JP4485060B2 - LH−RHアナログの経口投与の為のα−シクロデキストリンに基づく医薬組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、製薬の分野に関連するものである。より明確に、本発明は、LH−RH(黄体形成ホルモン放出ホルモン)ペプチドアナログの経口投与用医薬組成物の調製用のα−シクロデキストリン又はその誘導体の使用に関する。本発明は、α−シクロデキストリン組み合わせたLH−RHペプチドアナログを含有する経口医薬組成物にも関する。
【0002】
天然及び修飾シクロデキストリン(CD)は、1つ又は複数の薬品可溶化及び安定化(Loftsson及びBrewster、1996年、J.Pharm.Sci.,85(10):1017〜1025頁)又は生体内薬品輸送の全体的な向上(Rajewski及びStella、1996年、J.Pharm.Sci.,85(11):1142〜1169頁)に関するその性質を利用した数多くの医薬品調製に使用される成分としてよく知られている。CDは、α(1−4)グルコシド結合により結合したα−D−(+)− グルコピラノース・ユニットを少なくとも6つ含有する環状オリゴ糖である(ナッシュ、製薬補形薬ハンドブック、ワダ及びWeller編集、1994年、アメリカ医薬品協会、ワシントン、及び、医薬品出版、ロンドン、145〜148頁);3つの最も一般的なCDは、それぞれ6、7及び8の糖ユニットからなるα、β及びγ−CDである。各タイプのCD誘導体の多くが、糖基の遊離水酸基の1つ、複数又は全てをランダムに又は制御して修飾することにより得ることができる。
【0003】
LH−RHは、視床下部の神経単位によって生産され、下垂体門脈脈管構造中で分泌され、下垂体によって黄体形成ホルモン(LH)および卵胞刺激ホルモン(FSH)の放出を刺激する神経ホルモンである。LH及びFSHは、交互に女性においては卵巣の、男性において精巣の内分泌及び胚機能を制御する。LH−RHは、以下の構造のペプチド:pGlu−His−Trp−Ser−Tyr−Gly−Leu−Arg−Pro−Gly−NH2である。多くの、天然、変異又は化学修飾アミノ酸を含有した普通又はサイズを減少した直鎖状又は環状のLH−RHペプチドアナログは、強力な作用又は拮抗性を得る為に何年もの間合成されてきた(Karten及びRiver、1986年、Endocr. Rev., 7(1):44−66頁;Dutta、1988年、Drugs of the Future、13(8):761−787頁、Kutsherら、1997年、Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,36:2148−2161頁)。しかしながら、その全体及び部分ペプチド構造により、これらのアナログは全て、経口のバイオアベイラビリティ及び生物活性に乏しい。今日まで、LH−RHペプチドアナログの非経口投与しか報告されてこなかった。例えば、松原ら(1996年、J.Pharm.Sci.,84(11):1295〜1300頁)は、バイオアベイラビリティが向上したジメチル−β−CDに基づくブセレリン(buserelin)の点鼻投与を記載している。ゆえに、患者を楽にする為に、LH−RHペプチドアナログの経口投与が可能な調剤を提供する必要がある。
【0004】
ところで、α−CD又はその誘導体が、経口投与する場合、LH−RHペプチドアナログの生物活性を向上させることが驚くべくことに発見された。
すなわち、本発明は、その特徴の1つとして、LH−RHペプチドアナログの経口投与用のための医薬組成物の調製用のα−シクロデキストリン又はその誘導体の使用に関する。
【0005】
本発明の範疇内で使用できるLH−RHペプチドアナログの例として、その内容が参照により包含される国際特許出願WO98/21229及びWO98/55505に記載されているもの、及び、例えば、ブセレリン(buserelin)、ナフレリン(nafarelin)、ロイプロレリン(leuprorelin)、ゴセレリン(goserelin)、ヒステレリン(histrelin)、トリプロレリン(triptorelin)、デスロレリン(deslorelin)、ルテレリン(lutrelin)、アボレリン(avorelin)、セトロレリックス(cetrorelix)、アンチド(antide)、ガニレリックス(ganirelix)、アザリンB(azaline B)、アンタレックス(antarelix)、デタレリックス(detirelix)、ラモレリッスル(ramorelix)、デティレックス(teverelix)又はアバレリックス(abarelix)等のLH−RHの標準作用物質及び拮抗薬が挙げられる。
【0006】
好ましくは、本ペプチドアナログの群は、式(配列識別番号:1):
A1−A2−A3−A4−A5−A6−A7−A8−Pro−Z (A)
式中:
−A1は、pGlu;D−pGlu;Sar;AcSar;又はAcPro、ForPro、OH−Pro、Ac−OH−Pro、デヒドロ−Pro若しくはAc−デヒドロ−Pro等のその誘導体;Ser;D−Ser;Ac−D−Ser;Thr;D−Thr;Ac−D−Thr;D−Phe、D−HPhe、D−Tyr、D−HTyr、D−2MeTrp、D−Nal、D−1Nal、D−ジフェニル−Ala、D−Bal、D−Pal、D−4Pal若しくはD−Qal等のアシル化されてよい芳香族D−アミノ酸であり、式中、D−Phe、D−HPhe、D−Tyr、D−HTyr及びD−Trpは、1つ又は複数の、ハロゲン、(C1−C4)アルキル基、(C1−C4)アルコシキ基、ニトロ基若しくはトリフルオロメチル基で置換されてよい;
【0007】
−A2は直接結合;His;又は、D−Phe、D−HPhe、D−Tyr、D−HTyr、D−Trp、D−2MeTrp、D−Nal、D−1Nal、D−ジフェニル−Ala、D−Bal、D−Pal、D−4Pal若しくはD−Qal等の芳香族D−アミノ酸であり、式中、D−Phe、D−HPhe、D−Tyr及びD−Trpは、1つ又は複数の、ハロゲン、(C1−C4)アルキル基、(C1−C4)アルコシキ基、ニトロ基若しくはトリフルオロメチル基で置換されてよい;
−A3は、Phe、HPhe、Tyr、HTyr、Trp、2MeTrp、Nal、1Nal、ジフェニル−Ala、Bal、Pal、4Pal若しくはQal等の芳香族L−又はD−アミノ酸であり、式中、Phe、HPhe、Tyr、HTyr及びTrpは、1つ又は複数の、ハロゲン、(C1−C4)アルキル基、(C1−C4)アルコシキ基、ニトロ基若しくはトリフルオロメチル基で置換されてよい;
【0008】
−A4は、Ala、Ser、D−Ser、MeSer、Ser(OBut)、Ser(OBzl)又はThrであり;
−A5は、Phe、HPhe、Tyr、HTyr、Trp、2MeTrp、Nal、1Nal、ジフェニル−Ala、Bal、Pal、4Pal若しくはQal等の芳香族L−アミノ酸であり、式中、Phe、HPhe、Tyr及びTrpは、1つ又は複数の、ハロゲン、(C1−C4)アルキル基、(C1−C4)アルコシキ基、ニトロ基若しくはトリフルオロメチル基で置換、並びに/又は、1つ又は複数のフッ素原子で任意に置換された(C1−C4)アルキル基でN−α−置換されてもよい;又は、Arg、HArg、Orn、Lys、HLys、Cit、HCit、APhe若しくはACha等の塩基性L−又はD−アミノ酸であり、式中、Arg及びHArgは、1つ又は両方の窒素原子上で(C1−C6)アルキル基又は(C3−C6)シクロアルキル基でN−置換されてもよく、Orn、Lys、HLys、APhe及びAChaは、1つ又は2つの(C1−C6)アルキル基又は(C3−C6)シクロアルキル基、又は、1つのアミノトリアゾイル基、ニコチノイル基、イソニコチノイル基、6−メチル−ニコチノイル基、グリシル−ニコチノイル基、ニコチニル−アザグリシル基、フリル基、グリシル−フリル基、フリル−アザグリシル基、ピラジニル基、ピラジニル−カルボニル基、ピコリノイル基、6−メチル−ピコリノイル基、シキミル基、シキミル−グリシル基、Fmoc基若しくはBoc基でN−置換されてもよい;
【0009】
−A6は、Gly;(S)−スピロラクタム−Pro;D−Pro;D−Ser;D−Thr;D−Cys;D−Met;D−Asn;D−Pen;D−(S−Me)Pen;D−(S−Et)Pen;D−Ser(OBut);D−Asp(OBut);D−Glu(OBut);D−Thr(OBut);D−Cys(OBut);D−Ser(OR1)、式中R1は糖基である;azaGly又はazaAla等のaza−アミノ酸;イミダゾール環上で(C1−C6)アルキル基、(C2−C7)アシル基若しくはベンジル基で置換されてよいD−His;D−Ala、D−Abu、D−Aib、D−3Aib、D−Val、D−Nva、D−Leu、D−Ile、D−Tle、D−Nle、D−Hol、D−Npg、D−CPa、D−Cpa、D−Cba若しくはD−Cha等の(C1−C8)アルキル基又は(C3−C6)シクロアルキル基側鎖を有する脂肪族D−アミノ酸;D−Phe、D−HPhe、D−Tyr、D−HTyr、D−2MeTrp、D−Nal、D−1Nal、D−ジフェニル−Ala、D−アンスリル−Ala、D−フェナンチル−Ala、D−ジベンズヒドリル−Ala、D−フルオレニル−Ala、D−Bal、D−Pal、D−4Pal若しくはD−Qal等の芳香族D−アミノ酸であり、式中、D−Phe、D−HPhe、D−Tyr及びD−Trpは、1つ又は複数の、ハロゲン、(C1−C4)アルキル基、(C1−C4)アルコシキ基、ニトロ基若しくはトリフルオロメチル基で置換されてよい;D−シクロヘキサジエニル−Gly;D−パーヒドロナフチル−Ala;D−パーヒドロジフェニル―Ala;Arg、HArg、Orn、Lys、HLys、Cit、HCit、APhe若しくはACha等の塩基性L−又はD−アミノ酸であり、式中、Arg及びHArgは、1つ又は両方の窒素原子上で(C1−C6)アルキル基又は(C3−C6)シクロアルキル基でN−置換されてもよく、Orn、Lys、HLys、APhe及びAChaは、1つ又は2つの(C1−C6)アルキル基又は(C3−C6)シクロアルキル基、又は、1つのアミノトリアゾイル基、ニコチノイル基、イソニコチノイル基、6−メチル−ニコチノイル基、グリシル−ニコチノイル基、ニコチニル−アザグリシル基、フリル基、グリシル−フリル基、フリル−アザグリシル基、ピラジニル基、ピラジニル−カルボニル基、ピコリノイル基、6−メチル−ピコリノイル基、シキミル基、シキミル−グリシル基、Fmoc基若しくはBoc基でN−置換されてよい;
【0010】
−A7は、Ala、Abu、Aib、3Aib、Val、Nva、Leu、Ile、Tle、Nle、Hol、Npg、CPa、Cpa、Cba、Cha若しくはAda等の3〜20の炭素原子を有する直鎖状、分岐状又は環状の脂肪族L−アミノ酸であり、それらは1つ又は複数のフッ素原子で任意に置換した(C1−C4)アルキル基でN−α−置換されてよい;
−A8は、Arg、HArg、Orn、Lys、HLys、Cit、HCit、APhe若しくはACha等の塩基性L−又はD−アミノ酸であり、式中、Arg及びHArgは、1つ又は両方の窒素原子上で(C1−C6)アルキル基又は(C3−C6)シクロアルキル基でN−置換されてよく、Orn、Lys、HLys、APhe又はAChaは、1つ又は2つの(C1−C6)アルキル基又は(C3−C6)シクロアルキル基、又は、1つのアミノトリアゾイル基、又は、ニコチノイル基、イソニコチノイル基、6−メチル−ニコチノイル基、グリシル−ニコチノイル基、ニコチニル−アザグリシル基、フリル基、グリシル−フリル基、フリル−アザグリシル基、ピラジニル基、ピラジニル−カルボニル基、ピコリノイル基、6−メチル−ピコリノイル基、シキミル基、シキミル−グリシル基、Fmoc基若しくはBoc基でN−置換されてよい;
【0011】
−Zは、GlyNH2;D−AlaNH2;azaGlyNH2;又は、−NHR2基、式中、R2は水酸基又は1つ若しくは複数のフッ素原子で置換されてよい(C1−C4)アルキル基;(C3−C6)シクロアルキル基;又は、モノフォリニル基、ピロリニジル基及びピペリジニル基から選択される複素環基である;
並びに、その医薬上許容される塩
からなる。
【0012】
本記載において、「(C1−C4)アルキル基」という用語は、メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、i−ブチル基、s−ブチル基及びt−ブチル基を表す。
「(C1−C6)アルキル基」という用語は、メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、i−ブチル基、s−ブチル基、t−ブチル基、n−ペンチル基、i−ペンチル基、s−ペンチル基、t−ペンチル基及びヘキシル基を表す。
【0013】
「(C1−C8)アルキル基」という用語は、メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、i−ブチル基、s−ブチル基、t−ブチル基、n−ペンチル基、i−ペンチル基、s−ペンチル基、t−ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基及びオクチル基を表す。
「(C1−C4)アルコキシル基」という用語は、Rが(C1−C4)アルキル基である−OR基を表す。
「(C2−C7)アシル基」という用語は、Rが(C1−C6)アルキル基である−COR基を表す。
【0014】
「(C3−C6)シクロアルキル基」という用語は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基を表す。
「糖基」という用語は、D−又はL−ペントース、ヘキソース、及びそれらのアミノ誘導体を表す。
「LH−RHアナログ」という用語は、LH−RH配列中で少なくとも1つのアミノ酸が修飾されたペプチドを表す。
「(S)スピロラクタム−Pro」という用語は、式:
【0015】
【化1】
【0016】
の残基を表す。
「経口投与」という用語は、経口調剤又は組成物を用いて消化管への本発明のペプチドアナログの輸送を表す。
少なくとも1つのペプチド−アミド結合を欠いたものと定義されるLH−RHの疑似ペプチドアナログは、Kutscherらによる最新の文献(1997年、Angew.Chem.Int.Ed.Engl.36:2148−2161頁)に例示されているが、本願の範疇内では考慮されない。
【0017】
本記載及びクレームにおいて、以下の略語が使用される:
Abu:2−アミノブチル酸 Ac:アセチル
ACha:アミノシクロヘキシルアラニン Aib:2−アミノイソブチル酸
3Aib:3−アミノイソブチル酸 Ala:アラニン
AlaNH2:アラニンアミド APhe:p−アミノフェニルアラニン
Arg:アルギニン Asp:アスパラギン酸
azaAla:アザ−アラニン azaGly:アザ−グリシン
azaGlyNH2:アザ−グリシンアミド Bal:ベンゾチエニルアラニン
Boc:tert−ブトキシカルボニル Cba:シクロブチルアラニン
Cha:シクロヘキシルアラニン Cit:シトルリン
CPa:シクロプロピルアラニン Cpa:シクロペンチルアラニン
Fmoc:フルオレニルメトキシカルボニルアラニン For:ホルミル基
Glu:グルタミン酸 Gly:グリシン
GlyNH2:グリシンアミド HArg:ホモアルギニン
HCit:ホモシトルリン His:ヒスチジン
HLys:ホモリシン Hol:ホモロイシン
Ile:イソロイシン IprLys:Nε−イソプロピルリシン
Leu:ロイシン Lys:リシン
MeSer:N−メチルセリン Met:メチオニン
Nal:3−(2−ナフチル)アラニン 1Nal:3−(1−ナフチル)アラニン
【0018】
NEt:N−エチルアミド NicLys:Nε−ニコチノイルリシン
Nle:ノルロイシン Npg:ネオペンチルグリシン
Nva:ノルバリン OBut:tert−ブトキシ
OBzl:ベンジルエステル Orn:オルニチン
Pal:3−(2−ピリジル)アラニン pClPhe:3−(2−シクロフェニル)アラニン
Pen:ペニシルアミン pGlu:プログルタミン酸
Phe:フェニルアラニン Pro:プロリン
Qal:3−(3−キノリル)アラニン Sar:サルコシン
Ser:セリン (S−Me)Pen:S−メチル−ペンシルアミン
(S−Et)Pen:S−エチル−ペンシルアミン Thr:スレオニン
Tle:tert−ロイシン Trp:トリプトファン
Tyr:チロシン Val:バリン
Ada:アダマンチルアラニン HPhe:ホモフェニルアラニン
MeNpg:N−メチルネオペンチルグリシン 4Pal:3−(4−ピリジル)アラニン
【0019】
HTyr:ホモチロシン 2−MeTrp:2−メチルトリプトファン
Bzl:ベンジル SPL:(S)スピロラクタム−プロ
Asn:アスパラギン MeLeu:N−メチルロイシン
MeTyr:N−メチルチロシン MeHTyr:N−メチルホモチロシン
【0020】
ペプチドアナログ(A)の好ましい群は、(配列識別番号:2):
A1−His−A3−A4−A5−A6−A7−A8―Pro―Z(I)
式中:
−A1は、pGlu、Sar又はAcSarであり;
−A3は、Phe、HPhe、Tyr、HTyr、Trp、2MeTrp、Nal、1Nal、ジフェニル−Ala、Bal、Pal、4Pal若しくはQal等の芳香族L−アミノ酸であり、式中、Phe、HPhe、Tyr、HTyr及びTrpは、1つ又は複数の、ハロゲン、(C1−C4)アルキル基、(C1−C4)アルコシキ基、ニトロ基若しくはトリフルオロメチル基で置換されてよい;
−A4は、Ala、Ser、D−Ser、MeSer、Ser(OBut)、Ser(OBzl)又はThrであり;
【0021】
−A5は、Phe、HPhe、Tyr、HTyr、Trp、2MeTrp、Nal、1Nal、ジフェニル−Ala、Bal、Pal、4Pal若しくはQal等の芳香族L−アミノ酸であり、式中、Phe、HPhe、Tyr及びTrpは、1つ又は複数の、ハロゲン、(C1−C4)アルキル基、(C1−C4)アルコシキ基、ニトロ基若しくはトリフルオロメチル基で置換されてよい;
【0022】
−A6は、Gly;D−Pro;(S)−スピロラクタム−Pro;D−Ser;D−Thr;D−Cys;D−Met;D−Pen;D−(S−Me)Pen;D−(S−Et)Pen;D−Ser(OBut);D−Asp(OBut);D−Glu(OBut);D−Thr(OBut);D−Cys(OBut);D−Ser(OR1)、式中R1は糖基である;azaGly又はazaAla等のaza−アミノ酸;イミダゾール環上で(C1−C6)アルキル基若しくはベンジル基で置換されてよいD−His;D−Ala、D−Abu、D−Aib、D−3Aib、D−Val、D−Nva、D−Leu、D−Ile、D−Tle、D−Nle、D−Hol、D−Npg、D−CPa、D−Cpa、D−Cba若しくはD−Cha等の(C1−C8)アルキル基又は(C3−C6)シクロアルキル基側鎖を有する脂肪族D−アミノ酸;D−Phe、D−HPhe、D−Tyr、D−HTyr、D−Trp、D−2MeTrp、D−Nal、D−1Nal、D−ジフェニル−Ala、D−アンスリル−Ala、D−フェナンスリル−Ala、D−ベンズヒドリル−Ala、D−フルオレニル−Ala、D−Bal、D−Pal、D−4Pal若しくはD−Qal等の芳香族D−アミノ酸であり、式中、D−Phe、D−HPhe、D−Tyr、D−HTyr及びD−Trpは、1つ又は複数の、ハロゲン、(C1−C4)アルキル基、(C1−C4)アルコシキ基、ニトロ基若しくはトリフルオロメチル基で置換されてよい;D−シクロヘキサジエニル−Gly;D−パーヒドロナフチル−Ala;D−パーヒドロジフェニル−Ala;D−Arg、D−HArg、D−Orn、D−Lys、D−HLys、D−Cit、D−HCit、アミノトリアゾリル基で任意に置換されたD−APhe又はD−ACha等の塩基性D−アミノ酸であり、式中、D−Arg及びD−HArgは、(C1−C6)アルキル基若しくは(C3−C6)シクロアルキル基、又は、Fmoc基若しくはBoc基でN−置換されてよい;
【0023】
−A7は、Ala、Abu、Aib、3Aib、Val、Nva、Leu、Ile、Tle、Nle、Hol、Npg、CPa、Cpa、Cba、Cha若しくはAda等の3〜20の炭素原子を有する直鎖状、分岐状又は環状の脂肪族L−アミノ酸であり、それらは1つ又は複数のフッ素原子で任意に置換された(C1−C4)アルキル基でN−α−置換されてよい;
−A8は、Arg、HArg、Orn、Lys、HLys、Cit、HCit、任意にアミノトリアゾリル基で置換されてよいAPhe、又は、ACha等の塩基性L−アミノ酸であり;
−Zは、GlyNH2;azaGlyNH2;又は、−NHR2基、式中、R2は1つの水酸基又は1つ若しくは複数のフッ素原子で置換されてよい(C1−C4)アルキル基である;(C3−C6)シクロアルキル基;又は、モノフォリニル基、ピロリニジル基及びピペリジニル基から選択される複素環基である;
のペプチド、
並びに、その医薬上許容される塩
からなる。
【0024】
式(I)のペプチドの中でも、式(配列識別番号:3):
pGlu−His−A3−Ser−A5−A6−A7−Arg−Pro−Z
(II)
【0025】
式中:
−A3及びA5は、(I)で定義した芳香族L−アミノ酸であり;
−A6は、(I)で定義したものと同様であり;
−A7は、Leu、Tle、Nle、Hol、Npg、Cha又はAdaであり、それらは1つ又は複数のフッ素原子で任意に置換されたメチル基又はエチル基でN−α−置換されてよい;
−Zは、(I)で定義したものと同様である;
のもの並びにその医薬上許容される塩が好ましい。
【0026】
特に好ましいのは、式(配列識別番号:4):
pGlu−His−A3−Ser−A5−A6−A7−Arg−Pro−Z
(III)式中:
−A3及びA5は、それぞれ各自、Phe、Tyr、Trp、2MeTrp、Phe、HPhe、HTyr、Nal、1Nal、Bal、Pal、4Pal又はpClPheであり;
−A6は、(S)−スピロラクタム−Pro;Gly;D−Pro;D−Ser(OBut);D−Asp(OBut);D−Glu(OBut);D−Thr(OBut);D−Cys(OBut);D−His又はD−His(Bzl);D−Ala、D−Leu、D−Tle、D−Nle、D−Hol、D−Npg又はD−Cha;D−シクロヘキサデニル−Gly;D−パーヒドロジフェニル−Ala;又は、アミノトリアゾリル基で任意に置換されたD−APheであり;
−A7は、Leu、Npg又はChaであり、それらはメチル基でN−α−置換されてよい;
−Zは、GlyNH2;D−azaGlyNH2又は−NC2H5である;
が好ましい。
【0027】
また、特に好ましいのは、式(配列識別番号:5):
pGlu−His−Trp−Ser−A6−A7−Arg−Pro−Z(IV)式中: −A6は、(S)−スピロラクタム−Pro、D−Leu、D−Ala、D−Nal、D−Phe、D−Ser(OBut)又はD−Thrであり;
−A7は、Leu、MeLeu、Npg又はMeNpgであり;
−Zは、GlyNH2、D−azaGlyNH2又は−NC2H5である;
である。
A7がNpgである式(I)〜(IV)のペプチドアナログが、特に好ましい。代表的な式(I)〜(IV)のペプチドアナログとして、ロイプロレリン、[Npg7]−ロイプロレリン、トリプロレリン、[Npg7]−トリプロレリン、ゴセレリン、[Npg7]−ゴセレリン、ブセレリン及び[Npg7]−ブセレリンが挙げられる。
【0028】
ペプチドアナログ(A)の他に好ましい群は、式(配列識別番号:6):
A1−A2−A3−A4−A5−A6−A7−A8−Pro−Z (I′)
式中:
−A1は、pGlu;D−pGlu;Sar;AcSar;又はAcPro、ForPro、OH−Pro、Ac−OH−Pro、デヒドロ−Pro若しくはAc−デヒドロ−Pro等のその誘導体;Ser;D−Ser;Ac−D−Ser;Thr;D−Thr;Ac−D−Thr;D−Phe、D−HPhe、D−Tyr、D−Trp、D−Nal、D−1Nal、D−ジフェニル−Ala、D−Bal、D−Pal、D−4Pal若しくはD−Qal等のアシル化されてよい芳香族D−アミノ酸であり、式中、D−Phe及びD−Trpは、1つ又は複数の、ハロゲン、(C1−C4)アルキル基、(C1−C4)アルコシキ基、ニトロ基若しくはトリフルオロメチル基で置換されてよい、
−A2は、直接結合、又は、D−Phe、D−HPhe、D−Tyr、D−Trp、D−Nal、D−1Nal、D−ジフェニル−Ala、D−Bal、D−Pal、D−4Pal若しくはD−Qal等の芳香族D−アミノ酸であり、式中、D−Phe及びD−Trpは、1つ又は複数の、ハロゲン、(C1−C4)アルキル基、(C1−C4)アルコシキ基、ニトロ基若しくはトリフルオロメチル基で置換されてよい;
【0029】
−A3は、Phe、HPhe、Tyr、HTyr、Trp、Nal、1Nal、ジフェニル−Ala、Bal、Pal、4Pal若しくはQal等の芳香族L−又はD−アミノ酸であり、式中、Phe及びTrpは、1つ又は複数の、ハロゲン、(C1−C4)アルキル基、(C1−C4)アルコシキ基、ニトロ基若しくはトリフルオロメチル基で置換されてよい;
−A4は、Ala、Ser、D−Ser、MeSer、Ser(OBut)、Ser(OBzl)又はThrであり;
【0030】
−A5は、Phe、HPhe、Tyr、Trp、Nal、1Nal、ジフェニル−Ala、Bal、Pal、4Pal若しくはQal等の芳香族L−アミノ酸であり、式中、Phe、Tyr、HTyr及びTrpは、1つ又は複数の、ハロゲン、(C1−C4)アルキル基、(C1−C4)アルコシキ基、ニトロ基若しくはトリフルオロメチル基で置換、並びに/又は、1つ又は複数のフッ素原子で任意に置換された(C1−C4)アルキル基でN−α−置換されてもよい;又は、Arg、HArg、Orn、Lys、HLys、Cit、HCit、APhe若しくはACha等の塩基性L−又はD−アミノ酸であり、式中、Arg及びHArgは、1つ又は両方の窒素原子上で(C1−C6)アルキル基又は(C3−C6)シクロアルキル基でN−置換されてもよく、Orn、Lys、HLys、APhe及びAChaは、1つ又は2つの(C1−C6)アルキル基又は(C3−C6)シクロアルキル基、又は、1つのニコチノイル基、イソニコチノイル基、6−メチル−ニコチノイル基、グリシル−ニコチノイル基、ニコチニル−アザグリシル基、フリル基、グリシル−フリル基、フリル−アザグリシル基、ピラジニル基、ピラジニル−カルボニル基、ピコリノイル基、6−メチル−ピコリノイル基、シキミル基、シキミル−グリシル基、Fmoc基若しくはBoc基でN−置換されてもよい;
【0031】
−A6は、Gly;(S)−スピロラクタム−Pro;D−Pro;D−Ser;D−Thr;D−Cys;D−Met;D−Asn;D−Pen;D−(S−Me)Pen;D−(S−Et)Pen;D−Ser(OBut);D−Asp(O−But);D−Glu(O−But);D−Thr(O−But);D−Cys(O−But);D−Ser(O−R1)、式中R1は糖基である;D−Ala、D−Abu、D−Aib、D−3Aib、D−Val、D−Nva、D−Leu、D−Ile、D−Tle、D−Nle、D−Hol、D−Npg、D−CPa、D−Cpa、D−Cba若しくはD−Cha等の(C1−C8)アルキル基又は(C3−C6)シクロアルキル基側鎖を有する脂肪族D−アミノ酸;D−Phe、D−HPhe、D−Tyr、D−Trp、D−Nal、D−1Nal、D−ジフェニル−Ala、D−アンスリル−Ala、D−フェナンチル−Ala、D−ジベンズヒドリル−Ala、D−フルオレニル−Ala、D−Bal、D−Pal、D−4Pal若しくはD−Qal等の芳香族D−アミノ酸であり、式中、D−Phe及びD−Trpは、1つ又は複数の、ハロゲン、(C1−C4)アルキル基、(C1−C4)アルコシキ基、ニトロ基若しくはトリフルオロメチル基で置換されてよい;D―−シクロヘキサジエニル−Gly;D―パーヒドロナフチル―Ala;D―パーヒドロジフェニル―Ala;Arg、HArg、Orn、Lys、HLys、Cit、HCit、APhe若しくはACha等の塩基性L−又はD−アミノ酸であり、式中、Arg及びHArgは、1つ又は両方の窒素原子上で(C1−C6)アルキル基又は(C3−C6)シクロアルキル基でN−置換されてもよく、Orn、Lys、HLys、APhe及びAChaは、1つ又は複数の(C1−C6)アルキル基又は(C3−C6)シクロアルキル基、又は、1つのニコチノイル基、イソニコチノイル基、6−メチル−ニコチノイル基、グリシル−ニコチノイル基、ニコチニル−アザグリシル基、フリル基、グリシル−フリル基、フリル−アザグリシル基、ピラジニル基、ピラジニル−カルボニル基、ピコリノイル基、6−メチル−ピコリノイル基、シキミル基、シキミル−グリシル基、Fmoc基若しくはBoc基でN−置換されてもよい;
【0032】
−A7は、Ala、Abu、Aib、3Aib、Val、Nva、Leu、Ile、Tle、Nle、Hol、Npg、CPa、Cpa、Cba、Cha若しくはAda等の3〜20の炭素原子を有する直鎖状、分岐状又は環状の脂肪族L−アミノ酸であり、それらは、1つ又は複数のフッ素原子で任意に置換した(C1−C4)アルキル基でN−α−置換されてよい;
−A8は、Arg、HArg、Orn、Lys、HLys、Cit、HCit、APhe若しくはACha等の塩基性L−又はD−アミノ酸であり、式中、Arg及びHArgは、1つ又は両方の窒素原子上で(C1−C6)アルキル基又は(C3−C6)シクロアルキル基でN−置換されてもよく、Orn、Lys、HLys、APhe及びAChaは、1つ又は2つの(C1−C6)アルキル基又は(C3−C6)シクロアルキル基、又は、1つのニコチノイル基、イソニコチノイル基、6−メチル−ニコチノイル基、グリシル−ニコチノイル基、ニコチニル−アザグリシル基、フリル基、グリシル−フリル基、フリル−アザグリシル基、ピラジニル基、ピラジニル−カルボニル基、ピコリノイル基、6−メチル−ピコリノイル基、シキミル基、シキミル−グリシル基、Fmoc基若しくはBoc基でN−置換されてもよい;
−Zは、GlyNH2又はD−AlaNH2である;
のペプチド、
並びに、その医薬上許容される塩
からなる。
【0033】
式(I′)のペプチドの中でも、式(配列識別番号:7):
Ac−D−Nal−D−pClPhe−D−Pal−Ser−A5−A6−A7−A8−Pro−D−AlaNH2 (II′)
式中:
−A5は、Tyr、HTyr、MeTyr、MeHTyr、NicLys又はIprLysであり;
−A6は、(S)−スピロラクタム−Pro、D−Arg、D−NicLys、D−IprLys、D−Cit、D−HCit又はD−Asnであり;
−A7は、Leu、MeLeu、Npg、又は、MeNpgであり;
−A8は、Arg、NicLys又はIprLysである;
のもの、
並びに、その医薬上許容される塩が、
好ましい。
A7がNpgである式(I′)及び(II′)のペプチドアナログが、特に好ましい。
【0034】
代表的な式(I′)及び(II′)のペプチドアナログとして、アンチド、[Npg7]−アンチド、セトロレリックス、[Npg7]−セトロレリックス、アバレリックス、又は、[Npg7]−アバレリックスが挙げられる。
さらに好ましいペプチドアナログは、A6がD−Asn以外に定義したものである式(A)のものからなる。
医薬上許容できる酸を有する塩の例として、塩酸塩、臭化水素、硫酸エステル、リン酸エステル、硼酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素化物又は硝酸塩等の無機酸を有するもの、及び、酢酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、琥珀酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、シトラート、パモエート、リンゴ酸塩、アスコビル酸塩、安息香酸、p−tトルエンスルホン酸塩又はナフタレンスルホン酸塩等の有機酸を有するものが挙げられる。
医薬上許容できる塩基を有する塩の例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム若しくはマグネシウム等のアルカリ又はアルカリ土類金属、及び、アミン、トロメタモル(trometamol)、N−メチルグルタミン等の有機塩基を有するものが挙げられる。
【0035】
本発明で使用されるペプチドは、例えば溶液又は固体相ペプチド合成等のペプチド合成等、既知のペプチド化学の技法で調製することができる。一般に、これらの技術は、好適に保護されてよいアミノ酸の形成するペプチド鎖への段階的な添加が伴う。例えば、Synthetic Peptides:ユーザーズ・ガイド、G.A.Grant編集、1992年、UWBCのバイオテクニカル・リソース・シリーズ、ワシントン大学出版社、セイント・ルイス、アメリカが参照できる。
α−CDの各分子は、6つのグルコピラノース単位の各々の6−OH、並びに、2−及び3−OH基にそれぞれ相当する6つの第1級水酸基及び12つの第2級水酸基を有している。その他の本発明の一般的な側面として、正確に又は平均で1〜18のα−CD分子の水酸基を、酸化、還元、アルキル化、ヒドロキシアルキル化、有機若しくは無機酸でのエステル化、分子内脱水、トシル化をして還元アミノ化若しくはハロゲン置換、糖分岐又はさらなる重合等の1つ又は複数の種類の反応に関与させた化学的又は生化学的な修飾から得られるものとして定義されるα−CD分子、及び、その誘導体に関する。α−CD誘導体の例として、メチル基、カルボキシメチル基、エチル基、ブチル基、オクチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、スクシニル基、ベンゾイル基、パルミチル基、スルホニル基、トルエンスルホニル酸、アミノ基、アミノプロピル基、グリコシル基、マルトシル基、ジマルトシル基、カルボキシメチルエーテル基、スルホブチルエーテル基及びリン酸エステルからなる群より選択された1つ又は複数の基で修飾したα−CDが挙げられる。
【0036】
本発明の好ましいα−CD誘導体として、メチル化α−CD;「パーメチル化」α−CDとしても知られるヘキサキス(2,3,6−トリ−O−メチル)−α−CD;カルボキシメチル化α−CD及びリン酸化α−CDが挙げられる。
本発明の医薬組成物の調製に使用される場合、α−CD及びヘキサキス(2,3,6−トリ−O−メチル)−α−CDが特に好ましい。
上述のように、α−CD及びその誘導体は、経口医薬組成物中のLH−RHペプチドアナログの生物活性を向上させる。
このように、その他の特徴として、本発明は、α−CD又はその誘導体と組み合わせた形態で上記定義したLH−RHペプチドアナログを、活性成分として含有する経口医薬組成物に関し、上記組成物は消化管に伝達されることを企図する。一般式(I)のペプチドは、生体内LH−RH受容体に対し作用物質活性を発揮して、結果として下垂体でのLH分泌を刺激し、男性においては精巣でのテストステロン分泌を刺激する。
【0037】
大人オスSprague−Dawleyラットは、α−CD(Sigma又はWacker Chemie)と組み合わせたロイプロリン(LEU、Bachem)、トリプトレリン(TRI、Bachem)、デスロレリン(DES、サクソン・バイオケミカルズ)、ゴセレリン(GOS、サクソン・バイオケミカルズ)、又は、他のアナログ:例1([(S)スピロラクタム(Pro6、Npg7)、desGly10−ProNEt9]LH−RH)、例2([D−Ala6、Npg7、desGly10−ProNEt9]LH−RH)、例3([Npg7]ロイプロレリン)、例4([D−Phe6、Npg7、desGly10−ProNEt9]LH−RH)、例5([Npg7]トリプトレリン)、及び、例6([D−Ala6及びdesGly10−ProNet9]LH−RH、Bachem)を含有する経口調剤を、胃管栄養法で経口投与した。対照として、同様の作用物質を、α−CDを含有しない標準水溶性賦形剤の胃管栄養法で経口投与した(比較例)。ふるい分けの目的で、10又は100mMのα−CDを含有する水溶液中のLH−RHペプチド作用物質を、一般投薬量2ナノモル/ラットで経口投与して2時間後の血液サンプルを取り出した(表1及び2;図1、4及び6)。速度実験の為、血漿LH及びテストステロン濃度に対する100mMのα−CDを有する又は有しない実施例3、2ナノモル/ラットの効能を、0.5〜8時間の間で試験した(図2及び5)。α−CD濃度の増加の影響(5%、10%又は14%)を、経口投与2時間後の5μg/kg投薬量の実施例2で試験した。総血漿テストステロン(Diagonostic System Laboratories)及びLH(Amarcham Pharmacia Biotech)の測定を放射免疫検定法で行った。2時間後のふるい分けの実験において、各群は6〜8匹のラットで構成した;速度試験の各時点で、4匹の動物を試験した。
【0038】
【表1】
【0039】
上記結果及び図1−4から分かるように、α−CDを有した経口調剤では、LH−RHアナログにより誘導されるテストステロン分泌刺激を有為に向上させた。特にデスロレリン単独では、本限界投薬量2ナノモル/ラットでは不活性であったが、α−CDを有した調剤の場合顕著な効能性を示した。α−CDによりなされる重大な役割が、その効能の濃度依存性により実証された:10mMのα−CD(0.972%)を組み合わせた、実施例3の経口活性は有為に改善されなかった(図1);10%(103mM)及び14%(144mM)で達成された最大濃度(図3)までではないが、5%(51.4mM)では、α−CDは実施例2により誘導されるテストステロン分泌刺激を向上させた。
さらに、β−CD、ヒドロキシプロピル−β−CD(HP−β−CD)及びγ−CDは、LH−RHアナログ誘導テストステロン分泌刺激に対する増強効果がなかったことも留意する価値がある。
【0040】
【表2】
【0041】
上記結果及び図5−6から分かるように、LH放出におけるLH−RHアナログ含有する経口調剤中のα−CDの増強効果は、テストステロン分泌よりさらに強力であった:試験した全てのLH−RHアナログが、同投薬量2ナノモル/ラットでの単独投与では不活性であったが、α−CDと組み合わせた調剤の場合、それらはアナログに依存して、上記コントロール濃度の3〜16倍の増加を誘導した。
同様又はより良い結果が、メチル化α−CD、ヘキサキス(2,3,6−トリ−O−メチル)−α−CD、カルボキシメチル化α−CD又はリン酸化α−CD等のα−CD誘導体で得られた。全てのα−CD誘導体は、Cyclolab(ブタペスト、ハンガリー)より購入できる。5μg/kg p.o.の低投薬量でラットへ胃管栄養法で投与した場合、実施例3のLH−RH作用物質活性の増強におけるα−CD誘導体の効果は、α−CD自体と同等であった(表3)。
【0042】
【表3】
【0043】
上記試験したα−CD誘導体は、経口投与により、実施例3の効能を少なくとも2倍にした。ネィティブα−CD及びそのパーメチル化誘導体は、
同投薬量濃度5μg/kg p.o.で、テストステロンに対する実施例3の作用物質活性を、それぞれ2.9倍及び3.8倍に強化するので、特に好ましいことが明らかになった。
さらなる実験で、実施例3を、同等物10%濃度で、α−CD及びパーメチル化α−CDで試験した。
投与2時間後、血漿LH濃度を投薬群あたり8つのラットで測定した(図7)。投薬量5μg/kg p.o.の実施例3単独では、本時点のLH濃度に対し不活性であり、本実験条件では10及び20μg/kg p.o.が、明らかに最低投薬量であった。
10%のα−CDと実施例3との組み合わせは、5及び10μg/kg p.o.で、僅かであるが有為に刺激し、そして20μg/kg p.o.では、実施例3単独と比べて、はるかに大きな効果があった(LH放出活性を5倍以上にした)。その上、10%パーメチル化α−CDと実施例3との組み合わせは、結果として、さらに高度に強化した:実施例3単独で付与した場合は不活性のままであったが、投薬量2.5、5及び10μg/kg p.o.では、明確な投薬量に関連した刺激応答が生じた(図7)。
一般式(I′)のペプチドは、生体内でLD−RH受容体に対し作用物質活性を発揮して、結果として特に排卵阻害を生じさせる。
毎日の膣垢塗抹標本によりモニターして、少なくとも2回の充分規則的な性周期があった後の普通周期成人メスのウィスターラットへ、午後1:30〜3:00に胃管栄養方法で経口投与した場合の、α−、β−及びγ−CDの効果を、(LD−RHペプチド拮抗薬の1例である)アンチド活性に対して試験した。
抗排卵効能を、発情予定の日である翌朝に、処置したメス中の卵管中の卵子を探して確認した。少なくとも1つの卵子の存在により、ある程度の内発的排卵が生じたことが証明されたが、卵子の総体的な欠損のみが、効果的なLD−RH拮抗薬誘導排卵阻害として考えられた。アンチドは、予め1%牛アルブミン含有させた水中に20%(vol/vol)プロピレングリコールからなる賦形剤に溶解させ、続いて、そこへ10%(wt/vol)のα−、β−又はγ−CDのいずれかを添加した。実験の結果を、以下の表4にまとめた。
【0044】
【表4】
【0045】
α−CDを有した又は有さない賦形剤は、それ自体効能がなかった。経口投与によるアンチドの最小有効投薬量は、22匹中3匹のみ排卵阻害を示した400μg/kg p.o.であった。β−及びγ−CDは、この投薬量濃度でアンチドの最小活性に対し影響がなかった。
しかしながら、α−CDは、400μg/kgで14%〜73%阻害し、有為にアンチド効能を増強した。2分の1低い投薬量である200μg/kgでは、α−CD10%と組み合わせて、僅かに効果的であったが(25%阻害)。したがって、α−CDは、経口投与によりLD−RHペプチド拮抗薬活性を強化することができたが、β−及びγ−CDではできなかった。
【0046】
本発明の経口調剤は、一般に以下に示す当業者によく知られた方法によって調整することができる:既知量の薬品を、充分な濃度の水溶性シクロデキストリン溶液へ添加する;数分内又は攪拌して1週間以内で後に、薬品及びシクロデキストリンの性質並びにその各濃度に応じて、望ましい温度で薬品−シクロデキストリン相互作用を、超音波処理をして又はせずに溶液又は懸濁液中で起こす。そして、得られた薬品−シクロデキストリンの組み合わせ又は複合体は、濾過、遠心分離、蒸発又は昇華により乾燥形態で得ることができる。
さらに同様の増強する性質を利用した好適な乾燥形態のいずれかに加工することもできるが、α−CDとLH−RHアナログとの組み合わせの例として、溶液中でのある標準的な本発明の調剤の調製方法を、例示として以下に記載する。
【0047】
このような調剤は、ラクトース、フルクトース、グルコース、スクロース、圧縮可能な糖、サッカリン、ポビドン、クロポビドン(crospovidone)、ステアリン酸マグネシウム、カオリン、ベントナイト、コロイドシリカ、マンニトール、ソルビトール、デンプン及びその誘導体、微晶質若しくは粉砕したセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース若しくはその他の化学的に修飾したセルロース、その他のシクロデキストリン、マルトデキストリン(maltodextrin)、デキストレート(dextrates)、デキストリン、デキストロース、アルギネート、ペクチン、ペクチン酸塩、ソルビタン・エステル、ポリソルベート80、キトサン、グアー若しくはキサンタンガム、モノ(ジ)若しくはトリ−エタノールアミン、オレイン酸、オレイン酸エチル、ステアリン酸、水、液状グルコース、プロピレングリコール、乳酸、リンゴ酸、エタノール、イソプロピルミリステート若しくはパーミエート、グリセリン、グリセリル・モノオレエート、モノステアリン酸グリセリン、グリセリル・パルミトステアレート、レシチン、中鎖若しくは短鎖トリグリセリド、トウモロコシ、綿の実、オリーブ、ピーナッツ、ゴマ若しくはダイズ豆由来の様々な油等の経口投与用の医薬上好適な補形薬を1つ又は複数さらに有していてもよい。
【0048】
このような調剤は、典型的な溶液、シロップ、エリキシル、粘液、ゼリー、ゲル、ミルク、マグマ、又は、マクロ、マイクロ若しくはナノ乳剤等の様々な水溶性又は非水溶性溶液又は懸濁液、又は、圧縮錠剤、被覆錠剤、バッカル錠剤、舌下腺錠剤、起沸性錠剤若しくは成形錠剤、硬カプセル若しくは軟カプセル、ピル、トローチ又はカシェ剤等の様々な固形物形態で、口(又は鼻−消化器チューブ)から投与される。通常の固体経口投薬型又は液体調剤を含有する軟カプセルの腸溶性コーティング、及び、維持、遅延若しくはプログラムされた胃、腸又は結腸放出型又は仕掛けが、有効成分の伝達に好ましい手段である。
【0049】
式(I)のLH−RHペプチド作用物質の主要な標的は下垂体であるが、性腺自体(精巣及び卵巣)上、胸腺及びいくつかのリンパ球細胞種上、並びに、胸腫瘍、前立腺腫瘍、膵臓腫瘍又は神経系腫瘍上の直接の作用が報告されている。それらは、短期間の急性又は拍動性投与により刺激活性を、又は、LH−RH受容体の脱感作及び下流調整を誘導する反復又は連続投与により阻害効果をLH−RH感受性標的上で生じさせる。視床下部−下垂体−性腺軸の場合、長期投与は、結果として、いわゆる「化学」去勢を生じさせる。
【0050】
式(I′)のLH−RHペプチド作用物質の主要な標的も下垂体であるが、下垂体において、上記作用物質はLH−RH受容体に結合し、内因性LH−RH活性を阻害する。この機構によって、下垂体−性腺軸を阻害することができる。LH−RH作用物質のプログラムした使用は、好適な早期の時点でその投与を止めることにより、予定した時間のいずれでも下垂体−性腺軸の内発性刺激を得るのに利用できる。
したがって、式(A)のLH−RH拮抗薬又は作用物質は、LH−RH作用を阻害、予防又は刺激するべき状態全てにおいて利用することができる。特に、本発明のペプチドアナログは、LH−RH感受性疾患、すなわちLH−RH拮抗薬又は作用物質作用を必要とする治療に利用することができる。
【0051】
したがって、本発明の経口医薬組成物は、再生内分泌学、並びに、性ホルモン依存性良性又は悪性腫瘍の治療及び予防において、ヒト及び動物に対して、投薬量及び治療摂生法に応じて好適な治療上の使用をなすことができる:上記治療又は予防は、他のホルモン又は抗腫瘍剤に基づいた、並行及び/若しくは連続的な補足的治療又は予防摂生法を伴っていてもよい。LH−RH感受性性ホルモン非依存性良性又は悪性腫瘍も、単独、又は、並行及び/若しくは連続的な非腫瘍性治療と一緒に本発明の経口医薬組成物で治療して、退縮させることができる。免疫機構は、単独、又は、グルココルチコイド、シクロスポリン(cyclosporin)、ラパマイシン(rapamycin)、タクロリマス(tacrolimus)、それらの誘導体等の他の免疫調節若しくは抑制剤に基づく別の並行及び/又は連続的な治療と一緒に、本発明の経口医薬組成物で改変することもできる。本発明の経口医薬組成物は、それゆえ、自己免疫疾患、移植拒絶反応又はアトピー性疾患の治療および予防において、並びに、良性又は悪性リンパ組織増殖性疾患の治療において非常に価値がある。
【0052】
本発明の経口医薬組成物は、試験管内受精計画における排卵の阻害、計画及び誘発、並びに、男性及び女性の不妊及び性機能低下状態の治療において、特に有用である。逆に、それは、男性若しくは女性の避妊又は性機能亢進状態の治療において使用することもできる。両方の場合では、上記治療が、性ステロイド及び/又は性腺刺激ホルモンを用いた他の並列及び/又は連続的な治療を伴ってもよい。これは、男性及び女性に適用することができるだけでなく、生殖機能の改良又は調整、又は、繁殖の計画を最適化する手段としての使用で、野生動物又は家畜に適用できる。
さらに本発明の経口医薬組成物は、進行性前立腺ガンをを治療すべき男性にも利用することができ、この兆候及び良性前立腺肥大において初期の治療としても使用することもできる;両方の場合において、上記治療は、例えば、酢酸シプロテロン、酢酸オサテロン(osaterone)、酢酸クロマジノン、フルタミド(flutamide)、ニルタミド(nilutamide)又はビカルタミド(bicalutamide)等の抗アンドロゲン剤、並びに/又は、フィナステリド(finasteride)、エピリステリド(epristeride)及びツロステリド(turosteride)等の5α−還元酵素阻害剤、及び/又は、アビラテロン(abiraterone)等のC17−20脱離酵素阻害剤等、アンドロゲン作用阻害剤に基づくその他の並列及び/又は連続的な治療を伴ってもよい。
【0053】
さらに本発明の経口医薬組成物は、女性及び男性の胸部ガン、特にエストロゲン受容体陽性腫瘍の治療及び予防にも特に有用である;上記治療又は予防は、タモキシフェン、ラロキフェン(raloxifen)若しくはドロキフェン(droloxifen)等の抗エストロゲン剤、及び、アタメスタン(atamestane)、ホルメスタン(formestane)、レトロゾール(letrozole)、アナステロゾール(anastrozole)等のアロマターゼ阻害剤、及び/又は、アビラテロン(abiraterone)等のC17−20脱離酵素阻害剤等に基づいた、並列若しくは連続的な補足的治療又は予防の摂生法を伴ってよい。本発明の経口医薬組成物は、性腺抑制活性に対するLH−RHアナログの直接又は間接の作用に応答する一定のエストロゲン受容体陰性腫瘍の治療又は予防において非常に有用である。
【0054】
子宮内膜過形成、平滑筋腫、腺筋腫、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群、多毛症及び(痛性、包嚢又は繊維症)良性胸疾病等のその他の婦人科系疾患も、本発明の経口医薬組成物を用いた治療により予防する、又は、利益を得ることができる;上記治療又は予防は、(上で引用された)抗エストロゲン剤、酢酸シプロテロン、酢酸オザテロン(osaterone)、酢酸クロマジノン、酢酸ノメガストール(nomegestrol)、プロメガストン(promegestone)、デメガストン(demegestone)、トリメガストン(trimegestone)等のプロゲスチン、エストラジオール又はエチニルエストラジオール等の卵胞ホルモンを有する避妊薬又は閉経後の代替物を組み合わた調剤に基づいたその他の並行並びに/若しくは連続的な治癒治療又は予防的治療を伴ってもよい。本発明の経口医薬組成物は、妊娠中絶を誘発することにより又は陣痛を誘発することにより妊娠期間に介入することができる;この場合、それは(上で引用された)卵胞ホルモン、ミフェプリストン等の抗黄体ホルモン、及び/又は、サープロストン(sulprostone)等のプロスタグランジンアナログに基づいた治療と平行して又は連続的に使用されてもよい。
本発明の経口医薬組成物の使用を要求するオス及びメスの家畜又は野生動物用の獣医学上において、同様に適用することができる。
【0055】
発明のさらなる側面は、予めα−シクロデキストリン又はその誘導体と組み合わせた有効量の上記定義したLH−RHペプチドアナログを含有した本発明の経口医薬組成物を、それを必要とする患者及び動物へ経口投与することからなる上記疾患の治療及び/又は予防の方法に関するものである。上記投与は、並行的、連続的又は全期間にわたり、例えば、ホルモン剤、抗腫瘍剤、免疫調整若しくは抑制剤、性ステロイド、性腺刺激ホルモン、アンドロゲン作用阻害剤、5α−還元酵素阻害剤、C17−20脱離酵素阻害剤、抗エストロゲン、アロマターゼ阻害剤、プロゲスチン、エストロゲン、抗黄体ホルモン若しくはプロスタグランジン・アナログ等の上記活性成分の少なくとも1つをさらに投与することからなってよい。
式(A)のLH−RHペプチドアナログの経口投与の単位投薬量は、少なくとも等量のα−CD又はその誘導体と組み合わせ、最大で全残余部を経口調剤にして、ヒト患者当たり、(拍動的投与の場合)0.1〜100mg、1日1〜16回の範囲にしてよい。
上記本発明の経口医薬組成物は、全て1つ又は複数のプロテアーゼ阻害剤、及び/又は、1つ又は複数のその他の吸収促進剤をさらに添加してよい。
【0056】
100mMのα−CD溶液と組み合わせたロイプロレリン、トリプロレリン、ゴセレリン、デスロレリン及び実施例1〜6の調整例
各実験日において、1時間室温で穏やかにスターラーで攪拌して、100ml純水中に9.72g、又は、50ml中に4.86gのα−CD溶液を溶解し、α−CD溶液を新たに調整した:またその一方で、0.1%ウシ血清アルブミンを含有する燐酸塩緩衝食塩水50μl中、正味量50μgペプチドを含んでいる解凍させた個々の保存瓶より、適量のLH−RHアナログを取り出し、20ナノモルにして(LEUは24.2μl、TRIは26.2μl、GOSは23.4μl、DESは25.4μl、実施例1は24.7μl、実施例2は23.6μl、実施例3は24.5μl、実施例4は25.1μl、実施例5は26.5μl、実施例6は23.4μlである)、10ml容量フラスコに入れた。そして、α−CD溶液をフラスコに最大10ml入れ2nmol/ml溶液にして、その1mlを各ラットへ胃管栄養法で投薬した。
【0057】
5%、10%又は14%のα−CD溶液と組み合わせた実施例2の調剤の調整例各実験日において、0.1%ウシ血清アルブミンを含有する燐酸塩緩衝食塩水50μl中、正味量50μg実施例2を含んでいる解凍させた個々の保存瓶ストックのうち45μlを、36ml蒸留水で希釈して、1.25μg/ml溶液を得て、3.8mlの3つの分画を採取した;そして、190、380又は532mgのα−CDを各分画に添加して、それぞれ5%、10%又は14%濃度とした。1晩、室温でスターラーを用いて攪拌した後、各溶液を4ml/kg量でラットへ胃管栄養法で与え、α−CDなし又は増加した濃度のα−CDを有する5μg/kgの実施例2を投与した。
【0058】
α−CD誘導体と組み合わせた実施例3の経口投与のための調剤の調整例
各実験日において、0.1%ウシ血清アルブミンを含有する燐酸塩緩衝食塩水50μl中、正味量50μgの実施例3を含んでいる冷凍させた保存瓶を解凍して、等量の牛血清アルブミン溶液で2分の1に希釈した。そして、この0.5μg/ml溶液12.5μlを、5mlの(α−CDを有す又は有しない)経口投与用水性賦形剤へ添加して、1晩スターラーで穏やかに攪拌した後、4ml/kg量で胃管栄養法で投与する1.25μg/mlの実施例3を含有する最終調剤を得た。
【0059】
α−CD誘導体の溶液を、適量秤量して、10ml容量のフラスコ中へ入れ、水で満たした:カルボキシメチル化α−CDを5g(50%)、メチル化α−CDを3g(30%)、リン酸化α−CDを3g(30%)、又は、パーメチル化α−CDを1若しくは1.5g(10若しくは15%)とした。
保存ガラス瓶にある50μg/50μl正味量の実施例3を適切に希釈した物を、α−CD又はパーメチル化α−CDの10%水溶液へ適量に添加して、図7に記載した範囲の投薬物を与えた。
【0060】
α−、β−又はγ−CDと組み合わせたアンチドの経口投与ための調剤の調整例正味量4.2434mgのペプチドを含有するアンチド(Bachem、Bubendorf、スイス)の5mgのガラス瓶保存した粉末を、それぞれ0.1%血清アルブミンを含有する8.487mlの水と2.122mlプロピレングリコールとの混合液中に溶解した。各アンチド溶液(400μg/ml)10.609ml中へ、α−、β−又はγ−CDのいずれか1.061gを直接添加して、10%濃度とした。胃管栄養で試験製剤1mlを同量で各メスラットに与えた。
同量の調剤を、投薬量200及び600μg/ラットにして使用した。投与するアンチドの適切な濃度(200及び600μg/ml)は、同様の混合液[20%vol.プロピレングリコール/80%vol.アルブミン含有水/10%wtα−CD]の400μg/ml溶液で2分の1に希釈して、そして別の5mgのガラス瓶に保存した粉末を、すでに0.1%牛アルブミンを含有する5.658ml水を有する1.415mlプロピレングリコールに溶解して、それに0.707mgのα−CDを添加して、それぞれ得られた。
【配列表】
Claims (20)
- LH−RHペプチドアナログを胃腸内へ経口で伝達するための医薬組成物調製用のα−シクロデキストリン又はその誘導体、並びに胃腸内への伝達に適した補形剤の、LH−RHペプチドアナログと組み合わせた使用であって、
前記ペプチドアナログが、式(配列識別番号:1):A1−A2−A3−A4−A5−A6−A7−A8−Pro−Z(A)
式中: −A1は、pGlu;D−Ala;又はAc D−Nalであり;
−A2は、His;又はD−pClPheであり;
−A3は、Trp;D−Pal;又はD−Alaであり;
−A4は、Serであり;
−A5は、Tyr;又はNicLysであり;
−A6は、Gly;(S)−スピロラクタム−Pro;D−Ala;D−Leu;D−Phe;D−Trp;D−Npg;D−Nal;D−NicLys;D−Cit;D−HCit;D−Asn;D−HArg;又はD−Ser(OBu t );イミダゾール環上でベンジル基で置換されてよいD−Hisであり;
−A7は、Leu;Ada;又はNpgであり、それらは(C 1 −C 4 )アルキル基でN−α−置換されてよい;
−A8は、Arg又はIprLysであり;
−Zは、GlyNH 2 ;D−AlaNH 2 ;azaGlyNH 2 ;−NHR 2 基、式中、R 2 は(C 1 −C 4 )アルキル基である;
を有し、
α−シクロデキストリンが、メチル化α−シクロデキストリン、ヘキサキス(2,3,6−トリ−O−メチル)−α−シクロデキストリン、カルボキシメチル化α−シクロデキストリン、及びリン酸α−シクロデキストリンからなる群より選択される使用。 - 前記式(A)において、
−A1は、pGluであり;
−A2は、Hisであり;
−A3は、Trpであり;
−A5は、Tyrであり;
−A6は、Gly;(S)−スピロラクタム−Pro;D−Ala;D−Leu;D−Phe;D−Trp;又はD−Ser(OBu t )であり;
−A7は、Leu;又はNpgであり
−A8は、Argであり;
−Zは、GlyNH 2 ;azaGlyNH 2 ;又は−NHR 2 基、式中、R 2 はエチル基である
請求項1の使用。 - 前記式(A)において、
−A1は、D−Ala;又はAc D−Nalであり;
−A2は、D−pClPheであり;
−A3は、D−Pal;又はD−Alaであり;
−A6は、D−NicLys;D−Cit;又はD−Asnであり;
−Zは、D−AlaNH 2 である
請求項1の使用。 - ペプチドアナログが、ロイプロレリン、[Npg7]−ロイプロレリン、トリプロレリン、[Npg7]−トリプロレリン、ゴセレリン、[Npg7]−ゴセレリン、ブセレリン及び[Npg7]−ブセレリンからなる群より選択される請求項2に記載の使用。
- ペプチドアナログが、アンチド、[Npg7]−アンチド、セトロレリックス、[Npg7]−セトロレリックス、アバレリックス及び[Npg7]−アバレリックスからなる群より選択される請求項3記載の使用。
- α−シクロデキストリン誘導体が、ヘキサキス(2,3,6−トリ−O−メチル)−α−シクロデキストリンである請求項1〜5のいずれか1項記載の使用。
- 医薬組成物は、不妊症状態、性機能低下症状態又は性機能亢進症状態の治療を企図したものである請求項1記載の使用。
- 医薬組成物は、避妊薬剤である請求項1記載の使用。
- 医薬組成物は、前立腺ガン若しくは良性前立腺肥大の治療又は予防を企図したものである請求項1記載の使用。
- 医薬組成物は、胸部ガンの治療又は予防を企図したものである請求項1記載の使用。
- 医薬組成物は、性ホルモンに関連する良性若しくは悪性腫瘍の治療又は予防を企図したものである請求項1記載の使用。
- 医薬組成物は、性ホルモン非依存性であるがLH−RH感受性の良性若しくは悪性腫瘍の治療又は予防を企図したものである請求項1記載の使用。
- 医薬組成物は、良性又は悪性リンパ組織増殖性疾患の治療又は予防を企図したものである請求項1記載の使用。
- α−シクロデキストリン又はその誘導体、及びLH−RHペプチドアナログの胃腸内への伝達に適した補形剤と組み合わせた、治療上有効な量のLH−RHペプチドアナログからなる、前記ペプチドアナログの経口投与による胃腸内への伝達のための医薬組成物であって、
前記ペプチドアナログが、式(配列識別番号:1):A1−A2−A3−A4−A5−A6−A7−A8−Pro−Z (A)
式中:
−A1は、pGlu;D−Ala;又は、Ac D−Nalであり;
−A2は、His;又は、D−pClPheであり;
−A3は、Trp;D−Pal;又は、D−Alaであり;
−A4は、Serであり;
−A5は、Tyr;又は、NicLysであり;
−A6は、Gly;(S)−スピロラクタム−Pro;D−Ala;D−Leu;D−Phe;D−Trp;D−Npg;D−Nal;D−NicLys;D−Cit;D−HCit;D−Asn;D−HArg;D−Ser(OBu t );又は、イミダゾール環上でベンジル基で置換されてよいD−Hisであり;
−A7は、Leu;Ada;又は、Npg;であり、それらは(C 1 −C 4 )アルキル基でN−α−置換されてよい;
−A8は、Arg;又は、IprLysであり;
−Zは、GlyNH 2 ;D−AlaNH 2 ;azaGlyNH 2 ;−NHR 2 基、式中R 2 は、(C 1 −C 4 )アルキル基である;
を有し、
α−シクロデキストリンが、メチル化α−シクロデキストリン、ヘキサキス(2,3,6−トリ−O−メチル)−α−シクロデキストリン、カルボキシメチル化α−シクロデキストリン、及びリン酸α−シクロデキストリンからなる群より選択されるものである医薬組成物。 - 前記式(A)において、
−A1は、pGluであり;
−A2は、Hisであり;
−A3は、Trpであり;
−A5は、Tyrであり;
−A6は、Gly;(S)−スピロラクタム−Pro;D−Ala;D−Leu;D−Phe;D−Trp;又はD−Ser(OBu t )であり;
−A7は、Leu;又はNpgであり
−A8は、Argであり;
−Zは、GlyNH 2 ;azaGlyNH 2 ;又は−NHR 2 基、式中、R 2 はエチル基である
請求項14に記載の医薬組成物。 - 前記式(A)において、
−A1は、D−Ala;又はAc D−Nalであり;
−A2は、D−pClPheであり;
−A3は、D−Pal;又はD−Alaであり;
−A6は、D−NicLys;D−Cit;又はD−Asnであり;
−Zは、D−AlaNH 2 である
請求項14に記載の医薬組成物。 - 前記ペプチドアナログが、ロイプロレリン、[Npg7]−ロイプロレリン、トリプロレリン、[Npg7]−トリプロレリン、ゴセレリン、[Npg7]−ゴセレリン、ブセレリン及び[Npg7]−ブセレリンからなる群より選択される請求項15に記載の医薬組成物。
- ペプチドアナログが、アンチド、[Npg7]−アンチド、セトロレリックス、[Npg7]−セトロレリックス、アバレリックス及び[Npg7]−アバレリックスからなる群より選択される請求項16に記載の医薬組成物。
- LH−RHペプチドアナログと組み合わせたα−シクロデキストリンがヘキサキス(2,3,6−トリ−O−メチル)−α−シクロデキストリンからなる請求項14〜18のいずれか1項記載の医薬組成物。
- プロテアーゼ阻害剤、及び/又は、吸収促進剤をさらに添加してよい請求項14に記載の医薬組成物。
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