또는 분배할 수 있으며, 중합된 친수성 중합체의 화학적 구조를 변경시키지 않고, 결과로 나온 성형된 친수성 카트리지로부터 추출할 수 있다. 공극 형성제의 예는 염화나트륨, 인산칼륨, 질산칼슘, 단당류 및 다당류 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
당업계에 공지된 임의의 가교제를 중합성 재료에 사용하여 중합성 재료의 가교를 개시 및/또는 유지할 수 있으며, 이는 이불포화 가교 화합물, 예컨대 디비닐벤젠, 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트 및 디아크릴레이트, 프로필렌 글리콜 디메타크릴레이트 및 디아크릴레이트; 및 트리에탄올아민, 글리세롤, 펜타에리스리톨, 1,1,1-트립메틸올프로판; 트리메틸올프로판 트리메타크릴레이트(TMPTMA) 등을 비롯한 폴리올의 디-, 트리- 및 테트라-아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 에스테르를 포함하거나/포함하지 않는, 예컨대 디-, 트리- 및 테트라-에틸렌계 불포화 화합물, 예컨대 삼불포화 가교제와 같은 2 이상의 중합성 에틸렌 부위를 갖는 폴리에틸렌계 불포화 화합물을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
다양한 구체예에서, 중합성 재료의 중합을 예컨대 자유 라디칼 생성 화합물, 예컨대 유기 과산화물, 과탄산염, 과산화수소 및 알칼리 금속 설페이트를 사용하여 촉매화 또는 개시할 수 있다. 중합 촉매 및 개시제의 추가의 예는 쿠멘 히드로퍼옥시드, t-부틸 히드로퍼옥시드, 과산화벤조일, 비스(4-t-부틸시클로헥실) 퍼옥시디카르보네이트, 과산화수소, 2,4-디클로로벤조일 퍼옥시드, 과산화아세틸, 디-n-프로필 퍼옥시디카르보네이트, 디-tert-부틸 퍼옥시드, 디-sec-부틸 퍼옥시디카르보네이트, 황산암모늄, 황산칼륨 및 황산나트륨을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 특정 구체예에서, 예컨대 tert-부틸 퍼옥토에이트, 과산화벤조일 및 디(sec부틸) 퍼옥시디카르보네이트와 같은 촉매는 약 20℃ 내지 약 80℃와 같은 적당히 낮은 온도에서 효과적일 수 있다.
다른 구체예에서, 통상적인 산화환원 중합 촉매를 사용할 수 있다. 이론에 구속시키려는 것은 아니지만, 산화환원 촉매를 사용하는 중합의 개시가 유리할 수 있는데, 이는 중합이 예컨대 약 0℃ 내지 약 50℃와 같은 저온에서 적절한 속도로 일어날 수 있기 때문이다. 이황산나트륨, 과황산암모늄, 티오황산나트륨 및 과황산칼륨과 같은 당업계에 공지되고 당업계에서 사용하는 임의의 산화환원 중합 촉매를 중합 반응에 사용할 수 있다.
중합성 재료는 임의의 방법에 의해 제조할 수 있다. 예컨대, 일구체예에서, 중합성 단량체를 단일 혼합물로 이형제와 배합할 수 있다. 임의의 공극 형성제, 가교제 및/또는 중합 개시제도 첨가할 수 있다. 다른 구체예에서, 중합성 단량체 및 가교제를 배합하여 마스터 배치를 형성시킬 수 있으며, 공극 형성제, 중합 개시제 및 이형제를 중합 전에 마스터 배치 또는 마스터 배치의 일부에 첨가할 수 있다. 또 다른 구체예에서, 추가의 이형제를 사용하여 주형의 내표면을 코팅할 수 있다. 이러한 구체예에서, 액상 중합성 재료에 혼입되는 동일한 이형제 또는 상이한 이형제를 예컨대 주형의 내표면 상에의 딥코팅, 분무 또는 페인팅과 같은 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 주형 또는 중합 컬럼에 도포할 수 있다. 일반적으로, 충분한 이형제를 사용하여 이형제의 박층으로 내표면 전부를 완전히 커버할 수 있다.
중합성 재료의 중합은 벌크로 또는 불활성 용매를 사용하여 실시할 수 있다. 용매를 사용하는 구체예에서, 적절한 용매는 물; 유기 용매, 예컨대 수용성 저급 지방족 일가 알콜 뿐 아니라 다가 알콜, 예컨대 글리콜, 글리세린, 디옥산 등 및; 및 용매의 혼합물을 포함할 수 있다.
특정 구체예에서, 중합성 재료의 중합은 전자기 방사선, 예컨대 자외선, X선, 감마 또는 마이크로파 방사선뿐만 아니라 당업계에 공지된 임의의 다른 형태의 방사선을 이용하여 실시할 수 있다. 일반적으로, 촉매 유효량의 촉매 및/또는 개시제 및/또는 전자기 방사선을 이용하여 중합 반응을 최적화시킬 수 있다. 예컨대, 특정 구체예에서, 촉매 벤조인 에틸 에테르(BME)를 비롯한 액상 중합성 재료는 자외선을 이용하여 경화시킨다.
카트리지를 예컨대 압출, 사출 성형, 반응 사출 성형, 압축 성형 또는 스핀 캐스팅과 같은 당업계에 공지된 임의의 방법을 이용하여 상기 본 명세서에 설명한 재료 중 임의의 것으로부터 제조할 수 있다. 예시적인 구체예에서, 이식 장치는 원심 캐스팅 또는 스핀 캐스팅에 의해 제조하는데, 여기서 카트리지는, 컬럼의 한쪽 말단이 폐쇄되어 있고 다른 말단은 개구단인 적절한 크기의 중합 컬럼 또는 주형을 제조하고 중합 컬럼 또는 주형을 이의 세로 축 주위로 주위로 회전시키는 단계; 컬럼 또는 주형에 단량체를 도입하는 단계; 단량체가 코어와 원통형 배열을 이루도록 단량체를 컬럼 또는 주형의 내표면을 따라 방사 방향 바깥쪽으로 배치하기에 충분한 속도로, 컬럼 또는 주형을 이의 세로 축 주위로 회전시키고, 바닥에 실질적으로 평행하게 유지시키는 단계; 단량체를 중합시켜 이를 중심 원통형 코어를 갖는 고상 성형 물품으로 전환시키는 단계; 및 물품 또는 저장기 카트리지를 회수하는 단계에 의해 제조한다.
일반적으로, 본 명세서에 기재한 바의 주형 또는 중합 컬럼은 원통형인 내표면을 가져서, 컬럼 내부의 단면적이 원형 형상이고, 직경이 거의 동일하며, 매끈하다. 다양한 구체예의 주형 또는 중합 컬럼을 예컨대 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 및 폴리스티렌을 비롯한 플라스틱; 금속; 유리 등과 같은 임의의 적절한 재료로 제조할 수 있다. 일부 구체예에서, 컬럼은 전자기 방사선이 컬럼의 중합 구역을 통과 가능하게 하는 재료로 제조할 수 있으며, 특정 구체예에서, Pyrex™과 같은 유리를 주형 또는 중합 컬럼의 제조에 사용한다.
상기에서 제조된 바의 단량체(들) 또는 중합성 재료를 그 다음 주형에 도입할 수 있다. 그 다음 주형 또는 중합 컬럼을 이의 세로축 주위로 회전시키고, 중합성 재료가 미리 결정된 형상으로 안정화될 때까지 바닥에 평행한 위치에 유지시킨다. 주형 또는 중합 컬럼이 회전하는 속도는 제조되는 카트리지의 크기, 사용되는 중합성 재료의 유형 및 이형제의 유효성에 따라 달라질 수 있다. 예컨대, 일부 구체예에서, 회전 속도는 약 1,000 rpm 내지 6,000 rpm일 수 있고, 특정 구체예에서, 회전 속도는 약 2,150 rpm일 수 있다.
미리 결정된 형상을 얻었으면, 중합성 재료를 중합 및 경화시킬 수 있다. 경화는 사용되는 중합성 재료의 유형 및 제조되는 카트리지의 크기에 따라 임의의 기간 동안 그리고 다양한 방법을 이용하여 일어날 수 있다. 예컨대, 중합성 재료가 미리 결정된 형상을 달성했을 경우, 주형 또는 중합 컬럼을 예컨대 약 1 내지 약 10 분과 같은 기간 동안 자외선으로 조사하여 중합성 재료의 중합을 개시할 수 있다. 그 다음, 카트리지를 열 경화 및 어닐링시킬 수 있다. 예컨대, 카트리지를 약 60 동안 약 1,000℃의 온도에서 열 경화시킨 후, 약 30 분 동안 약 120℃ 이하의 온도에서 후경화시키고, 주위 온도(약 25℃)로 서서히 냉각시키면서 30 분 동안 약 130℃ 이하에서 어닐링시킬 수 있다. 경화된 카트리지를 주형 또는 중합 컬럼으로부터 제거하고, 세정하여 과잉의 이형제를 제거하고 및/또는 공극 형성제를 추출한 후, 연마하여 매끈하고 스코링되지 않은(unscored) 표면을 달성할 수 있다.
일부 구체예에서, 카트리지를 약물 전달 장치의 제조에 사용한다. 이러한 구체예에서, 미리 결정된 양의 활성제, 예컨대 약물; 또는 활성제와 불활성 비독성 재료, 예컨대 의학 등급 실리콘 오일의 혼합물 또는 현탁액을 카트리지에 도입하여 코어를 부분적으로 채울 수 있다. 일부 구체예에서, 불활성 재료, 예컨대 테프론 테입의 층을 활성제의 상부에 배치할 수 있으며, 덮개 위쪽의 코어 내 공극을 밀봉하여 카트리지 내로의 또는 카트리지로부터의 누출을 방지할 수 있다. 공극을 중합성 재료, 예컨대 카트리지 제조에 사용되는 중합성 재료로 채우고 중합성 재료를 중합하여 카트리지의 개구부를 밀봉하는 마개를 형성시킴으로써 밀봉부를 형성시킬 수 있다. 일부 구체예에서, 마개의 형성에 사용되는 중합성 재료는 카트리지의 제조에 사용되는 액상 중합성 재료일 수 있으며, 최대 수화시 친수성 카트리지의 평형 함수치를 초과하는 평형 함수치를 가져서는 안 된다. 다른 구체예에서, 중합성 재료는 카트리지의 제조에 사용되는 액상 중합성 재료와 조성은 동일하지만 이보다 친수성이 더 클 수 있다.
하나의 예시적인 구체예에서, 테프론 테입으로 덮인 활성제로 채운 코어를 갖는 카트리지의 마개는 우선 세정하고, 적절한 리머(reamer)로 카트리지의 개구단에 조심스레 구멍을 뚫어서 제제 위쪽의 코어의 내표면적을 약간 증가시킴으로써 제조할 수 있다. 그 다음 구멍을 뚫은 표면적을 충분량의 일가 또는 다가 알콜, 예컨대 에탄올로 세정하여 카트리지 표면을 약간 팽윤시킬 수 있다. 미세 바늘 주사기를 이용하여, 소량의 액상 중합성 재료를 카트리지에 주입하여 코어를 상부까지 채울 수 있다. 그 다음 카트리지를 세로 축이 바닥에 수직이 되도록 배치하고, 예컨대 비교적 저속, 예컨대 약 100 rpm 내지 약 200 rpm으로 선반을 이용하여 카트리지를 회전시키고, 카트리지를 수 분, 예컨대 5 내지 10 분 동안 자외선에 노출시켜, 중합성 재료를 중합할 수 있다. 활성제가 자외선에 민감한 경우, 예컨대 알루미늄 호일과 같은 차폐물을 이용하여 자외선으로부터 활성 화합물을 차폐할 수 있다. 일반적으로, 마개의 경화는 약물에 해롭지 않은 온도, 예컨대 주위 온도에서 일어나야 한다. 이론에 구속시키려는 것은 아니지만, 카트리지의 개구단에 구멍을 뚫고 세정하면 중합성 친수성 재료의 처리된 표면에의 침투가 촉진된다.
충전 및 밀봉된 카트리지를 카트리지 제조에 사용되는 재료 및 전달되는 활성제에 따라 당업계에 공지된 임의의 멸균 기술에 의해 멸균할 수 있다. 예컨대, 적절한 멸균 기술은 열 멸균, 방사선 멸균, 예컨대 코발트 60 조사, 감마 자외선 또는 전자빔 멸균, 산화에틸렌 멸균 등을 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 특정 구체예에서, 카트리지에 부착되는 제제는 멸균 동안 산화 방지제 또는 자유 라디칼 스캐빈져로서 작용하여, 예컨대 조사에 의해 멸균 동안 형성된 자유 라디칼의 부작용을 감소시키거나 또는 제거할 수 있다.
다양한 구체예에서, 상기 설명한 카트리지 및/또는 의학 장치를 멸균 전 또는 후에 보관할 수 있으며, 카트리지는 습식 또는 건식 포장으로 보관할 수 있다. 카트리지를 습식 포장으로 보관하는 구체예에서, 포장은 수화 액체를 포함할 수 있다. 수화 액체는 활성 화합물이 방출되는 환경을 모의할 수 있으며, 예컨대 수화 액체는 체액, 멸균수, 누액, 생리적 식염수 용액, 인산염 완충액 용액 등을 모방할 수 있다. 카트리지를 건식 포장으로 보관하는 구체예에서, 카트리지를 사용 전에 상기 기재한 수화 액체 중 임의의 것 중에서 항온 처리할 수 있다. 예컨대, 이식 장치로서 사용되는 건식 카트리지를 이식 전에 멸균 생리적 식염수 용액에 수화시킬 수 있다. 대안적으로, 일부 이식물은 건조 이식물로서 이식시 자기 수화할 수 있으므로, 이식 전에 이식물의 수화가 필요하지 않다.
논의된 모든 범위 및 비율이 물론 모든 목적을 위해 모든 부범위 및 부비율도 설명할 수 있고 설명함을, 그리고 모든 이러한 부범위 및 부비율도 본 발명의 일부 및 부분을 형성함을 당업자는 용이하게 이해할 것이다. 임의의 기재된 범위 또는 비율은, 동일한 범위 또는 비율이 적어도 동일한 1/2, 1/3, 1/4, 1/5, 1/10 등으로 나뉠 수 있음을 충분히 설명하며 그것이 가능함을 용이하게 인지할 수 있다. 비제한적인 예로서, 본 명세서에 논의된 각각의 범위 또는 비율은 하위 1/3, 중간 1/3 및 상위 1/3 등으로 용이하게 나뉠 수 있다.
본 명세서에서 언급된 모든 공개물, 특허 출원, 등록 특허 및 다른 서류는, 본 명세서에서 각각의 개별적인 공개물, 특허 출원, 등록 특허 또는 다른 서류를 명시적으로 그리고 개별적으로 그 전체를 참고로 인용한다고 지시한 것처럼, 본 명세서에서 참고로 인용한다. 참고로 인용된 문헌에 담긴 정의는 본 개시에서의 정의를 반박하는 정도로 배제된다.
따라서, 일반적으로 기술된 본 발명은 하기 실시예를 참고로 하여 더욱 용이하게 이해할 수 있으며, 하기 실시예는 예시로서 제공된 것으로서, 본 발명을 한정하려는 것이 아니다.
실시예 1
하기 표 2는 제조된 일부 단량체 혼합물을 기재한다.
단량체 혼합물
이식물 % HEMA % HPMA % TMPTMA % BME % P-16 % Triton X-100 % Vitamin E TPGS
1 40 59.5 0.5 0.3 0.1 1.0
2 40 59.5 0.5 0.3 0.1 1.0
스핀 캐스팅 및 중합체 이형 특성을 각각의 날에 1% 폴리디메틸실록산으로 처리한 20개의 유리 주형을 이용하여 3 연속일에 각각 T0, T1 주, T2 주, T3 주 및 T4 주로 지칭되는 0 주, 1 주, 2 주 및 4 주의 시간 간격으로 평가하고, 표로 만들었다.
이식물 1에 대해, 제1 시점의 제1 주기는 허용 가능한 이형 특성을 제공하지 않아서, 실험을 포기하였다. 본 명세서에 사용된 바의 용어 "허용 가능한 이형 특성"은, 이식물이 주형에 일단 중합되면 이식물의 무결성(integrity)에 영향을 미치지 않으면서 주형으로부터 제거될 수 있음을 나타낸다. 예컨대, 이형제를 포함하는 이식물을 인열, 파손, 균열 또는 다른 해로운 사건에 의해 이식물을 파괴하지 않고 주형으로부터 이형할 수 있다. 이론에 의해 구속시키려는 것은 아니며, 이식물 1의 허용 불가능한 이형 특성으로 인해, 허용 가능한 이형 특성에 대한 한 가지 요인은 이형제의 분자량일 수 있는 것으로 여겨진다.
이식물 2에 대해, 각각의 시점에서 20개의 주형의 각각의 세트를 3 회의 스핀 캐스팅 주기에 대해 평가하였는데, 하나만 예외적으로 3 연속일에 평가하였다(T0에서, 제2 및 제3 주기에 주말이 개재됨). 모든 시점에서, 제3 주기에서 실패는 관찰되지 않았고, 각각 허용 가능한 이형 특성을 제공하였다. 4 주 기간에 걸친 299 회의 총 개별 스핀 캐스팅 주기에서, 1 회의 실패도 관찰되지 않았고(단량체 혼합물이 허용 가능한 시간 프레임 내에 모든 주형에 분산됨), 결과로 나온 카트리지는 후경화 후에 주형으로부터 용이하게 제거 가능하였다.
실시예 2
하기 표 3 및 하기와 같이 단량체 혼합물을 제조하였다.
단량체 혼합물
제제 % HEMA % HPMA % TMPTMA % BME % P-16 % 산화 방지제 또는 Triton (제제 2 내지 8은 Triton 미함유)
1 20 79.5 0.5 0.3 0.1 1.0% Triton
2 20 79.5 0.5 0.3 0.1 0.1% BHT, 0.1% 프로필 갈레이트
3 20 79.5 0.5 0.3 0.1 없음
4 20 79.5 0.5 0.3 0.1 0.1% BHT
5 20 79.5 0.5 0.3 0.1 0.1% 프로필 갈레이트
6 20 79.5 0.5 0.3 0.1 0.05% 아스코르브산, 1.0% 프로필 갈레이트
7 20 79.5 0.5 0.3 0.1 0.1% 아스코르브산
8 20 79.5 0.5 0.3 0.1 0.1% Vitamin E TPGS
각각의 제제의 약 15 내지 20 개 카트리지를 제조하고, 10 내지 11 kGy에서 감마 조사하였다. 각각의 제제로부터의 5개 카트리지의 인장 강도를 초기에 측정하였다. 나머지 카트리지를 37℃에서 보관하고, 3 및 8 개월에 재차 인장 강도를 시험하였다. 데이터를 하기 표 4에 제공하였다. Vitamin E TPGS를 사용하여 제조한 카트리지는 조사 후 초기에 및 37℃에서 3 및 8 개월 보관 후 가장 높은 인장 강도를 나타냈다. 아스코르브산도 효과적인 것으로 보였지만, Vitamin E TPGS의 분자량이 더 높기 때문에, 이의 효과는 분자량이 더 낮은 산화 방지제보다 더 오래 지속될 수 있었다.
인장 강도
제제 초기 3 개월 8 개월
1 1.84 1.68 1.12
2 1.63 2.10 1.29
3 1.77 1.93 1.50
4 1.76 2.11 1.66
5 1.44 2.10 1.75
6 1.80 2.19 1.78
7 1.67 2.26 1.81
8 1.94 2.26 1.86
실시예 3
이식물 2의 카트리지에 88% 옥트레오티드(octreotide), 10% 히드록시프로필 셀룰로오스 및 2% 스테아르산마그네슘의 조성을 갖는 펠렛을 로딩하여 실시예 1에 기재된 단량체 혼합물을 제조하였다. 총 펠렛 로딩은 약 95 내지 100 ㎎이었다. 이식물로부터 나온 옥트레오티드 용리액은, Vitamin E TPGS가 허용 가능한 주형 이형제임을 시사하였고, 이를 하기 표 5에 보고하였다.
카트리지로부터의 옥트레오티드의 이형(㎍/일)
제제 14 일 28 일 42 일 56 일
2 261 601 549 468
일부 구체예를 예시 및 기재하였지만, 본 발명에서 벗어나지 않는 한 하기 청구 범위에 정의된 바와 같이 더 넓은 양태로 당업자에 따라 변경 및 변형이 가능함을 이해해야 한다.

Claims (29)

  1. 고분자 재료; 및
    이형제
    를 포함하는 장치로서, 상기 장치는 성형된 저장기 이식물(molded, reservoir implant)이고, 상기 이형제는 분자량(MW)이 1,000 이상인 장치.
  2. 제1항에 있어서, 이형제는 비이온성 계면활성제인 것을 특징으로 하는 장치.
  3. 제2항에 있어서, 비이온성 계면활성제는 폴리에틸렌 글리콜 친수성 꼬리 및 친지성 머리를 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
  4. 제1항에 있어서, 이형제는 Brij 35, 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 트리올레에이트, Tween 20, Tween 80, Vitamin E TPGS 및 이의 2 이상의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 장치.
  5. 제1항에 있어서, 이형제는 분자량(MW)이 1,200 이상인 것을 특징으로 하는 장치.
  6. 제1항에 있어서, 저장기 이식물은 건조 이식물인 것을 특징으로 하는 장치.
  7. 제6항에 있어서, 건조 이식물은 표면적이 약 350 ㎟ 이상인 것을 특징으로 하는 장치.
  8. 제6항에 있어서, 건조 이식물은 표면적이 약 350 ㎟ 내지 약 600 ㎟인 것을 특징으로 하는 장치.
  9. 제1항에 있어서, 저장기 이식물은 수화 이식물인 것을 특징으로 하는 장치.
  10. 제9항에 있어서, 수화 이식물은 표면적이 약 500 ㎟ 이상인 것을 특징으로 하는 장치.
  11. 제9항에 있어서, 수화 이식물은 표면적이 약 500 ㎟ 내지 약 800 ㎟인 것을 특징으로 하는 장치.
  12. 제1항에 있어서, 고분자 재료는 2 이상의 중합성 단량체를 포함하는 단량체 혼합물로부터 제조되는 것을 특징으로 하는 장치.
  13. 제12항에 있어서, 중합성 단량체는 친수성 단량체, 소수성 단량체 또는 이의 혼합물인 것을 특징으로 하는 장치.
  14. 제13항에 있어서, 친수성 단량체는 2-히드록시에틸 메타크릴레이트, 2-히드록시에틸 아크릴레이트, 히드록시프로필 메타크릴레이트, 히드록시프로필 아크릴레이트, 히드록시부틸 메타크릴레이트, 히드록시부틸 아크릴레이트, 디에틸렌 글리콜 메타크릴레이트, 디에틸렌 글리콜 아크릴레이트, 프로필렌 글리콜 메타크릴레이트, 프로필렌 글리콜 아크릴레이트, 디프로필렌 글리콜 메타크릴레이트, 디프로필렌 글리콜 아크릴레이트, 글리시딜 메타크릴레이트, 글리시딜 아크릴레이트, 글리세릴 메타크릴레이트, 글리세릴 아크릴레이트, N-메틸메타크릴아미드, N,N-디메틸메타크릴아미드, N-비닐피롤리돈, N-비닐메틸피롤리돈, N-비닐카프로락탐, N-비닐-2-메틸카프로락탐, N-비닐-3,5-디메틸카프로락탐 또는 이의 2 이상의 혼합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 장치.
  15. 제13항에 있어서, 소수성 단량체는 메틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, 프로필 메타크릴레이트, 부틸 아크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트, 메톡시메틸 아크릴레이트, 메톡시메틸 메타크릴레이트, 에톡시메틸 아크릴레이트, 에톡시메틸 메타크릴레이트, 메톡시에틸 메타크릴레이트, 비닐 아세테이트, 비닐 프로피오네이트 또는 이의 2 이상의 혼합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 장치.
  16. 제13항에 있어서, 중합성 단량체는 액상인 것을 특징으로 하는 장치.
  17. 중합 컬럼 또는 주형에 단량체 및 이형제를 채우는 단계;
    중합 컬럼 또는 주형의 내표면을 따라 단량체를 방사 방향 바깥쪽으로 배치하기에 충분한 속도로 중합 컬럼 또는 주형을 이의 세로 축 주위로 회전시키는 단계;
    바닥에 실질적으로 평행한 위치에 중합 컬럼 또는 주형을 유지시키는 단계;
    액상 중합성 재료를 중합하는 단계; 및
    저장기 이식 장치를 회수하는 단계
    를 포함하는 방법으로서, 상기 이형제는 분자량(MW)이 1,000 이상인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 이형제는 비이온성 계면활성제인 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 비이온성 계면활성제는 폴리에틸렌 글리콜 친수성 꼬리 및 친지성 머리를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제17항에 있어서, 이형제는 Brij 35, 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 트리올레에이트, Tween 20, Tween 80, Vitamin E TPGS 및 이의 2 이상의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제17항에 있어서, 이형제는 분자량(MW)이 1,200 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제17항에 있어서, 저장기 이식물은 건조 이식물인 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 건조 이식물은 표면적이 약 350 ㎟ 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제22항에 있어서, 건조 이식물은 표면적이 약 350 ㎟ 내지 약 600 ㎟인 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제17항에 있어서, 저장기 이식물은 수화 이식물인 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 수화 이식물은 표면적이 약 500 ㎟ 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제25항에 있어서, 수화 이식물은 표면적이 약 500 ㎟ 내지 약 800 ㎟인 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제17항에 있어서, 단량체는 2 이상의 중합성 단량체를 포함하는 혼합물인 것 을 특징으로 하는 방법.
  29. 제17항에 있어서, 중합 컬럼 또는 주형에 유기 과산화물, 과탄산염, 퍼옥시카르보네이트, 퍼옥시디카르보네이트, 히드로퍼옥시드, 알칼리 금속 황산염, 벤조인 메틸 에테르 또는 이의 2 이상의 혼합물에서 선택되는 자유 라디칼 중합 촉매를 더 채우는 것을 특징으로 하는 방법.
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