RU2785717C2 - КОНЪЮГИРОВАННЫЕ С ЖИРНОЙ КИСЛОТОЙ ПРОИЗВОДНЫЕ GnRH ПРОЛОНГИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ - Google Patents
КОНЪЮГИРОВАННЫЕ С ЖИРНОЙ КИСЛОТОЙ ПРОИЗВОДНЫЕ GnRH ПРОЛОНГИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2785717C2 RU2785717C2 RU2020142694A RU2020142694A RU2785717C2 RU 2785717 C2 RU2785717 C2 RU 2785717C2 RU 2020142694 A RU2020142694 A RU 2020142694A RU 2020142694 A RU2020142694 A RU 2020142694A RU 2785717 C2 RU2785717 C2 RU 2785717C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- gnrh
- fatty acid
- conjugated
- derivative
- acid
- Prior art date
Links
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 title claims abstract description 88
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 title claims abstract description 88
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 title claims abstract description 87
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 43
- 230000002035 prolonged Effects 0.000 title claims abstract 3
- NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N GnRH Chemical class C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 3
- 108010084340 Gonadotropin-Releasing Hormone Proteins 0.000 claims abstract description 115
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 claims abstract description 113
- 239000002434 gonadorelin derivative Substances 0.000 claims abstract description 69
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N Lauric acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 230000001419 dependent Effects 0.000 claims abstract description 13
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract 3
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 claims description 20
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 claims description 20
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 claims description 17
- VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N Arachidic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 14
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006155 Precocious Puberty Diseases 0.000 claims description 4
- 201000009273 endometriosis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001456 gonadotroph Effects 0.000 claims description 4
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020863 Hypertrichosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020864 Hypertrichosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000509 Infertility Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002551 Irritable Bowel Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 claims description 2
- 206010036049 Polycystic ovary Diseases 0.000 claims description 2
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000927 Sleep Apnea Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010040979 Sleep apnoea syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 claims description 2
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 claims description 2
- 201000005746 pituitary adenoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 16
- 229940088597 Hormone Drugs 0.000 abstract description 8
- 239000005556 hormone Substances 0.000 abstract description 8
- 229940114079 Arachidonic Acid Drugs 0.000 abstract description 7
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N Arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 abstract description 7
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 abstract description 7
- 230000001850 reproductive Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 48
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 36
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 32
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N Palmitic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 230000036499 Half live Effects 0.000 description 22
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 20
- 229960004338 Leuprorelin Drugs 0.000 description 18
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 18
- 230000002459 sustained Effects 0.000 description 17
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 16
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 16
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 16
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 16
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 15
- 229940008250 Leuprolide Drugs 0.000 description 15
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- 125000003338 L-glutaminyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(=O)N([H])[H] 0.000 description 11
- MYVYPSWUSKCCHG-JQWIXIFHSA-N Trp-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)=CNC2=C1 MYVYPSWUSKCCHG-JQWIXIFHSA-N 0.000 description 11
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N D-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 9
- 125000003290 L-leucino group Chemical group [H]OC(=O)[C@@]([H])(N([H])[*])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- SENJXOPIZNYLHU-IUCAKERBSA-N Leu-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N SENJXOPIZNYLHU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 9
- 210000001672 Ovary Anatomy 0.000 description 9
- DSDAICPXUXPBCC-MWDJDSKUSA-N Trimethyl-β-cyclodextrin Chemical compound COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1OC)OC)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)OC)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)OC)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)OC)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)OC)O3)[C@H](OC)[C@H]2OC)COC)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@@H]3O[C@@H]1COC DSDAICPXUXPBCC-MWDJDSKUSA-N 0.000 description 9
- AUEJLPRZGVVDNU-STQMWFEESA-N Tyr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 AUEJLPRZGVVDNU-STQMWFEESA-N 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 108010000761 leucylarginine Proteins 0.000 description 9
- 108010078580 tyrosylleucine Proteins 0.000 description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 8
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 8
- HKTRDWYCAUTRRL-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-[[1-carboxy-2-(1H-imidazol-5-yl)ethyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CN=CN1 HKTRDWYCAUTRRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000036912 Bioavailability Effects 0.000 description 7
- 229940028334 Follicle Stimulating Hormone Drugs 0.000 description 7
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 7
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 7
- 229940040129 Luteinizing Hormone Drugs 0.000 description 7
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 7
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 7
- 230000035514 bioavailability Effects 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 6
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N Gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004824 Triptorelin Drugs 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- -1 gistrelin Chemical compound 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 6
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 6
- 230000036868 Blood Concentration Effects 0.000 description 5
- IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N Fluorenylmethyloxycarbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)Cl)C3=CC=CC=C3C2=C1 IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 5
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 5
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 5
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000035700 Clearance Rate Effects 0.000 description 4
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 4
- JZOYFBPIEHCDFV-UHFFFAOYSA-N Glutaminyl-Histidine Chemical compound NC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CN=CN1 JZOYFBPIEHCDFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- 229940087857 Lupron Drugs 0.000 description 4
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 4
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 4
- 238000010609 cell counting kit-8 assay Methods 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 4
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 4
- 239000002609 media Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 4
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N β-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 4
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N (2S)-N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-(diaminomethylideneamino)-1-[(2S)-2-(ethylcarbamoyl)pyrrolidin-1-yl]-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hy Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 3
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N (3S)-3-amino-4-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[2-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-carboxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-4-methyls Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 3
- 230000035841 AUCt Effects 0.000 description 3
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 3
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N Dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 3
- 229960003957 Dexamethasone Drugs 0.000 description 3
- 229940094892 Gonadotropins Drugs 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N Linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N Pyroglutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 108010087230 Sincalide Proteins 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 description 3
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 3
- 230000012173 estrus Effects 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000001963 growth media Substances 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 3
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 3
- 229920000747 poly(lactic acid) polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating Effects 0.000 description 3
- 230000035513 volume of distribution Effects 0.000 description 3
- LQJAALCCPOTJGB-YUMQZZPRSA-N (2S)-1-[(2S)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O LQJAALCCPOTJGB-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N (2S)-N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[(2S)-2-[(2-amino-2-oxoethyl)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-naphthalen-2-yl-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-( Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N 0.000 description 2
- GJKXGJCSJWBJEZ-XRSSZCMZSA-N (2S)-N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-(diaminomethylideneamino)-1-[(2S)-2-(ethylcarbamoyl)pyrrolidin-1-yl]-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 GJKXGJCSJWBJEZ-XRSSZCMZSA-N 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 1-[(1S,2R,3R,4S,5R,6R)-3-carbamimidamido-6-{[(2R,3R,4R,5S)-3-{[(2S,3S,4S,5R,6S)-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-(methylamino)oxan-2-yl]oxy}-4-formyl-4-hydroxy-5-methyloxolan-2-yl]oxy}-2,4,5-trihydroxycyclohexyl]guanidine Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- PMXMIIMHBWHSKN-UHFFFAOYSA-N 3-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-9-hydroxy-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCC(O)C4=NC=3C)=NOC2=C1 PMXMIIMHBWHSKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 60-33-3 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 2
- 108090000953 Adrenomedullin Proteins 0.000 description 2
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N Behenic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940097362 Cyclodextrins Drugs 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940110715 ENZYMES FOR TREATMENT OF WOUNDS AND ULCERS Drugs 0.000 description 2
- 229960005135 Eicosapentaenoic Acid Drugs 0.000 description 2
- JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N Eicosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 229940114721 Enzymes FOR DISORDERS OF THE MUSCULO-SKELETAL SYSTEM Drugs 0.000 description 2
- 229940093738 Enzymes for ALIMENTARY TRACT AND METABOLISM Drugs 0.000 description 2
- DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N Erucic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 229940098330 GAMMA LINOLEIC ACID Drugs 0.000 description 2
- 229940049906 Glutamate Drugs 0.000 description 2
- 229960002989 Glutamic Acid Drugs 0.000 description 2
- 102400000932 Gonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 2
- 229960002913 Goserelin Drugs 0.000 description 2
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-VYIIXAMBSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2C[C@@]2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-VYIIXAMBSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N Hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003016 Hypothalamus Anatomy 0.000 description 2
- 102000008238 LHRH Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010021290 LHRH Receptors Proteins 0.000 description 2
- 229940089022 Leuprolide Acetate Drugs 0.000 description 2
- QZZGJDVWLFXDLK-UHFFFAOYSA-N Lignoceric acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QZZGJDVWLFXDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004897 N-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 229960002333 Nafarelin Drugs 0.000 description 2
- 108010021717 Nafarelin Proteins 0.000 description 2
- XJXROGWVRIJYMO-SJDLZYGOSA-N Nervonic acid Natural products O=C(O)[C@@H](/C=C/CCCCCCCC)CCCCCCCCCCCC XJXROGWVRIJYMO-SJDLZYGOSA-N 0.000 description 2
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N Nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N Oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N Palmitoleic acid Chemical compound CCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N Stearic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDPYZTKOEFDTCU-WDJQFAPHSA-N [2-[(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-fluoro-11,17-dihydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] hexadecanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O WDPYZTKOEFDTCU-WDJQFAPHSA-N 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 2
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940019336 antithrombotic Enzymes Drugs 0.000 description 2
- 108010060035 arginylproline Proteins 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 2
- 229960005408 deslorelin Drugs 0.000 description 2
- 235000020673 eicosapentaenoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 125000000267 glycino group Chemical group [H]N([*])C([H])([H])C(=O)O[H] 0.000 description 2
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 2
- 229960001442 gonadorelin Drugs 0.000 description 2
- 229940020899 hematological Enzymes Drugs 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960004232 linoleic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 2
- 229960001057 paliperidone Drugs 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940083249 peripheral vasodilators Enzymes Drugs 0.000 description 2
- 230000001817 pituitary Effects 0.000 description 2
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 2
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 2
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N α-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 2
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N α-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N γ-Linolenic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC(O)=O VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N 0.000 description 2
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N γ-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2R,3R,4S,5R,6R)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000160 (ribonucleotides)n+m Polymers 0.000 description 1
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 2qpq Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100010854 ADM Human genes 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000005641 Adenomyosis Diseases 0.000 description 1
- ULCUCJFASIJEOE-NPECTJMMSA-N Adrenomedullin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]1C(N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CSSC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)[C@@H](C)O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ULCUCJFASIJEOE-NPECTJMMSA-N 0.000 description 1
- 206010059512 Apoptosis Diseases 0.000 description 1
- 235000021357 Behenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000035639 Blood Levels Effects 0.000 description 1
- 210000004899 C-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- JHLNERQLKQQLRZ-UHFFFAOYSA-N Calcium silicate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] JHLNERQLKQQLRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- XMHIUKTWLZUKEX-UHFFFAOYSA-N Cerotic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XMHIUKTWLZUKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037242 Cmax Effects 0.000 description 1
- 210000004246 Corpus Luteum Anatomy 0.000 description 1
- 210000000805 Cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 125000003068 D-leucine group Chemical group [H]N([H])[C@@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N Docosahexaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(O)=O MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N Elaidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 229940053594 Eligard Drugs 0.000 description 1
- 230000036826 Excretion Effects 0.000 description 1
- 210000002744 Extracellular Matrix Anatomy 0.000 description 1
- 229940012356 Eye Drops Drugs 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229940014259 Gelatin Drugs 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N Heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229940013946 Invega Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 Kidney Anatomy 0.000 description 1
- 125000000510 L-tryptophano group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[C@@]([H])(C(O[H])=O)N([H])[*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 1
- 235000021353 Lignoceric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004488 Linolenic Acid Drugs 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 240000004119 Melissa officinalis Species 0.000 description 1
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N Methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 1
- YWWVWXASSLXJHU-WAYWQWQTSA-N Myristoleic acid Chemical compound CCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O YWWVWXASSLXJHU-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- YWWVWXASSLXJHU-AATRIKPKSA-N Myristoleic acid Natural products CCCC\C=C\CCCCCCCC(O)=O YWWVWXASSLXJHU-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004940 Nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- 210000003463 Organelles Anatomy 0.000 description 1
- 235000021319 Palmitoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000005643 Pelargonic acid Substances 0.000 description 1
- 229940049954 Penicillin Drugs 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N Propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 Prostate Anatomy 0.000 description 1
- 239000007759 RPMI Media 1640 Substances 0.000 description 1
- 230000036045 Renal clearance Effects 0.000 description 1
- 230000036703 Serum protein binding Effects 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005322 Streptomycin Drugs 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L Sulphite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000035852 Tmax Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H Tricalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- HPYDSVWYXXKHRD-VIFPVBQESA-N Tyr-Gly Chemical compound [O-]C(=O)CNC(=O)[C@@H]([NH3+])CC1=CC=C(O)C=C1 HPYDSVWYXXKHRD-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- BMPPMAOOKQJYIP-WMZOPIPTSA-N Tyr-Trp Chemical compound C([C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C([O-])=O)C1=CC=C(O)C=C1 BMPPMAOOKQJYIP-WMZOPIPTSA-N 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N Undecylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWHZIFQPPBDJPM-BQYQJAHWSA-N Vaccenic acid Chemical compound CCCCCC\C=C\CCCCCCCCCC(O)=O UWHZIFQPPBDJPM-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- UWHZIFQPPBDJPM-FPLPWBNLSA-M Vaccenic acid Natural products CCCCCC\C=C/CCCCCCCCCC([O-])=O UWHZIFQPPBDJPM-FPLPWBNLSA-M 0.000 description 1
- 235000021322 Vaccenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000003462 Veins Anatomy 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K [O-]P([O-])([O-])=O Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- YFDMUNOZURYOCP-XNHQSDQCSA-N acetic acid;(2S)-N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-(diaminomethylideneamino)-1-[(2S)-2-(ethylcarbamoyl)pyrrolidin-1-yl]-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphe Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1NC2=CC=CC=C2C=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 YFDMUNOZURYOCP-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001058 adult Effects 0.000 description 1
- 231100000494 adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229940116226 behenic acid Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M benzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000626 benzylpenicillin Drugs 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000004611 cancer cell death Effects 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 1
- 230000001808 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed Effects 0.000 description 1
- 229950000812 dexamethasone palmitate Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 230000027046 diestrus Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 235000020669 docosahexaenoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950008690 docosanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000000546 effect on cell death Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 201000009274 endometriosis of uterus Diseases 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N ethyl amine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000002349 favourable Effects 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-L glutamate group Chemical group N[C@@H](CCC(=O)[O-])C(=O)[O-] WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-L 0.000 description 1
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 231100001045 histological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036732 histological change Effects 0.000 description 1
- 235000020256 human milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 230000002147 killing Effects 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011068 load Methods 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L maleate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000000955 neuroendocrine Effects 0.000 description 1
- 239000000712 neurohormone Substances 0.000 description 1
- 102000008434 neuropeptide hormone activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040002669 neuropeptide hormone activity proteins Proteins 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N o-xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 1
- 230000000275 pharmacokinetic Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000026234 pro-estrus Effects 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000004952 protein activity Effects 0.000 description 1
- 230000004845 protein aggregation Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229960001322 trypsin Drugs 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 108010080629 tryptophan-leucine Proteins 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к области биотехнологии. Описана группа изобретений, включающая конъюгированное с жирной кислотой производное гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH) пролонгированного действия или его фармацевтически приемлемая соль для введения субъекту и фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения заболевания, зависимого от половых гормонов, содержащая вышеуказанное конъюгированное с жирной кислотой производное GnRH. В одном из вариантов реализации изобретения конъюгированное с жирной кислотой производное GnRH содержит жирную кислоту, выбранную из лауриновой или арахидиновой кислоты, и содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 10 и SEQ ID NO: 11. Изобретение расширяет арсенал средств для предупреждения или лечения заболеваний, зависимых от половых гормонов. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 12 ил., 8 табл., 6 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к новым конъюгированным с жирной кислотой производным гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH) пролонгированного действия и фармацевтическим композициям, содержащим их.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В целом, гонадотропин-рилизинг-гормон (GnRH) или рилизинг-гормон лютеинизирующего гормона представляет собой нейрогормон гипоталамуса и является отдельным типом нейроэндокринного пептида. В частности, GnRH синтезируется в терминальных нейроваскулярных клетках гипоталамуса и действует на гонадотропные клетки передней доли гипофиза, стимулируя синтез и высвобождение лютеинизирующего гормона (LH) или фолликулостимулирующего гормона (FSH), оба из которых являются гонадотропинами. Лютеинизирующие гормоны или фолликулостимулирующие гормоны, синтез и высвобождение которых контролируются GnRH, играют роль в контроле мужских и женских половых гормонов и созревании репродуктивных клеток.
Известно, что хотя при нормальных концентрациях GnRH оказывает действие в виде стимуляции секреции гонадотропина или овуляции, при высоких концентрациях он оказывает антагонистическое ингибирующее действие, которое является противоположным. Высокая доза GnRH может применяться для лечения рака предстательной железы или рака молочной железы, которые представляют собой гормонозависимые опухоли, а также эндометриоза, фибромиомы матки, преждевременного полового созревания центрального генеза и аденомиоза и т.д. Также широко известно, что GnRH или производные GnRH можно применять при лечении различных заболеваний, зависимых от половых гормонов (Kumar P. и Sharma A, J Hum Reprod Sci, 2014; 7(3): стр. 170-174).
Что касается коммерчески доступных терапевтических средств, содержащих GnRH, существуют продукты с замедленным высвобождением, предназначенные для инъекции через один или три месяца, которые представлены в форме биоразлагаемых многоядерных запасающих микрокапсул (PLGA или PLA), содержащих агонист GnRH. В частности, продукт с замедленным высвобождением, содержащий производное GnRH, является коммерчески доступным под торговым названием депо-препарат Lupron®. Этот коммерческий продукт содержит микросферы из PLGA [сополимера молочной кислоты и гликолевой кислоты] в качестве ингредиента, обеспечивающего замедленное высвобождение, и производное GnRH, представляющее собой лейпролида ацетат, в качестве активного ингредиента. Вследствие применения биоразлагаемого полимера депо-препарат Lupron® следует вводить внутримышечно или подкожно в большой дозе. Причем это сопровождается болью или повреждением ткани в месте инъекции, и в нем в течение нескольких месяцев сохраняется уплотнение с периодически наблюдаемыми случаями воспаления, поскольку биоразлагаемые полимеры не полностью всасываются даже через один месяц. Что касается депо-препарата Lupron®, эти недостатки обусловлены тем фактом, что его вводят после того, как добавляют биоразлагаемый полимер и физически смешивают с производным GnRH. Когда биоразлагаемый полимер физически смешивают с производным GnRH, производное GnRH окружено слоями биоразлагаемого полимера. По мере in vivo разложения биоразлагаемого полимера, окружающего производное GnRH, производное GnRH высвобождается, обеспечивая фармакологический эффект. В то же время, поскольку биоразлагаемый полимер смешивают физически, имеется побочное действие, заключающееся в том, что в процессе разложения биоразлагаемый полимер остается in vivo в течение длительного периода времени.
Хотя для преодоления этих недостатков депо-препарата Lupron® были дополнительно разработаны другие продукты, включая Eligard®, они все еще имеют недостатки с точки зрения начального высвобождения лекарственного средства, низкой стабильности лекарственного средства в фазе смешанного раствора и т.д. Таким образом, остается потребность в разработке составов или лекарственных форм, которые обеспечат возможность поддержания высоких уровней GnRH в крови в течение продолжительного периода времени.
Существующие продукты с замедленным высвобождением GnRH, которые предназначены для медленного высвобождения GnRH в кровь, содержат дополнительные ингредиенты, обеспечивающие замедленное высвобождение, для высвобождения активного ингредиента в течение продолжительного периода времени. Соответственно, общая доза продуктов увеличивается, что приводит к таким проблемам, как боль, остаточные ощущения в месте инъекции, низкая стабильность лекарственного средства и т.д. В частности, среди пациентов, которые проходили лечение существующими продуктами (лейпролида ацетат), не менее 23-30% пациентов жаловались на боль в местах инъекции (Lee PA et al., J. Clin, Endocrinol Metab, 2014).
В то же время в патенте США № 9694051 раскрыто, что конъюгированный пептид адреномедуллина, где с лизином (Lys) в N-концевых областях некоторых пептидов адреномедуллина конъюгирован алкильный фрагмент, характеризуется увеличением периода полужизни в крови. Хотя вследствие конъюгирования алкильного фрагмента с N-концевой областью пептида наблюдается увеличение периода полужизни пептида в крови, данный пептид весьма отличается от GnRH с точки зрения функции и последовательности. Кроме того, данный пептид отличается от GnRH тем, что концевой аминокислотный остаток пептида, с которым конъюгирован алкильный фрагмент, представляет собой лизин.
При таких обстоятельствах автор настоящего изобретения приложил усилия для разработки состава пролонгированного действия на основе GnRH, в котором GnRH сам по себе характеризуется продолжительным периодом полужизни in vivo и повышенной биодоступностью, в отличие от существующих составов с замедленным высвобождением, которые имеют недостатки, обусловленные дополнительными ингредиентами или структурой составов для замедленного высвобождения и т.д. В частности, конъюгированное с жирной кислотой производное GnRH пролонгированного действия получали путем конъюгирования жирной кислоты с производным GnRH, что предназначено для увеличения периода полужизни GnRH in vivo и превращения конъюгата в солевую форму. Было обнаружено, что конъюгированное с жирной кислотой производное GnRH пролонгированного действия проявляет превосходную биодоступность и продолжительный период полужизни in vivo, поддерживается на высоком уровне в крови и оказывает терапевтическое действие на заболевания, зависимые от половых гормонов, или сдерживает половое созревание, что привело к настоящему изобретению.
Конъюгированные с жирной кислотой производные GnRH пролонгированного действия согласно настоящему изобретению и фармацевтическую композицию, содержащую их, можно применять для предупреждения и лечения различных заболеваний, зависимых от половых гормонов, или для сдерживания полового созревания.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ
Принимая во внимание вышеупомянутые проблемы с существующими составами с замедленным высвобождением, целью настоящего изобретения является разработка состава пролонгированного действия на основе GnRH, характеризующегося повышенной биодоступностью и собственным периодом полужизни GnRH in vivo, который составляет от 2 до 4 минут в циркулирующей крови. Таким образом, задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы обеспечить конъюгированное с жирной кислотой производное GnRH пролонгированного действия, характеризующееся легкостью введения и улучшенной эффективностью, а также фармацевтическую композицию, содержащую его.
Приведшее к настоящему изобретению тщательное изучение, проведенное автором настоящего изобретения в отношении производного GnRH с повышенной биодоступностью и увеличенным периодом полужизни GnRH самого по себе in vivo, который в природной форме характеризуется периодом полужизни в циркулирующей крови, составляющим от 2 до 4 мин, привело к обнаружению того, что конъюгированное с жирной кислотой производное GnRH пролонгированного действия, которое представляет собой производное GnRH с конъюгированной с ним жирной кислотой, и его фармацевтически приемлемая соль обладают улучшенной эффективностью и увеличенным периодом полужизни in vivo.
Используемый в данном документе термин «улучшенная эффективность» конъюгированного с жирной кислотой производного GnRH пролонгированного действия означает, что при одинаковой концентрации с природным GnRH оно оказывает более сильное терапевтическое действие на заболевания, связанные с половыми гормонами. Например, это означает, что конъюгированное с жирной кислотой производное GnRH пролонгированного действия проявляет более сильные цитотоксические эффекты в отношении рака предстательной железы или рака молочной железы при введении в той же дозе, что и природный GnRH или коммерчески доступное производное GnRH.
При нормальных концентрациях GnRH оказывает действие в виде стимуляции высвобождения гонадотропинов или овуляции, в то время как при высоких концентрациях он оказывает антагонистическое ингибирующее действие, которое является противоположным. Соответственно, высокие концентрации GnRH подавляют прогрессирование заболеваний, усугубляемых половыми гормонами, или являются эффективными для облегчения и лечения заболеваний, зависимых от половых гормонов.
Далее в данном документе будет представлено подробное описание производного GnRH; конъюгированного с жирной кислотой производного GnRH пролонгированного действия, которое предусматривает производное GnRH с конъюгированной с ним жирной кислотой, или его фармацевтически приемлемой соли, а также содержащих их фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению.
1. Конъюгированные с жирной кислотой производные GnRH пролонгированного действия
Аспект настоящего изобретения относится к конъюгированному с жирной кислотой производному GnRH пролонгированного действия, которое представляет собой производное гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH) с конъюгированной с ним жирной кислотой, или его фармацевтически приемлемой соли.
Используемый в данном документе термин «гонадотропин-рилизинг гормон (GnRH)» относится к гормону, синтезируемому в терминальных нейроваскулярных клетках гипоталамуса, и он действует на гонадотропные клетки передней доли гипофиза, стимулируя синтез и высвобождение лютеинизирующего гормона (LH) или фолликулостимулирующего гормона (FSH), оба из которых являются гонадотропинами. Последовательность GnRH у разных видов может отличаться. Природный GnRH млекопитающих может иметь следующую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 1.
[Последовательность GnRH млекопитающих]
pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly (SEQ ID NO: 1).
Используемый в данном документе термин «производное GnRH» относится к веществу, которое по структуре является аналогичным GnRH, но может действовать иным образом in vivo. На ранней стадии после введения производное GnRH, в частности соответствующее агонисту GnRH, связывается с рецептором GnRH, стимулируя in vivo синтез и секрецию фолликулостимулирующего гормона (FSH) и лютеинизирующего гормона (LH) на определенном уровне. Однако длительное поддержание концентрации производного GnRH in vivo приводит к истощению гонадотропинов и снижению количества рецепторов GnRH, что приводит к противоположному действию (т.е. антагонистическому действию), заключающемуся в том, что синтез и секреция FSH и LH, наоборот, подавляются. Следовательно, благодаря таким эффектам производные GnRH могут применяться для предупреждения или лечения заболеваний, зависимых от половых гормонов, и для сдерживания полового созревания.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения производное GnRH является агонистом GnRH, который может быть выбран из группы, состоящей из лейпролида, гозерелина, трипторелина, нафарелина, бусерелина, гистрелина, деслорелина, метерелина, гонадорелина и их модифицированных производных.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения производное GnRH имеет последовательность, которая характеризуется по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 98% гомологией с существующими агонистами GnRH.
В частности, производное GnRH по настоящему изобретению может иметь последовательность, которая характеризуется по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 98% гомологией с природным GnRH, лейпролидом, гозерелином, трипторелином, нафарелином, бусерелином, гистрелином, деслорелином, метерелином или гонадорелином, и, более конкретно, последовательность, которая характеризуется по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 98% гомологией с GnRH (SEQ ID NO: 1) или лейпролидом (SEQ ID NO: 2).
В варианте осуществления настоящего изобретения производное GnRH представляет собой модифицированный лейпролид, где первая аминокислота лейпролида, представляющая собой глутаминовую кислоту, замещена другой аминокислотой, более конкретно, глутамином.
В варианте осуществления настоящего изобретения производное GnRH может содержать или состоять из аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 2-11.
В варианте осуществления настоящего изобретения производное GnRH может означать производное, имеющее дополнительную модификацию в существующем GnRH или производном GnRH.
В частности, производное GnRH в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения может представлять собой конъюгированное с жирной кислотой производное GnRH пролонгированного действия, которое представляет собой производное GnRH с конъюгированной с ним жирной кислотой, или его фармацевтически приемлемую соль. Более конкретно, жирная кислота может быть конъюгирована с амино-концом производного GnRH.
В варианте осуществления настоящего изобретения жирная кислота может представлять собой насыщенную или ненасыщенную C6-C30жирную кислоту, которая может иметь линейную или разветвленную структуру. В варианте осуществления настоящего изобретения конкретные примеры жирной кислоты включают без ограничения капроновую кислоту, энантовую кислоту, каприловую кислоту, пеларгоновую кислоту, каприновую кислоту, ундециловую кислоту, лауриновую кислоту, миристиновую кислоту, пальмитиновую кислоту, стеариновую кислоту, арахидиновую кислоту, бегеновую кислоту, лигноцериновую кислоту, церотиновую кислоту, миристолеиновую кислоту, пальмитолеиновую кислоту, линоленовую кислоту, альфа-линоленовую кислоту (ALA), эйкозапентаеновую кислоту (EPA), докозагексаеновую кислоту (DHA), линолевую кислоту (LA), гамма-линолевую кислоту (GLA), дигомо-гамма-линолевую кислоту (DGLA), арахидоновую кислоту (AA), олеиновую кислоту, вакценовую кислоту, элаидиновую кислоту, эйкозановую кислоту, эруковую кислоту и нервоновую кислоту. При условии, что достигается цель настоящего изобретения, без ограничений может использоваться любая жирная кислота. Лауриновая кислота, также имеющая систематическое название додекановая кислота, представляет собой насыщенную жирную кислоту с неразветвленной цепью из 12 атомов углерода и существующую в природе как компонент триглицеридов. Ее структура является стабильной, и она встречается в качестве одного из главных компонентов человеческого грудного молока. Точка плавления данной жирной кислоты составляет 43,8°C, и при комнатной температуре она представляет собой белое твердое вещество.
Используемый в данном документе термин «пальмитиновая кислота» обозначает углеводородную цепь с карбоксильной группой, которая представляет собой гидрофобную неразветвленную насыщенную жирную кислоту с 16 атомами углерода и имеет одну карбоксильную группу (-COOH).
Используемый в данном документе термин «арахидиновая кислота» или «эйкозановая кислота» обозначает насыщенную жирную кислоту с неразветвленной цепью из 20 атомов углерода. Ее точка плавления составляет 75,5°C, и при комнатной температуре она представляет собой белое твердое вещество.
Благодаря конъюгации с пальмитиновой кислотой производное GnRH пролонгированного действия согласно варианту осуществления настоящего изобретения имеет следующие преимущества: i) улучшенную реабсорбцию в почках и эффективность накопления в жире; ii) защитный эффект, обусловленный повышением связывания с белками сыворотки крови; iii) задержку почечного клиренса в результате повышенной гидрофобности серий аналогов и iv) увеличение времени высвобождения и фармацевтической эффективности в результате прикрепления к липидным мембранам или биологическим мембранам.
Эмульсия дексаметазона пальмитата, в которой пальмитиновая кислота конъюгирована с дексаметазоном, как известно, проявляет противовоспалительный эффект, который в 5,6 раза превышает таковой у дексаметазона отдельно при такой же дозе (Peng et al., Drug Development and Industrial Pharmacy, 2010: 36(12)). Примерами коммерчески доступных продуктов пролонгированного действия, которые составлены путем конъюгации с жирными кислотами, являются INVEGA TRINZA®, где с жирной кислотой конъюгирован палиперидон, и Lipotalon®, где с жирной кислотой конъюгирован дексаметазон.
Известно, что при конъюгировании пальмитиновой кислоты с гормонами или ферментами период полужизни in vivo у гормонов или ферментов увеличивается вследствие вышеуказанного механизма. Однако их растворимость в воде может быть значительно снижена вследствие повышенной гидрофобности молекулы. Кроме того, это может быть причиной межмолекулярной агрегации в водной среде или образования внутримолекулярных гидрофобных связей в гидрофобных участках белка. Следовательно, после конъюгирования белков с жирной кислотой, такой как пальмитиновая кислота, могут наблюдаться такие недостатки, как снижение стабильности состава, биодоступности и активности белка.
В связи с этим существует необходимость в соответствующей стратегии получения составов для увеличения периода полужизни in vivo у белков путем конъюгации с жирной кислотой, при этом не снижая эффективность конкретного белка и не вызывая агрегацию белка.
Предусматривается, что используемый в данном документе термин «фармацевтически приемлемая соль» охватывает все фармацевтически приемлемые соли, которые могут применяться с целью увеличения стабильности, растворимости в воде, биодоступности и т.д., конъюгированного с жирной кислотой производного GnRH согласно варианту осуществления настоящего изобретения, но не ограничивается ими.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтически приемлемая соль может быть выбрана из группы, состоящей из неорганических кислот, органических кислот, солей аммония, солей щелочных металлов и солей щелочноземельных металлов. В другом варианте осуществления фармацевтически приемлемая соль может быть выбрана из группы, состоящей из гидрохлорида, гидробромида, фосфата, метафосфата, нитрата, сульфата, ацетата, сульфоната, бензоата, цитрата, этансульфоната, фумарата, лактата, малеата, малата, сукцината, тартрата, натриевой соли, кальциевой соли, калиевой соли и магниевой соли.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения конъюгированное с жирной кислотой производное GnRH по настоящему изобретению может включать или может состоять из аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 4-11, где с амино-концом производного GnRH может быть конъюгирована лауриновая кислота, пальмитиновая кислота или арахидиновая кислота, и фармацевтически приемлемая соль может представлять собой натриевую соль или ацетат.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения конъюгированное с жирной кислотой производное GnRH может содержать или может состоять из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 3 или 4, где с амино-концом производного GnRH может быть конъюгирована лауриновая кислота, и фармацевтически приемлемая соль может представлять собой ацетат.
В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения конъюгированное с пальмитиновой кислотой производное GnRH может содержать или может состоять из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 9 или 10, где с амино-концом производного GnRH может быть конъюгирована арахидиновая кислота, и фармацевтически приемлемая соль может представлять собой ацетат.
2. Фармацевтические композиции, содержащие конъюгированное с жирной кислотой производное GnRH
Аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей конъюгированное с жирной кислотой производное GnRH пролонгированного действия согласно варианту осуществления настоящего изобретения в качестве активного ингредиента.
В варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция может дополнительно содержать циклодекстрин. При этом циклодекстрин может представлять собой α-циклодекстрин, β-циклодекстрин или γ-циклодекстрин и, в частности, может представлять собой метил-β-циклодекстрин. Однако может использоваться любой циклодекстрин при условии, что достигается цель настоящего изобретения.
В варианте осуществления настоящего изобретения конъюгированное с жирной кислотой производное GnRH пролонгированного действия может быть включенным в циклодекстрин. В этой связи конъюгированное с жирной кислотой производное GnRH и циклодекстрин могут образовывать комплекс включения.
В варианте осуществления настоящего изобретения циклодекстрин может образовывать комплекс включения с активным ингредиентом, который трудно растворить в воде, за счет чего у нерастворимого в воде ингредиента обеспечивается стабильность, улучшение растворимости и равномерное высвобождение в водном растворе. Следовательно, в варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция, содержащая комплекс включения из конъюгированного с жирной кислотой производного GnRH пролонгированного действия и циклодекстрина, может демонстрировать улучшение равномерности высвобождения производного GnRH.
В настоящем изобретении циклодекстрин представляет собой нередуцирующий циклический олигосахарид, состоящий из макроциклического кольца из субъединиц глюкозы (C6H10O5)n, соединенных α-1,4 гликозидными связями, называемый α-циклодекстрином, β-циклодекстрином и γ-циклодекстрином при n=6, 7 и 8 соответственно.
В варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция может содержать циклодекстрин и активный ингредиент, представляющий собой конъюгированное с жирной кислотой производное GnRH пролонгированного действия, при молярном соотношении от приблизительно 7:1 до 1:1, от 6:1 до 1:1 или от 5:1 до 1:1. При таких весовых соотношениях фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления настоящего изобретения может демонстрировать превосходную растворимость.
В варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция содержит фармацевтически эффективное количество конъюгированного с жирной кислотой производного GnRH согласно варианту осуществления настоящего изобретения и может дополнительно содержать фармацевтически приемлемый носитель. Используемый в данном документе термин «фармацевтически эффективное количество» означает количество, достаточное для обеспечения эффективности или активности конъюгированного с жирной кислотой производного GnRH согласно варианту осуществления настоящего изобретения.
Фармацевтически приемлемые носители, которые могут быть включены в фармацевтическую композицию согласно варианту осуществления настоящего изобретения, представляют собой широко используемые для приготовления состава, и примеры фармацевтически приемлемого носителя включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмал, аравийскую камедь, фосфат кальция, альгинат, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, сироп, метилцеллюлозу, метилгидроксибензоат, пропилгидроксибензоат, тальк, стеарат магния и минеральное масло, но не ограничиваются ими.
В дополнение к вышеуказанным ингредиентам фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления настоящего изобретения может дополнительно содержать смазывающее вещество, увлажнитель, подсластитель, ароматизатор, эмульгатор, суспендирующее средство, консервант и т.п.
В варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция может вводиться перорально или парентерально. В частности, в случае инъекционных путей введения ее можно вводить в виде лекарственной формы, предназначенной либо для подкожной инъекции, либо для внутримышечной инъекции. Лекарственная форма может быть выбрана с учетом различных факторов, таких как эффект контроля концентраций in vivo.
В варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может вводиться в лекарственной форме, представляющей собой инъекционный препарат, пасту, гелеобразное средство, лосьон, капсулу, таблетку, жидкий препарат, суспензию, спрей, ингаляционный препарат, глазные капли, адгезивное средство или пластырь и, в частности, инъекционный препарат.
В варианте осуществления настоящего изобретения подходящая дозировка фармацевтической композиции варьируется в зависимости от различных факторов, в том числе от способа получения состава, способа введения дозы, возраста, массы тела, пола пациента и тяжести течения заболевания, питания, времени введения, пути введения, скорости выведения и чувствительности ответа. Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению обычно вводят в дозе, составляющей 0,001-100 мг/кг для взрослого. Фармацевтическая композиция содержит конъюгированное с жирной кислотой производное GnRH по настоящему изобретению в количестве, составляющем приблизительно 0,001-30 мг/мл.
В варианте осуществления настоящего изобретения предусматривается, что термин «приблизительно» охватывает допустимую погрешность для способа или корректировку чисел, соответствующую технической сущности настоящего изобретения. Например, термин «приблизительно» относится к относительным терминами, обозначающим приближенное значение, составляющее ±10% от номинального значения, к которому оно относится, причем в одном варианте осуществления оно составляет ±5%, и в другом варианте осуществления составляет ±2%. Для области техники, к которой относится настоящее изобретение, данный уровень приближения является подходящим, за исключением тех случаев, когда конкретно указано, что для значения требуется более узкий диапазон.
В варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция составлена с применением фармацевтически приемлемого носителя и/или наполнителя в соответствии со способом, который может легко осуществить рядовой специалист в данной области техники. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть получена в виде стандартной лекарственной формы или может быть помещена в многодозный контейнер. При этом состав может быть представлен в форме раствора, суспензии, сиропа или эмульсии в масляной или водной среде или в форме экстракта, порошка, гранул, таблетки или капсулы, и он может дополнительно содержать диспергирующее вещество или стабилизатор.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция может применяться для предупреждения или лечения заболевания, зависимого от половых гормонов, или для сдерживания полового созревания. Заболевание, зависимое от половых гормонов, может быть выбрано из группы, состоящей из рака предстательной железы, рака молочной железы, рака яичника, эндометриоза, фибромиомы матки, поликистоза яичников, преждевременного полового созревания центрального генеза, гипертрихоза, гонадотропной аденомы гипофиза, апноэ во время сна, синдрома раздраженного кишечника, предменструального синдрома, доброкачественной гиперплазии предстательной железы и бесплодия, но не ограничивается ими.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения при применении в комбинации с традиционным биоразлагаемым полимером фармацевтическая композиция может демонстрировать заметно превосходящий период полужизни in vivo. Соответственно, фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления настоящего изобретения может дополнительно содержать биоразлагаемые полимеры.
В варианте осуществления настоящего изобретения биоразлагаемый полимер позволяет доставлять лекарственное средство через организм парентеральными путями или позволяет полимеру, содержащему производное GnRH по настоящему изобретению или его соль, локально воздействовать на конкретное место. Что касается биоразлагаемого полимера в настоящем изобретении, можно сослаться на Chasin M et al. («Biodegradable Polymers as Drug Delivery Systems», New York, Marcel Dekker, 1990) или D. Wescman et al. («Handbook of Biodegradable Polymers», Taylor & Francis, 1998), но без ограничения ими.
В качестве примера, биоразлагаемый полимер согласно варианту осуществления настоящего изобретения может представлять собой PLA (полимолочную кислоту), линейный или разветвленный PLGA (сополимер молочной кислоты и гликолевой кислоты), PGA (полигликолевую кислоту), гидрогель и т.п.
Согласно аспекту настоящего изобретения в нем дополнительно предусмотрен способ и применение для сдерживания полового созревания или способ и применение для предупреждения или лечения симптома или заболевания, связанных с половыми гормонами, путем введения конъюгированного с пальмитиновой кислотой производного GnRH согласно варианту осуществления настоящего изобретения, его соли или композиции, содержащей их, млекопитающим, включая человека.
Аспект настоящего изобретения относится к применению конъюгированного с жирной кислотой производного GnRH или его соли согласно варианту осуществления настоящего изобретения в сдерживании полового созревания или предупреждении или лечении симптома или заболевания, связанных с половыми гормонами.
Аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции для применения в сдерживании полового созревания или предупреждении или лечении симптома или заболевания, связанных с половыми гормонами, композиции, содержащей конъюгированное с жирной кислотой производное GnRH согласно варианту осуществления настоящего изобретения, его соль или их оба.
Аспект настоящего изобретения относится к применению конъюгированного с жирной кислотой производного GnRH согласно варианту осуществления настоящего изобретения или его соли для получения фармацевтической композиции (или лекарственного препарата) для сдерживания полового созревания или предупреждения или лечения симптома или заболевания, связанных с половыми гормонами.
Ожидается, что превосходная биодоступность и увеличенный период полужизни in vivo нового конъюгированного с жирной кислотой производного гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH) пролонгированного действия согласно варианту осуществления настоящего изобретения будут в значительной степени способствовать уменьшению частоты введения доз и дозировки. В частности, конъюгированное с жирной кислотой производное GnRH пролонгированного действия могло бы преодолеть проблемы существующих составов на основе GnRH с замедленным высвобождением, такие как неблагоприятные эффекты в виде остаточного ощущения и боли в месте инъекции.
Кроме того, конъюгированное с жирной кислотой производное GnRH пролонгированного действия и фармацевтическая композиция, содержащая его, согласно варианту осуществления настоящего изобретения демонстрируют заметно превосходящие терапевтические действия на заболевания, зависимые от половых гормонов, и в связи с этим, ожидается, что они внесут большой вклад в уменьшение частоты введения доз и дозировки.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
На фиг. 1 показаны фотографии, на которых невооруженным глазом видны объемы суспензий, образованных фармацевтическими композициями (примеры 9, 10, 15 и 16), содержащими конъюгированные с жирной кислотой производные GnRH (примеры 1, 2, 7 и 8) согласно варианту осуществления настоящего изобретения и циклодекстрин.
На фиг. 2 показаны фотографии, на которых невооруженным глазом видны объемы суспензий, образованных фармацевтическими композициями (примеры 11-14), содержащими конъюгированные с жирной кислотой производные GnRH (примеры 3-6) согласно варианту осуществления настоящего изобретения и циклодекстрин.
На фиг. 3 представлен график, на котором показана доля (%) жизнеспособных клеток у линии клеток рака предстательной железы DU-145 после обработки композициями из примеров и сравнительных примеров в сравнении с отрицательным контролем, обработанным 1% метил-β-циклодекстрином.
На фиг. 4 представлен график, на котором показана доля (%) жизнеспособных клеток у линии клеток рака предстательной железы PC3 после обработки композициями из примеров и сравнительных примеров в сравнении с отрицательным контролем, обработанным 1% метил-β-циклодекстрином.
На фиг. 5 представлен график, на котором показана доля (%) жизнеспособных клеток у линии клеток рака предстательной железы LNCaP после обработки композициями из примеров и сравнительных примеров в сравнении с отрицательным контролем, обработанным 1% метил-β-циклодекстрином.
На фиг. 6 показаны отсканированные фотографии препаратов яичника после окрашивания у контроля, не подвергавшегося обработке, и контроля, которому вводили β-циклодекстрин.
На фиг. 7 показаны отсканированные фотографии препаратов яичника после окрашивания у групп, которым вводили фармацевтические композиции (примеры 9 и 10), содержащие конъюгированные с жирной кислотой производные GnRH согласно варианту осуществления настоящего изобретения (примеры 1 и 2).
На фиг. 8 показаны отсканированные фотографии препаратов яичника после окрашивания у групп, которым вводили фармацевтические композиции (примеры 13 и 14), содержащие конъюгированные с жирной кислотой производные GnRH согласно варианту осуществления настоящего изобретения (примеры 5 и 6).
На фиг. 9 показаны отсканированные фотографии препаратов яичника после окрашивания у групп, которым вводили фармацевтические композиции (примеры 15 и 16), содержащие конъюгированные с жирной кислотой производные GnRH согласно варианту осуществления настоящего изобретения (примеры 7 и 8).
На фиг. 10 представлен график, показывающий увеличение периода полужизни in vivo у конъюгированных с жирной кислотой производных GnRH согласно варианту осуществления настоящего изобретения, где на график нанесена концентрация в крови в зависимости от времени после того, как каждое из контрольных лекарственных средств (сравнительные примеры 1 и 4) и конъюгированных с жирной кислотой производных GnRH согласно варианту осуществления настоящего изобретения вводили животным (крысам) подкожно один раз в дозе 12,5 мг/кг.
На фиг. 11 представлен график, показывающий увеличение периода полужизни in vivo у конъюгированных с жирной кислотой производных GnRH согласно варианту осуществления настоящего изобретения, где на график нанесена концентрация в крови в зависимости от времени после того, как каждое из контрольного лекарственного средства, представляющего собой состав на основе лейпролида ацетата для введения в один день (сравнительный пример 1), и конъюгированных с жирной кислотой производных GnRH согласно варианту осуществления настоящего изобретения (примеры 4 и 6) вводили животным (крысам) подкожно один раз в дозе 12,5 мг/кг.
На фиг. 12 представлен график, показывающий увеличение периода полужизни in vivo у конъюгированных с жирной кислотой производных GnRH согласно варианту осуществления настоящего изобретения, где на график нанесена концентрация в крови в зависимости от времени после того, как каждое из контрольного лекарственного средства, представляющего собой состав на основе лейпролида в виде депо-препарата для введения в один день (сравнительный пример 4) и конъюгированных с жирной кислотой производных GnRH согласно варианту осуществления настоящего изобретения (примеры 4 и 6) вводили животным (крысам) подкожно один раз в дозе 12,5 мг/кг.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Далее в данном документе будут описаны варианты осуществления настоящего изобретения со ссылкой на примеры получения и примеры, которые изложены, чтобы проиллюстрировать настоящее изобретение, но не предназначены для ограничения настоящего изобретения.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 1. Получение производных гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH)
Природный GnRH млекопитающих имеет следующую последовательность:
[Последовательность GnRH млекопитающих]
pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly (SEQ ID NO: 1).
Leuprolide®, имеющий последовательность GnRH млекопитающих, содержащий замену D-Leu вместо Gly в положении 6 и замену des-Gly вместо Gly в положении 10, применяли в качестве остова для производного и конъюгированного с жирной кислотой производного GnRH согласно варианту осуществления настоящего изобретения.
[Последовательность лейпролида]
pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHEt (SEQ ID NO: 2).
Производные, в которых глутамат в положении 1 в последовательности лейпролида не содержит замены или заменен на глутамин, получали следующим образом.
В качестве справки, последовательность трипторелина является следующей:
[Последовательность трипторелина]
pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 (SEQ ID NO: 3).
(1) Способ получения пептидов, представляющих собой производные GnRH
Производные синтезировали с применением общего способа твердофазного пептидного синтеза (SPPS) с помощью Fmoc/tBu, где α-аминогруппы аминокислотных остатков защищены с помощью основно-лабильной группы Fmoc (флуоренилметилоксикарбонилхлорид), в то время как боковые группы защищены с помощью кислотно-лабильной группы. В способе твердофазного пептидного синтеза пептидная цепь последовательно удлиняется за счет повторяющегося отщепления Fmoc и сочетания аминокислот, что предусматривает следующие стадии, на которых:
производят отщепление всех защитных групп с боковых цепей полученного пептида (92,5% TFA/2,5% TIS/2,5% EDT/2,5% H2O).
Согласно вышеприведенному способу получения получали производные, имеющие последовательности, описанные в таблице 2. Лауриновую кислоту, пальмитиновую кислоту или арахидиновую кислоту конъюгировали с амино-концом полученного производного GnRH в соответствии с инструкцией в таблице 2. Конъюгирование жирной кислоты с амино-концом производного выполняли таким же способом, что и конъюгацию общих аминокислот. Синтез производных GnRH для сравнительных примеров и примеров поручили компании Anygen Co. Ltd.
(2) Очистка пептидов, представляющих собой производные GnRH
После расщепления с помощью TFA пептид очищали с применением колонки C18 в системе Shimadzu HPLC 10AVP в условиях HPLC (буфер A 0,05% TFA/H2O, буфер B 0,05% TFA/ацетонитрил, расход 1 мл/мин, длина волны 230 нм) Очистку каждого примера поручали компании Anygen Co. Ltd. и полученные от них результаты приведены в таблице 1. В таблице 1 у производных GnRH из примера 1 (L1), примера 3 (P1), примера 5 (P3) и примера 7 (A1) в качестве аминокислотного остатка в положении 1 содержится глутамат, в то время как у производных GnRH из примера 2 (L2), примера 4 (P2), примера 6 (P4) и примера 8 (A2) в качестве аминокислотного остатка в положении 1 содержится глутамин (см. таблицу 2).
ТАБЛИЦА 1
Лауриновая кислота, пальмитиновая кислота и арахидиновая кислота слаборастворимы в воде и при комнатной температуре находятся в виде твердых фаз с соответствующими точками плавления, составляющими приблизительно 43,8°C, приблизительно 60°C и приблизительно 75,5°C. Следовательно, поскольку конъюгированные с жирной кислотой производные GnRH могут характеризоваться плохой растворимостью в воде, дополнительно проводили образование соли. Конъюгированные с жирной кислотой производные GnRH подвергали образованию соли с получением натриевой соли или ацетатной соли конъюгированного с жирной кислотой производного GnRH из сравнительных примеров 1-3 и примеров 1-8, как показано в таблице 2 ниже. Выполнение этих процессов поручали компании Anygen Co. Ltd.
ТАБЛИЦА 2
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 2. Получение фармацевтической композиции, содержащей комплекс включения из производного GnRH и циклодекстрина
Порошок метил-β-циклодекстрина (Sigma-Aldrich; № партии: C4555; Mw: 1303,311 г/моль) растворяли в 1 мл стерилизованной трижды дистиллированной воды в количестве, приведенном в таблице 3.
Производные GnRH добавляли в количестве, приведенном в таблице 3, в соответствующие конические пробирки объемом 15 мл, в которые затем добавляли 1 мл водного раствора β-циклодекстрина в соответствии с молярными соотношениями из таблицы 3, а потом перемешивали в течение ночи при комнатной температуре с помощью низкоскоростного ротора. Затем растворы, содержащиеся в пробирках объемом 15 мл, собирали посредством кратковременного центрифугирования и затем переносили в пробирки объемом 1,5 мл с последующим повторным перемешиванием на протяжении ночи при комнатной температуре с помощью низкоскоростного ротора. Наконец, получали фармацевтические композиции, каждая из которых содержала активный ингредиент в концентрации, составляющей приблизительно 10 мM. Композиции применяли в следующих экспериментальных примерах, необязательно после разбавления. Для сравнительных примеров 1-3 композиции разбавляли до 20 мM с помощью трижды дистиллированной воды.
ТАБЛИЦА 3
Следующие экспериментальные примеры проводили с использованием фармацевтических композиций.
[ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ ПРИМЕР 1]. Оценка комплекса включения из конъюгированного с жирной кислотой производного GnRH и циклодекстрина
Для применения в качестве контроля раствор, содержащий 13 мг порошка метил-β-циклодекстрина в 1 мл стерильной трижды дистиллированной воды, получали таким же образом, как в примере получения 2, в пробирке объемом 1,5 мл (концентрация 10 мM).
Полученный контроль и композиции из примеров 9-16, окончательно полученные посредством перемешивания в пробирках объемом 1,5 мл, осматривали невооруженным глазом. Их центрифугировали при 10000 об/мин в течение от 40 секунд до 50 секунд (менее 1 минуты) и снова осматривали невооруженным глазом для оценки растворимости. Результаты для примеров 9, 10, 15 и 16 представлены на фиг. 1 и результаты для примеров 11-14 представлены на фиг. 2. Как можно видеть на фиг. 1, наблюдали, что перед проведением центрифугирования композиции из примеров 9 и 10, содержащие конъюгированные с лауриновой кислотой производные GnRH (примеры 1 и 2), и композиции из примеров 15 и 16, содержащие конъюгированные с арахидиновой кислотой производные GnRH (примеры 7 и 8), находились в виде суспензий, в которых активные ингредиенты (комплексы включения из производных GnRH и циклодекстринов), были хорошо диспергированы в растворителе, представляющем собой стерильную дистиллированной водой. Такое же состояние наблюдали у данных композиций после центрифугирования.
Как показано на фиг. 2, также наблюдали, что композиции из примеров 11-14, содержащие конъюгированные с пальмитиновой кислотой производные GnRH (примеры 3-6), находились в виде суспензий, в которых активные ингредиенты (комплексы включения из производных GnRH и циклодекстринов), были хорошо диспергированы в растворителе, представляющем собой стерильную дистиллированную воду, до и после проведения центрифугирования.
Из результатов вытекает, что фармацевтические композиции, содержащие производные GnRH и циклодекстрин согласно варианту осуществления настоящего изобретения, представлены в виде суспензий, в которых ингредиенты хорошо суспендированы, таким образом, обеспечиваются эффекты и цели, свойственные средствам с пролонгированным действием или замедленным высвобождением.
[ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ ПРИМЕР 2]. Анализ доли жизнеспособных клеток у линий клеток рака предстательной железы
Производные GnRH применяют в клинических условиях для терапии заболеваний, в том числе рака молочной железы, рака предстательной железы, эндометриоза, преждевременного полового созревания центрального генеза и т. п. Следовательно, каждую из различных линий клеток рака предстательной железы (линии клеток DU-145, PC3 и LNCaP) культивировали в среде RPMI 1640 (содержащей 10% FBS, пенициллин/стрептомицин, 1% заменимых аминокислот) во флаконе T75 и культивировали при 37°C в атмосфере, содержащей 5% CO2/95% воздуха, в стерильном инкубаторе. Анализ для определения доли жизнеспособных клеток проводили с применением набора для подсчета клеток Cell Counting Kit-8 (CCK-8, производства DOJINDO). Каждую из линий клеток отделяли от флакона T75 за посредством обработки трипсином и переносили в 96-луночные планшеты при плотности 1×104 клеток/мл в случае DU-145 и при плотности 1×105 клеток/мл в случае PC3 и LNCaP с последующей инкубацией в течение одного часа для прикрепления.
Затем каждую линию клеток обрабатывали с помощью 100 мкM и 200 мкM каждого из средств, представляющих собой производные из сравнительных примеров 1-3 и примеров 9-16 и контроль. Вкратце, для оценки доли жизнеспособных клеток в качестве средства для отрицательного контроля применяли 1% метил-β-циклодекстрин, при этом 0,1% додецилсульфат натрия (SDS) служил в качестве средства для положительного контроля. После 48 часов инкубации использованную среду для культивирования удаляли и к каждой линии клеток добавляли по 100 мкл свежей среды для культивирования и 10 мкл раствора CCK-8. Опять же, после 48 часов инкубации раствор среды заменяли на 100 мкл свежей среды для культивирования и 10 мкл раствора CCK-8. Клетки инкубировали в течение 4 часов, а затем измеряли поглощение при 450 нм для оценки доли жизнеспособных клеток. Результаты измерений представлены в таблицах 4-6 и на фиг. 3-5.
ТАБЛИЦА 4
ТАБЛИЦА 5
ТАБЛИЦА 6
Обращаясь к таблицам 4-6 и фиг. 3-5, фармацевтические композиции (примеры 9-16), содержащие конъюгированное с жирной кислотой производное GnRH согласно варианту осуществления настоящего изобретения (примеры 1-8), демонстрировали неожиданно превосходные эффекты по сравнению с природным GnRH (сравнительный пример 1) и коммерчески доступными производными GnRH (сравнительные примеры 2 и 3).
Подробно, показатели выживания у линии клеток предстательной железы DU-145 были по сути одинаковыми в случае применения композиций из сравнительных примеров 1-3 и отрицательного контроля. Только композиция из сравнительного примера 3 привела к доле жизнеспособных клеток, составляющей приблизительно 94%. В отличие от этого, композиции согласно варианту осуществления настоящего изобретения снижали долю жизнеспособных клеток до по меньшей мере приблизительно 80% и максимум до приблизительно 25% по сравнению с отрицательным контролем. Заметное снижение доли жизнеспособных клеток при применении композиций согласно варианту осуществления настоящего изобретения было статистически значимым.
Что касается клеток рака предстательной железы PC3, композиции из сравнительных примеров 1-3 показали небольшой эффект в отношении снижения доли жизнеспособных клеток. Только трипторелин из сравнительного примера 3 привел к доле жизнеспособных клеток, составляющей приблизительно 95%. В отличие от этого, композиции согласно варианту осуществления настоящего изобретения показывали очень значимое снижение доли жизнеспособных клеток. Помимо прочего, для композиции из примера 12 продемонстрировано очень сильное снижение доли жизнеспособных клеток по сравнению с таковыми для сравнительных примеров. В частности, композиция из примера 12 снижала долю жизнеспособных клеток в степени, аналогичной той, которую обеспечивал положительный контроль.
При применении в концентрации 200 мкM в отношении клеток LNCaP композиции из сравнительных примеров 1, 2 и 3 приводили к доле жизнеспособных клеток, составляющей приблизительно 93%, приблизительно 85% и приблизительно 90% соответственно. При этом композиции согласно варианту осуществления настоящего изобретения демонстрировали очень высокие эффекты в отношении гибели клеток по сравнению с композициями из сравнительных примеров. В частности, аналогичный эффект в отношении гибели клеток обнаружили у композиции из примера 10 и положительного контроля и более высокий у композиции из примера 16 по сравнению с положительным контролем.
Согласно данным экспериментов на трех разных линиях клеток рака предстательной железы у композиций из примеров 10, 12, 14 и 16, содержащих производные из примеров 2, 4, 6 и 8, у которых была замена аминокислоты в положении 1, замена глутаминовой кислоты на глутамин, эффекты в отношении гибели клеток превосходили таковые композиций из примеров 9, 11, 13 и 15, содержащих производные из примеров 1, 3, 5 и 7, у которых аминокислота в положении 1 оставалась интактной. Эти данные указывают на то, что производные GnRH, характеризующиеся заменой аминокислоты в положении 1, конъюгацией с жирной кислотой и преобразованием в соль согласно варианту осуществления настоящего изобретения, проявляют неожиданно превосходные эффекты в отношении гибели клеток рака предстательной железы.
[ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ ПРИМЕР 3]. Анализ морфологического изменения яичника
Эксперименты проводили для проверки того, сохраняют ли конъюгированные с жирной кислотой производные GnRH свои функциональные характеристики и вызывают ли морфологическое изменение яичника.
Каждую из фармацевтических композиции из примеров 9, 10, 13, 14, 15 и 16 вводили самкам крыс возрастом 9 недель посредством подкожной инъекции один раз в заднюю область шеи при однократной дозе, составляющей 12,5 мг/кг. Крыс, которым не вводили лекарственные средства, использовали в качестве контроля, не подвергавшегося обработке, в то время как отрицательному контролю вводили водный раствор, содержащий 3 мг метил-β-циклодекстрина. Каждая группа состояла из 3 крыс.
В день 28 после инъекции крыс подвергали аутопсии с удалением яичников, которые затем окрашивали гематоксилином и эозином (окраска H&E). Окрашенные препараты яичника исследовали для обнаружения гистологического изменения и патологических отклонений.
Вкратце, яичники окрашивали с помощью H&E и исследовали следующим образом.
1. Непосредственно после аутопсии иссеченную ткань (яичник) фиксировали в течение 12 часов в фиксирующем растворе.
2. Зафиксированную в достаточной степени ткань промывали водой с удалением фиксирующего реагента.
3. Для применения парафиновой заливки ткань яичника обезвоживали с помощью батареи спиртов. Обезвоживание проводили с использованием серии спиртов с возрастающей концентрацией, начиная с низкой концентрации до более высоких концентраций и, наконец, 100% чистого спирта и бензола.
4. Обезвоженную ткань яичника оставляли для пропитывания в растворе парафина в бензоле, а затем ее обрабатывали чистым парафином в жидком состоянии, находящемся при высокой температуре (60°C), для полной пропитки ткани парафином.
5. Залитую в парафин ткань нарезали на блоки подходящих размеров и затем с помощью микротома получали срезы толщиной 4 мкм.
6. Срезы ткани монтировали на предметное стекло и с помощью органического растворителя, такого как ксилол, удаляли парафин.
7. Предметное стекло с прикрепленной к нему тканью подвергали гидратации посредством обработки с помощью серии спиртов от высокой до низкой концентраций.
8. Вначале применяли водный раствор гематоксилина для окрашивания ядра и других кислых структур (богатых РНК и т.д.) в синий цвет.
9. После этого окрашивали различные вещества и органеллы в цитоплазме и внеклеточный матрикс в красный цвет с помощью эозина.
10. После завершения окрашивания образец обезвоживали с помощью батареи спиртов, и затем покрывали покровным стеклом с использованием клеящего вещества, такого как смола (бальзам или синтетическая смола). Этот процесс называется «заключение в среду».
11. После завершения вышеописанных процедур микропрепараты с образцами сканировали с помощью сканера микропрепаратов ScanScope® AT (Aperio) и фотографии, сохраненные таким образом, анализировали с помощью программы ImageScope (Aperio). Отсканированные фотографии представлены на фиг. 6-9.
Результаты
У самок крыс эстральный цикл, состоящий из диэструса, проэструса, эструса и метаэструса, длится приблизительно 4-5 дней и сопровождается морфологическими изменениями в яичнике в зависимости от стадий эстрального цикла.
Известно, что при введении крысам агонист GnRH снижает образование вторичных фолликулов и граафовых пузырьков (см.: Mohammadbeigi et al., Short-term Administration of Gonadotropin-releasing Hormone Agonist (Buserelin) Induces Apoptosis in Rat Ovarian Developmental Follicles, July 2016). В данном эксперименте вторичные фолликулы и граафовы пузырьки на фотографиях яичника у каждой группы обработки обозначены с помощью стрелок для определения того, уменьшается ли число фолликулов.
Как показано на фиг. 6, в группе, не подвергавшейся обработке, и в группе, которой вводили инъекцию метил-β-циклодекстрина, присутствовало большое количество вторичных фолликулов или граафовых пузырьков, как указано с помощью стрелок. В отличие от этого, как показано на фиг. 7-9, в группах крыс, которым вводили конъюгированные с жирной кислотой производные GnRH согласно варианту осуществления настоящего изобретения (примеры 1, 2, 5, 6, 7 и 8), количество вторичных фолликулов или граафовых пузырьков снижалось. В группе, которой вводили производные из примеров, часто наблюдали желтое тело и образовались немногочисленные примордиальные фолликулы или многослойные первичные фолликулы.
На основании этих данных стало понятно, что конъюгированные с жирной кислотой производные GnRH согласно варианту осуществления настоящего изобретения обладают благоприятным эффектом, в частности, эффектом сдерживания полового созревания у крыс.
Кроме того, наблюдаемое уменьшение количества вторичных фолликулов или граафовых пузырьков даже через 28 дней после введения однократной дозы указывает на то, что конъюгированные с жирной кислотой производные GnRH согласно варианту осуществления настоящего изобретения или комплексы включения из производных и циклодекстрина демонстрируют замедленное высвобождение и, в связи с этим, могут применяться в качестве составов пролонгированного действия.
[ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ ПРИМЕР 4]. Измерение скорости увеличения периода полужизни in vivo
Автор настоящего изобретения проводил эксперименты на животных (самки крыс SD возрастом девять недель), чтобы исследовать увеличение периодов полужизни in vivo у полученных конъюгированных с жирной кислотой производных GnRH. Вкратце, состав на основе лейпролида для введения в один день (n=6), состав на основе лейпролида ацетата в виде депо-препарата для введения в течение одного месяца (3,75 мг/месяц; n=7) и производное из примера 4 (n=6) или производное из примера 6 (n=6) вводили подкожно крысам каждой группы один раз в дозе 12,5 мг/кг, а затем отслеживали концентрации в крови с течением времени. При необходимости в качестве растворителя использовали DMSO (диметилсульфоксид). Перед введением и через 0,5, 1, 2 и 6 часов и в дни 1, 3, 7, 10, 14, 21 и 28 после введения из хвостовой вены крыс проводили забор образцов крови и измеряли концентрации лейпролида и производных из примеров в крови с применением LC/MSMS. Если в конкретный момент времени концентрация достигала приблизительно 4 нг/мл, дальнейшие измерения в следующий момент времени не проводили.
Результаты экспериментов обобщены следующим образом. В следующей таблице единицей измерения является нг/мл.
ТАБЛИЦА 7
Результаты измерений графически представлены на фиг. 10-12. На основании результатов проводили фармакокинетический анализ путем расчета периода полужизни (t1/2), скорости клиренса (CL), объема распределения (Vd), времени достижения максимальной концентрации после введения лекарственного средства (Tmax), максимальной концентрации после введения лекарственного средства (Cmax) и системной экспозиции лекарственного средства (AUCt). Результаты анализа являются следующими.
ТАБЛИЦА 8
Как можно понять из этих данных, конъюгированные с жирной кислотой производные GnRH согласно варианту осуществления настоящего изобретения значительно превосходят лейпролид (сравнительный пример 1) с точки зрения периода полужизни in vivo, скорости клиренса, объема распределения и системной экспозиции (AUCt). Кроме того, обнаружили, что конъюгированные с жирной кислотой производные GnRH согласно варианту осуществления настоящего изобретения характеризуются значениями периода полужизни, скорости клиренса и системной экспозиции (AUCt), аналогичными значениям существующего состава на основе лейпролида для введения в течение одного месяца, содержащего физически смешанный биоразлагаемый полимер, и, в частности, они демонстрируют превосходный объем распределения, замедленное время достижения максимальной концентрации после введения лекарственного средства и сниженную максимальную концентрацию в течение длительного периода времени по сравнению с коммерчески доступным продуктом. Взятые вместе эти данные демонстрируют, что конъюгированные с жирной кислотой производные GnRH согласно варианту осуществления настоящего изобретения позволяют GnRH поддерживать подходящую концентрацию в течение длительного периода времени in vivo.
С учетом превосходных свойств конъюгированных с жирной кислотой производные GnRH согласно варианту осуществления настоящего изобретения их можно применять в значительно меньшем объеме по сравнению с существующими продуктами, в которых биоразлагаемые полимеры смешивают с производными GnRH для достижения замедленного высвобождения, и, таким образом, можно преодолевать недостаток в виде боли и исключать побочный эффект, заключающийся в том, что биоразлагаемый полимер остается in vivo в течение длительного периода времени. Эти свойства являются благоприятными, в частности, для детей. Кроме того, обладая превосходной равномерностью высвобождения, конъюгированные с жирной кислотой производные GnRH согласно варианту осуществления настоящего изобретения могут демонстрировать превосходные эффекты в отношении уничтожения клеток рака предстательной железы, а также сдерживания полового созревания посредством уменьшения количества вторичных фолликулов или граафовых пузырьков в яичниках, как было определено в экспериментальных примерах 2 и 3.
В то же время, когда конъюгированные с жирной кислотой производные GnRH согласно варианту осуществления настоящего изобретения использовали в комбинации с биоразлагаемым полимером, используемым в традиционных продуктах, период полужизни значительно увеличивался по сравнению с традиционными лекарственными средствами, такими как лейпролид, и становился таким же длительным, как у лекарственных средств, применяемых при инвазивных способах введения (оперативном вмешательстве), например, как в случае имплантатов (от нескольких месяцев до одного года).
Хотя техническая идея настоящего изобретения была описана с помощью примеров, описанных в некоторых вариантах осуществления и проиллюстрированных в сопутствующих графических материалах, следует отметить, что без отступления от объема настоящего изобретения могут производиться различные замены, модификации и изменения, которые могут быть понятны специалистам в области техники, к которой относится настоящее изобретение. Кроме того, следует отметить, что подразумевается, что такие замены, модификации и изменения находятся в пределах объема прилагаемой формулы изобретения.
--->
<110> ДжейПи Био Джи Инк.
<120> КОНЪЮГИРОВАННЫЕ С ЖИРНОЙ КИСЛОТОЙ ПРОИЗВОДНЫЕ GnRH ПРОЛОНГИРОВАННОГО
ДЕЙСТВИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ
<130> FC19025WO
<160> 11
<170> KoPatentIn версия 3.0
<210> 1
<211> 10
<212> БЕЛОК
<213> homo sapiens
<220>
<221> САЙТ
<222> (1)
<223> Glu в положении 1 представляет собой pyroGlu.
<400> 1
Glu His Trp Ser Tyr Gly Leu Arg Pro Gly
1 5 10
<210> 2
<211> 9
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог GnRH - лейпролид
<220>
<221> САЙТ
<222> (1)
<223> Glu в положении 1 представляет собой pyroGlu.
<220>
<221> САЙТ
<222> (6)
<223> Leu в положении 6 представляет собой D-Leu.
<220>
<221> САЙТ
<222> (9)
<223> C-концевая область пептида была модифицирована в виде NHEt(des-Gly).
<400> 2
Glu His Trp Ser Tyr Leu Leu Arg Pro
1 5
<210> 3
<211> 10
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог GnRH - трипторелин
<220>
<221> САЙТ
<222> (1)
<223> Glu в положении 1 представляет собой pyroGlu.
<220>
<221> САЙТ
<222> (6)
<223> Trp в положении 6 представляет собой D-Trp
<400> 3
Glu His Trp Ser Tyr Trp Leu Arg Pro Gly
1 5 10
<210> 4
<211> 9
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог GnRH
<220>
<221> САЙТ
<222> (1)
<223> Glu в положении 1 был модифицирован с помощью лауриновой кислоты.
<220>
<221> САЙТ
<222> (6)
<223> Leu в положении 6 представляет собой D-Leu.
<220>
<221> САЙТ
<222> (9)
<223> C-конец пептида был модифицирован в виде NHEt(des-Gly).
<220>
<221> ПЕПТИД
<222> (1)..(9)
<223> Образована соль пептида в виде ацетатной соли.
<400> 4
Glu His Trp Ser Tyr Leu Leu Arg Pro
1 5
<210> 5
<211> 9
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог GnRH
<220>
<221> САЙТ
<222> (1)
<223> Gln в положении 1 был модифицирован с помощью лауриновой кислоты.
<220>
<221> САЙТ
<222> (6)
<223> Leu в положении 6 представляет собой D-Leu.
<220>
<221> САЙТ
<222> (9)
<223> C-конец пептида модифицирован в виде NHEt(des-Gly).
<220>
<221> ПЕПТИД
<222> (1)..(9)
<223> Образована соль пептида в виде ацетатной соли.
<400> 5
Gln His Trp Ser Tyr Leu Leu Arg Pro
1 5
<210> 6
<211> 9
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог GnRH
<220>
<221> САЙТ
<222> (1)
<223> Glu в положении 1 модифицирован с помощью пальмитиновой кислоты.
<220>
<221> САЙТ
<222> (6)
<223> Leu в положении 6 представляет собой D-Leu.
<220>
<221> САЙТ
<222> (9)
<223> C-конец пептида модифицирован в виде NHEt(des-Gly).
<220>
<221> ПЕПТИД
<222> (1)..(9)
<223> Образована соль пептида в виде натриевой соли.
<400> 6
Glu His Trp Ser Tyr Leu Leu Arg Pro
1 5
<210> 7
<211> 9
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог GnRH
<220>
<221> САЙТ
<222> (1)
<223> Gln в положении 1 модифицирован с помощью пальмитиновой кислоты.
<220>
<221> САЙТ
<222> (6)
<223> Leu в положении 6 представляет собой D-Leu.
<220>
<221> САЙТ
<222> (9)
<223> C-конец пептида модифицирован в виде NHEt(des-Gly).
<220>
<221> ПЕПТИД
<222> (1)..(9)
<223> Образована соль пептида в виде натриевой соли.
<400> 7
Gln His Trp Ser Tyr Leu Leu Arg Pro
1 5
<210> 8
<211> 9
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог GnRH
<220>
<221> САЙТ
<222> (1)
<223> Glu в положении 1 модифицирован с помощью пальмитиновой кислоты.
<220>
<221> САЙТ
<222> (6)
<223> Leu в положении 6 представляет собой D-Leu.
<220>
<221> САЙТ
<222> (9)
<223> C-конец пептида был модифицирован в виде NHEt(des-Gly).
<220>
<221> ПЕПТИД
<222> (1)..(9)
<223> Образована соль пептида в виде ацетатной соли.
<400> 8
Glu His Trp Ser Tyr Leu Leu Arg Pro
1 5
<210> 9
<211> 9
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог GnRH
<220>
<221> САЙТ
<222> (1)
<223> Gln в положении 1 модифицирован с помощью пальмитиновой кислоты.
<220>
<221> САЙТ
<222> (6)
<223> Leu в положении 6 представляет собой D-Leu.
<220>
<221> САЙТ
<222> (9)
<223> C-конец пептида модифицирован в виде NHEt(des-Gly).
<220>
<221> ПЕПТИД
<222> (1)..(9)
<223> Образована соль пептида в виде ацетатной соли.
<400> 9
Gln His Trp Ser Tyr Leu Leu Arg Pro
1 5
<210> 10
<211> 9
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог GnRH
<220>
<221> САЙТ
<222> (1)
<223> Glu в положении 1 был модифицирован с помощью арахидиновой кислоты.
<220>
<221> САЙТ
<222> (6)
<223> Leu в положении 6 представляет собой D-Leu.
<220>
<221> САЙТ
<222> (9)
<223> C-конец пептида модифицирован в виде NHEt(des-Gly).
<220>
<221> ПЕПТИД
<222> (1)..(9)
<223> Образована соль пептида в виде ацетатной соли.
<400> 10
Glu His Trp Ser Tyr Leu Leu Arg Pro
1 5
<210> 11
<211> 9
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог GnRH
<220>
<221> САЙТ
<222> (1)
<223> Gln в положении 1 был модифицирован с помощью арахидиновой кислоты.
<220>
<221> САЙТ
<222> (6)
<223> Leu в положении 6 представляет собой D-Leu.
<220>
<221> САЙТ
<222> (9)
<223> C-конец пептида модифицирован в виде NHEt(des-Gly).
<220>
<221> ПЕПТИД
<222> (1)..(9)
<223> Образована соль пептида в виде ацетатной соли.
<400> 11
Gln His Trp Ser Tyr Leu Leu Arg Pro
1 5
<---
Claims (10)
1. Конъюгированное с жирной кислотой производное гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH) пролонгированного действия или его фармацевтически приемлемая соль для введения субъекту,
где жирная кислота представляет собой лауриновую кислоту или арахидиновую кислоту,
где производное GnRH содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 10 и SEQ ID NO: 11,
где фармацевтически приемлемая соль представляет собой ацетат или натриевую соль, и
где карбоксильная группа жирной кислоты производного GnRH конъюгирована посредством пептидной связи с амино-концом пептидного участка производного GnRH.
2. Конъюгированное с жирной кислотой производное GnRH пролонгированного действия или его соль по п. 1, где конъюгированное с жирной кислотой производное GnRH пролонгированного действия содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 5.
3. Конъюгированное с жирной кислотой производное GnRH пролонгированного действия или его соль по п. 1, где конъюгированное с жирной кислотой производное GnRH пролонгированного действия содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 11.
4. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения заболевания, зависимого от половых гормонов, содержащая конъюгированное с жирной кислотой производное GnRH пролонгированного действия или его соль по любому из пп. 1-3 в качестве активного ингредиента в эффективном количестве.
5. Фармацевтическая композиция по п. 4, где заболевание, зависимое от половых гормонов, выбрано из группы, состоящей из рака предстательной железы, рака молочной железы, рака яичника, эндометриоза, фибромиомы матки, поликистоза яичников, преждевременного полового созревания центрального генеза, гипертрихоза, гонадотропной аденомы гипофиза, апноэ во время сна, синдрома раздраженного кишечника, предменструального синдрома, доброкачественной гиперплазии предстательной железы и бесплодия.
6. Фармацевтическая композиция по п. 4, дополнительно содержащая биоразлагаемый полимер.
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2020142694A RU2020142694A (ru) | 2022-06-23 |
RU2785717C2 true RU2785717C2 (ru) | 2022-12-12 |
Family
ID=
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001070227A1 (en) * | 2000-03-17 | 2001-09-27 | Merck & Co., Inc. | Antagonists of gonadotropin releasing hormone |
WO2004030687A1 (en) * | 2002-10-02 | 2004-04-15 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Long-acting gonadotropin-releasing hormone analogs and methods of use thereof |
RU2233284C2 (ru) * | 1999-03-24 | 2004-07-27 | Такеда Кемикал Индастриз, Лтд. | Тиенопиримидиновые производные, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ антагонизации гонадотропин-рилизинг гормона |
WO2013129879A1 (en) * | 2012-02-28 | 2013-09-06 | Sk Chemicals Co., Ltd. | Gonadotropin releasing hormone receptor antagonists, method for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2233284C2 (ru) * | 1999-03-24 | 2004-07-27 | Такеда Кемикал Индастриз, Лтд. | Тиенопиримидиновые производные, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ антагонизации гонадотропин-рилизинг гормона |
WO2001070227A1 (en) * | 2000-03-17 | 2001-09-27 | Merck & Co., Inc. | Antagonists of gonadotropin releasing hormone |
WO2004030687A1 (en) * | 2002-10-02 | 2004-04-15 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Long-acting gonadotropin-releasing hormone analogs and methods of use thereof |
WO2013129879A1 (en) * | 2012-02-28 | 2013-09-06 | Sk Chemicals Co., Ltd. | Gonadotropin releasing hormone receptor antagonists, method for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
/S0024-3205(99)00091-0. * |
Dror Yahalom et al. Synthesis and bioactivity of fatty acid-conjugated GnRH derivatives. Life Sciences, 1999, Vol. 64, Is. 17, P. 1543-1552 * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2003235401B2 (en) | Medicinal compositions containing ghrelin | |
JP2000508345A (ja) | 持続した薬物送達のための水不溶性複合体を含む薬学的処方物 | |
US8329863B2 (en) | Gonadotropin releasing hormone antagonists | |
JP6800372B2 (ja) | 持続型パルミチン酸結合GnRH誘導体及びこれを含む薬剤学的組成物 | |
US20060100154A1 (en) | Long-acting gonadotropin-releasing hormone analogs and methods of use thereof | |
RU2785717C2 (ru) | КОНЪЮГИРОВАННЫЕ С ЖИРНОЙ КИСЛОТОЙ ПРОИЗВОДНЫЕ GnRH ПРОЛОНГИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ | |
CZ84893A3 (en) | Method of projecting and synthesizing lhrh antagonists | |
KR102100771B1 (ko) | 지속형 지방산 결합 GnRH 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
JP7066913B2 (ja) | 持続型脂肪酸結合GnRH誘導体及びこれを含む薬剤学的組成物 | |
AU2002368261A1 (en) | Long-acting gonadotropin-releasing hormone analogs and methods of use thereof | |
JP4485060B2 (ja) | LH−RHアナログの経口投与の為のα−シクロデキストリンに基づく医薬組成物 | |
WO2024030977A2 (en) | Novel melanocortin analogs | |
Woolley | Contraception—A Look Forward, Part III: Inhibin And Brain-Enhanced Estrogen Delivery | |
JP2004043378A (ja) | 黄体形成ホルモン放出ホルモン様物質 |