RU2463079C2 - Разделительные агенты для имплантируемого устройства и способы их применения - Google Patents

Разделительные агенты для имплантируемого устройства и способы их применения Download PDF

Info

Publication number
RU2463079C2
RU2463079C2 RU2009143802/15A RU2009143802A RU2463079C2 RU 2463079 C2 RU2463079 C2 RU 2463079C2 RU 2009143802/15 A RU2009143802/15 A RU 2009143802/15A RU 2009143802 A RU2009143802 A RU 2009143802A RU 2463079 C2 RU2463079 C2 RU 2463079C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
implant
methacrylate
acrylate
polyoxyethylene
surface area
Prior art date
Application number
RU2009143802/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2009143802A (ru
Inventor
Гарри КВАНДТ (US)
Гарри КВАНДТ
Стефани ДЕКЕР (US)
Стефани Декер
Петр КУЗМА (US)
Петр Кузма
Original Assignee
Эндо Фармасьютикалз Солюшнз Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эндо Фармасьютикалз Солюшнз Инк. filed Critical Эндо Фармасьютикалз Солюшнз Инк.
Publication of RU2009143802A publication Critical patent/RU2009143802A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2463079C2 publication Critical patent/RU2463079C2/ru

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C33/00—Moulds or cores; Details thereof or accessories therefor
    • B29C33/56—Coatings, e.g. enameled or galvanised; Releasing, lubricating or separating agents
    • B29C33/60—Releasing, lubricating or separating agents
    • B29C33/62—Releasing, lubricating or separating agents based on polymers or oligomers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/52—Hydrogels or hydrocolloids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C41/00—Shaping by coating a mould, core or other substrate, i.e. by depositing material and stripping-off the shaped article; Apparatus therefor
    • B29C41/02—Shaping by coating a mould, core or other substrate, i.e. by depositing material and stripping-off the shaped article; Apparatus therefor for making articles of definite length, i.e. discrete articles
    • B29C41/08—Coating a former, core or other substrate by spraying or fluidisation, e.g. spraying powder
    • B29C41/085—Coating a former, core or other substrate by spraying or fluidisation, e.g. spraying powder by rotating the former around its axis of symmetry
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/602—Type of release, e.g. controlled, sustained, slow
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/80—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special chemical form
    • A61L2300/802—Additives, excipients, e.g. cyclodextrins, fatty acids, surfactants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине. Описаны медицинские имплантируемые устройства, приготовленные из полимерного материала и разделительного агента, в которых устройство является литым резервуарным имплантатом, а разделительный агент имеет молекулярную массу (М.м.), по меньшей мере, 1000. Разделительный агент может быть неионным сурфактантом, таким как Бридж-35, полиоксиэтилен (20) сорбитан триолеат, Твин-20, Твин-80, витамин Е TPGS, и смесью любых двух или более из них. Гидратированные имплантаты могут иметь площадь поверхности примерно 500 мм2 или больше. Используемые разделительные агенты не дают нежелательных реакций с полимером картриджа и способны безопасно вводиться пациенту. 2 н. и 27 з.п. ф-лы, 5 табл., 3 пр.

Description

Перекрестная ссылка на родственную заявку
Данная заявка заявляет преимущество Предварительной заявки на патент США 60/914,511, зарегистрированной 27 апреля 2007, включенной в данное описание посредством ссылки во всей полноте, для всех без исключения целей.
Область техники, к которой относится изобретение
В целом изобретение относится к медицинским имплантируемым устройствам и способам их приготовления.
Предшествующий уровень техники
Лекарственные средства могут доставляться пациенту множеством способов, включая пероральное, внутривенное введение, ингаляцию аэрозолей, трансдермальный пластырь и подкожные имплантаты. Выбор способа зависит, среди прочего, от необходимой терапевтической концентрации лекарственного средства или фармацевтического средства, которую должен получить пациент, и длительности поддержания концентрации.
Подкожные имплантаты вводятся под кожу пациента и позволяют лекарственному средству или другому фармацевтическому средству вводиться подкожно или применяться у пациента. В целом лекарственное средство, применяемое посредством подкожного имплантата, медленно высвобождается на протяжении длительного периода времени, обеспечивая однородную дозу доставляемого лекарственного средства на протяжении многих месяцев или лет.
Размер и форма имплантата являются важными для определения скорости доставки конкретного лекарственного средства из подкожного имплантата. Практические соображения накладывают ограничения на размеры подкожного имплантата. Например, длина типичного имплантата обычно ограничена от 1½ до 2 дюймов, поскольку более длинные имплантаты трудно точно расположить, они могут быть более подвержены повреждению, что может влиять на скорость доставки лекарственного средства, и в целом являются более обременительными и косметически заметными. По этой причине может быть необходимо имплантировать множество отдельных, коротких имплантатов для обеспечения необходимого количества лекарственного средства, а не отдельный длинный имплантат. Однако применение более одного имплантата может также занимать много времени, быть обременительным и дорогостоящим.
Активный агент, применяемый с помощью подкожных имплантатов, например такой, как лекарственное средство или фармацевтический материал, может быть встроен в картриджи, сделанные из биологически инертных полимеров. В таких случаях картриджи обычно являются цилиндрическими полыми трубками, изготовленными путем экструзии, литья под давлением, реактивного литья под давлением, прессования, или центробежного литья, в зависимости от типа используемого полимера. Такие цилиндрические полые трубки могут иметь один или два открытых конца. Например, патенты США №№5,266,325, 5,292,515 и 6,361,797, включенные здесь посредством ссылки во всей полноте, описывают способы центробежного литья подходящих картриджей. После прессования или литья активный агент может быть введен в полую сердцевину, или резервуар картриджа, обычно в форме гранулы. Дополнительный жидкий материал, являющийся полимеризуемым, может быть введен в отверстие сердцевины и отвержден для заклеивания картриджа.
Разделительные агенты, предназначенные для удаления картриджа из шаблона, хорошо известны в данной области техники. Такие разделительные агенты обычно покрыты погружением, распылены или нанесены на поверхность или в шаблон, и позволяют литому полимеризованному материалу, который может иначе прилипать к шаблону, легко извлекаться из шаблона. Однако остаточные разделительные агенты могут прилипать к литым предметам, и в случае, если имплантируемое устройство должно быть чистым и стерильным, эти разделительные агенты должны быть либо удалены с поверхности имплантируемого устройства, либо быть изготовлены из материала, который можно ввести пациенту без возбуждения отрицательной реакции.
Проблема отложения остаточных разделительных агентов, обсужденная выше, вероятно, может быть решена путем объединения разделительного агента с полимеризуемым материалом, который в конечном итоге формирует картридж, перед введением полимеризуемого материала в шаблон - конечно, нужно, чтобы разделительные агенты были безопасны для введения пациенту и не давали побочных реакций с полимером литого предмета, являющихся причиной, например, ослабления структуры предмета. Соответственно, в одном аспекте изобретения обеспечиваются эффективные разделительные агенты, не дающие нежелательных реакций с полимером картриджа, и способные безопасно вводиться пациенту. Кроме того, избранные разделительные агенты, как дополнительно описано ниже, защищают полимер картриджа от побочных эффектов стерилизации.
Краткое изложение сущности изобретения
В первом аспекте обеспечивается устройство, имеющее полимерный материал и разделительный агент, в котором устройство является литым резервуарным имплантатом, и разделительный агент, имеющий молекулярную массу по меньшей мере 1000 г/моль. В некоторых воплощениях разделительный агент является неионным сурфактантом. Например, неионный сурфактант может включать без ограничения гидрофильный хвост и липофильную головку из полиэтиленгликоля. В некоторых воплощениях разделительный агент выбран из Бридж-35 (полиоксиэтиленлауриновый эфир), полиоксиэтилен (20) сорбитан триолеата, Твин-20 (полиоксиэтилен 20 сорбитан монолаурат), Твин-80 (полиоксиэтилен 20 сорбитан моноолеат), и/или Витамина Е TPGS (d-альфа токоферил полиоксиэтиленгликоль сукцинат), или смеси любых двух или более из них. В других воплощениях разделительный агент имеет молекулярную массу (М.м) по меньшей мере около 1200.
В некоторых воплощениях резервуарный имплантат является сухим имплантатом (т.е. не гидратированным). Сухой имплантат может быть дополнительно описан как имеющий область поверхности примерно 350 мм2 или больше в одних воплощениях, или от примерно 350 мм2 до примерно 600 мм2 в других воплощениях.
В других воплощениях резервуарный имплантат является гидратированным имплантатом. Гидратированный имплантат может быть дополнительно описан как имеющий площадь поверхности примерно 500 мм2 или выше в некоторых воплощениях или от примерно 500 мм2 до примерно 800 мм2 в других воплощениях.
В другом аспекте обеспечивается процесс приготовления имплантируемых устройств. Такие процессы могут включать загрузку полимеризационной колонны или шаблона (пресс-формы\0 мономером и разделительным агентом; и вращение полимеризационной колонны или шаблона по продольной оси со скоростью, достаточной для перемещения мономера радиально наружу вдоль внутренних поверхностей полимеризационной колонны или шаблона; выдерживание полимеризационной колонны или шаблона в положении, по существу параллельном земле; полимеризацию жидкого полимеризуемого материала; и извлечение резервуарного имплантируемого устройства, включающего по меньшей мере часть разделительного агента, в котором разделительный агент имеет молекулярную массу (MW, М.м.) по меньшей мере 1000.
Подробное изложение сущности изобретения
Перед описанием представленных композиций и способов нужно понять, что данное изобретение не ограничивается конкретными описанными молекулами, композициями, методологиями или протоколами, поскольку любой рядовой специалист в данной области техники понимает, что эти примеры могут изменяться. Также нужно понять, что терминология, используемая для описания, предназначена только для описания конкретных версий или воплощений, и не предназначена для ограничения объема данного изобретения, которое ограничивается только приложенной формулой. Термины, используемые здесь, имеют значения, понятные и известные специалистам в данной области техники; однако, для удобства и полноты выбранные термины и их значения приводятся ниже.
Также нужно отметить, что как применяется здесь и в приложенной формуле, сингулярные формы «a», «an», и «the» предназначены для включения множественного числа, если из контекста явно не следует противоположное. Если не определено иначе, все технические и научные термины, применяющиеся здесь, имеют те же самые значения, как обычно понятно любому рядовому специалисту в данной области техники. Хотя любые способы и материалы, подобные или эквивалентные описанным здесь, могут применяться на практике или при тестировании воплощений настоящего изобретения, здесь описаны предпочтительные способы, устройства и материалы. Все публикации, упомянутые здесь, включены посредством ссылки до степени, в которой они поддерживают настоящее изобретение. Ничто не должно быть истолковано как допущение того, что изобретение не имеет права предшествовать такому раскрытию на основании предшествующего изобретения.
Как применяется здесь, термин «примерно» означает плюс или минус 10% от численного значения величины, с которым он использован. Например, примерно 50% означает в диапазоне 45%-55%.
«Рецептура контролируемого высвобождения» означает рецептуру, сконструированную для последовательного высвобождения предварительно определенного, терапевтически эффективного количества лекарственного средства или другого активного агента, такого как полипептид или синтетическое соединение, на протяжении длительного периода времени, что приводит к уменьшению числа вмешательств, необходимых для достижения нужного лечебного эффекта. Рецептура контролируемого высвобождения направлена на снижение числа вмешательств, необходимых для достижения нужного эффекта. Рецептуры контролируемого высвобождения могут достигать необходимого фармакокинетического профиля у субъекта, с начала высвобождения активного агента по существу немедленно после помещения в среду доставки, с последующим постоянным непрерывным высвобождением активного агента. В некоторых воплощениях высвобождение активного агента происходит с нулевым порядком или почти нулевым порядком.
Термины «пациент» и «субъект» означают всех животных, включая человека. Примеры пациентов или субъектов включают людей, коров, собак, кошек, коз, овец и свиней.
Термин «фармацевтически пригодные соли, сложные эфиры, амиды и пролекарства», как применяется здесь, относится к карбоксилатным солям, солям добавления аминокислот, сложным эфирам, амидам и пролекарствам соединений, которые, в пределах объема известных медицинских суждений, пригодны для применения в контакте с тканями пациента без ненадлежащей токсичности, раздражения, аллергического ответа, и тому подобного, соразмерно с приемлемым отношением пользы/риска, и эффективны для назначенного применения, также как и к цвиттерионным формам соединений, где это возможно.
Термин «пролекарства» относится к соединениям, быстро трансформирующимся in vivo до получения родоначальных соединений из вышеуказанной формулы, например, путем гидролиза в крови. Исчерпывающее обсуждение приводится в Т.Higuchi and V.Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol.14 of the A.C.S. Symposium Series, и в Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, обе включены здесь посредством ссылки.
В дополнение, соединения могут существовать в несольватированных, а также в сольватированных формах с фармацевтически пригодными растворителями, такими как вода, этанол и тому подобные. В целом сольватированные формы считаются эквивалентными несольватированным формам.
Выражение «макромолекулярное лекарственное средство», как применяется здесь, предназначено для включения лекарственных средств, т.е. веществ, влияющих на активность специфических органов тела или функций, имеющих молекулярную массу более 1000 г/моль в некоторых воплощениях, от примерно 1000 г/моль до примерно 25000 г/моль в других воплощениях, или больше 25000 г/моль в других воплощениях. Некоторые лекарственные средства, например, стероиды, анаболические агенты и инсулин, характеризуются тенденцией к агрегации со снижением растворимости в результате. Подходящие лекарственные средства включают без ограничения эндокринные агенты, агенты для химиотерапии, антибиотики, агенты для лечения склонности к наркотикам, агенты для лечения онкологии, противогрибковые агенты, агенты против легочной дисфункции, ферменты и макромолекулярные белки, влияющие на центральную нервную систему. Предпочтительные макромолекулярные лекарственные средства включают нативные и рекомбинантные биоактивные белки и их аналоги, такие как (1) гормоны роста и их аналоги, (2) инсулин и инсулин-подобные факторы роста, такие как соматомедин и его аналоги, и (3) другие гипофизарные гормоны, такие как пролактин и его аналоги.
Термин «соли» относится к относительно нетоксичным солям добавления органических и неорганических кислот соединений, обеспеченных здесь. Эти соли могут быть приготовлены на месте во время окончательного выделения и очистки соединений, или путем отдельной реакции очищенного соединения в форме его свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой и выделения образованной соли. Примеры солей включают ацетат, гидробромид, гидрохлорид, сульфат, бисульфат, нитрат, ацетат, оксалат, валерат, олеат, пальмитат, стеарат, лаурат, борат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептонат, лактобионат и лаурилсульфонат, и тому подобные. Они могут включать катионы, основанные на щелочных и щелочно-земельных металлах, таких как натрий, литий, калий, кальций, магний и тому подобные, а также нетоксичные аммоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, триэтиламин, этиламин и тому подобные. (См., например, S.M.Barge et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977, 66: 1-19, включенный здесь посредством ссылки).
«Лечение» относится к применению медикамента или выполнению медицинских процедур в отношении пациента, для профилактики (предотвращения) или лечения недомогания или болезни в участке, пораженном у пациента.
«Терапевтически эффективное количество» является количеством, достаточным для снижения, профилактики или облегчения симптомов, связанных с медицинским состоянием. В контексте гормональной терапии это также означает нормализацию функций организма или уровней гормонов при заболевании или расстройствах.
Если в контексте не указано иначе, термин «сополимер» включает полимеры, изготовленные при полимеризации смеси по меньшей мере двух мономеров с этиленовой ненасыщенностью.
Термин «НЕМА единица(ы)» означает структуру
Figure 00000001
повторяющуюся в полимере, полученном путем полимеризации гидрофильного материала, содержащего 2-гидроксиэтил метакрилат («НЕМА»).
Термин «НРМА единица(ы)» означает структуру
Figure 00000002
полученную путем полимеризации гидрофильного материала, содержащего гидроксипропил метакрилат («НРМА»).
Термин «НВМА единица(ы)» означает структуру
Figure 00000003
повторяющуюся в полимере, полученном путем полимеризации гидрофильного материала, содержащего 2-гидроксибутил метакрилат («НВМА»).
Воплощения, описанные здесь, в целом направлены на разделительные агенты, применяемые в производстве литых предметов для использования в качестве медицинских устройств. В общем, разделительные агенты являются соединениями, способными обеспечить эффективное высвобождение литого предмета из шаблона. Однако разделительные агенты для применения в медицинских устройствах могут также быть не реактивными в отношении литого предмета, могут быть безопасно введены пациенту, и в некоторых воплощениях могут защищать против побочных эффектов литого предмета, обусловленных процессом стерилизации.
Разделительные агенты, воплощенные здесь, являются в целом неионными сурфактантами, и в предпочтительном воплощении разделительным агентом является витамин Е TPGS. Витамин Е TPGS является сокращением для D-α-токоферил (витамин Е) полиэтиленгликоль 1000 сукцината. Эти разделительные агенты обеспечивают отличные разделительные свойства и являются нереактивными по отношению к литому предмету, при этом обеспечивая профиль безопасности, пригодный для имплантатов. Кроме того, эти разделительные агенты могут действовать как антиоксиданты или ловушки свободных радикалов, и таким образом предотвращать или снижать побочные эффекты литого предмета, связанные со стерилизацией литого предмета, в особенности со способами стерилизации, генерирующими свободные радикалы, включая способы облучения. В отдельных способах разделительный агент растворяют в необходимой смеси мономеров. Например, гидрофильный мономерный материал, такой как, например, комбинации НЕМА, НРМА и НВМА, может применяться в комбинации с амфифильным разделительным агентом, таким как витамин Е TPGS, в процессе литья.
Неионные сурфактанты известны в данной области техники, и могут в целом состоять из полиэтилен гликольного гидрофильного хвоста и липофильной головки. Например, в витамине Е TPGS липофильная головка является токоферола сукцинатом, а в Тритоне Х-100 она является изооктилфенильной группой. Неионные сурфактанты могут быть охарактеризованы несколькими параметрами, например, такими как гидрофильно-липофильный баланс (ГЛБ), который сравнивает размер хвоста полиэтиленгликоля с липофильной головкой; критическая концентрация мицеллообразования (ККМ), котороая является концентрацией сурфактанта, при которой он образует мицеллы; и молекулярная масса (MW, М.м.), показывающая размер гидрофильной и липофильной (гидрофобной) частей относительно других сурфактантов с подобными свойствами. Кроме того, ККМ является показателем поверхностной активности сурфактанта, и низкая ККМ указывает на более стабильные мицеллы по причине больших сил связывания. В Таблице 1 перечислены некоторые сурфактанты и их физические свойства.
Таблица 1
Сурфактанты
Наименование ~М.м. ГЛБ ККМ (мМ)
Тритон Х-100 625 13.5 0.2-0.9
Витамин Е TPGS 1513 13 0.1
Тритон Х-114 537 12.4 0.2
Бридж-35 1200 16.9 0.05-0.1
Твин-20 1228 16.7 0.06
Твин-80 1310 15 0.012
Сахарозы монолаурат 525 ~8 0.2
Дополнительные разделительные агенты для применения в комбинации с имплантируемым устройством могут включать без ограничения, полиоксиэтилен(2) стеариловый эфир, сорбитан монолаурат, полиоксиэтилин(5)нонилфениловый эфир, полиоксиэтилен(2)сорбитан триолеат, полиоксиэтилен(10)изооктилфениловый эфир, и тому подобные, или комбинации этих разделительных агентов.
В отдельных воплощениях разделительный агент является полиоксиэтиленовым эфиром жирных кислот или других гидрофобных соединений. Эти соединения хорошо известны в данной области техники и включают полиоксиэтиленовый хвост и насыщенную или ненасыщенную гидрофобную головку. Гидрофобная часть в различных воплощениях может включать любой фрагмент, содержащий ароматическую группу, или полициклические ароматические группы, например, такие как фенол, катехол, резорцинол, гидрохинон, токоферол, витамин Е и тому подобные, и может быть изопреноидом или не-изопреноидом. Боковые цепи, связанные с этими ароматическими группами, могут быть любой длины и могут дополнительно включать любое число двойных связей и/или замещений. Например, неионные сурфактанты могут включать без ограничения природные или коммерчески произведенные токоферолы, включая любую изоформу, рацемат или химически модифицированное производное, такое как витамин Е TPGS. Токоферолы могут также включать продукты окисления токоферолов, такие как продукты окисления α-токоферола, токоферол хинонов, токоферол гидрохинонов, эпокситокоферолов, и нитротокоферолов.
Не ограничиваясь теорией, считается, что разделительные агенты с высокой молекулярной массой обеспечивают улучшенные характеристики извлечения по сравнению с разделительными агентами с низкой молекулярной массой. Как таковые, в предпочтительных воплощениях, разделительные агенты имеют молекулярную массу (М.м.) более примерно 1000. В других воплощениях разделительные агенты имеют молекулярную массу (М.м.) более 1200. В других воплощениях разделительные агенты имеют молекулярную массу (М.м.) от примерно 1000 до примерно 2000, предпочтительно между примерно 1200 и примерно 1800.
Литые предметы воплощений могут быть любым литым предметом, и в частности, литой предмет может применяться в медицинском устройстве, таком как имплантируемое устройство для доставки лекарственных средств. Имплантируемое устройство для доставки лекарственного средства высокополезно при замедленном/постоянном и немедленном/постоянном высвобождении активных агентов у животных, например, людей, овец, собак, кошек, индеек, коров, и тому подобных. Такие имплантируемые устройства известны в данной области техники и описаны, например, в патентах США №№5,266,325; 5,292,515; и 6,361,797, включенных в настоящее описание посредством ссылки во всей полноте.
В различных воплощениях картридж, применяемый в качестве имплантируемого устройства для доставки лекарственного средства, может быть отлит в любой форме, включая, но не ограничиваясь таковыми, цилиндрическую или кольцевую форму, а размеры картриджа могут варьировать в зависимости от применения. В отдельных воплощениях устройства для доставки лекарственного средства, приготовленные с использованием разделительных агентов, являются имплантатами цилиндрической формы, содержащими во внутреннем резервуаре или «сердцевине» активный агент, и возможно, фармацевтически пригодный носитель. Толщина мембраны (между внутренней и внешней поверхностями) имплантата может быть по существу однородной, и может служить в качестве барьера, ограничивающего скорость высвобождения содержащегося агента. Такие имплантаты могут быть пластифицированы или гидратированы и переформированы в предметы другой геометрической формы для использования в различных медицинских применениях. Гидрофильный имплантат как ксерогель быстро поглощает воду, и в гидратированном состоянии считается гидрогелем. В любой форме он является биосовместимым, не токсичным для хозяина, небиодеградируемым, и водонабухаемым и нерастворимым в воде.
Подходящие устройства для доставки могут быть способными к замедленному/постоянному высвобождению терапевтических дозировок активного агента в водную среду доставки. Как применяется здесь, термин «активный агент» или «активное соединение» широко включает любое соединение или смесь соединений, способных доставляться из имплантируемого доставляющего устройства для достижения благоприятного и полезного результата. Активные агенты в твердой или жидкой форме могут иметь достаточную растворимость или смешиваемость в водных системах для придания им способности к высвобождению через созданные гидрогелевые мембраны в среду доставки. Термин «лекарственное средство», включая «макромолекулярное лекарственное средство», как применяется здесь, может включать любое физиологически или фармакологически активное вещество, вызывающее локализованный или системный эффект у субъекта. Активные агенты могут включать неорганические и органические лекарственные средства, влияющие на центральную нервную систему, антидепрессанты, транквилизаторы, противосудорожные средства, миорелаксанты, противопаркинсонические средства, анальгетики, противовоспалительные средства, анестетики, противоспазматические средства, стимуляторы сокращения мышц, противомикробные средства, противомалярийные средства, гормональные агенты, симпатомиметики, сердечно-сосудистые средства, диуретики, противопаразитарные средства и тому подобные.
В различных воплощениях устройство для доставки лекарственного средства может содержать активный агент и фармацевтически пригодный носитель, который может быть в любой форме, такой как, без ограничения, суспендирующие среды, растворители, водные системы, твердые субстраты или матрицы и тому подобное. Суспендирующие среды и растворители могут включать, например, масла, такие как силиконовое масло (в частности, медицинского качества), кукурузное масло, касторовое масло, арахисовое масло и кунжутное масло; продукты конденсации касторового масла и этиленоксида, объединяющие около 30-35 молей этиленоксида на моль касторового масла; жидкие глицерил триэфиры жирных кислот с низкой молекулярной массой; низшие алканолы; гликоли; полиалкиленгликоли. Водная система может включать, например, стерильную воду, солевой раствор, декстрозу, декстрозу в воде или солевом растворе, и тому подобное. Твердые субстраты или матрицы могут включать, например, крахмал, желатин, сахара (например, глюкозу), природные камеди (например, камедь акации, альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу) и тому подобное. Кроме того, носитель может также содержать адъюванты, такие как консервирующие, стабилизирующие, увлажняющие и эмульгирующие агенты, и тому подобное.
Физические размеры имплантируемого устройства могут быть определены на основании общего количества доставляемого активного агента, необходимой суточной дозировки, и длительности доставки. Например, более крупный имплантат может требоваться для обеспечения достаточной площади поверхности для высвобождения более высокой суточной дозы данного активного агента. Напротив, если активный агент должен высвобождаться при более низкой суточной дозировке, может применяться меньший имплантат. Подобным образом, толщина стенки картриджа может увеличиваться, либо число или размер пор в картридже может снижаться, либо полимер, обеспечивающий медленную диффузию активного агента через стенку картриджа, может применяться для обеспечения более низкой дозировки на протяжении длительного периода времени. Нужно понять, что данный временной фактор варьируют в зависимости от скорости высвобождения выбранной мембраны, ее взаимосвязанной пористой структуры, активного соединения, растворимости активного соединения в жидкой среде, и других соображений, хорошо известных специалистам в данной области техники. В целом длительность доставки может находиться в диапазоне от нескольких суток до нескольких лет, предпочтительно примерно от 1 недели до 18 месяцев, и дольше.
Объем цилиндрического резервуара или «сердцевины» картриджа цилиндрической формы имплантируемого устройства равен πri 2 h, где ri является радиусом резервуара, a h является его высотой. Формула для высвобождения при стационарном состоянии из цилиндра:
[dQ/dt]=[2πhDKdCd]/[ln(ro/ri)]
где dQ/dt является скоростью диффузии активного агента через полимерный материал (мкг/ч); а ro является внешним радиусом цилиндрического устройства. Таким образом, толщина мембраны составляет ro-ri. DKd является коэффициентом проницаемости мембраны (см2/ч), где D является коэффициентом диффузии мембраны (см2/ч), а Kd является коэффициентом распределения мембрана/носитель. Cd является концентрацией активного агента в носителе (мкг/см3). Высвобождение при стационарном состоянии достигается, когда Cd поддерживается при насыщении. Используя определенную константу высвобождения при стационарном состоянии, суточную дозировку, длительность доставки и объем рецептуры активного агента и носителя, можно легко определить объем сердцевины, и может быть приготовлен шаблон для создания картриджа подходящего размера.
В отдельных воплощениях, в которых цилиндрический картридж применяется в качестве устройства для доставки лекарства, имплантируемого подкожно субъекту, такому как человек или другое животное, длина гидратированного картриджа может быть от примерно 5 мм до примерно 60 мм, а внешний диаметр может быть от примерно 1,5 мм до примерно 5 мм. В то время как разделительные агенты могут применяться в имплантате любого размера, в некоторых воплощениях разделительные агенты применяются в приготовлении более крупных имплантируемых устройств. Например, длина гидратированного картриджа, приготовленного с применением неионного сурфактантного разделительного агента, может быть от примерно 40 до примерно 60 мм, а внешний диаметр может быть от примерно 3 до примерно 5 мм. В некоторых воплощениях длина гидратированного картриджа составляет от 45 до 60 мм, а внешний диаметр составляет от 3,5 до 4,8 мм. Не ограничиваясь теорией, неионные сурфактантные разделительные агенты могут преодолеть поверхностное натяжение в форме, используемой во время приготовления картриджей, при этом позволяя картриджу легко извлекаться из формы. В отдельных воплощениях более крупный картридж может применяться для более крупных животных или домашнего скота, например, такого как овцы, коровы, козы, крупный рогатый скот и тому подобные, поскольку более крупные животные могут выдержать имплантацию более крупных устройств для доставки лекарственных средств.
В некоторых других воплощениях, где цилиндрический картридж применяется в качестве устройства для доставки лекарственного средства, размер картриджа может быть описан в терминах площади внешней поверхности устройства. Указанные гидратированные имплантаты и ксерогелевые (т.е. негидратированные, или сухие) имплантаты имеют различные размеры и, таким образом, различные площади поверхности. Как указано выше, в некоторых воплощениях разделительные агенты применяются в приготовлении больших имплантируемых устройств. Например, ксерогелевые, негидратируемые или сухие имплантаты могут иметь площадь поверхности примерно 350 мм2 или выше. Альтернативно, ксерогелевый, негидратированный или сухой имплантат может иметь площадь поверхности от примерно 350 мм2 до примерно 600 мм2. Например, сухой имплантат может иметь площадь поверхности от 378 мм2 до 660 мм2. Кроме того, гидратированный имплантат может иметь площадь поверхности примерно 500 мм2 или больше. Или, альтернативно, гидратированный имплантат может иметь площадь поверхности от примерно 600 мм2 до примерно 800 мм2. Как применяется здесь, термин «гидратированный имплантат» относится к имплантатам, имеющим содержание воды 5 мас.% или больше, и таким образом, являющимся мягкими и гибкими. Как применяется здесь, «сухой имплантат» относится к имплантатам, являющимся жесткими и негибкими, имеющим содержание воды меньше 5 мас.% в некоторых воплощениях, и меньше 1 мас.% в некоторых других воплощениях.
Любой полимеризуемый материал может применяться для приготовления различных частей имплантата, и в некоторых воплощениях для приготовления картриджей могут применяться полимеризуемые гидрофильные соединения с этиленовой ненасыщенностью. Примеры гидрофильных мономеров, которые могут применяться в различных воплощениях, включают, но не ограничиваются таковыми, моноэфиры акриловой кислоты или метакриловой кислоты с полигидрокси соединением, имеющие этерифицируемую гидроксильную группу и по меньшей мере одну дополнительную гидроксильную группу, такие как моноалкиленовые и полиалкиленовые полиолы метакриловой кислоты и акриловой кислоты, например, такие как 2-гидроксиэтил метакрилат и акрилат, диэтиленгликоль метакрилат и акрилат, пропиленгликоль метакрилат и акрилат, дипропиленгликоль метакриалат и акрилат, глипидил метакрилат и акрилат, глицерил метакрилат и акрилат, и тому подобные; N-алкил и N,N-диалкил замещенные акриламиды и метакриламиды, такие как N-метилметакриламид, N,N-диметилметакриламид, и тому подобные; N-винилпирролидон; алкил-замещенные N-винилпирролидоны, такие как метил-замещенный N-винилпирролидон; N-винилкапролактам; алкил-замещенный N-винилкапролактам, например, такой как N-винил-2-метилкапролактам, К-винил-3,5-диметилкапролактам, и тому подобные.
В различных воплощениях полимеризуемый материал может дополнительно включать один или более полимеризуемых гидрофобных мономеров. Полимеризуемые гидрофобные сомономеры являются по существу нерастворимыми в воде соединениями, лишенными гидрофильных групп или других групп, способных снижать значение равновесной влажности образующегося гидрофильного гетерогенного полимера; и было показано, что увеличение концентрации гидрофобных мономеров приводит к образованию гетерогенного гидрофильного полимера, имеющего сниженную равновесную влажность. Таким образом, в некоторых воплощениях определенное количество полимеризуемого гидрофобного мономера может быть добавлено к полимеризуемому гидрофильному материалу, чтобы изменить значение равновесной влажности водонабухающего полимерного картриджа. Примеры полимеризуемых гидрофобных сомономеров могут включать алкил 2-алкеноаты, алкоксиалкил 2-алкеноаты, и виниловые эфиры, такие как, без ограничения, алкил акрилат, алкил метакрилат, алкоксиалкил метакрилат, алкоксиалкил акрилат, поли(алкокси)алкил метакрилат, винил алканоат и тому подобные, включая, но не ограничиваясь таковыми, метил акрилат, метил метакрилат, этил акрилат, этил метакрилат, пропил метакрилат, бутил акрилат, бутил метакрилат, метоксиметил акрилат и метакрилат, этоксиметил акрилат и метакрилат и метоксиэтил метакрилат, винил ацетат и винил пропионат. Однако нужно понимать, что эти полимеры могут содержать негомогенные чередующиеся гидрофобные и гидрофильные полярные участки, и неполярные перекрестно-сшивающие агенты, например, такие как ЭГДМА, могут концентрироваться в неполярных гидрофобных участках полимера во время полимеризации, создавая градиент плотности поперечных связей в полимере. Такие полимеры характеризуются избыточным образованием поперечных сшивок в гидрофобных сегментах и недостаточным количеством сшивок в гидрофильных сегментах, что может делать конечное литое изделие слабым и ломким.
Таким образом, в некоторых воплощениях, полимеризуемый материал может включать по меньшей мере два полимеризуемых гидрофильных мономера. Например, могут применяться такие смеси, как 2-гидроксиэтил метакрилат и гидроксипропил метакрилат, или 2-гидроксиэтил метакрилат и N-метилакриламид. В таких воплощениях равновесная влажность может быть отрегулирована путем изменения количеств двух гидрофильных мономеров. Не ограничиваясь теорией, литые предметы, приготовленные из гомогенного гидрофильного полимера, могут быть более однородно поперечно сшиты, чем предметы, приготовленные из гетерогенных смесей полимеров, и могут быть не такими слабыми или ломкими. В отдельных воплощениях картриджи могут быть приготовлены из жидкого гидрофильного мономера, такого как НЕМА, до образования полиНЕМА. ПолиНЕМА является гомогенным, гидрофильным гомополимером, имеющим межфазную свободную энергию, близкую к нулю, то есть весьма биосовместимым с тканью организма. Смеси НЕМА, включающие различные количества одного или более других полимеризуемых гидрофильных сомономеров, могут быть полимеризованы до получения прогнозируемых гомогенных гидрофильных сополимеров, имеющих полезные свойства.
В одном воплощении порообразующий материал может быть включен в полимеризуемый гидрофильный материал. Порообразователи могут быть жидкими или твердыми, органическими или неорганическими, с размером в диапазоне от менее 0,1 микрон до нескольких микрон, в зависимости от необходимой пористости в гидрофильном полимере. В целом порообразователи могут быть однородно распределены или диспергированы в жидком полимеризуемом материале, и экстрагироваться из полученного литого гидрофильного картриджа без нарушения химической структуры полимеризованного гидрофильного полимера. Примеры порообразователей включают без ограничения хлорид натрия, фосфат калия, нитрат кальция, моно- и полисахариды, и тому подобные.
Любой сшивающий агент, известный в данной области техники, может применяться в полимеризуемом материале для инициации и/или поддержания поперечной сшивки полимеризуемого материала, и включает, не ограничиваясь таковьми, соединения с полиэтиленовой ненасыщенностью, имеющие по меньшей мере два полимеризуемых этиленовых участка, например, таких как соединения с ди-, три- и тетра-этиленовой ненасыщенностью, например, три-ненасыщенные сшивающие агенты с/без диненасыщенных сшивающих соединений, таких как дивинилбензол, этиленгликоль диметакрилат и диакрилат, пропиленгликоль диметакрилат и диакрилат; и ди-, три- и тетра-акрилатные или метакрилатные эфиры полиолов, включающие: триэтаноламин, глицерин, пентаэритритол, 1,1,1-триметилолпропан; триметилолпропан триметакрилат (ТМПТМА), и тому подобные.
В различных воплощениях полимеризация полимеризуемых материалов может катализироваться или инициироваться, например, соединениями, генерирующими свободные радикалы, такими как органические перекиси, перкарбонаты, перекиси водорода, и сульфаты щелочных металлов. Другие примеры катализаторов и инициаторов полимеризации включают, без ограничения, гидроперекись кумола, гидроперекись t-бутила, перекись бензоила, бис(4-1-бутилциклогексил) пероксидикарбонат, перекись водорода, перекись 2,4-дихлорбензоила, перекись ацетила, ди-n-пропил пероксидикарбонат, перекись ди-трет-бутила, ди-втор-бутил пероксидикарбонат, аммония сульфат, калия сульфат и натрия сульфат. В отдельных воплощениях катализатор может быть эффективным при умеренно низкой температуре, такой как от примерно 20°С до примерно 80°С, например, такой как трет-бутил пероктоат, перекись бензоила, и ди(втор-бутил)пероксидикарбонат.
В другом воплощении может применяться обычный катализатор редокс-полимеризации. Не ограничиваясь теорией, инициация полимеризации с применением редокс-катализатора может быть выгодной, поскольку полимеризация может происходить с подходящей скоростью при низких температурах, например, таких как от примерно 0°С до примерно 50°С. В реакциях полимеризации может применяться любой катализатор редокс-полимеризации, известный и используемый в данной области техники, такой как бисульфат натрия, персульфат аммония, тиосульфат натрия и персульфат калия и тому подобные.
Полимеризуемый материал может быть приготовлен любым способом. Например, в одном воплощении полимеризуемые мономеры могут объединяться с разделительным агентом в отдельной смеси. Могут также добавляться факультативно порообразователь, сшивающий агент и/или инициатор полимеризации. В другом воплощении полимеризуемые мономеры и сшивающий агент могут быть объединены с целью образования маточной смеси, а порообразователь, инициатор полимеризации и разделительный агент могут быть добавлены к маточной смеси или части маточной смеси перед полимеризацией. В другом воплощении дополнительный разделительный агент может применяться для покрытия внутренних поверхностей шаблона. В таких воплощениях такой же самый разделительный агент, встроенный в жидкий полимеризуемый материал, или другой разделительный агент может наноситься на шаблон или полимеризационную колонну любым способом, известным в данной области техники, например, таким как покрытие погружением, распыление или окраска внутренних поверхностей шаблона. В целом может применяться достаточное количество разделительного агента для полного покрытия всех внутренних поверхностей шаблона тонким слоем разделительного агента.
Полимеризация полимеризуемого материала может проводиться в общей массе или в инертном растворителе. В воплощениях, в которых применяется растворитель, подходящие растворители могут включать воду, органические растворители, такие как водорастворимые низшие алифатические одноатомные спирты, а также многоатомные спирты, например, такие как гликоль, глицерин, диоксан и тому подобные, и смеси растворителей.
В некоторых воплощениях полимеризация полимеризуемого материала может осуществляться с применением электромагнитного излучения, например, такого как УФ, рентгеновское, гамма или микроволновое излучение, а также любой другой формы излучения, известной в данной области техники. В целом каталитически эффективное количество катализатора и/или инициаторов и/или электромагнитного излучения может применяться для оптимизации реакции полимеризации. Например, в одном воплощении жидкий полимеризуемый материал, включающий катализатор метиловый эфир бензоина (МЭБ), отверждается с применением УФ-излучения.
Картриджи могут быть изготовлены из любого материала, описанного здесь выше, с применением любого способа, известного в данной области техники, например, такого как экструзия, литье под давлением, реактивное литье под давлением, прессование, или центробежное литье. В примерном воплощении имплантируемое устройство готовят центрифужным литьем или центробежным литьем, при котором картридж создают путем приготовления полимеризационной колонны или шаблона подходящего размера с закрытым одним концом колонны и открытым другим концом колонны, и приспособления полимеризационной колонны или шаблона к вращению вокруг продольной оси; введения мономера в колонну или шаблон; вращения колонны или шаблона вокруг продольной оси и поддержания их по существу параллельно земле при скорости, достаточной для перемещения мономера в радиальном направлении от внутренних поверхностей колонны или шаблона так, что мономер принимает цилиндрическую конфигурацию сердцевины; полимеризации мономера до превращения его в твердый литой предмет, имеющий концентрическую цилиндрическую сердцевину; и извлечения предмета, или резервуарного картриджа.
В целом шаблоны или полимеризационые колонны, как описано здесь, имеют внутренние поверхности, являющиеся цилиндрическими, так что площади поперечного сечения внутренней части колонны являются круглыми по форме и почти равными по диаметру, и гладкими. Шаблоны или полимеризационные колонны из различных воплощений могут быть изготовлены из любого подходящего материала, например, такого как пластик, включая без ограничения полиэтилен, полипропилен и полистирол; металл, стекло и тому подобное. В некоторых воплощениях колонна может быть изготовлена из материала, позволяющего электромагнитному излучению проникать в зону полимеризации колонны, а в некоторых воплощениях для изготовления шаблона или полимеризационной колонны применяется стекло, такое как Пирекс™.
Мономер(ы) или полимеризуемый материал, как приготовлено выше, затем может быть введен в шаблон. Шаблон или полимеризационная колонна затем может вращаться вокруг продольной оси и поддерживаться в положении, параллельном земле, пока полимеризуемый материал не застабилизируется до предварительно заданной формы. Скорость, с которой вращается шаблон или полимеризационная колонна, может изменяться, в зависимости от размера изготавливаемого картриджа, типа используемого полимеризуемого материала и эффективности разделительного агента. Например, в некоторых воплощениях скорость вращения может быть от менее чем 1000 об/мин до более чем 6000 об/мин, а в некоторых воплощениях скорость вращения может быть около 2150 об/мин.
Получив предварительно заданную форму, полимеризуемый материал может быть полимеризован и отвержден. Отверждение может осуществляться с применением многочисленных способов и в течение любого периода времени, в зависимости от типа используемого полимеризуемого материала и размера готовящегося картриджа. Например, когда полимеризуемый материал достигает предварительно заданной формы, шаблон или полимеризационная колонна могут быть облучены УФ-светом в течение периода времени, например, такого как от примерно 1 до примерно 10 минут, для инициации полимеризации полимеризуемого материала. Картридж затем может подвергаться термическому отверждению и закалке. Например, картридж может подвергаться термоотверждению в течение примерно 60 минут при температуре примерно до 100°C с последующим пост-отверждением в течение примерно 30 минут при температуре до примерно 120°С и закалкой в течение примерно 30 минут примерно при температуре до примерно 130°C с постепенным охлаждением до комнатной температуры (примерно 25°С). Отвержденный картридж может быть извлечен из шаблона или полимеризационной колонны, промыт для удаления избытка разделительного агента и/или для экстракции порообразователей, и отполирован для достижения гладкой поверхности, не имеющей царапин.
В некоторых воплощениях картриджи применяются при изготовлении устройства для доставки лекарственного средства. В таких воплощениях предварительно определенное количество активного агента, такого как лекарство; или смесь или суспензию активного агента и инертного, нетоксичного материала, такого как силиконовое масло медицинского качества, можно ввести в картридж, частично заполняя сердцевину. В некоторых воплощениях слой инертного материала, такого как тефлоновая лента, может быть помещен поверх активного агента, и пустота в сердцевине выше покрытия может заклеиваться для предотвращения просачивания из картриджа или в картридж. Заклеивание может осуществляться путем заполнения пустоты полимеризуемым материалом, таким как полимеризуемый материал, используемый при изготовлении картриджа, и полимеризации полимеризуемого материала до формирования пробки, закрывающей отверстие картриджа. В некоторых воплощениях полимеризуемый материал, применяемый для формирования пробки, может быть жидким полимеризуемым материалом, используемым для изготовления картриджа, и может иметь значение равновесной влажности, не превышающее значение равновесной влажности гидрофильного картриджа, если исходить из максимального гидратирования. В других воплощениях полимеризуемый материал может иметь подобный состав, но с более высокой гидрофильностью, чем у жидкого полимеризуемого материала, применяемого при изготовлении картриджа.
В одном примерном воплощении пробка для картриджа, имеющего сердцевину, заполненную активным агентом, покрытую тефлоновой лентой, может быть изготовлена путем первого промывания и небольшого увеличения площади внутренней поверхности сердцевины над агентом путем осторожного развертывания открытого конца картриджа подходящим расширителем. Развернутая область поверхности может быть затем промыта достаточным количеством одно- или многоатомного спирта, например, такого как этанол, чтобы вызвать легкое набухание поверхности картриджа. С помощью тонкой иглы шприца можно ввести небольшое количество жидкого полимеризуемого материала в картридж, заполняя сердцевину до верха. Полимеризуемый материал можно затем полимеризовать, помещая картридж так, чтобы его продольная ось находилась перпендикулярно земле, вращая картридж, например, с использованием токарного станка, с относительно низкой скоростью, например, такой как от примерно 100 об/мин до примерно 200 об/мин, и подвергая картридж воздействию УФ-света в течение нескольких минут, например, 5-10 минут. В случае, если активный агент чувствителен к УФ-свету, может применяться экран, например, такой как алюминиевая фольга, для защиты активного соединения от УФ-света. В целом, отверждение пробки должно осуществляться при температуре, не причиняющей ущерба лекарству, например, при комнатной температуре. Не ограничиваясь теорией, развертывание и промывание открытого конца картриджа стимулирует проникновение полимеризуемого гидрофильного материала в обработанную поверхность.
Заполненные и запечатанные картриджи могут быть стерилизованы посредством любой методики стерилизации, известной в данной области техники, в зависимости от материала, используемого для изготовления картриджа, и активного агента, который нужно доставить. Например, подходящие методики стерилизации могут включать, без ограничения, стерилизацию нагреванием, стерилизацию облучением, такую как облучение кобальтом 60, гамма-облучение, или электронные пучки, стерилизацию этилен оксидом, и тому подобное. В определенных воплощениях агенты, добавленные в картридж, могут действовать как антиоксидант или ловушка свободных радикалов во время стерилизации, для снижения или устранения побочных эффектов свободных радикалов, образующихся при стерилизации, например, облучением.
В различных воплощениях картриджи и/или медицинские устройства, описанные выше, могут храниться до или после стерилизации, и картриджи могут храниться во влажной или сухой упаковке. В воплощениях, в которых картридж хранится во влажной упаковке, упаковка может включать гидратирующую жидкость. Гидратирующая жидкость может имитировать среду, в которой активное соединение будет высвобождаться; например, гидратирующая жидкость может имитировать жидкость организма, стерильную воду, слезную жидкость, физиологический солевой раствор, фосфатный буферный раствор, и тому подобное. В воплощениях, в которых картридж хранится в сухой упаковке, картридж может быть инкубирован в любой гидратирующей жидкости, описанной выше, перед применением. Например, сухой картридж, используемый в качестве имплантируемого устройства, может быть гидратирован в стерильном физиологическом солевом растворе перед имплантацией. Альтернативно, некоторые имплантаты могут самогидратироваться при имплантации в виде сухого имплантата, и таким образом, нет необходимости в гидратации имплантата перед имплантацией.
Специалист в данной области техники легко поймет, что все обсуждаемые диапазоны и отношения обязательно также описывают все их поддиапазоны и субпропорции, и что все такие поддиапазоны и субпропорции также образуют часть и долю данного изобретения. Любой перечисленный диапазон или отношение можно легко распознать как достаточно описанный и позволяющий этому диапазону и отношению разделяться по меньшей мере на равные половины, трети, четверти, пятые части, десятые части и т.д. В качестве неограничивающего примера каждый диапазон или отношение, описанные здесь, могут легко разделяться на нижнюю треть, среднюю треть и верхнюю треть, и т.д.
Все публикации, заявки на патент, выданные патенты и другие документы, упомянутые в данном описании, включены посредством ссылки во всей полноте, как если бы каждую отдельную публикацию, заявку на патент, выданный патент или другой документ специфически и индивидуально требовалось включить посредством ссылки во всей полноте. Определения, содержащиеся в тексте, включенные посредством ссылки, исключены до степени, в которой они противоречат определениям в данном раскрытии.
Настоящее изобретение, описанное в целом таким образом, становится более легко понятным со ссылкой на следующие примеры, которые приведены в качестве иллюстрации и не предназначены для ограничения данного изобретения.
Пример 1. В таблице 2 описаны некоторые смеси мономеров, которые были приготовлены.
Figure 00000004
Характеристики центробежного литья и освобождения полимера были оценены и занесены в таблицу с интервалами времени ноль недель, одна неделя, две недели и четыре недели, Обозначенными как T0, T1 неделя, Т2 недели, Т3 недели и Т4 недели, соответственно, в три последовательных дня, с применением 20 стеклянных шаблонов, обработанных 1% полидиметилсилоксаном каждый день.
Для имплантата 1 первый цикл в первый момент времени не дал подходящих характеристик разделения, и эксперимент был прекращен. Как применяется здесь, фраза «подходящие характеристики разделения» указывают, что имплантат, после полимеризации в шаблоне, способен извлекаться из шаблона без влияния на целостность имплантата. Например, имплантат, имеющий разделительный агент, извлекается из формы без разрушения имплантата за счет раздирания, разламывания, раскалывания или других видов разрушения. В результате неприемлемых характеристик разделения Имплантата 1, не ограничиваясь теорией, было признано, что одним фактором для приемлемых характеристик разделения может быть молекулярная масса разделительного агента.
Для имплантата 2 в каждый момент времени каждый набор из 20 шаблонов оценивали в течение трех циклов центробежного литья и с одним исключением, в три последовательных дня (при Т0, второй и третий циклы были прерваны на выходные). В каждый момент времени не наблюдалось нарушений в третьем цикле, и были получены подходящие характеристики разделения. В 299 индивидуальных циклах центробежного литья на протяжении четырехнедельного периода не наблюдалось ни одного нарушения - смесь мономеров распределялась по всему шаблону в пределах приемлемых границ времени, и полученные картриджи легко извлекались из шаблонов после дополнительного отверждения.
Пример 2
Смесь мономеров готовили, как указано в таблице 3 и ниже.
Figure 00000005
Примерно 15-20 картриджей из каждой рецептуры были приготовлены и облучены гамма-излучением при 10-11 кГрей. В начале измеряли предел прочности на разрыв пяти картриджей из каждой рецептуры. Оставшиеся картриджи хранили при 37°С и тестировали на предел прочности на разрыв в 3 и 8 месяцев. Данные приведены в таблице 4. Картриджи, приготовленные с витамином Е TPGS, обладали наибольшей прочность на разрыв исходно после облучения и спустя 3 и 8 месяцев хранения при 37°С. Аскорбиновая кислота также кажется эффективной, но из-за более высокой М.м. витамина Е TPGS его эффекты могут быть более длительными, чем у антиоксидантов с более низкой М.м.
Таблица 4
Пределы прочности на разрыв
Шаблон Исходно Через 3 месяца Через 8 месяцев
1 1.84 1.68 1.12
2 1.63 2.10 1.29
3 1.77 1.93 1.50
4 1.76 2.11 1.66
5 1.44 2.10 1.75
6 1.80 2.19 1.78
7 1.67 2.26 1.81
8 1.94 2.26 1.86
Пример 3
Смеси мономеров, как описано в примере 1, были приготовлены путем загрузки картриджей имплантата 2 гранулами, имеющими состав 88% октреотида, 10% гидроксипропилцеллюлозы и 2% стеарата магния. Общая загрузка гранул составляла примерно 95-10 мг. Элюирование октреотида из имплантатов указывает, что витамин Е TPGS является приемлемым разделительным агентом для шаблонов, и приводится в таблице 5.
Таблица 5
Высвобождение октреотида из картриджей (мкг/сутки)
Шаблон День 14 День 28 День 42 День 56
2 261 601 549 468
В то время как некоторые воплощения были проиллюстрированы и описаны, следует понимать, что могут быть сделаны изменения и модификации в соответствии с рядовыми навыками в данной области техники, без отхода от изобретения в его более широких аспектах, как определено в следующей формуле изобретения.

Claims (29)

1. Медицинское имплантируемое устройство, содержащее:
полимерный материал, включающий разделительный агент;
где устройство является литым резервуарным имплантатом, а разделительный агент имеет молекулярную массу (М.м.), по меньшей мере, 1000 г/моль.
2. Устройство по п.1, в котором разделительный агент является неионным сурфактантом.
3. Устройство по п.2, в котором неионный сурфактант включает полиэтиленгликолевый гидрофильный хвост и липофильную головку.
4. Устройство по п.1, в котором разделительный агент выбран из группы, состоящей из полиоксиэтилен лауринового эфира (Бридж-35), полиоксиэтилен 20 сорбитан триолеата, полиоксиэтилен 20 сорбитан монолаурата (Твин-20), полиоксиэтилен 20 сорбитан моноолеата (Твин-80), d-альфа токоферил полиоксиэтиленгликоль сукцината (витамин Е TPGS), и смеси любых двух или более из них.
5. Устройство по п.1, в котором разделительный агент имеет молекулярную массу (М.м.), по меньшей мере, 1200 г/моль.
6. Устройство по п.1, в котором резервуарный имплантат является сухим имплантатом.
7. Устройство по п.6, в котором сухой имплантат имеет площадь поверхности примерно 350 мм2 или больше.
8. Устройство по п.6, в котором сухой имплантат имеет площадь поверхности от примерно 350 мм2 до примерно 600 мм2.
9. Устройство по п.1, в котором резервуарный имплантат является гидратированным имплантатом.
10. Устройство по п.9, в котором гидратированный имплантат имеет площадь поверхности примерно 500 мм2 или больше.
11. Устройство по п.9, в котором гидратированный имплантат имеет площадь поверхности от примерно 500 мм2 до примерно 800 мм2.
12. Устройство по п.1, в котором полимерный материал приготовлен из смеси мономеров, включающей два или больше полимеризуемых мономера.
13. Устройство по п.12, в котором полимеризуемые мономеры являются гидрофильными мономерами, гидрофобными мономерами, или их смесью.
14. Устройство по п.13, в котором гидрофильный мономер выбран из 2-гидроксиэтил метакрилата, 2-гидроксиэтил акрилата, гидроксипропил метакрилата, гидроксипропил акрилата, гидроксибутил метакрилата, гидроксибутил акрилата, диэтиленгликоль метакрилата, диэтиленгликоль акрилата, пропиленгликоль метакрилата, пропиленгликоль акрилата, дипропиленгликоль метакрилата, дипропиленгликоль акрилата, глицидил метакрилата, глицидил акрилата, глицерил метакрилата, глицерил акрилата, N-метилметакриламида, N,N-диметилметакриламида, N-винилпирролидона; N-винилметилпирролидона; N-винилкапролактама; N-винил-2-метилкапролактама; N-винил-3,5-диметилкапролактама, или смеси двух или более из них.
15. Устройство по п.13, в котором гидрофобный мономер выбран из метил акрилата, метил метакрилата, этил акрилата, этил метакрилата, пропил метакрилата, бутил акрилата, бутил метакрилата, метоксиметил акрилата, метоксиметил метакрилата, этоксиметил акрилата, этоксиметил метакрилата, метоксиэтил метакрилата, винил ацетата, винил пропионата, или смеси любых двух или более из них.
16. Устройство по п.13, в котором полимеризуемые мономеры являются жидкостями.
17. Способ получения медицинского имплантируемого устройства по п.1, включающий:
загрузку полимеризационной колонны или шаблона мономером и разделительным агентом по п.1; и
вращение полимеризационной колонны или шаблона по продольной оси со скоростью, достаточной для перемещения мономера радиально наружу вдоль внутренних поверхностей полимеризационной колонны или шаблона;
выдерживание полимеризационной колонны или шаблона в положении, по существу, параллельном земле;
полимеризацию жидкого полимеризуемого материала; и
извлечение резервуарного имплантируемого устройства.
18. Способ по п.17, в котором разделительный агент является неионным сурфактантом.
19. Способ по п.18, в котором неионный сурфактант включает гидрофильный хвост из полиэтиленгликоля и липофильную головку.
20. Способ по п.17, в котором разделительный агент выбран из группы, состоящей из полиоксиэтилен лауринового эфира (Бридж-35), полиоксиэтилен 20 сорбитан триолеата, полиоксиэтилен 20 сорбитан монолаурата (Твин-20), полиоксиэтилен 20 сорбитан моноолеата (Твин-80), d-альфа токоферил полиоксиэтиленгликоль сукцината (витамин Е TPGS), и смеси любых двух или более из них.
21. Способ по п.17, в котором разделительный агент имеет молекулярную массу (М.м.), по меньшей мере, 1200 г/моль.
22. Способ по п.17, в котором резервуарный имплантат является сухим имплантатом.
23. Способ по п.22, в котором сухой имплантат имеет площадь поверхности примерно 350 мм2 или больше.
24. Способ по п.22, в котором сухой имплантат имеет площадь поверхности от примерно 350 мм2 до примерно 600 мм2.
25. Способ по п.17, в котором резервуарный имплантат является гидратированным имплантатом.
26. Способ по п.25, в котором гидратированный имплантат имеет площадь поверхности примерно 500 мм2 или больше.
27. Способ по п.25, в котором гидратированный имплантат имеет площадь поверхности от примерно 500 мм2 до примерно 800 мм2.
28. Способ по п.17, в котором мономер является смесью, включающей два или более полимеризуемых мономера.
29. Способ по п.17, в котором в полимеризационную колонну или шаблон дополнительно загружают катализатор свободно-радикальной полимеризации, выбранный из органических перекисей, перкарбонатов, пероксикарбонатов, пероксидикарбонатов, гидроперекисей, сульфатов щелочных металлов, метилового эфира бензоина, или смеси любых двух или более из них.
RU2009143802/15A 2007-04-27 2008-04-25 Разделительные агенты для имплантируемого устройства и способы их применения RU2463079C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US91451107P 2007-04-27 2007-04-27
US60/914,511 2007-04-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2009143802A RU2009143802A (ru) 2011-06-10
RU2463079C2 true RU2463079C2 (ru) 2012-10-10

Family

ID=39539634

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009143802/15A RU2463079C2 (ru) 2007-04-27 2008-04-25 Разделительные агенты для имплантируемого устройства и способы их применения

Country Status (15)

Country Link
US (1) US9120249B2 (ru)
EP (1) EP2139533A2 (ru)
JP (3) JP5855826B2 (ru)
KR (1) KR101574354B1 (ru)
CN (1) CN101720239B (ru)
AU (1) AU2008245710B2 (ru)
BR (1) BRPI0810606B1 (ru)
CA (1) CA2685397C (ru)
IL (1) IL201734A (ru)
MX (1) MX2009011641A (ru)
NZ (1) NZ580803A (ru)
RU (1) RU2463079C2 (ru)
TW (1) TWI450734B (ru)
WO (1) WO2008134475A2 (ru)
ZA (1) ZA200907516B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2729643C2 (ru) * 2015-12-30 2020-08-11 Супердиэлектрикс Лтд Электрически активные гидрофильные биополимеры

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7759312B2 (en) * 2005-03-11 2010-07-20 Endo Pharmaceuticals Solutions Inc. Delivery of dry formulations of octreotide
EP1888043A4 (en) 2005-03-11 2010-07-28 Endo Pharmaceuticals Solutions OCTREOTIDE FORMULATIONS WITH CONTROLLED RELEASE
KR101574354B1 (ko) 2007-04-27 2015-12-04 엔도 파마슈티컬즈, 솔루션스 아이엔씨. 이식 장치 이형제 및 이의 사용 방법
JP5622725B2 (ja) * 2008-06-25 2014-11-12 エンド ファーマスーティカルズ ソリューションズ インコーポレイテッド．Ｅｎｄｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓｉｎｃ． エキセナチド及び他のポリペプチド類の持続的送達
UA104866C2 (ru) 2008-06-25 2014-03-25 Ендо Фармас'Ютікалз Солюшнз Інк. Имплантат октреотида, содержащий освобождающее вещество
CN101973094B (zh) * 2010-11-08 2013-07-03 大连三达奥克化学股份有限公司 气雾罐型塑料模具脱模剂及制造方法
CN106310394B (zh) * 2015-07-01 2020-03-06 先健科技(深圳)有限公司 铁基可吸收植入医疗器械及其制备方法
CN110142901B (zh) * 2019-06-17 2021-05-18 江苏力凡胶囊有限公司 一种用于空心胶囊的脱模剂及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6361797B1 (en) * 1999-01-28 2002-03-26 Hydro Med Sciences, Inc. Hydrogel compositions useful for the sustained release of macromolecules and methods of making same
RU2276998C2 (ru) * 2001-05-01 2006-05-27 Институт Нефтехимического Синтеза Имени А.В. Топчиева Российской Академии Наук Гидрогелевые композиции

Family Cites Families (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2265226A (en) 1936-10-17 1941-12-09 Du Pont Cast resins having integral sheen
US2513014A (en) 1946-11-18 1950-06-27 Abbott Lab Apparatus for implanting medicinal pellets subcutaneously
GB1306541A (en) 1969-01-20 1973-02-14 Ceskoslovenska Akademie Ved Method of manufacturing tubes by centrifugal casting
US3876581A (en) * 1972-10-10 1975-04-08 Erickson Polymer Corp Hydrophilic polymer composition for prosthetic devices
US3921632A (en) 1974-08-16 1975-11-25 Frank M Bardani Implant device
US4131604A (en) 1977-11-23 1978-12-26 Thermo Electron Corporation Polyurethane elastomer for heart assist devices
US4285987A (en) 1978-10-23 1981-08-25 Alza Corporation Process for manufacturing device with dispersion zone
US4298002A (en) 1979-09-10 1981-11-03 National Patent Development Corporation Porous hydrophilic materials, chambers therefrom, and devices comprising such chambers and biologically active tissue and methods of preparation
US4386039A (en) 1980-02-11 1983-05-31 Thermo Electron Corporation Process for forming an optically clear polyurethane lens or cornea
US4523005A (en) 1981-10-30 1985-06-11 Thermedics, Inc. Extrudable polyurethane for prosthetic devices prepared from a diisocyanate, a polytetramethylene ether polyol, and 1,4-butane diol
US4751133A (en) 1984-11-13 1988-06-14 Thermedics, Inc. Medical patches and processes for producing same
US5342622A (en) 1986-05-16 1994-08-30 The State Of Victoria Subdermal biocompatible implants
US4959217A (en) 1986-05-22 1990-09-25 Syntex (U.S.A.) Inc. Delayed/sustained release of macromolecules
US4743673A (en) 1986-12-19 1988-05-10 Tyndale Plains-Hunter, Ltd. Hydrophilic carboxy polyurethanes
US4871094A (en) 1986-12-31 1989-10-03 Alcon Laboratories, Inc. Means and method for dispensing substances
US4994028A (en) 1987-03-18 1991-02-19 Endocon, Inc. Injector for inplanting multiple pellet medicaments
US4846793A (en) 1987-03-18 1989-07-11 Endocon, Inc. Injector for implanting multiple pellet medicaments
AU608891B2 (en) 1987-09-24 1991-04-18 Merck & Co., Inc. Solubility modulated drug delivery device
US5035891A (en) 1987-10-05 1991-07-30 Syntex (U.S.A.) Inc. Controlled release subcutaneous implant
US4954587A (en) 1988-07-05 1990-09-04 Ciba-Geigy Corporation Dimethylacrylamide-copolymer hydrogels with high oxygen permeability
GB8820353D0 (en) 1988-08-26 1988-09-28 Staniforth J N Controlled release tablet
HU207940B (en) 1989-02-16 1993-07-28 British Tech Group Feeder apparatus for controlled dissolution of the active components
PH30995A (en) 1989-07-07 1997-12-23 Novartis Inc Sustained release formulations of water soluble peptides.
US5273752A (en) 1989-07-18 1993-12-28 Alza Corporation Controlled release dispenser comprising beneficial agent
US5023313A (en) * 1989-07-27 1991-06-11 Edwards Bill R Acrylic resin composition
US5468811A (en) 1989-11-02 1995-11-21 National Patent Development Corporation Hydrophilic composite polymer articles formed from a settable paste comprising a mixture of hydrophilic polymer and unsaturated monomer
US5254662A (en) 1990-09-12 1993-10-19 Polymedia Industries, Inc. Biostable polyurethane products
DK0550641T3 (da) 1990-09-28 1994-08-22 Pfizer Dispenseringsanordning indeholdende et hydrofobt medium
US5266325A (en) 1990-09-28 1993-11-30 Hydro Med Science Division Of National Patent Development Corp. Preparation of homogeneous hydrogel copolymers
AU651654B2 (en) 1992-01-14 1994-07-28 Endo Pharmaceuticals Solutions Inc. Manufacture of water-swellable hydrophilic articles and drug delivery devices
AU652984B2 (en) * 1992-01-14 1994-09-15 Endo Pharmaceuticals Solutions Inc. Preparation of homogeneous hydrogel copolymers
JP2530079B2 (ja) 1992-02-05 1996-09-04 ナショナル・パテント・ディベロプメント・コーポレーション 水分膨潤性親水性製品及び薬物放出装置の製造
US5614223A (en) 1992-05-04 1997-03-25 Digestive Care Inc. Intraoral medicament-releasing device
US5354835A (en) 1993-07-23 1994-10-11 Saudi Basic Industries Corporation Desalination process
JPH0797338A (ja) 1993-09-20 1995-04-11 Shiseido Co Ltd 徐放性製剤
JPH07252166A (ja) 1993-09-20 1995-10-03 Shiseido Co Ltd 徐放性製剤
KR950007873A (ko) 1993-09-20 1995-04-15 후꾸하라 요시하루 생리 활성 물질 지속 방출형의 의약 제제
US5904935A (en) 1995-06-07 1999-05-18 Alza Corporation Peptide/protein suspending formulations
US5817343A (en) 1996-05-14 1998-10-06 Alkermes, Inc. Method for fabricating polymer-based controlled-release devices
US5945128A (en) 1996-09-04 1999-08-31 Romano Deghenghi Process to manufacture implants containing bioactive peptides
AUPO251096A0 (en) 1996-09-23 1996-10-17 Cardiac Crc Nominees Pty Limited Polysiloxane-containing polyurethane elastomeric compositions
US6093559A (en) * 1996-10-24 2000-07-25 Corning Incorporated Producing low binding hydrophobic surfaces by treating with a low HLB number non-ionic surfactant
US5756127A (en) 1996-10-29 1998-05-26 Wright Medical Technology, Inc. Implantable bioresorbable string of calcium sulfate beads
US5854127A (en) 1997-03-13 1998-12-29 Micron Technology, Inc. Method of forming a contact landing pad
FI971385A0 (fi) 1997-04-04 1997-04-04 Bioxid Oy Biokompatibel komposition, metoder foer dess framstaellning samt anvaendning daerav
US7052131B2 (en) 2001-09-10 2006-05-30 J&J Vision Care, Inc. Biomedical devices containing internal wetting agents
US6822016B2 (en) * 2001-09-10 2004-11-23 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Biomedical devices containing internal wetting agents
US6056970A (en) * 1998-05-07 2000-05-02 Genzyme Corporation Compositions comprising hemostatic compounds and bioabsorbable polymers
US6361787B1 (en) * 1998-05-27 2002-03-26 The Clorox Company Enhanced antimicrobial composition
US20040071736A1 (en) 1998-08-25 2004-04-15 Health Protection Agency Methods and compounds for the treatment of mucus hypersecretion
AU768022B2 (en) 1999-05-27 2003-11-27 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
US6372251B2 (en) * 1999-06-11 2002-04-16 Abbott Laboratories Formulations comprising lipid-regulating agents
WO2001079315A1 (en) * 2000-04-18 2001-10-25 Clemson University Polylactide/dextran graft co-polymers for biomaterial and tissue engineering applications
US6969480B2 (en) 2000-05-12 2005-11-29 Matregen Corp. Method of producing structures using centrifugal forces
US20030049320A1 (en) 2000-12-18 2003-03-13 Wockhardt Limited Novel in-situ forming controlled release microcarrier delivery system
WO2002078597A2 (en) 2001-04-01 2002-10-10 Yeda Research And Development Co. Ltd. Weizmann Institute Of Science Oral absorbed drugs
DE10208335A1 (de) * 2002-02-27 2003-09-04 Roehm Gmbh Arzneiform und Verfahren zu ihrer Herstellung
CA2849556A1 (en) * 2002-04-11 2003-10-23 Vu Truong-Le Preservation of bioactive materials by freeze dried foam
US20040097419A1 (en) 2002-11-19 2004-05-20 Holger Petersen Organic compounds
US20040236416A1 (en) 2003-05-20 2004-11-25 Robert Falotico Increased biocompatibility of implantable medical devices
CA2437639C (en) 2003-08-11 2016-07-05 Valera Pharmaceuticals, Inc. Long term drug delivery devices with polyurethane based polymers and their manufacture
WO2005041873A2 (en) 2003-10-24 2005-05-12 Azopax Therapeutics Llc Formulation of exendin-4
US20050143303A1 (en) 2003-12-26 2005-06-30 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Intranasal administration of glucose-regulating peptides
US20050203215A1 (en) 2004-03-11 2005-09-15 Ugazio Stephen P.J. Polymer carriers and process
TW201240679A (en) * 2004-03-12 2012-10-16 Capsugel Belgium Nv Pharmaceutical formulations
WO2006009801A2 (en) 2004-06-17 2006-01-26 Valera Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating central precocious puberty
JP2006072100A (ja) * 2004-09-03 2006-03-16 Adtec Engineeng Co Ltd 投影露光装置
EP1888043A4 (en) * 2005-03-11 2010-07-28 Endo Pharmaceuticals Solutions OCTREOTIDE FORMULATIONS WITH CONTROLLED RELEASE
US7759312B2 (en) 2005-03-11 2010-07-20 Endo Pharmaceuticals Solutions Inc. Delivery of dry formulations of octreotide
US20070037897A1 (en) * 2005-08-12 2007-02-15 Guigui Wang Method for making contact lenses
WO2008061355A1 (en) 2006-11-24 2008-05-29 Matregen Corp. Glp-1 depot systems, and methods of manufacture and uses thereof
KR101574354B1 (ko) 2007-04-27 2015-12-04 엔도 파마슈티컬즈, 솔루션스 아이엔씨. 이식 장치 이형제 및 이의 사용 방법

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6361797B1 (en) * 1999-01-28 2002-03-26 Hydro Med Sciences, Inc. Hydrogel compositions useful for the sustained release of macromolecules and methods of making same
RU2276998C2 (ru) * 2001-05-01 2006-05-27 Институт Нефтехимического Синтеза Имени А.В. Топчиева Российской Академии Наук Гидрогелевые композиции

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2729643C2 (ru) * 2015-12-30 2020-08-11 Супердиэлектрикс Лтд Электрически активные гидрофильные биополимеры

Also Published As

Publication number Publication date
JP5855826B2 (ja) 2016-02-09
AU2008245710A9 (en) 2013-11-28
NZ580803A (en) 2012-03-30
US20080311170A1 (en) 2008-12-18
JP5947430B2 (ja) 2016-07-06
JP2010524652A (ja) 2010-07-22
ZA200907516B (en) 2010-07-28
BRPI0810606B1 (pt) 2018-10-16
JP2014159447A (ja) 2014-09-04
IL201734A (en) 2014-09-30
KR101574354B1 (ko) 2015-12-04
MX2009011641A (es) 2010-03-04
WO2008134475A2 (en) 2008-11-06
JP2016006098A (ja) 2016-01-14
IL201734A0 (en) 2010-06-16
AU2008245710B2 (en) 2013-10-17
US9120249B2 (en) 2015-09-01
BRPI0810606A2 (pt) 2014-10-21
TWI450734B (zh) 2014-09-01
KR20100036225A (ko) 2010-04-07
AU2008245710A1 (en) 2008-11-06
WO2008134475A3 (en) 2009-09-24
CA2685397C (en) 2016-07-26
CN101720239B (zh) 2013-12-04
CA2685397A1 (en) 2008-11-06
TW200906454A (en) 2009-02-16
EP2139533A2 (en) 2010-01-06
CN101720239A (zh) 2010-06-02
RU2009143802A (ru) 2011-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2463079C2 (ru) Разделительные агенты для имплантируемого устройства и способы их применения
US5141748A (en) Implant drug delivery device
US5266325A (en) Preparation of homogeneous hydrogel copolymers
EP0551698B1 (en) Manufacture of water - swellable hydrophilic articles and drug delivery devices
JP5622725B2 (ja) エキセナチド及び他のポリペプチド類の持続的送達
AU2003261335B2 (en) Controlled drug delivery
WO1993017704A1 (en) Biodegradable bursting release system
KR20010033123A (ko) 중합체성 미세다공성 필름이 피복된 피하 이식물
JP2002535452A (ja) 巨大分子の持続性放出のために有用なヒドロゲル組成物及びその製造法
RU2394558C2 (ru) Формирующийся in situ имплантат для животных
JP3227462B2 (ja) 均一ヒドロゲルコポリマーの製法
JP2530079B2 (ja) 水分膨潤性親水性製品及び薬物放出装置の製造
RU103296U1 (ru) Микроконтейнер полимерный с лекарственным веществом, обеспечивающий местное пролонгированное гемостатическое действие
RU104458U1 (ru) Микроконтейнер полимерный с лекарственным веществом, обеспечивающий местное пролонгированное противоопухолевое действие
RU103294U1 (ru) Микроконтейнер полимерный с лекарственным веществом, обеспечивающий местное пролонгированное противотуберкулезное действие

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20200426