CN104487049A - 提供改良释放的可溶性活性药物肽的水性胶凝组合物 - Google Patents

提供改良释放的可溶性活性药物肽的水性胶凝组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及水性药物组合物，包含作为活性成分的肽，和一种或多种水溶性或水可分散性胶凝剂。

Description

提供改良释放的可溶性活性药物肽的水性胶凝组合物
本发明涉及水性药物组合物，其包含一种或多种水溶性或水可分散性胶凝剂和作为活性物质的肽，特别地是作为黑皮质素(melanocortin)受体配体的肽。
黑皮质素是调节肽的家族，其通过翻译后处理激素原阿黑皮质素原(pro-hormone pro-opiomelanocortin)而形成。黑皮质素已在多种正常人组织中发现，包括脑、肾上腺、皮肤、睾丸、脾、肾、卵巢、肺、甲状腺、肝、结肠、小肠和胰。已显示黑皮质素肽展现出多种生理活性，包括控制行为和记忆、影响神经营养和解热性质，以及影响免疫系统的调节、控制心血管系统、镇痛、温度调节和释放其它神经体液剂(包括催乳素、促黄体素和生物胺)。迄今为止已表征五种黑皮质素受体(MC-R)：黑素细胞-特异性受体(MC1-R)、肾上腺皮质-特异性ACTH受体(MC2-R)、黑皮质素-3(MC3-R)、黑皮质素-4(MC4-R)和黑皮质素-5受体(MC5-R)。已对黑皮质素(MC-R)受体作为用于设计治疗体重病症如肥胖和恶病质的新型治疗剂的靶标产生极大兴趣。基因和药理学证据均指向中枢MC4-R受体作为首要目标。受体-选择性激动剂和拮抗剂的当前进展证实了黑皮质素受体活化的治疗潜力，特别是MC4-R。由于这种治疗潜力，需要这类化合物的新制剂，特别是需要注射制剂。
胃肠外注射于盐水中的可溶性活性药物成分经典地导致高数值的药物血浆峰浓度(Cmax)和初始高变化率的血浆药物浓度，后者导致短时间(Tmax)达到最大浓度Cmax，即突释效应。药动学(PK)曲线的这两种特征可诱导副作用，其可危及药物的开发和使用。
因此确实需要开发下述药物组合物，即其改良PK曲线以减少Cmax并增加Tmax，旨在得到平滑即释，从而减少副作用以及增加治疗的耐受性。
申请人现在已发现：将某些胶凝剂引入特定药物组合物可满足上述目标。
特别地是，已发现通过将至少一种水溶性或水可分散性胶凝剂引入包含特定肽的药物组合物，可以获得具有减少Cmax的药物组合物。
此类组合物的注射是快速且简单的，不会引起任何疼痛并且不需要任何特定技术。
此外，该组合物的注射可能获得令人满意的物理性质，特别是在溶解度和可滤性方面。
以特别有利的方式，申请人还发现根据本发明的组合物确保了肽的化学稳定性。
此外，使用此类组合物的治疗允许改良体外肽释放。
最后，根据本发明的组合物允许活性成分在至少2小时内持续释放。
因此，本发明的一个主题为水性药物组合物，其包含作为活性物质的肽和一种或多种水溶性或水可分散性胶凝剂。
本发明的其它特征、方面、主题和优势在阅读以下描述和实施例后将更为清楚。
在下文中，除非另外指出，否则数值范围的限值包括在该范围内，尤其是在表述“在…范围”中。
在下文中，术语“至少一种”等效于“一种或多种”。
除非另外指出，否则列出下列定义以阐述并定义用于描述本发明的各种术语的含义和范围。
术语“肽”被理解为意指含有至多50个氨基酸和/或分子量高达约6,000Da(6,000±200Da)的肽。
术语“水溶性”胶凝剂被理解为意指根据本发明组合物中使用的胶凝剂可溶于水中。优选地，胶凝剂具有在25℃测量的高于10mg/mL、优选高于30mg/mL的水溶解度。
术语“水可分散性”胶凝剂被理解为意指根据本发明组合物中使用的胶凝剂为可混溶的或可以以在25℃测量的高于10mg/mL、优选高于30mg/mL的浓度分散于水中。
术语“胶凝剂”定义可与药物组合物溶解、分散或混合以改变其流变行为、更特别是其粘度并可产生较高粘度组合物或形成水凝胶的化合物。术语“胶凝剂”意指胶凝剂或胶凝剂混合物。
本发明的药物组合物的活性成分为肽。
优选地，肽选自一种或多种黑皮质素受体(MC-R)的配体。黑皮质素受体可选自黑素细胞-特异性受体(MC1-R)、肾上腺皮质-特异性ACTH受体(MC2-R)、黑皮质素-3(MC3-R)、黑皮质素-4(MC4-R)和黑皮质素-5受体(MC5-R)。
本发明的药物组合物的活性成分可选自于PCT申请WO 2007/008704或WO 2008/147556中所述的那些。
在一个优选实施方案中，肽为黑皮质素MC4受体的配体。
在一个优选实施方案中，肽为式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
(R2R3)-A1-c(A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9)-A10-R1  (I)
其中：
A1为Acc、HN-(CH2)m-C(O)、L-或D-氨基酸或缺失；
A2为Cys、D-Cys、hCys、D-hCys、Pen、D-Pen、Asp或Glu；
A3为Gly、Ala、β-Ala、Gaba、Aib、D-氨基酸或缺失；
A4为His、2-Pal、3-Pal、4-Pal、Taz、2-Thi、3-Thi或(X1、X2、X3、X4、X5)Phe；
A5为D-Phe、D-1-Nal、D-2-Nal、D-Trp、D-Bal、D-(X1、X2、X3、X4、X5)Phe、L-Phe或D-(Et)Tyr；
A6为Arg、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn或HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)；
A7为Trp、1-Nal、2-Nal、Bal、Bip、D-Trp、D-1-Nal、D-2-Nal、D-Bal或D-Bip；
A8为Gly、D-Ala、Acc,Ala、β-Ala、Gaba、Apn、Ahx、Aha、HN-(CH2)s-C(O)或缺失；
A9为Cys、D-Cys、hCys、D-hCys、Pen、D-Pen、Dab、Dap、Orn或Lys；
A10为Acc、HN-(CH2)t-C(O)、L-或D-氨基酸或缺失；
R1为-OH或-NH2；
R2和R3在每次出现时独立地为H、(C1-C30)烷基、(C1-C30)杂烷基、(C1-C30)酰基、(C2-C30)烯基、(C2-C30)炔基、芳基(C1-C30)烷基、芳基(C1-C30)酰基、取代的(C1-C30)烷基、取代的(C1-C30)杂烷基、取代的(C1-C30)酰基、取代的(C2-C30)烯基、取代的(C2-C30)炔基、取代的芳基(C1-C30)烷基或取代的芳基(C1-C30)酰基；
R4和R5在每次出现时独立地为H、(C1-C40)烷基、(C1-C40)杂烷基、(C1-C40)酰基、(C2-C40)烯基、(C2-C40)炔基、芳基(C1-C40)烷基、芳基(C1-C40)酰基、取代的(C1-C40)烷基、取代的(C1-C40)杂烷基、取代的(C1-C40)酰基、取代的(C2-C40)烯基、取代的(C2-C40)炔基、取代的芳基(C1-C40)烷基、取代的芳基(C1-C40)酰基、(C1-C40)烷基磺酰基或-C(NH)-NH2；
m在每次出现时独立地为1、2、3、4、5、6或7；
n在每次出现时独立地为1、2、3、4或5；
s在每次出现时独立地为1、2、3、4、5、6或7；
t在每次出现时独立地为1、2、3、4、5、6或7；且
X1、X2、X3、X4和X5在每次出现时各自独立地为H、F、Cl、Br、I、(C1-C10)烷基、取代的(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、取代的(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、取代的(C2-C10)炔基、芳基、取代的芳基、OH、NH2、NO2、或CN；
前提条件是：
(I)当R4为(C1-C40)酰基、芳基(C1-C40)酰基、取代的(C1-C40)酰基、取代的芳基(C1-C40)酰基、(C1-C40)烷基磺酰基或-C(NH)-NH2时，那么R5为H、(C1-C40)烷基、(C1-C40)杂烷基、(C2-C40)烯基、(C2-C40)炔基、芳基(C1-C40)烷基、取代的(C1-C40)烷基、取代的(C1-C40)杂烷基、取代的(C2-C40)烯基、取代的(C2-C40)炔基或取代的芳基(C1-C40)烷基；
(II)当R2为(C1-C30)酰基、芳基(C1-C30)酰基、取代的(C1-C30)酰基或取代的芳基(C1-C30)酰基时，那么R3为H、(C1-C30)烷基、(C1-C30)杂烷基、(C2-C30)烯基、(C2-C30)炔基、芳基(C1-C30)烷基、取代的(C1-C30)烷基、取代的(C1-C30)杂烷基、取代的(C2-C30)烯基、取代的(C2-C30)炔基或取代的芳基(C1-C30)烷基；
(III)A3或A8或两者必须存在于所述化合物中；
(IV)当A2为Cys、D-Cys、hCys、D-hCys、Pen或D-Pen时，那么A9为Cys、D-Cys、hCys、D-hCys、Pen或D-Pen；
(V)当A2为Asp或Glu时，那么A9为Dab、Dap、Orn或Lys；
(VI)当A8为Ala或Gly时，那么A1不为Nle；以及
(VII)当A1缺失时，那么R2和R3不可能均为H。
在一个优选实施方案中，肽为式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中A1为Arg、D-Arg、hArg或D-hArg。
优选地，本发明的药物组合物的活性物质为下式的肽：
Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2(肽1)
或其药学上可接受的盐。
在一个优选实施方案中，肽为式(II)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中乙内酰脲部分通过稠合X1的氨基而形成，即，
其中：
X选自下组：-CH2-S-S-CH2-、-C(CH3)2-S-S-CH2-、-CH2-S-S-C(CH3)2-、-C(CH3)2-S-S-C(CH3)2-、–(CH2)2-S-S-CH2-、-CH2-S-S-(CH2)2-、-(CH2)2-S-S-(CH2)2-、-C(CH3)2-S-S-(CH2)2-、-(CH2)2-S-S-C(CH3)2、-(CH2)t-C(O)-NR8-(CH2)r-和-(CH2)r-NR8-C(O)-(CH2)t-；
R1和R2在其每次出现时各自独立地为H、(C1-C10)烷基或取代的(C1-C10)烷基；
R3为-OH或-NH2；
R4和R5在其每次出现时各自独立地为H、(C1-C10)烷基或取代的(C1-C10)烷基；
X1为
A1为His、2-Pal、3-Pal、4-Pal、Taz、2-Thi、3-Thi、(X1、X2、X3、X4、X5)Phe或缺失；
A2为D-Bal、D-1-Nal、D-2-Nal、D-Phe或D-(X1、X2、X3、X4、X5)Phe；
A3为Arg、hArg、Dab、Dap、Lys或Orn；
A4为Bal、1-Nal、2-Nal、(X1、X2、X3、X4、X5)Phe或Trp；
R6和R7在其每次出现时各自独立地为H、(C1-C10)烷基、(C1-C10)杂烷基、芳基(C1-C5)烷基、取代的(C1-C10)烷基、取代的(C1-C10)杂烷基或取代的芳基(C1-C5)烷基或R6和R7可以结合在一起形成环状部分；
R8为H、(C1-C10)烷基或取代的(C1-C10)烷基；
r在其每次出现时独立地为1、2、3、4或5；且
t在其每次出现时独立地为1或2。
优选地，本发明的药物组合物的活性物质为下式的肽：
乙内酰脲(Arg-Gly))-环(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2(肽2)
或其药学上可接受的盐。
用于定义肽的命名为本领域中常用的命名，其中N-末端处的氨基出现在左边，C-末端处的羧基出现在右边。当氨基酸具有异构形式时，其为所表示的氨基酸的L形式，除非另有明确指明。除非另有定义，否则本文所使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域普通技术人员通常理解的含义相同的含义。同时，本文提及的所有公布、专利申请、专利和其它参考文献以引用方式并入。上文所用不同符号的含义如下：
Abu：α-氨基丁酸；Ac：酰基；Acc：1-氨基-1-环(C3-C9)烷基羧酸；A3c：1-氨基-1-环丙烷羧酸；A4c：1-氨基-1-环丁烷羧酸；A5c：1-氨基-1-环戊烷羧酸；A6c：1-氨基-1-环己烷羧酸；Aha：7-氨基庚酸；Ahx：6-氨基己酸；Aib：α-氨基异丁酸；Ala或A：丙氨酸；β-Ala：β-丙氨酸；Apn：5-氨基戊酸(HN-(CH2)4-C(O)；Arg或R：精氨酸；hArg：高精氨酸；Asn或N：天冬酰胺；Asp或D：天冬氨酸；Bal：3-苯并噻吩基丙氨酸；Bip：4,4’-联苯基丙氨酸，由以下结构表示：
Bpa：4-苯甲酰基苯基丙氨酸；4-Br-Phe：4-溴-苯丙氨酸；Cha：Β-环己基丙氨酸；hCha：高-环己基丙氨酸；Chg：环己基甘氨酸；Cys或C：半胱氨酸；hCys：高半胱氨酸；Dab：2,4-二氨基丁酸；Dap：2,3-二氨基丙酸；Dip：β,β-二苯基丙氨酸；Doc：8-氨基-3,6-二氧杂辛酸，具有以下结构：
2-Fua：β-(2-呋喃基)-丙氨酸；Gaba：4-氨基丁酸；Gln或Q：谷氨酰胺；Glu或E：谷氨酸；Gly或G：甘氨酸；His或H：组氨酸；3-Hyp：反-3-羟基-L-脯氨酸，即(2S,3S)-3-羟基吡咯烷-2-羧酸；4-Hyp：4-羟基脯氨酸，即(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸；Ile或I：异亮氨酸；Leu或L：亮氨酸；hLeu：高亮氨酸；Lys或K：赖氨酸；Met或M：蛋氨酸；β-hMet：β-高甲硫氨酸；1-Nal：β-(1-萘基)丙氨酸；2-Nal：β-(2-萘基)丙氨酸；Nip：哌啶甲酸；Nle：正亮氨酸；Oic：八氢吲哚-2-羧酸；Orn：鸟氨酸；2-Pal：β-(2-吡啶基)丙氨酸；3-Pal：β-(3-吡啶基)丙氨酸；4-Pal：β-(4-吡啶基)丙氨酸；Pen：青霉胺；Phe或F：苯丙氨酸；hPhe：高苯丙氨酸；Pro或P：脯氨酸；hPro：高脯氨酸。
Ser或S：丝氨酸；Tle：叔-亮氨酸；Taz：β-(4-噻唑基)丙氨酸；2-Thi：β-(2-噻吩基)丙氨酸；3-Thi：β-(3-噻吩基)丙氨酸；Thr或T：苏氨酸；Trp或W：色氨酸；Tyr或Y：酪氨酸；D-(Et)Tyr具有以下结构：
Val或V：缬氨酸。
下列为本说明书中使用术语的定义。除非另外指出，否则本文为基团或术语提供的起始定义适用于在整篇本说明书中单独或作为另一基团的部分的该基团或术语。除非另有定义，否则本文所使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域普通技术人员通常理解的含义相同的含义。
术语“烷基”是指具有1至12个碳原子、优选1至8个碳原子的直链或支链烃基。低级烷基，即1至4个碳原子的烷基，是最优选的。当关于烷基或其它基团使用下标时，下标是指该基团可含有的碳原子数。术语“取代的烷基”是指具有一个、两个或三个取代基的如上文所定义的烷基，所述取代基选自下组：卤代、氨基、氰基、酮(＝O)、-ORa、-SRa、-NRaRb、-(C＝O)Ra、-CO2Ra、-C(＝O)NRaRb、-NRaC(＝O)Rb、-NRaCO2Rb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)NRaRb、-NRcC(＝O)NRaRb、NRaSO2Rd、SO2Rd、SO3Rd、环烷基、芳基、杂芳基或杂环，其中基团Ra、Rb和Rc选自氢、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基、或被卤素、羟基、甲氧基、硝基、氨基、氰基、-(C＝O)H、-CO2H、-(C＝O)烷基、-CO2烷基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、羧基、酰基、-C(＝O)H、-C(＝O)苯基、-CO2-烷基、环烷基、-(C＝O)NH2、-(C＝O)NH(烷基)、-(C＝O)NH(环烷基)、-(C＝O)N(烷基)2、-C(＝O)-(CH2)1-2NH2、-C(＝O)-(CH2)1-2NH(烷基)、-C(＝O)-(CH2)1-2N(烷基)2、-NH-CH2-羧基、-NH-CH2-CO2-烷基、苯基、苄基、苯乙基或苯基氧基取代的(C1-C6)烷基。基团Rd可选自与Ra、Rb和Rc相同的基团但不为氢。可选地，基团Ra和Rb可一起形成杂环或杂芳基环。应理解，当取代的烷基被芳基、环烷基、杂芳基或杂环取代时，此类环如下定义且由此可具有一个至三个在下面这些术语的定义中列出的取代基。当术语“烷基”在另一个特别命名的基团之后用作后缀时，例如芳基烷基或杂芳基烷基，该术语以更高特异性定义取代的烷基将含有的至少一个取代基。例如，芳基烷基是指通过烷基键合的芳基，或换句话说，取代的烷基具有1至12个碳原子和至少一个为芳基的取代基(例如苄基或联苯基)。“低级芳基烷基”是指取代的烷基，其具有1至4个碳原子和至少一个芳基取代基。
术语“烯基”是指具有2至12个碳原子和至少一个双键的直链或支链烃基。2至6个碳原子且具有一个双键的烯基是最优选的。
术语“炔基”是指具有2至12个碳原子和至少一个三键的直链或支链烃基。2至6个碳原子且具有一个三键的炔基是最优选的。取代的烯基或炔基将含有一个、两个或三个如上文对于烷基所定义的取代基。
术语“亚烷基”是指具有1至12个碳原子、优选1至8个碳原子的二价直链或支链烃基，例如{-CH2-}n，其中n为1至12，优选1至8。低级亚烷基基团，即1至4个碳原子的亚烷基基团，是最优选的。术语“亚烯基”和“亚炔基”是指分别为烯基和炔基的二价基团，如上文所定义。取代的亚烷基、亚烯基和亚炔基可以具有如上文对于取代的烷基所定义的取代基。
术语“烷氧基”是指基团ORe，其中Re为烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、杂环或环烷基。因此，烷氧基包括如甲氧基、乙氧基、环丙基氧基、吡啶基氧基等基团。术语“芳氧基”是指基团O(芳基)或O(杂芳基)，其中芳基和杂芳基如下定义。
术语“烷基硫基”是指通过一个或多个硫(-S-)原子键合的如上文所定义的烷基或取代的烷基，例如-S(烷基)或-S(烷基-Ra)。
术语“烷氨基”是指通过一个或多个氮(-NRf-)基团键合的如上文所定义的烷基或取代的烷基，其中Rf为氢、烷基、取代的烷基或环烷基。术语“酰基”是指通过一个或多个羰基{-C(＝O)-}基团键合的如上文所定义的烷基或取代的烷基。当与另一基团结合使用术语酰基(如在酰基氨基中)时，这是指与第二命名的基团连接的羰基{-C(＝O)}。因此，酰基氨基是指-C(＝O)NH2，取代的酰基氨基是指基团-C(＝O)NRR，且酰基芳基是指-C(＝O)(芳基)。
术语“氨基酰基”是指基团-NRfC(＝O)Rg，其中Rg为氢、烷基或取代的烷基，且Rf如上文对于烷氨基所定义。
术语“卤代”或“卤素”是指氯、溴、氟和碘。除非另外指出，否则任何卤代烷基、卤代烷氧基或卤代烷基硫基含有一个或多个卤代原子(其卤代原子可以相同或不同)。
术语“羧基”当单独使用时，是指基团CO2H。羧基烷基是指基团CO2R，其中R为烷基或取代的烷基。
术语“磺酰基”是指与有机基团连接的亚砜基团(即-S(O)1-2-)，所述有机基团包括如上文所定义的烷基、烯基、炔基、取代的烷基、取代的烯基、或取代的炔基。亚砜基团与其连接的有机基团可以为单价(例如-SO2-烷基)、或二价(例如-SO2-亚烷基等)。
术语“环烷基”是指取代和未取代的3至9个碳原子的单环或双环烃基，其分别为完全饱和的或部分不饱和的，包括稠合芳基环，例如茚满。环烷基可被一个或多个(如一个至三个)选自以下的取代基取代：烷基、取代的烷基、氨基烷基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、羟基、烷氧基、烷氨基、磺酰基、-SO2(芳基)、-CO2H、-CO2-烷基、-C(＝O)H、酮、-C(＝O)-(CH2)1-2NH2、-C(＝O)-(CH2)1-2NH(烷基)、-C(＝O)-(CH2)1-2N(烷基)2、酰基、芳基、杂环、杂芳基、或3至7个碳原子的另一环烷基环。术语“亚环烷基”是指在两个其它基团之间形成环状物或间隔子的环烷基，即亚环烷基为与至少两个其它基团键合的环烷基。术语环烷基包括具有三个至四个碳原子的碳-碳桥或具有与其联接的苯环的饱和的或部分不饱和的碳环。当环烷基被另一个环取代时，所述另一个环可具有一个至两个选自Rk的取代基，其中Rk为低级烷基、羟基、低级烷氧基、氨基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基，和被一个至两个羟基、低级烷氧基、氨基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基和/或硝基取代的低级烷基。
术语“芳基”是指取代和未取代的苯基、1-萘基和2-萘基，其中苯基是优选的。芳基可具有零个、一个、两个或三个选自下组的取代基：烷基、取代的烷基、烷氧基、烷基硫基、卤代、羟基、硝基、氰基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、磺酰基、-SO2(芳基)、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、羧基、酰基、-C(＝O)H、-C(＝O)苯基、-CO2-烷基、环烷基、-(C＝O)NH2、-(C＝O)NH(烷基)、-(C＝O)NH(环烷基)、-(C＝O)N(烷基)2、-NH-CH2-羧基、-NH-CH2-CO2-烷基、-C(＝O)-(CH2)1-2NH2、-C(＝O)-(CH2)1-2NH(烷基)、-C(＝O)-(CH2)1-2N(烷基)2、苯基、苄基、苯乙基、苯基氧基、苯基硫基、杂环、杂芳基、或(C3-C7)环烷基环。术语“亚芳基”是指在两个其它基团之间形成环状物或间隔子的如上文所定义的芳基，即亚芳基是与至少两个其它基团键合的芳基。当芳基被另一个环取代时，所述另一个环可具有一个至两个选自Rk的取代基，其中Rk如上文所定义。
术语“杂环”是指取代和未取代的非芳族3-至7-元单环基团、7-至11-元双环基团和10-至15-元三环基团，其在至少一个环中具有至少一个杂原子(O、S或N)。含有杂原子的杂环基团的各环可含有一个或两个氧或硫原子和/或一个至四个氮原子，前提条件是各环中杂原子的总数为四个或四个以下，且另一前提条件是该环含有至少一个碳原子。完成双环和三环基团的稠环可仅含有碳原子并且可以为饱和的、部分饱和的或不饱和的。氮和硫原子可任选地被氧化并且氮原子可任选地被季铵化。杂环基团可以在任何可用的氮或碳原子上连接。杂环可以含有一个、两个或三个选自下组的取代基：卤代、氨基、氰基、烷基、取代的烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、磺酰基、-SO2(芳基)、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、烷氧基、烷基硫基、羟基、硝基、苯基、苄基、苯乙基、苯基氧基、苯基硫基、羧基、-CO2-烷基、环烷基、-C(＝O)H、酰基、-(C＝O)NH2、-(C＝O)NH(烷基)、-(C＝O)NH(环烷基)、-(C＝O)N(烷基)2、-NH-CH2-羧基、-NH-CH2-CO2-烷基、-C(＝O)-(CH2)1-2NH2、-C(＝O)-(CH2)1-2NH(烷基)、-C(＝O)-(CH2)1-2N(烷基)2、杂环、杂芳基、(C3-C7)环烷基环、酮、＝N-OH、＝N-O-低级烷基、或五元或六元缩酮，即，1,3-二氧戊环或1,3-二噁烷。当杂环基团被另一个环取代时，所述另一个环可具有一个至两个选自Rk的取代基，其中Rk如上文所定义。示例性的单环基团包括氮杂环丁基、吡咯烷基、氧杂环丁基、咪唑啉基、噁唑烷基、异噁唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂基、氮杂基、4-哌啶酮基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、1,3-二氧戊环和四氢-1,1-二氧代噻吩基等。示例性的双环杂环基团包括奎宁环基。
术语“杂芳基”是指取代和未取代的芳族5-或6-元单环集团、9-或10-元双环基团和11-至14-元三环集团，其在至少一个环中具有至少一个杂原子(O、S或N)。含有杂原子的杂芳基的各环可含有一个或两个氧或硫原子和/或一个至四个氮原子，前提条件是各环中杂原子的总数为四个或四个以下，且各环含有至少一个碳原子。完成双环和三环基团的稠环可仅含有碳原子并且可以为饱和的、部分饱和的或不饱和的。氮和硫原子可任选地被氧化并且氮原子可任选地被季铵化。为双环或三环的杂芳基必须包括至少一个完全芳环但是一个或多个其它稠合的环可以为芳族或非芳族的。杂芳基可以在任何环的任何可用的氮或碳原子上连接。杂芳基环状系统可含有一个、两个或三个选自下组的取代基：卤代、氨基、氰基、烷基、取代的烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、磺酰基、-SO2(芳基)、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、烷氧基、烷基硫基、羟基、硝基、苯基、苄基、苯乙基、苯基氧基、苯基硫基、羧基、-CO2-烷基、环烷基、-C(＝O)H、酰基、-(C＝O)NH2、-(C＝O)NH(烷基)、-(C＝O)NH(环烷基)、-(C＝O)N(烷基)2、-NH-CH2-羧基、-NH-CH2-CO2-烷基、-C(＝O)-(CH2)1-2NH2、-C(＝O)-(CH2)1-2NH(烷基)、-C(＝O)-(CH2)1-2N(烷基)2、杂环、杂芳基、或(C3-C7)环烷基环。杂环可以具有被一个或多个氧(＝O)原子取代的硫杂原子。示例性的单环杂芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基等。示例性的双环杂芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、中氮茚基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢异吲哚基、四氢喹啉基等。示例性的三环杂芳基包括咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、呫吨基等。
本发明的药物组合物的肽可以呈盐形式或作为游离碱。
根据一个优选的实施方案，肽为呈盐形式。
优选地，肽的药学上可接受的盐为乙酸盐或庚酸盐。
更优选地，肽的药学上可接受的盐为乙酸盐。
在一个优选实施方案中，本发明的组合物的活性物质为呈盐形式、优选呈乙酸盐或庚酸盐的下式Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2的肽。在更优选的实施方案中，肽Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2为乙酸盐。
有利地，相对于组合物的总重量，肽或其盐以按重量计0.1至25％范围的浓度存在。更优选，相对于组合物的总重量，肽或其盐以按重量计0.1至10％范围、甚至更优选地按重量计0.2至6％、甚至仍更优选地0.3至2％的浓度存在。
根据本发明，药物组合物包含水溶性或水可分散性胶凝剂。
对于本发明目的，术语“胶凝剂”意指当以按重量计0.5至40％的浓度在水溶液中引入时可能在25℃和1至10s-1的剪切速率下实现至少100cPs、优选至少500cPs的动态粘度的试剂。该粘度可使用粘度计例如呈锥-板几何构型的受控应力粘度计、例如来自Thermo Electron的Haake RS1粘度计测量。
作为胶凝剂，可以提及例如多元醇如甘油和丙二醇、聚醚如聚乙二醇、纤维素衍生物如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素、单糖或多糖如透明质酸钠、壳聚糖、淀粉和淀粉衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、乙酸锌及其混合物。
胶凝剂含有一种或多种聚醚、一种或多种多元醇及其混合物。
根据本发明，胶凝剂选自聚醚、多元醇及其混合物。
更优选地，胶凝剂选自聚醚和多元醇。
优选地，胶凝剂以相对于组合物的总重量按重量计0.5至70％范围的浓度存在。更优选，胶凝剂以相对于组合物总重量按重量计10至50％、甚至更优选地按重量计15至40％、甚至仍更优选地按重量计20至40％范围的浓度存在。
在一个优选实施方案中，本发明涉及水性药物组合物，其包含：
-作为活性成分的肽，和
-一种或多种水溶性或水可分散性胶凝剂，
所述肽选自一种或多种黑皮质素受体(MC-R)的配体或其药学上可接受的盐，和
所述胶凝剂以相对于组合物总重量按重量计10至50％范围的浓度存在。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及水性药物组合物，其包含：
-作为活性成分的肽，和
-一种或多种水溶性或水可分散性胶凝剂，
所述肽选自一种或多种黑皮质素受体(MC4-R)的配体或其药学上可接受的盐，和
所述胶凝剂以相对于组合物总重量按重量计10至50％范围的浓度存在。
在另一优选的实施方案中，根据本发明的水性组合物包含作为活性成分的以相对于组合物总重量按重量计0.1至10％范围的浓度的Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2或其药学上可接受的盐，和以相对于组合物总重量按重量计10至50％范围的浓度的胶凝剂。
在另一优选的实施方案中，根据本发明的水性组合物包含作为活性成分的以相对于组合物总重量按重量计0.1至10％范围的浓度的Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2的乙酸盐或庚酸盐，和以相对于组合物总重量按重量计10至50％范围的浓度的胶凝剂。在最优选的实施方案中，活性成分为Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2的乙酸盐。
在一个优选实施方案中，胶凝剂为聚醚或聚醚混合物。
优选地，胶凝剂为以相对于组合物总重量按重量计10至50％范围的浓度存在的聚醚。更优选，胶凝剂为聚醚且以相对于组合物总重量按重量计10至40％范围的浓度存在。甚至更优选地，胶凝剂为聚醚且以相对于组合物总重量按重量计20至35％范围的浓度存在。
在更优选的实施方案中，胶凝剂为选自聚乙二醇的聚醚。在另一优选的实施方案中，胶凝剂为聚醚PEG 400。
在特定实施方案中，胶凝剂为聚醚PEG 400且以相对于组合物总重量按重量计15至40％范围的浓度存在。更优选，胶凝剂为聚醚PEG 400且以相对于组合物总重量按重量计20至35％范围的浓度存在。
在另一优选的实施方案中，根据本发明的水性组合物包含作为活性成分的以相对于组合物总重量按重量计0.1至10％范围的浓度的Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2或其药学上可接受的盐，和作为胶凝剂的以相对于组合物总重量按重量计15至40％、更优选按重量计20至35％范围的浓度的聚乙二醇。
在另一优选的实施方案中，根据本发明的水性组合物包含作为活性成分的以相对于组合物总重量按重量计0.1至10％范围的浓度的Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2的乙酸盐或庚酸盐，作为胶凝剂的以相对于组合物总重量按重量计15至40％、更优选按重量计20至35％范围的浓度的聚乙二醇。在最优选的实施方案中，活性成分为Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2的乙酸盐。
在另一优选的实施方案中，胶凝剂为多元醇或多元醇混合物。
优选地，胶凝剂为以相对于组合物总重量按重量计10至50％范围的浓度存在的多元醇。更优选地，胶凝剂为以相对于组合物总重量按重量计15至40％范围的浓度存在的多元醇。甚至更优选地，胶凝剂为多元醇且以相对于组合物总重量按重量计25至40％范围的浓度存在。
更特别地是，胶凝剂为作为多元醇的甘油。
在特定实施方案中，胶凝剂为作为多元醇的甘油且以相对于组合物总重量按重量计15至40％范围的浓度存在。更优选，胶凝剂为作为多元醇的甘油且以相对于组合物总重量按重量计25至40％范围的浓度存在。
在更优选的实施方案中，根据本发明的水性组合物包含作为活性成分的以相对于组合物总重量按重量计0.1至10％范围的浓度的Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2或其药学上可接受的盐，和作为胶凝剂的以相对于组合物总重量按重量计15至40％、更优选按重量计25至40％范围的浓度的甘油。
在更优选的实施方案中，根据本发明的组合物包含作为活性成分的以相对于组合物总重量按重量计0.1至10％范围的浓度的Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2的乙酸盐或庚酸盐，和作为胶凝剂的以相对于组合物总重量按重量计15至40％、更优选按重量计25至40％范围的浓度的甘油。在最优选的实施方案中，活性成分为Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2的乙酸盐。
根据本发明的组合物还可包含一种或多种添加剂如表面活性剂。这些添加剂包括脂肪酸及其盐、多元醇、聚氧醚、泊洛沙姆、聚山梨酯和聚氧乙烯脂肪酸酯。
在一个优选实施方案中，根据本发明的组合物仅包含作为活性物质的肽和水溶性或水可分散性胶凝剂。
优选地，根据本发明的组合物仅包含式Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2的肽或其药学上可接受的盐和作为胶凝剂的一种或多种多元醇。
更优选地，根据本发明的组合物仅包含式Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2的肽或其药学上可接受的盐和作为胶凝剂的甘油。
甚至更优选地，根据本发明的组合物仅包含以相对于组合物总重量按重量计0.1至10％范围的浓度的式Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2的肽或其药学上可接受的盐和作为胶凝剂的以相对于组合物总重量按重量计15至40％范围的浓度的甘油。当然，存在水(注射级用水)用来完成配制至100％(w/w)(适量100％)。
在更优选的实施方案中，根据本发明的水性组合物包含作为活性成分的以相对于组合物总重量按重量计0.1至10％范围的浓度的Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2或其药学上可接受的盐，作为胶凝剂的以相对于组合物总重量按重量计25至40％范围的浓度的甘油，和水(注射用水适量至100％)。
在更优选的实施方案中，根据本发明的水性组合物包含作为活性成分的以相对于组合物总重量按重量计0.1至10％范围的浓度的Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2的乙酸盐或庚酸盐，作为胶凝剂的以相对于组合物总重量按重量计25至40％范围的浓度的甘油，和水(注射用水适量至100％)。在最优选的实施方案中，活性成分为Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2的乙酸盐。
仍更优选地，根据本发明的组合物仅包含以相对于组合物总重量按重量计0.3至2％范围的浓度的式Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2的肽或其药学上可接受的盐和作为胶凝剂的以相对于组合物总重量按重量计25至40％范围的浓度的甘油。当然，存在水(注射级用水)用来完成配制至100％(w/w)(适量100％)。
在另一优选的实施方案中，根据本发明的组合物仅包含式Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2的肽或其药学上可接受的盐和作为胶凝剂的一种或多种聚醚。
优选地，根据本发明的组合物仅包含式Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2的肽或其药学上可接受的盐和作为胶凝剂的一种或多种聚乙二醇。
在另一优选的实施方案中，根据本发明的组合物包含作为活性成分的以相对于组合物总重量按重量计0.1至10％范围的浓度的Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2或其药学上可接受的盐，作为胶凝剂的以相对于组合物总重量按重量计15至40％、更优选按重量计20至35％范围的浓度的聚乙二醇，和水(注射用水适量至100％)。
在另一优选的实施方案中，根据本发明的组合物包含作为活性成分的以相对于组合物总重量按重量计0.1至10％范围的浓度的Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2的乙酸盐或庚酸盐，作为胶凝剂的以相对于组合物总重量按重量计20至35％范围的浓度的聚乙二醇，和水(注射用水适量至100％)。在最优选的实施方案中，活性成分为Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2的乙酸盐。
更优选地，根据本发明的组合物仅包含式Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2的肽或其药学上可接受的盐和作为胶凝剂的PEG 400。
甚至更优选，根据本发明的组合物仅包含以相对于组合物总重量按重量计0.1至10％范围的浓度的式Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2的肽或其药学上可接受的盐，和作为胶凝剂的以相对于组合物总重量按重量计15至40％范围的浓度的PEG 400。仍更优选，根据本发明的组合物仅包含以相对于组合物总重量按重量计0.3至2％范围的浓度的式Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2的肽或其药学上可接受的盐，和作为胶凝剂的以相对于组合物总重量按重量计20至35％范围的浓度的PEG 400。当然，存在水(注射级用水)用来完成配制至100％(w/w)(适量100％)。
本发明的组合物可通过将肽、一种或多种水溶性或水可分散性胶凝剂和任选的添加剂(如果有的话)在水中混合来制备。
根据本发明的药物组合物通过胃肠外途径施用。在一个优选实施方案中，本发明的组合物通过皮下途径、优选通过皮下输注来施用。
根据本发明的药物组合物通过胃肠外途径、经由27Gauge(G)针头、更优选经由29G针头容易地施用。
在一个优选实施方案中，根据本发明的组合物被配制使得肽在需要其的对象体内释放延长的时间段。
根据本发明的组合物可用于胃肠外施用，以使肽持续释放至少2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、8小时、10小时、12小时或24小时。
在一个优选实施方案中，根据本发明的组合物允许持续释放至少2小时。在另一优选的实施方案中，根据本发明的组合物允许持续释放至少3小时。在另一优选的实施方案中，根据本发明的组合物允许持续释放至少6小时。在更优选的实施方案中，根据本发明的组合物允许持续释放至少8小时。在另一更优选的实施方案中，本发明的组合物允许持续释放至少10小时，更优选12小时。
根据本发明的药物组合物特别可用于治疗体重病症如肥胖和恶病质。
提供下列实施例以说明上述程序并且不应被认为限制本发明的范围。
实验部分
实施例1：制备工艺
根据下列工艺、用作为活性成分的肽1来制备根据本发明的各种组合物：
于室温在磁力搅拌下将胶凝剂掺混(当可混溶时)或溶解(当可溶时)于注射用水中至少15min。对肽盐精确称量，在磁力搅拌下将其溶解于先前制备的组合物中直到获得澄清溶液。配制组合物的实例于表1中报道：
表1
组合物# 肽1盐 肽1盐的含量 胶凝剂 胶凝剂含量 注射用水(1)含量
1 乙酸盐 0.4％ PEG 400 32％ 适量至100％
2 乙酸盐 0.4％ PEG 400 22％ 适量至100％
3 乙酸盐 0.4％ 甘油 38％ 适量至100％
4 庚酸盐 0.4％ PEG 400 32％ 适量至100％
(1)意指注射用水。
肽盐含量以产物相对于组合物总重量的重量百分比表示。胶凝剂含量以试剂相对于组合物总重量的重量百分比表示。
在以下实施例2、4和5所述的不同试验中使用表1的四种制剂。
实施例2：可滤性测试
使用配备有1mL Terumo注射器的Millex GV PVDF(低蛋白结合聚偏二氟乙烯)0.22μm滤器手动评价组合物1-4的可滤性。
显示所有制剂为可滤的。
实施例3：溶解度测试
在过滤后使用HPLC分析来评价表1的胶凝组合物中肽1盐的溶解度。表2中给出用于这种评价的方法1和2的技术参数。
表2
在所有制剂中，肽盐呈现至少4mg/mL的溶解度。更精确地，肽1乙酸盐显示于32％PEG 400和于38％甘油中的至少100mg/mL的溶解度。肽1庚酸盐显示于32％PEG 400中的28.1mg/mL的溶解度。这意指在表1的所有制剂中，肽盐完全溶解。
实施例4：可注射性测试
使用牵引/压缩机评价组合物1-4的可注射性，该牵引/压缩机在从配有针头的1mL注射器模拟注入制剂的期间测量注射强度。
最大耐受强度为15N，且对于每日皮下注射而言，最适合的针头直径不小于27Gauge。
所有制剂已显示可经由27G针头注射。
实施例5：体外测试
开发体外测试试验并将其用于评价水性制剂1-4对肽释放曲线的影响。该试验是基于肽从制剂经由琼脂糖层扩散到保持在37℃的磷酸盐缓冲液盐水pH 7.4。
在磁力搅拌下将100mg琼脂糖在80℃溶解于5mL水中。在总琼脂糖溶解后，将溶液于60℃冷却。
将对应于800μg肽的200μL制剂引入小瓶中。将制剂用300μL在60℃加热的温热琼脂糖溶液悬浮。然后将掺混物混合并在室温冷却10min，产生第一凝胶层。
将300μL 60℃温热琼脂糖制剂-游离加入到第一凝胶层的顶部以形成第二层。然后将第二凝胶层在室温冷却10min。
将第二琼脂糖层用作为释放介质的3.4mL保持在37℃的PBS缓冲液覆盖。
将小瓶用搅拌棒塞住并在37℃置于200rpm的水平旋转振荡器中。
在开始试验后的下列时间，在小瓶的上半部分中取出500μL释放介质用于UV分析：15min、30min、1h、3h、5h、9h、16h、24h和30h。
取出用于分析的等分试样用等体积的新鲜PBS缓冲液替换。在UV分析前将各样品用新鲜PBS缓冲液稀释1/2。
使用UV分光光度计(Perkin)在280nm测量肽含量。以每个时间点计算肽浓度，考虑先前取出的各肽量。
于介质中释放的肽的浓度被报道为时间的函数。
用图示评价50％肽从制剂中释放至释放介质的时间(T50％)，并且用于比较各种制剂。
图1中给出显著地改变肽释放的胶凝制剂的体外释放曲线。
与盐水中的参考相比，制剂1和3表明肽释放放缓非常明显。对于制剂1和3，T50％值分别等于17.7h和19.9h，而于盐水中的参考的值为7.8h。
也确认制剂2和4的释放放缓，其中T50％等于20.7h(对于制剂4)且等于16.2h(对于制剂2)。
实施例6：化学稳定性
将作为胶凝剂的PEG 400或甘油制备的制剂在40℃储存3个月且在5℃和25℃储存6个月。
使用表2中描述的HPLC方法1和2，在不同时间点执行HPLC分析以评价这些化合物的化学稳定性。
以最大耐受赋形剂含量和以下各项制备选定制剂：
-以针对人的最大估算剂量，如下：
·100mg肽1乙酸盐/mL 30％PEG 400(制剂A)，
·100mg肽1乙酸盐/mL 32.5％甘油(制剂B)，
-或以于30％PEG 400中的最大庚酸盐溶解度，如下：
·28mg肽1庚酸盐/mL 30％PEG 400(制剂C)。
上述制剂的支持性稳定性数据分别示于表3、4和5中。
表3(制剂A)
表4(制剂B)
于25℃6个月后总杂质的增加是适度的且不超过5％。于5℃6个月后，这些制剂未呈现总杂质水平的任何显著性增加。
表5(制剂C)
制剂C于25℃3个月后也呈现总杂质的适度增加，不超过5％。
于5℃6个月后，该制剂呈现总杂质水平的适度增加；总杂质的这种增加倾向于大幅高于具有乙酸盐的先前制剂所获得的增加，但仍保持低于5％。
然后制备选定制剂以评价在较低剂量下注射的可能性：
·10mg肽1乙酸盐/mL 30％PEG 400(制剂D)，
·7.5mg肽1庚酸盐/mL 22.5％PEG 400(制剂E)。
上述制剂的支持性稳定性数据分别示于表6和7中：
表6(制剂D)
表7(制剂E)
在40℃3个月后，这些制剂呈现总杂质的适度增加趋向于5％，而在25℃3个月后，未呈现总杂质水平的任何显著性增加。
实施例7：体内测试
在大鼠中评价根据本发明制剂的PK曲线。每种制剂使用四只一组分成两组的八只大鼠。每只动物以0.5mg/kg的剂量接受皮下(SC)注射，然后在不同时间点经由颈静脉导管交替地对每组执行血液取样。通过LC-MS分析确定血浆浓度。通过WinNonLin分析计算PK参数。
将将PK值与在相同条件下注射于盐水溶液中的肽后获得的PK值相比较。PK曲线呈现于图2(大鼠中的PK曲线-450nmole/kg，0.5mg/kg，SC)中。
制剂2和盐水参考的PK参数示于表8中。
表8
参考 制剂2
Tmax(min) 30 60
Cmax(ng/ml) 346 164
T1/2(min) 49.4 52.4
MRT(min) 74.5 102
AUC(min.ng/ml) 29.6 20.1
Cmax：于PK曲线中出现的最大药物血浆浓度；AUC：曲线下面积；MRT：介质滞留时间；Tmax：对应于Cmax值的时间；T1/2：半衰期。
这些结果证实：对于22％PEG 400的浓度而言，Cmax显著性降低以及Tmax增加2倍。在大鼠中，制剂2看似足够有效地显著降低Cmax并增加Tmax。
制剂4的PK曲线和参数分别呈现于图3(大鼠中的PK曲线-450nmole/kg，0.5mg/kg，SC)和表9(制剂4和DMA/盐水参考的PK参数)中。
表9
参考 制剂4
Tmax(min) 60 120
Cmax(ng/ml) 362 163
T1/2(min) 186 189
MRT(min) 145 191
AUC(min.ng/ml) 71.7 35.9
与制剂2类似，制剂4呈现Cmax降低超过2倍以及Tmax增加2倍。

Claims (14)

1.水性药物组合物，包含：
-作为活性成分的肽，和
-一种或多种水溶性或水可分散性胶凝剂，
所述肽选自一种或多种黑皮质素受体(MC-R)的配体或其药学上可接受的盐，且
所述胶凝剂以相对于组合物总重量按重量计10至50％范围的浓度存在。
2.根据权利要求1的组合物，其中所述肽为黑皮质素MC4受体的配体。
3.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述肽为Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2或其药学上可接受的盐。
4.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述肽呈盐形式。
5.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述肽的药学上可接受的盐为乙酸盐或庚酸盐，优选为乙酸盐。
6.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述肽或其盐以相对于所述组合物总重量按重量计0.1至25％、优选按重量计0.1至10％范围的浓度存在。
7.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述胶凝剂选自聚醚和多元醇。
8.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述胶凝剂以相对于所述组合物总重量按重量计15至40％范围的浓度存在。
9.根据权利要求7的组合物，其中所述聚醚选自聚乙二醇，优选PEG400。
10.根据权利要求9的组合物，其中所述聚醚为以相对于所述组合物总重量按重量计15至40％、优选按重量计20至35％范围的浓度存在的PEG 400。
11.根据权利要求7的组合物，其中所述多元醇为甘油。
12.根据权利要求11的组合物，其中所述多元醇为以相对于所述组合物总重量按重量计15至40％、优选按重量计25至40％范围的浓度存在的甘油。
13.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述肽在需要其的对象体内释放延长的时间段。
14.根据权利要求7的组合物，其中所述化合物的所述释放延长至少2小时、优选至少6小时、更优选至少8小时、甚至更优选至少10小时、仍更优选至少12小时。
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