PL200693B1 - Zastosowanie alfa-cyklodekstryny - Google Patents

Zastosowanie alfa-cyklodekstryny

Info

Publication number
PL200693B1
PL200693B1 PL346939A PL34693999A PL200693B1 PL 200693 B1 PL200693 B1 PL 200693B1 PL 346939 A PL346939 A PL 346939A PL 34693999 A PL34693999 A PL 34693999A PL 200693 B1 PL200693 B1 PL 200693B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
pharmaceutical composition
npg
use according
cyclodextrin
group
Prior art date
Application number
PL346939A
Other languages
English (en)
Other versions
PL346939A1 (en
Inventor
Rémi Delansorne
Paule Bonnet
Jacques Paris
Original Assignee
Theramex
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Theramex filed Critical Theramex
Publication of PL346939A1 publication Critical patent/PL346939A1/xx
Publication of PL200693B1 publication Critical patent/PL200693B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/24—Follicle-stimulating hormone [FSH]; Chorionic gonadotropins, e.g. HCG; Luteinising hormone [LH]; Thyroid-stimulating hormone [TSH]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A61P5/04—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin for decreasing, blocking or antagonising the activity of the hypothalamic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie a-cyklodekstryny lub jej pochodnej i zaróbek odpo- wiednich do podawania zo ladkowo-jelitowego, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do do- starczania zo ladkowo-jelitowego analogu peptydu LH-RH. Przedmiotem wynalazku s a tak ze doustne kompozycje farmaceutyczne zawieraj ace analogi peptydowe LH-RH w po laczeniu z a-cyklodekstryn a lub jej pochodn a. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy zastosowania α-cyklodekstryny lub jej pochodnych do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych do podawania doustnego analogów peptydowych LH-RH (hormonu uwalniającego hormon luteinizujący).
Naturalne i zmodyfikowane cyklodekstryny (CD) to znane składniki stosowane w wielu preparatach farmaceutycznych, które wykorzystują jedną lub kilka z ich właściwości związanych z rozpuszczaniem i utrwalaniem leków (Loftsson i Brewster, 1996, J. Pharm. Sci., 85 (10): 1017-1025) lub ogólnym ulepszeniem dostarczania leku in vivo (Rajewski i Stella, 1996, J. Pharm. Sci., 85 (11): 1142-1169). CD oznaczają cykliczne oligosacharydy zawierające, co najmniej 6 jednostek a-D-(+)-glukopiranozowych połączonych przez wiązania α (1-4) glukozydowe (Nash, Handbook of Pharmaceutical Excipients, red. Wade i Weller, 1994, American Pharmaceutical Association, Washington, i Pharmaceutical Press, London, str. 145-148); trzy najpospolitsze CD to α-, β- i γ-CD, które składają się odpowiednio z 6, 7 i 8 jednostek cukrowych. Liczne pochodne każdego typu CD można otrzymać przez losowe lub kontrolowane modyfikacje jednej, kilku lub wszystkich wolnych grup hydroksylowych ugrupowań cukrowych.
LH-RH stanowi neurohormon wytwarzany przez neurony podwzgórza i wydzielany we wrotnym układzie naczyniowym przysadki dla pobudzenia uwalniania hormonu luteinizującego (LH) i follikulotropiny (FSH) przez przysadkę. Z kolei, LH i FSH regulują funkcje wydzielania wewnętrznego i rozrodcze jajnika u samicy i jądra u samca. LH-RH stanowi peptyd o następującej strukturze: pGlu-His-TrpSer-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2. Przez lata zsyntetyzowano liczne analogi peptydowe LH-RH o wielkości normalnej lub zmniejszonej, liniowe lub cykliczne, zawierające aminokwasy naturalne, nienaturalne lub zmodyfikowane chemicznie, uzyskując mocne właściwości agonistyczne lub antagonistyczne (Karten i Rivier, 1986, Endocr. Rev., 7(1): 44-66; Dutta, 1988, Drugs of Future, 13(8): 761-787; Kutscher i in., 1997, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 36: 2148-2161). Jednak, ze względu na swoją całkowitą lub częściową strukturę peptydową, wszystkie te analogi wykazują złą dostępność biologiczną i aktywność biologiczną po podaniu doustnym.
Jak dotąd, opisywano tylko inne niż doustne podawanie analogów peptydowych LH-RH. Na przykład, Matsubara i in. (1996, J. Pharm. Sci., 84(11): 1295-1300) opisują zawierający buserelinę preparat do nosa, na podstawie dimetylo-e-CD, o polepszonej dostępności biologicznej.
Istnieje więc, dla wygody pacjenta, zapotrzebowanie na uzyskanie preparatów, które umożliwiają doustne podawanie analogów peptydowych LH-RH.
Obecnie niespodziewanie stwierdzono, że α-CD lub jej pochodne wzmagają aktywność biologiczną analogów peptydowych LH-RH przy podawaniu doustnym.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie α-cyklodekstryny lub jej pochodnej i zaróbek odpowiednich do podawania żołądkowo-jelitowego, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do dostarczania żołądkowo-jelitowego analogu peptydu LH-RH, przy czym ten analog peptydu ma wzór:
A1-A2-A3-A4- A5-A6-A7-A8-Pro-Z (A) w którym:
- A1 oznacza pGlu, DAla lub AcDNal;
- A2 oznacza His lub D-pClPhe;
- A3 oznacza Trp, DPal lub DAla;
- A4 oznacza Ser;
- A5 oznacza Tyr lub NicLys;
- A6 oznacza Gly, (S)-spirolaktam-Pro, DAla, DLeu, DPhe, DTrp, DNpg, DNal, DNicLys, DCit, DHCit, DAsn, DHArg, DSer(OBut) lub DHis, która jest niepodstawiona lub podstawiona na pierścieniu imidazolowym grupą benzylową;
- A7 oznacza Leu, Ada lub Npg, przy czym taki aminokwas jest niepodstawiony lub podstawiony przy N-alfa grupą (C1-C4) alkilową;
- A8 oznacza Arg lub IprLys;
-Z oznacza GlyNH2, D-AlaNH2, azaGlyNH2 lub grupę -NHR2, w której R2 oznacza (C1-C4) alkil; i przy czym pochodna α-cyklodekstryny jest wybrana z grupy składającej się z metylowanej α-cyklodekstryny, heksakis(2,3,6-tri-O-metylo)-α-cyklodekstryny, karboksymetylowanej α-cyklodekstryny, i fosfatowanej α-cyklodekstryny.
Korzystnie we wzorze (A):
- A1 oznacza pGlu;
- A2 oznacza His;
PL 200 693 B1
- A3 oznacza Trp;
- A5 oznacza Tyr;
- A6 oznacza Gly, (S)-spirolaktam-Pro, DAla, DLeu, DPhe, DTrp lub Dser(OBut);
- A7 oznacza Leu lub Npg;
- A8 oznacza Arg;
- Z oznacza GlyNH2, azaGlyNH2 lub grupę -NHR2, w której R2 oznacza etyl.
Korzystniej analog peptydu wybrany jest z grupy składającej się z leuproreliny, [Npg7]-leuproreliny, triptoreliny, [Npg7]-triptoreliny, gosereliny, [Npg7]-gosereliny, busereliny i [Npg7]-busereliny.
Korzystnie we wzorze (A):
- A1 oznacza DAla lub AcDNal;
- A2 oznacza DpClPhe;
- A3 oznacza DAla lub DPal;
- A6 oznacza DNicLys, DCit, lub DAsn;
- Z oznacza D-AlaNH2.
Korzystniej analog peptydu wybrany jest z grupy składającej się z antydu, [Npg7]-antydu, cetroreliksu, [Npg7]-cetroreliksu, abareliksu i [Npg7]-abareliksu.
Korzystnie pochodną α-cyklodekstryny stanowi heksakis(2,3,6-tri-O-metylo)-a-cyklodekstryna. Korzystnie kompozycja farmaceutyczna jest przeznaczona do leczenia niepłodności, stanów niedoczynności lub nadczynności gonad.
Korzystnie kompozycją farmaceutyczną jest środek antykoncepcyjny.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna jest przeznaczona do leczenia lub profilaktyki raka prostaty lub łagodnego przerostu prostaty.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna jest przeznaczona do leczenia lub profilaktyki raka piersi. Korzystnie kompozycja farmaceutyczna jest przeznaczona do leczenia lub profilaktyki łagodnych lub złośliwych nowotworów zależnych od hormonów płciowych.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna jest przeznaczona do leczenia lub profilaktyki łagodnych lub złośliwych nowotworów niezależnych od hormonów płciowych, ale wrażliwych na LH-RH.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna jest przeznaczona do leczenia lub profilaktyki łagodnych lub złośliwych zaburzeń limfoproliferacyjnych.
Tak więc, zgodnie z wynalazkiem opracowano zastosowanie α-cyklodekstryny lub jej pochodnych do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych do podawania doustnego analogów peptydowych LH-RH.
Przykłady analogów peptydowych LH-RH, które można zastosować zgodnie z wynalazkiem, obejmują analogi opisane w międzynarodowych zgłoszeniach patentowych WO 98/21229 i WO
98/55505, których zawartość stanowi odnośnik dla niniejszego opisu, jak również normalnych agonistów i antagonistów LH-RH, takich jak na przykład buserelina, nafarelina, leuprorelina, goserelina, histrelina, triptorelina, deslorelina, lutrelina, aworelina, cetroreliks, antyd, ganireliks, azalina B, antareliks, detireliks, ramoreliks, tevereliks lub abareliks.
Zgodnie z wynalazkiem analogi peptydowe mogą mieć wzór (NR ID. SEKW.: 1):
A1-A2-A3- A4-A5-A6-A7-A8-Pro-Z (A) w którym:
- A1 oznacza pGlu; D-pGlu; Sar; AcSar; Pro lub jej pochodną taką jak AcPro, ForPro, OH-Pro, Ac-OH-Pro, dehydro-Pro lub Ac-dehydro-Pro; Ser; D-Ser; Ac-D-Ser; Thr; D-Thr; Ac-D-Thr; lub D-aminokwas aromatyczny, który może być zacylowany, taki jak D-Phe, D-HPhe, D-Tyr, D-HTyr, D-Trp, D-2MeTrp, D-Nal, D-1Nal, D-difenylo-Ala, D-Bal, D-Pal, D-4Pal lub D-Qal, gdzie D-Phe, D-HPhe, D-Tyr, D-HTyr, i D-Trp mogą być podstawione przez jeden lub więcej chlorowców, grup (C1-C4)alkilowych, (C1-C4)alkoksylowych, nitrowych lub trifluorometylowych;
- A2 oznacza wiązanie bezpośrednie; His; lub D-aminokwas aromatyczny, taki jak D-Phe, D-HPhe,
D-Tyr, D-HTyr, D-Trp, D-2MeTrp, D-Nal, D-lNal, D-difenylo-Ala, D-Bal, D-Pal, D-4Pal lub D-Qal, gdzie D-Phe, D-HPhe, D-Tyr, D-HTyr i D-Trp mogą być podstawione przez jeden lub więcej chlorowców, grup (C1-C4)alkilowych, (C1-C4)alkoksylowych, nitrowych lub trifluorometylowych;
- A3 oznacza L- lub D-aminokwas aromatyczny, taki jak Phe, HPhe, Tyr, HTyr, Trp, 2MeTrp,
Nal, INal, difenylo-Ala, Bal, Pal, 4Pal lub Qal, gdzie Phe, HPhe, Tyr, HTyr i Trp mogą być podstawione przez jeden lub więcej chlorowców, grup (C1-C4)alkilowych, (C1-C4)alkoksylowych, nitrowych lub trifluorometylowych;
- A4 oznacza Ala, Ser, D-Ser, MeSer, Ser(OBut), Ser(OBut) lub Thr;
PL 200 693 B1
- A5 oznacza L-aminokwas aromatyczny, taki jak Phe, HPhe, Tyr, HTyr, Trp, 2MeTrp, Nal, INal, difenylo-Ala, Bal, Pal, 4Pal lub Qal, gdzie Phe, HPhe, Tyr, HTyr i Trp mogą być podstawione przez jeden lub więcej chlorowców, grup (C1-C4)alkilowych, (C1-C4)alkoksylowych, nitrowych lub trifluorometylowych i/lub N-alfa-podstawione przez grupę (C1-C4)alkilową ewentualnie podstawioną przez jeden lub kilka atomów fluoru; lub L- lub D-aminokwas zasadowy, taki jak Arg, HArg, Orn, Lys, HLys, Cit, HCit, APhe lub ACha, gdzie Arg i HArg mogą być N-podstawione przez grupę (C1-C6)alkilową lub (C3C6)cykloalkilową na jednym lub obu atomach azotu, i gdzie Orn, Lys, HLys, APhe i ACha mogą być Npodstawione przez jedną lub dwie grupy (C1-C6)alkilowe lub (C3-C6)cykloalkilowe, albo przez grupę aminotriazolilową lub nikotynoilową, izonikotynoilową, 6-metylo-nikotynoilową, glicylonikotynoilową, nikotynyloazaglicylową, furylową, glicylo-furylową, furylo-azaglicylową, pirazynylową, pirazynylokarbonylową, pikolinoilową, 6-metylo-pikolinoilową, shikimylową {(3R,4S,5R)-3,4,5-trihydroksy-1-cykloheksenokarbonylową}, shikimylo-glicylową, Fmoc lub Boc;
- A6 oznacza Gly; (S)-spirolaktam-Pro; D-Pro; D-Ser; D-Thr; D-Cys; D-Met; D-Asn; D-Pen; D-(S-Me)Pen; D-(S-Et)Pen; D-Ser(OBut); D-Asp(OBut); D-Glu(OBut); D-Thr(OBufc); D-Cys(OBut); D-Ser(OR1), gdzie R1 oznacza ugrupowanie cukrowe; aza-aminokwas taki jak azaGly lub azaAla; D-His, która może być podstawiona na pierścieniu imidazolowym przez grupę (C1-C6)alkilową, (C2-C7)acylową lub benzylową; D-aminokwas alifatyczny z łańcuchem bocznym (C1-C8)alkilowym lub (C3-C6)cykloalkilowym taki jak D-Ala, D-Abu, D-Aib, D-3Aib, D-Val, D-Nva, D-Leu, D-Ile, D-Tle, D-Nle, D-Hol, D-Npg, D-CPa, D-Cpa, D-Cba lub D-Cha; D-aminokwas aromatyczny, taki jak D-Phe, D-HPhe, D-Tyr, D-HTyr, D-Trp, D-2MeTrp, D-Nal, D-lNal, D-difenylo-Ala, D-antrylo-Ala, D-fenantrylo-Ala, D-benzhydrylo-Ala, D-fluorenylo-Ala, D-Bal, D-Pal, D-4Pal lub D-Qal, gdzie D-Phe, D-HPhe, D-Tyr, D-HTyr i D-Trp mogą być podstawione przez jeden lub więcej chlorowców, grup (C1-C4)alkilowych, (C1-C4)alkoksylowych, nitrowych lub trifluorometylowych; D-cykloheksadienylo-Gly; D-perhydronaftyloAla; D-perhydrodifenylo-Ala; lub L- lub D-aminokwas zasadowy, taki jak Arg, HArg, Orn, Lys, HLys, Cit, HCit, APhe lub ACha, gdzie Arg i HArg mogą być N-podstawione przez grupę (C1-C6)alkilową lub (C3-C6)cykloalkilową na jednym lub obu atomach azotu, i gdzie Orn, Lys, HLys, APhe i ACha mogą być N-podstawione przez jedną lub dwie grupy (C1-C6)alkilowe lub (C3-C6)cykloalkilowe, albo przez grupę aminotriazolilową lub nikotynoilową, izonikotynoilową, 6-metylo-nikotynoilową, glicylonikotynoilową, nikotynylo-azaglicylową, furylową, glicylo-furylową, furylo-azaglicylową, pirazynylową, pirazy-nylo-karbonylową, pikolinoilową, 6-metylo-pikolinoilową, shikimylową, shikimylo-glicylową, Fmoc lub Boc;
- A7 oznacza liniowy, rozgałęziony lub cykliczny L-aminokwas alifatyczny mają cy 3 do 20 atomów węgla, taki jak Ala, Abu, Aib, 3Aib, Val, Nva, Leu, Ile, Tle, Nie, Hol, Npg, CPa, Cpa, Cba, Cha lub Ada, który może być N-alfa-podstawiony przez grupę (C1-C4)alkilową ewentualnie podstawioną przez jeden lub kilka atomów fluoru;
- A8 oznacza L- lub D-aminokwas zasadowy, taki jak Arg, HArg, Orn, Lys, HLys, Cit, HCit, APhe lub ACha, gdzie Arg lub HArg mogą być N-podstawione przez grupę (C1-C6)alkilową lub (C3-C6)cykloalkilową na jednym lub obu atomach azotu, i gdzie Orn, Lys, HLys, APhe lub ACha mogą być N-podstawione przez jedną lub dwie grupy (C1-C6)alkilowe lub (C3-C6) cykloalkilowe, albo przez grupę aminotriazolilową lub nikotynoilową, izonikotynoilową, 6-metylo-nikotynoilową, glicylo-nikotynoilową, nikotynylo-azaglicylową, furylową, glicylo-furylową, furylo-azaglicylową, pirazynylową, pirazynylokarbonylową, pikolinoilową, 6-metylo-pikolinoilową, shikimylową, shikimylo-glicylową, Fmoc lub Boc;
- Z oznacza GlyNH2; D-AlaNH2; azaGlyNH2; lub grupę -NHR2, gdzie R2 oznacza grupę (C1-C4)alkilową, która może być podstawiona przez grupę hydroksylową albo jeden lub kilka atomów fluoru; grupę (C3-C6)cykloalkilową; albo rodnik heterocykliczny wybrany z grupy obejmującej grupę morfolinylową, pirolidynylową i piperydylową;
jak również ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. W niniejszym opisie określenie „grupa (C1-C4)alkilowa” oznacza grupy metylową, etylową, n-propylową, izo-propylową, n-butylową, izo-butylową, sec-butylową i tert-butylową.
Określenie „grupa (C1-C6)alkilowa” oznacza grupy metylową, etylową, n-propylową, izo-propylową, n-butylową, izo-butylową, sec-butylową, tert-butylową, n-pentylową, izo-pentylową, sec-pentylową, tert-pentylową i heksylową.
Określenie „grupa (C1-C8)alkilowa” oznacza grupy metylową, etylową, n-propylową, izopropylową, n-butylową, izo-butylową, sec-butylową, tert-butylową, n-pentylową, izo-pentylową, sec-pentylową, tert-pentylową, heksylową, heptylową i oktylową.
Określenie „grupa (C1-C4)alkoksylowa” oznacza grupę -OR, gdzie R oznacza grupę (C1-C4)alkilową.
PL 200 693 B1
Określenie „grupa (C2-C7)acylowa” oznacza grupę -COR, gdzie R oznacza grupę (C1-C6)alkilową. Określenie „grupa (C3-C6)cykloalkilowa” oznacza grupy cyklopropylową, cyklobutylową, cyklopentylową i cykloheksylową.
Określenie „ugrupowanie cukrowe” oznacza D- lub L-pentozy lub heksozy i ich arainopochodne. Określenie „analogi LH-RH” oznacza peptydy, w których w sekwencji LH-RH co najmniej jeden aminokwas został zmodyfikowany.
Określenie „(S)spirolaktam-Pro” oznacza resztę o wzorze:
Określenie „podawanie doustne” oznacza dostarczanie analogów peptydowych do przewodu pokarmowego przy pomocy doustnego preparatu lub kompozycji. Analogów peptydomimetycznych LH-RH zdefiniowanych przez nieobecność co najmniej jednego amidowego wiązania peptydowego, których przykłady w ostatnim przeglądzie podali Kutscher i in. (1997, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 36: 2148-2161), nie uważa się za leżące w zakresie niniejszego wynalazku. W niniejszym opisie i w zastrzeż eniach stosuje się nastę pują ce skróty:
Abu : kwas 2-aminomasłowy Ac : acetyl
ACha : aminocykloheksyloalanina Aib : kwas 2-aminoizomasłowy
3Aib : kwas 3-aminoizomasłowy Ala : alanina
AlaNH2 : alaninamid APhe : p-aminofenyloalanina
Arg : arginina Asp : kwas asparaginowy
azaAla : aza-alanina azaGly : Aza-glicyna
azaGlyNH2 : azaglicynamid Bal : benzotienyloalanina
Boc : tert-butoksykarbonyl Cba : cyklobutyloalanina
Cha : cykloheksyloalanina Cit : cytrulina
CPa : cyklopropyloalanina Cpa : cylopentyloalanina
Fmoc : fluorenylometoksykarbonyl For : formyl
Glu : kwas glutaminowy Gly : glicyna
GlyNH2 : glicynamid HArg : homoarginina
HCit : homocytrulina His : histydyna
HLys : homolizynaizoleucyna Hol : homoleucyna
PL 200 693 B1
Ile : izoleucyna IprLys : N'-izopropylolizyna
Leu : leucyna Lys : lizyna
MeSer : N-metyloseryna Met : metionina
Nal : 3-(2-naftylo)alanina 1Nal : 3-(1-naftylo)alanina
NEt : N-etyloamid NicLys : N'-nikotynoilolizyna
Nle : norleucyna Npg : neopentyloglicyna
Nva : norwalina OBut : tert-butoksyl
OBzl : ester benzylowy Orn : ornityna
Pal : 3-(3-pirydylo)alanina pClPhe : 3-(4-chlorofenylo)-alanina
Pen : penicylamina pGlu : kwas piroglutaminowy
Phe : fenyloalanina Pro : prolina
Qal : 3-(3-chinolilo)alanina Sar : sarkozyna
Ser : seryna (S-Me)Pen : S-metylopenicylamina
(S-Et)Pen : S-etylopenicylamina Thr : treonina
Tle : tert-leucyna Trp : tryptofan
Tyr : tyrozyna Val : walina
Ada : adamantyloalanina HPhe : homofenyloalanina
MeNpg : N-metyloneopentyloglicyna 4Pal : 3-(4-pirydylo)alanina
HTyr : homotyrozyna 2MeTrp : 2-metylotryptofan
Bzl : benzyl SPL : (S)spirolaktam-Pro
Asn : asparagina MeLeu : N-metyloleucyna
MeTyr : N-metylotyrozyna MeHTyr : N-metylohomotyrozyna
Zalecana grupa analogów peptydowych (A) obejmuje peptydy o wzorze (NR ID. SEKW.: 2): A1-His-A3-A4-A5-A6-A7-A8-Pro-Z (I) w którym:
- A1 oznacza pGlu, Sar lub AcSar;
- A3 oznacza L-aminokwas aromatyczny, taki jak Phe, HPhe, Tyr, HTyr, Trp, 2MeTrp, Nal, INal, difenylo-Ala, Bal, Pal, 4Pal lub Qal, gdzie Phe, HPhe, Tyr, HTyr i Trp mogą być podstawione przez
PL 200 693 B1 jeden lub więcej chlorowców, grup (C1-C4)alkilowych, (C1-C4)alkoksylowych, nitrowych lub trifluorometyłowych;
- A4 oznacza Ala, Ser, D-Ser, MeSer, Ser(OBut), Ser(OBzl) lub Thr;
- A5 oznacza L-aminokwas aromatyczny, taki jak Phe, HPhe, Tyr, HTyr, Trp, 2MeTrp, Nal, INal, difenylo-Ala, Bal, Pal, 4Pal lub Qal, gdzie Phe, HPhe, Tyr, HTyr i Trp mogą być podstawione przez jeden lub więcej chlorowców, grup (C1-C4)alkilowych, (C1-C4)alkoksylowych, nitrowych lub trifluorometylowych;
- A6 oznacza Gly; D-Pro; (S)-spirolaktam-Pro; D-Ser; D-Thr; D-Cys; D-Met; D-Pen; D-(S-Me)Pen; D-(S-Et)Pen; D-Ser(OBut); D-Asp(OBut); D-Glu(OBut); D-Thr(OBut); D-Cys(OBut); D-Ser(OR1), gdzie R1 oznacza ugrupowanie cukrowe; saza-aminokwas taki jak azaGly lub azaAla; D-His, która może być podstawiona na pierścieniu imidazolowym przez grupę (C1-C6)alkilową lub benzylową; D-aminokwas alifatyczny z łańcuchem bocznym (C1-C8)alkilowym lub (C3-C6)cykloalkilowym taki jak D-Ala, D-Abu, D-Aib, D-3Aib, D-Val, D-Nva, D-Leu, D-Ile, D-Tle, D-Nle, D-Hol, D-Npg, D-CPa, D-Cpa, D-Cba lub D-Cha; D-aminokwas aromatyczny, taki jak D-Phe, D-HPhe, D-Tyr, D-HTyr, D-Trp, D-2MeTrp, D-Nal, D-lNal, D-difenylo-Ala, D-antrylo-Ala, D-fenantrylo-Ala, D-benzhydrylo-Ala, D-fluorenylo-Ala, D-Bal, D-Pal, D-4Pal lub D-Qal, gdzie D-Phe, 15 DHPhe, D-Tyr, D-HTyr i D-Trp mogą być podstawione przez jeden lub więcej chlorowców, grup (C1-C4)alkilowych, (C1-C4)-alkoksylowych, nitrowych lub trifluorometylowych; D-cykloheksadienylo-Gly; D-perhydronaftylo-Ala; D-perhydrodifenylo-Ala; lub D-aminokwas zasadowy, -taki jak D-Arg, D-HArg, D-Orn, D-Lys, D-HLys, D-Cit, D-HCit, D-APhe ewentualnie podstawiony przez grupę aminotriazolilową lub D-ACha, gdzie D-Arg i D-HArg mogą być N-podstawione przez grupy (C1-C6)alkilową lub (C3-C6)cykloalkilowe, lub przez Fmoc lub Boc;
- A7 oznacza liniowy, rozgałęziony lub cykliczny L-aminokwas alifatyczny mają cy 3 do 20 atomów węgla, taki jak Ala, Abu, Aib, 3Aib, Val, Nva, Leu, Ile, Tle, Nie, Hol, Npg, CPa, Cpa, Cba, Cha lub Ada, który może być N-alfa-podstawiony przez grupę (C1-C4)alkilową ewentualnie podstawioną przez jeden lub kilka atomów fluoru;
- A8 oznacza L-aminokwas zasadowy, taki jak Arg, HArg, Orn, Lys, HLys, Cit, HCit, APhe ewentualnie podstawione przez grupę aminotriazolilową, lub ACha;
- Z oznacza GlyNH2; azaGlyNh2; lub grupę -NHR2, gdzie R2 oznacza grupę (C1-C4)alkilową, która może być podstawiona przez grupę hydroksylową albo jeden lub kilka atomów fluoru;
grupę (C3-C6)cykloalkilową; albo rodnik heterocykliczny wybrany z grupy obejmującej grupę morfolinylową, pirolidynylową i piperydylową;
Jak również ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Wśród analogów peptydowych o wzorze (I), zalecane są analogi o wzorze (NR ID. SEKW.: 3): pGlu-His-A3-Ser-A5-A6-A7-Arg-Pro-Z (II) w którym:
- A3 i A5 oznaczają L-aminokwasy aromatyczne, jak zdefiniowano dla (I);
- A6 oznacza jak zdefiniowano dla (I);
- A7 oznacza Leu, Tle, Nie, Hol, Npg, Cha lub Ada, które mogą być N-alfa-podstawione przez grupę metylową lub etylową ewentualnie podstawioną przez jeden lub kilka atomów fluoru;
- Z oznacza jak zdefiniowano dla (I);
jak również ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Szczególnie zalecane są analogi peptydowe o wzorze (NR ID. SEKW.: 4):
pGlu-His-A3-Ser-A5-A6-A7-Arg-Pro-Z (III) w którym:
- każ dy z A3 i A5 niezależ nie oznacza Phe, Tyr, Trp, 2MeTrp, HPhe, HTyr, Nal, INal, Bal, Pal, 4Pal, lub pClPhe;
- A6 oznacza (S)-spirolaktam-Pro; Gly; D-Pro; D-Ser(OBut); D-Asp(OBut); D-Glu(OBut); D-Thr(OBuM; D-CystOBut); D-His lub D-His(Bzl); D-Ala, D-Leu, D-Tle, D-Nle, D-Hol, D-Npg lub D-Cha; D-Phe, D-HPhe., D-Tyr, D-HTyr, D-Trp, 5 D-2MeTrp, D-Nal, D-lNal, D-Bal, D-Pal, D-4Pal, lub D-pClPhe; D-cykloheksadienylo-Gly; D-perhydronaftylo-Ala; D-perhydro-difenylo-Ala; lub D-APhe ewentualnie podstawioną przez grupę aminotriazolilową;
- A7 oznacza Leu, Npg lub Cha, które mogą być N-alfa-podstawione przez grupę metylową;
- Z oznacza GlyNH2; azaGlyNH2 lub -NC2Hs.
Także szczególnie zalecane są analogi peptydowe o wzorze (NR ID. SEKW.: 5): pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-A6-A7-Arg-Pro-Z (IV) w którym:
PL 200 693 B1
- A6 oznacza (S)-spirolaktam-Pro, D-Leu, D-Ala, D-Nal, D-Phe, D-Ser(OBut) lub D-Trp;
- A7 oznacza Leu, MeLeu, Npg lub MeNpg;
- Z oznacza GlyNH2; azaGlyNH2 lub -NC2H5.
Szczególnie zalecane są analogi peptydowe o wzorze (I) do (IV), w których A7 oznacza Npg. Reprezentatywne analogi peptydowe o wzorze (I) do (IV) to leuprorelina, [Npg7]-leuprorelina, triptorelina, [Npg7]-triptorelina, goserelina, [Npg7]-goserelina, buserelina i [Npg7]-buserelina.
Inna zalecana grupa analogów peptydowych (A) obejmuje peptydy o wzorze (NR ID. SEKW.: 6):
A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-Pro-Z (I') w którym:
- A1 oznacza pGlu; D-pGlu; Sar; AcSar; Pro lub jej pochodną taką jak AcPro, ForPro, OH-Pro, Ac-OH-Pro, dehydro-Pro lub Ac-dehydro-Pro; Ser; D-Ser; Ac-D-Ser; Thr; D-Thr; Ac-D-Thr; lub D-aminokwas aromatyczny, który może być zacylowany, korzystnie acetylowany, taki jak D-Phe, D-HPhe, D-Tyr, D-Trp, D-Nal, D-1Nal, D-difenylo-Ala, D-Bal, D-Pal, D-4Pal lub D-Qal, gdzie D-Phe i D-Trp mogą być podstawione przez jeden lub więcej chlorowców, grup (C1-C4)alkilowych, (C1-C4)alkoksylowych, nitrowych lub trifluorometylowych;
- A2 oznacza wiązanie bezpoś rednie lub D-aminokwas aromatyczny, taki jak D-Phe, D-HPhe, D-Tyr, D-Trp, D-Nal, D-INal, D-difenylo-Ala, D-Bal, D-Pal, D-4Pal lub D-Qal, gdzie D-Phe i D-Trp mogą być podstawione przez jeden lub więcej chlorowców, grup (C1-C4)alkilowych, (C1-C4)alkoksylowych, nitrowych lub trifluorometylowych;
- A3 oznacza L- lub D-aminokwas aromatyczny, taki jak Phe, HPhe, Tyr, Trp, Nal, INal, difenyloAla, Bal, Pal, 4Pal lub Qal, gdzie Phe i Trp mogą być podstawione przez jeden lub więcej chlorowców, grup (C1-C4)alkilowych, (C1-C4)alkoksylowych, nitrowych lub trifluorometylowych;
- A4 oznacza Ala, Ser, D-Ser, MeSer, Ser (OBut), Ser(OBzl) lub Thr;
A5 oznacza L-aminokwas aromatyczny, taki jak Phe, HPhe, Tyr, HTyr, Trp, Nal, INal, difenyloAla, Bal, Pal, 4Pal lub Qal, gdzie Phe, Tyr, HTyr i Trp mogą być podstawione przez jeden lub więcej chlorowców, grup (C1-C4)alkilowych, (C1-C4)alkoksylowych, nitrowych lub trifluorometylowych i/lub N-alfa-podstawione przez grupę (C1-C4)alkilową ewentualnie podstawioną przez jeden lub kilka atomów fluoru; lub L- lub D-aminokwas zasadowy, taki jak Arg, HArg, Orn, Lys, HLys, Cit, HCit, APhe lub ACha, gdzie Arg i HArg mogą być N-podstawione przez grupę (C1-C6)alkilową lub (C3-C6)cykloalkilową na jednym lub obu atomach azotu, i gdzie Orn, Lys, HLys, APhe i ACha mogą być N-podstawione przez jedną lub dwie grupy (C1-C6)alkilowe lub (C3-C6)cykloalkilowe, lub przez grupy nikotynoilową, izonikotynoilową, 6-metylo-nikotynoilową, glicylo-nikotynoilową, nikotynylo-aza-glicylową, furylową, glicylo-furylową, furylo-azaglicylową, pirazynylową, pirazynylo-karbonylową, pikolinoilową, 6-metylopikolinoilową, shikimylową, shikimylo-glicylową, Fmoc lub BoC;
- A6 oznacza Gly; (S)-spirolaktam-Pro; D-Pro; D-Ser; D-Thr; D-Cys; D-Met; D-Asn; D-Pen; D-(S-Me)Pen; D-(S-Et)Pen; D-Ser(OBut); D-Asp(OBut); D-Glu(O-But); D-Thr(O-But); D-Cys(O-But); D-Ser (O-R1), gdzie R1 oznacza ugrupowanie cukrowe; D-aminokwas alifatyczny z łańcuchem bocznym (C1-C8)alkilowym lub (C3-C6)cykloalkilowym taki jak D-Ala, D-Abu, D-Aib, D-3Aib, D-Val, D-Nva, D-Leu, D-Ile, D-Tle, D-Nle, D-Hol, D-Npg, D-CPa, D-Cpa, D-Cba lub D-Cha; D-aminokwas aromatyczny, taki jak D-Phe, D-HPhe, D-Tyr, D-Trp, D-Nal, D-1Nal, D-difenylo-Ala, D-antrylo-Ala, D-fenantryloAla, D-benzhydrylo-Ala, D-fluorenylo-Ala, D-Bal, D-Pal, D-4Pal lub D-Qal, gdzie D-Phe i D-Trp mogą być podstawione przez jeden lub więcej chlorowców, grup (C1-C4)alkilowych, (C1-C4)alkoksylowych, nitrowych lub trifluorometylowych; D-cykloheksadienylo-Gly; D-perhydro-naftylo-Ala; D-perhydrodifenylo-Ala; lub L- lub D-aminokwas zasadowy, taki jak Arg, HArg, Orn, Lys, HLys, Cit, HCit, APhe lub ACha, gdzie Arg i HArg mogą być N-podstawione przez grupę (C1-C6)alkilową lub (C3-C6)cykloalkilową na jednym lub obu atomach azotu, i gdzie Orn, Lys, HLys, APhe i ACha mogą być N-podstawione przez jedną lub dwie grupy (C1-C6)alkilowe lub (C3-C6)cykloalkilowe, lub przez grupy nikotynoilową, izo-nikotynoilową, 6-metylo-nikotynoilową, glicylo-nikotynoilową, nikotynylo-azaglicylową, furylową, glicylo-furylową, furylo-azaglicylową, pirazynylową, pirazynylo-karbonylową, pikolinoilową, 6-metylopikolinoilową, shikimylową, shikimylo-glicylową, Fmoc lub Boc;
- A7 oznacza liniowy, rozgałęziony lub cykliczny L-aminokwas alifatyczny mający 3 do 20 atomów węgla, taki jak Ala, Abu, Aib, 3Aib, Val, Nva, Leu, Ile, Tle, Nie, Hol, Npg, CPa, Cpa, Cba, Cha lub Ada, który może być N-alfa-podstawiony przez grupę (C1-C4)alkilową ewentualnie podstawioną przez jeden lub kilka atomów fluoru;
- A8 oznacza L- lub D-aminokwas zasadowy, taki jak Arg, HArg, Orn, Lys, HLys, Cit, HCit, APhe lub ACha, gdzie Arg i HArg mogą być N-podstawione przez grupę (C1-C6)alkilową lub (C3-C6)cykloalkilową na
PL 200 693 B1 jednym lub obu atomach azotu, i gdzie Orn, Lys, HLys, APhe i ACha mogą być N-podstawione przez jedną lub dwie grupy (C1-C6)alkilowe lub (C3-C6)cykloalkilowe, lub przez grupy nikotynoilową, izonikotynoilową, 6-metylo-nikotynoilową, glicylo-nikotynoilową, nikotynylo-azaglicylową, furylową, glicylo-furylową, furylo-azaglicylową, pirazynylową, pirazynylo-karbonylową, pikolinoilową, 6-metylo-pikolinoilową, shikimylową, shikimylo-glicylową, Fmoc lub Boc;
- Z oznacza GlyNH2 lub D-AlaNH2;
jak również ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Wśród peptydów o wzorze (I'), zalecane są peptydy o wzorze (NR ID. SEKW.: 7): Ac-D-Nal-D-pClPhe-D-Pal-Ser-A5-A6-A7-A8-Pro-D-AlaNH2 (II') w którym:
- A5 oznacza Tyr, HTyr, MeTyr, MeHTyr, NicLys lub IprLys;
- A6 oznacza (S)-spirolaktam-Pro, D-Arg, D-NicLys, D-IprLys, D-Cit, D-HCit lub D-Asn;
- A7 oznacza Leu, MeLeu, Npg lub MeNpg;
- A8 oznacza Arg, NicLys lub IprLys;
i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Szczególnie zalecane są analogi peptydowe o wzorze (I') i (II'), w których A7 oznacza Npg.
Reprezentatywne analogi peptydowe o wzorze (I') i (II') to antyd, [Npg7]-antyd, cetroreliks, [Npg7]-cetroreliks, abareliks i [Npg7]-abareliks.
Inne zalecane analogi peptydowe obejmują analogi o wzorze (A), gdzie A6 oznacza jak tam zdefiniowano z wyjątkiem D-Asn.
Przykłady soli z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami stanowią sole z kwasami mineralnymi, takie jak na przykład chlorowodorek, broraowodorek, siarczan, fosforan, boran, wodorosiarczan, diwodorofosforan lub azotan, i sole z kwasami organicznymi, takie jak na przykład octan, szczawian, winian, bursztynian, maleinian, fumaran, glukonian, cytrynian, embonian, jabłczan, askorbinian, benzoesan, p-toluenosulfonian lub naftalenosulfonian.
Przykłady soli z farmaceutycznie dopuszczalnymi zasadami stanowią sole z metalami alkalicznymi lub ziem alkalicznych, takimi jak: sód, potas, wapń lub magnez, i sole z zasadami organicznymi, takimi jak aminy, trometamol, N-metyloglutamina, itp.
Peptydy stosowane w niniejszym wynalazku można wytworzyć znanymi technikami chemii peptydów, takimi jak na przykład synteza peptydów w roztworze lub synteza peptydów w fazie stałej. W ogólności, te techniki obejmują stopniowe dodawanie jednego lub więcej aminokwasów - które mogą być dogodnie zabezpieczone - do tworzonego łańcucha peptydowego. Można zrobić odniesienie na przykład do Synthetic Peptides: a user's guide, red. G.A. Grant, 1992, UWBC Biotechnical Resource Series, Washington University Press, Saint-Louis, USA.
Każda cząsteczka α-CD ma odpowiednio 6 pierwszorzędowych grup hydroksylowych i 12 drugorzędowych grup hydroksylowych, odpowiadających grupom 6-OH oraz grupom 2- i 3-OH każdej z 6 jednostek glukopiranozowych. Inny ogólny aspekt niniejszego wynalazku dotyczy α-CD i jej pochodnych, które definiuje się jako wynik modyfikacji chemicznych lub biochemicznych, obejmujących ścisłą lub przeciętną liczbę między 1 i 18 grup hydroksylowych cząsteczki α-CD, w sposób losowy lub regioselektywny, przy jednym lub kilku różnych typach reakcji takich jak utlenianie, redukcja, alkilowanie, hydroksyalkilowanie, estryfikacja kwasami organicznymi lub mineralnymi, odwodnienie wewnątrzcząsteczkowe, tosylowanie, a następnie aminowanie redukcyjne lub podstawienie chlorowca, rozgałęzienie cukru lub dalsza polimeryzacja, i ich różne możliwe połączenia i mieszaniny. Przykłady pochodnych α-CD obejmują α-CD zmodyfikowaną jedną lub wieloma grupami wybranymi z grupy obejmującej grupę metylową, karboksy-metylową, etylową, butylową, oktylową, hydroksyetylową, hydroksypropylową, hydroksybutylową, acetylową, propionylową, butyrylową, sukcynilową, benzoilową, palmitylową, sulfonylową, toluenosulfonylową, aminową, aminopropylową, glukozylową, maltozylową, dimaltozylową, eter karboksy-metylowy, eter sulfobutylowy, i ester fosforanowy.
Zalecane pochodne α-CD obejmują metylowaną α-CD; heksakis(2,3,6-tri-O-metylo)-α-CD, znaną także jako „permetylowana” α-CD; karboksymetylowaną α-CD i fosforanowaną α-CD. Szczególnie zalecane przy zastosowaniu do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych tu opisanych są α-CD i heksakis(2,3,6-tri-O-metylo)-α-CD.
Jak wspomniano wyżej, α-CD lub jej pochodne wzmagają aktywność biologiczną analogów peptydowych LH-RH w doustnych kompozycjach farmaceutycznych.
Tak więc, zgodnie z wynalazkiem można wytworzyć doustne kompozycje farmaceutyczne, zawierające jako składnik aktywny analog peptydowy LH-RH, jak zdefiniowano powyżej w postaci połączenia
PL 200 693 B1 z α-CD lub jej pochodną, przy czym dane kompozycje są przewidziane do dostarczania do przewodu pokarmowego.
Peptydy zgodne ze wzorem ogólnym (I) wywierają aktywność agonistyczną na receptory LH-RH in vivo, co powoduje pobudzanie wydzielania LH przez przysadkę, co, u samców, pobudza wydzielanie testosteronu przez jądro.
Dorosłym samcom szczurów Sprague-Dawley doustnie podawano przez zgłębnik preparat doustny zawierający leuprorelinę (LEU, Bachem), triptorelinę (TRI, Bachem), deslorelinę (DES, Saxon Biochemicals), goserelinę (GOS, Saxon Biochemicals) lub inne następujące analogi przykładowe: przykład 1 ([(S)spirolaktam(Pro6, Npg7), desGly10-ProNEt9]LH-RH), przykład 2 ([D-Ala6, Npg7, desGly10-ProNEt9] LH-RH), przykład 3 ([Npg7]leuprorelina) , przykład 4 ([D-Phe6, Npg7, desGly10-ProNEt9]LH-RH), przykład 5 ([Npg7]triptorelina) i przykład 6 ([D-Ala6, desGly10-ProNet9]LH-RH, Bachem), w połączeniu z α-CD (Sigma lub Wacker Chemie). Dla porównania, te same leki agonistyczne podawano doustnie przez zgłębnik w normalnym nośniku wodnym nie zawierającym α-CD (przykłady porównawcze). Dla celów badań przesiewowych, pobierano próbki krwi po upływie 2 godzin od podania doustnego zwykłej dawki 2 nmol/szczura agonistów peptydowych LH-RH w roztworze wodnym zawierającym 10 lub 100 mM α-CD (tabele 1 i 2; fig. 1, 4 i 6). Dla celów kinetycznych, testowano wpływ 2 nmol/szczura związku z przykładu 3 z dodatkiem 100 mM α-CD lub bez, między 0,5 i 8 godzinami (fig. 2 i 5). ^Wpływ rosnących stężeń α- CD (5%, 10% lub 14%) testowano dla związku z przykładu 2 przy dawce 5 μg/kg po upływie 2 godzin od podania doustnego (fig. 3). Oznaczenia całkowitych poziomów testosteronu (Diagnostic System Laboratories) i LH (Amersham Pharmacia Biotech) przeprowadzono metodą testu radioimmunologicznego. W dwugodzinnych doświadczeniach przesiewowych każda grupa zawierała od 6 do 8 szczurów; każdy punkt w czasie badania kinetycznego badano na czterech zwierzętach.
T a b e l a 1: pobudzanie wydzielania testosteronu
Związek bez α-CD Całkowity poziom testosteronu w osoczu (nmol/l) (m ± sem) Związek z α-CD Całkowity poziom testosteronu w osoczu (nmol/l) (m ± sem)
Próba kontrolna 8,6 ± 3,32 Próba kontrolna (α-CD) 3,8 ± 0,66
Triptorelina 25,8 ± 3,14 Triptorelina (α-CD) 61,9 ± 6,01
Leuprorelina 26,3 ± 5,77 Leuprorelina (α-CD) 70,7 ± 4,06
Goserelina 21,4 ± 5,99 Goserelina (α-CD) 66,5 ± 6,19
Deslorelina 9,7 ± 2,41 Deslorelina (α-CD) 48,2 ± 7,29
Związek z przykładu 1 40,1 ± 6,78 Przykład 1 58,0 ± 8,75
Związek z przykładu 2 23,0 ± 8,54 Przykład 2 72,8 ± 4,64
Związek z przykładu 3 39,7 ± 8,11 Przykład 3 69,7 ± 3,6
Związek z przykładu 4 30,1 ± 5,86 Przykład 4 67,9 ± 9,11
Związek z przykładu 5 15,8 ± 4,24 Przykład 5 52,1 ± 6,99
Związek z przykładu 6 28,3 ± 4,56 Przykład 6 61,8 ± 5,10
Jak widać z powyższych wyników, jak również z fig. 1-4, preparaty doustne z α-CD znacznie wzmagają pobudzanie wydzielania testosteronu indukowane przez analogi LH-RH. Zwłaszcza sama deslorelina była nieaktywna przy tej dawce progowej równej 2 nmol/szczura, ale wykazywała znaczną siłę działania w preparacie z α-CD. Decydującą rolę odgrywaną przez α-CD pokazuje zależność stężeniowa jej działania: aktywność podawanego doustnie związku z przykładu 3 w połączeniu z 10 mM α-CD (0,972%) nie była znacząco polepszona (fig. 1); przy 5% (51,4 mM), α-CD wzmagała pobudzanie wydzielania testosteronu indukowane przez związek z przykładu 2 przez podawanie doustne, chociaż nie do maksymalnego poziomu, osiągniętego przy 10% (103 mM), jak również 14% (144 mM) (fig. 3).
Warto także zauważyć (patrz fig. 1 i 3), że β-CD, hydroksypropylo-e-CD (ΗΡ-β-CD) i γ-CD nie ma wpływu wzmagającego na pobudzanie wydzielania testosteronu indukowane przez analogi LH-RH.
PL 200 693 B1
T a b e l a 2: pobudzanie wydzielania LH
Związek bez α-CD Całkowity poziom LH w osoczu (ng/ml) (m + sem) Związek z α-CD Całkowity poziom LH w osoczu (ng/ml) (m ± sem)
Próba kontrolna 1,2 ± 0,11 Próba kontrolna (α-CD) 1,1 ± 0,10
Triptorelina 1,4 ± 0,10 Triptorelina (α-CD) 10,1 ± 2,54
Leuprorelina 1,2 ± 0,14 Leuprorelina (α-CD) 12,3 ± 2,03
Związek z przykładu 1 1,5 ± 0,19 Przykład 1 7,1 ± 1,68
Związek z przykładu 2 1,6 ± 0,14 Przykład 2 19,7 ± 3,70
Związek z przykładu 3 2,2 ± 0,58 Przykład 3 10,9 ± 1,66
Związek z przykładu 4 1,4 ± 0,17 Przykład 4 16,1 ± 5,22
Związek z przykładu 5 1,4 ± 0, 10 Przykład 5 3,2 ± 0,56
Jak widać z powyższych wyników, jak również z fig. 5-6, wpływ α-CD w preparatach doustnych zawierających analogi LH-RH wzmagający uwalnianie LH jest jeszcze wyraźniejszy niż wpływ na wydzielanie testosteronu: wszystkie testowane analogi LH-RH były nieaktywne, kiedy były podawane same w tej samej dawce równej 2 nmol/szczura, podczas gdy, zależnie od analogu, indukowały 3- do 16-krotny wzrost ponad poziomy prób kontrolnych, kiedy były podawane w połączeniu z α-CD.
Podobne lub nawet lepsze wyniki otrzymano dla pochodnych α-CD takich jak metylowana α-CD, heksakis(2,3,6-tri-O-metylo)-α-CD, karboksymetylowana α-CD lub fosforanowana α-CD. Wszystkie pochodne α-CD zostały nabyte z firmy Cyclolab (Budapest, Węgry). Porównywano wpływ pochodnych α-CD z wpływem samej α-CD na wzmaganie aktywności agonisty LH-RH z przykładu 3 przy podawaniu przez zgłębnik szczurom przy niskiej dawce równej 5 μg/kg doustnie: całkowite poziomy testosteronu w osoczu mierzono po upływie 2 godzin po podaniu (tabela 3).
T a b e l a 3: Pobudzanie wydzielania testosteronu przez związek z przykładu 3
Dawka (ng/kg doustnie) Typ cyklodekstryny (CD) (stężenie) poziomy testosteronu (ng/ml); (m ± sem) n szczurów
0 (próba kontrolna) brak 1,0 ±0,17 24
5 brak 3,4 ± 0,79 16
5 karboksymetylowana α-CD (50%) 6,9 ± 1,62 10
5 metylowana α-CD (30%) 7,1 ± 1,59 10
5 fosforanowana α-CD (30%) 7,4 ± 2,00 10
5 α-CD (10%) 10,0 ± 1,22 24
5 permetylowana a-CD (15%) 12, 9 ± 1,10 10
Testowane powyższe pochodne α-CD co najmniej podwajały wpływ związku z przykładu 3 przez podawanie doustne. Naturalna α-CD i jej pochodna permetylowana wydawały się szczególnie odpowiednie, dając odpowiednio 2,9- i 3,8- krotne wzmocnienie aktywności agonistycznej związku z przykładu 3 na testosteron przy tym poziomie dawki równym 5 μg/kg doustnie.
W dalszym doświadczeniu związek z przykładu 3 testowano z α-CD lub permetylowana α-CD przy jednakowym stężeniu równym 10%. Po upływie dwóch godzin od podania mierzono poziomy LH w osoczu dla ośmiu szczurów na grupę o tej samej dawce (fig. 7). Dawka 5 μg/kg doustnie samego związku z przykładu 3 nie wpływała na poziomy LH w tym momencie, zaś w tych warunkach doświadczalnych dawkami progowymi były wyraźnie 10 i 20 μg/kg.
Połączenie związku z przykładu 3 z 10% α-CD dało nieznaczne, ale wyraźne pobudzanie przy dawkach 5 i 10 μg/kg doustnie, i znacznie większy wpływ przy 20 μg/kg doustnie, w porównaniu z samym związkiem z przykładu 3 (ponad 5-krotne wzmocnienie aktywności uwalniania LH). Ponadto, połączenie związku z przykładu 3 z 10% permetylowanej α-CD spowodowało nawet wyższe wzmoc12
PL 200 693 B1 nienie: dawki równe 2,5, 5 i 10 μg/kg doustnie, które pozostawały nieaktywne, kiedy podawano sam związek z przykładu 3, dawały ostrą odpowiedź pobudzeniową zależną od dawki (fig. 7).
Peptydy zgodne ze wzorem ogólnym (I') wywierają aktywność antagonistyczną na receptory LH-RH in vivo, powodując w szczególności zahamowanie owulacji.
Testowano wpływ α-, β- i γ-CD na aktywność antyku (przykład antagonisty peptydowego LH-RH) przy podawaniu doustnym przez zgłębnik mającym normalny cykl rujowy dorosłym samicom szczurów Wistar między 1:30 i 3:00 po południu w dniu szczytu fazy estrogenowej, po co najmniej dwóch pełnych regularnych cyklach rujowych kontrolowanych przez codzienne wymazy śluzówki pochwy. Skuteczność przeciwowulacyjną sprawdzano następnego ranka, w dniu oczekiwanej rui, szukając w jajowodzie leczonych samic komórek jajowych. Obecność co najmniej jednej komórki jajowej potwierdzała, że występował pewien stopień owulacji spontanicznej, i tylko zupełną nieobecność komórki jajowej uznawano za skuteczne zahamowanie owulacji indukowane przez antagonistę LH-RH. Antyd rozpuszczano w nośniku złożonym z 20% (obj.) glikolu propylenowego w wodzie zawierającym 1% albuminy wołowej, do którego następnie dodawano 10% (wag./obj.) α-, β- albo γ-CD. Wyniki doświadczeń zestawiono w następującej tabeli 4.
T a b e l a 4: Zahamowanie owulacji przez podawanie doustne antyku
preparat doustny antyd ^g/szczura doustnie) n owulacji/ N leczonych szczurów procent zahamowania
tylko nośnik 0 24/24 0%
nośnik + α-CD (10%) 0 8/8 0%
tylko nośnik 200 8/8 0%
400 19/22 14%
600 5/8 44%
nośnik + α-CD (10%) 200 6/8 25%
400 6/22 73%
600 2/8 75%
nośnik + β-CD (10%) 400 7/7 0%
nośnik + γ-CD (10%) 400 7/7 0%
Sam z siebie nośnik z dodatkiem α-CD lub bez nie miał wpływu. Przy podawaniu doustnym progowa dawka skuteczna antydu wynosiła 400 μg/kg doustnie, przy czym tylko 3 zwierzęta spośród 22 wykazały zahamowanie owulacji. Beta- i γ-CD nie miały wpływu na minimalną aktywność antydu przy tym poziomie dawki.
Jednak α-CD znacznie zwiększała siłę działania antydu, od 14% do 73% zahamowania przy 400 μg/kg. Nawet dwukrotnie niższa dawka równa 200 μg/kg była nieco skuteczna (25% zahamowania) w połączeniu z 10% α-CD. Zatem do wzmagania aktywności antagonisty peptydowego LH-RH przez podawanie doustne była zdolna α-CD, ale nie β-, ani γ-CD.
Preparaty doustne można wytworzyć sposobami znanymi specjalistom, ogólnie jak następuje: .znaną ilość leku dodaje się do wodnego roztworu cyklodekstryny o dostatecznym stężeniu; oddziaływanie lekcyklodekstryna może zachodzić w roztworze lub zawiesinie w ciągu minut lub po wymieszaniu przez okres do 1 tygodnia w pożądanej temperaturze przy działaniu ultradźwięków lub bez, zależnie od natury leku i cyklodekstryny, i od ich względnych stężeń. Następnie powstałe połączenie lub kompleks lek-cyklodekstryna można dalej otrzymać w postaci suchej metodą sączenia, odwirowania, odparowania lub sublimacji.
Dla ilustracji, przykładowe połączenia analogów LH-RH z α-CD przedstawione dalej opisują podstawowy sposób wytwarzania preparatów tu opisanych w roztworze, mimo ich dalszego przerabiania do dowolnej właściwej postaci suchej, która wykorzystuje te same właściwości wzmacniające.
Takie preparaty mogą dalej zawierać jedną lub kilka innych farmaceutycznie właściwych zaróbek do podawania doustnego, takich jak laktoza, fruktoza, glukoza, sacharoza, cukier prasowany, sacharyna, powidon, krospowidon, stearynian magnezu, kaolin, bentonit, krzemionka koloidalna,
PL 200 693 B1 mannit, sorbit, skrobia i jej pochodne, celuloza mikrokrystaliczna lub sproszkowana, metyloceluloza, karboksymetyloceluloza, etyloceluloza lub inne celulozy zmodyfikowane chemicznie, inne cyklodekstryny, maltodekstryna, dekstrany, dekstryna, dekstroza, alginiany, pektyny, pektyniany, estry sorbitanu, polysorbate 80, chitosan, gumy guar lub ksantanowe, mono-, di- lub trietanoloamina, kwas oleinowy lub oleinian etylu, kwas stearynowy, woda, ciekła glukoza, glikol propylenowy, kwas mlekowy, kwas jabłkowy, etanol, mirystynian lub palmitynian izopropylu, glicerol, monooleinian glicerolu, monostearynian glicerolu, palmitostearynian glicerolu, lecytyna, triglicerydy o średnim lub krótkim łańcuchu, rozmaite oleje z kukurydzy, nasion bawełny, oliwa, olej arachidowy, sezamowy lub sojowy, itp. Te preparaty podaje się doustnie (lub przez zgłębnik nosowo-żołądkowy) w rozmaitych roztworach lub zawiesinach wodnych lub niewodnych takich jak rzeczywiste roztwory, syropy, eliksiry, kleiki, galaretki, żele, mleczka, mazidła, makro-, mikro- lub nanoemulsje, lub w rozmaitych postaciach stałych takich jak tabletki prasowane, powlekane, policzkowe, podjęzykowe, musujące lub odlewane, kapsułki twarde lub miękkie, pigułki, pastylki lub kapsułki z opłatków. Zalecanymi środkami do dostarczania składnika aktywnego są powłoki chroniące przed działaniem soku żołądkowego dla zwykłych stałych postaci dawkowania lub kapsułek miękkich, zawierających preparaty ciekłe, oraz postaci lub urządzenia do przedłużonego, opóźnionego lub zaprogramowanego uwalniania w żołądku, jelicie lub okrężnicy.
Głównym celem agonistów peptydowych LH-RH zgodnych ze wzorem (I) jest przysadka, ale opisywano bezpośrednie działanie na same gonady (jądro i jajnik), na grasicę i pewne linie komórek limfoidalnych, i na guzy piersi, prostaty, trzustki lub układu nerwowego. Wywierają one działanie na narządy docelowe wrażliwe na LH-RH albo stymulując aktywność przez krótkotrwałe podawanie ostre lub pulsacyjne albo wpływając hamująco poprzez podawanie powtarzane lub ciągłe, które indukuje odczulenie i regulację w dół receptorów LH-RH. W przypadku osi podwzgórze-przysadka-gonady długotrwałe podawanie powoduje tak zwaną „kastrację chemiczną”.
Głównym celem antagonistów peptydowych LH-RH zgodnych ze wzorem (I') jest także przysadka, gdzie wiążą się one z receptorami LH-RH i zapobiegają aktywności endogennego LH-RH. Przez ten mechanizm można zahamować oś przysadka-gonady. Można także wykorzystać programowane stosowanie antagonistów LH-RH uzyskując spontaniczne pobudzenie osi przysadka-gonady w dowolnym momencie przez zaprzestanie podawania ich we wł a ś ciwej chwili wcześ niej.
Zatem, agoniści lub antagoniści LH-RH zgodnie ze wzorem (A) są przydatni we wszystkich sytuacjach, gdzie trzeba zahamować, zapobiec, albo pobudzić działanie LH-RH. Analogi peptydowe tu opisane są szczególnie przydatne przy leczeniu chorób wrażliwych na LH-RH, a mianowicie chorób, w których potrzeba dział ania agonistycznego lub antagonistycznego do LH-RH.
Zgodnie z wynalazkiem, doustne kompozycje farmaceutyczne mogą znaleźć właściwe zastosowanie terapeutyczne u ludzi jak również u zwierząt, zależnie od dawek i trybów leczenia, w endokrynologii rozrodu i w leczeniu lub profilaktyce nowotworów łagodnych lub złośliwych zależnych od hormonów płciowych; wspomniane leczenie lub profilaktyka może obejmować równoległe i/lub sekwencyjne uzupełniające tryby lecznicze lub zapobiegawcze na podstawie innych środków hormonalnych lub przeciwnowotworowych. Wrażliwe na LH-RH nowotwory łagodne lub złośliwe niezależne od hormonów płciowych mogą także ustępować przy leczeniu doustnymi kompozycjami farmaceutycznymi tu opisanymi, samymi lub skojarzonymi z innymi równoległymi i/lub sekwencyjnymi leczeniami przeciwnowotworowymi. Także mechanizmy immunologiczne mogą być modyfikowane przez opisane tu doustne kompozycje farmaceutyczne, same lub skojarzone z innymi równoległymi i/lub sekwencyjnymi leczeniami opartymi na środkach immunomodulujących lub immunosupresyjnych takich jak glukokortykoidy, cyklosporyna, rapamycyna, takrolimus, ich pochodne, itp. Zgodnie z wynalazkiem doustne kompozycje farmaceutyczne znajdują zastosowanie przy leczeniu i profilaktyce chorób autoimmunologicznych, odrzuceniu przeszczepu lub chorób atopowych, i przy leczeniu łagodnych lub złośliwych zaburzeń rozrostowych układu limfatycznego.
Zgodnie z wynalazkiem doustne kompozycje farmaceutyczne są szczególnie przydatne przy hamowaniu, planowaniu i wyzwalaniu owulacji w programach zapłodnienia in vitro, i w leczeniu niepłodności męskiej i kobiecej albo stanów niedoczynności gonad. Odwrotnie, mogą one także być stosowane w antykoncepcji męskiej lub kobiecej albo przy leczeniu stanów nadczynności gonad. W obu przypadkach, wspomniane leczenie może obejmować inne równoległe i/lub sekwencyjne leczenie steroidami płciowymi i/lub gonadotropinami. Stosuje się to do mężczyzn i kobiet, ale także do zwierząt dzikich lub domowych przy zastosowaniach takich jak polepszenie lub regulacja rozrodczości, albo jako narzędzie do optymalizacji strategii hodowlanych.
PL 200 693 B1
Zgodnie z wynalazkiem doustne kompozycje farmaceutyczne są także szczególnie przydatne u mężczyzn do leczenia zaawansowanego raka prostaty, ale mogą także być stosowane jako terapia zasadnicza (pierwszego wyboru) dla tego wskazania i przy łagodnym przeroście prostaty; w obu przypadkach, wspomniane leczenie może także obejmować dodatkowe leczenie równoległe i/lub sekwencyjne oparte na inhibitorach działania androgenów, tj. antyandrogenach takich jak octan cyproteronu, octan osateronu, octan chlormadinonu, flutamid, nilutamid lub bikalutamid itp., i/lub na inhibitorach
5a-reduktazy, takich jak finasteryd, epristeryd lub turosteryd itp., i/lub na inhibitorach liazy C17-20 takich jak abirateron itp.
Zgodnie z wynalazkiem doustne kompozycje farmaceutyczne są także szczególnie przydatne przy leczeniu lub profilaktyce raka piersi kobiet i u mężczyzn, zwłaszcza dla nowotworów mających receptory estrogenu; wspomniane leczenie lub profilaktyka może obejmować równoległe lub sekwencyjne uzupełniające tryby leczenia lub profilaktyki oparte na antyestrogenach, takich jak tamoksyfen, raloksyfen lub droloksyfen itp., i/lub na inhibitorach aromatazy, takich jak atamestan(atamestane), formestan, letrozol, anastrozol itp., i/lub na inhibitorach liazy C17-20, takich jak abirateron, itp. Zgodnie z wynalazkiem doustne kompozycje farmaceutyczne są także bardzo przydatne przy leczeniu lub profilaktyce pewnych nowotworów niemających receptorów estrogenu, które odpowiadają na bezpośrednie działanie analogów LH-RH lub pośrednie na ich aktywność tłumienia działania gonad.
Można także zapobiegać lub łagodzić przez leczenie tu opisanymi doustnymi kompozycjami farmaceutycznymi inne stany ginekologiczne, takie jak rozrost śluzówki macicy, mięśniak gładki, gruczolakomięśniak, gruczolistość macicy, zespół torbielowatości jajnika, nadmierne owłosienie i łagodne choroby piersi (ból, torbiele lub zwłóknienie); wspomniane leczenie lub zapobieganie może obejmować dodatkowe równoległe i/lub sekwencyjne leczenie lub zapobieganie oparte na antyestrogenach (cytowane wyżej), progestynach takich jak octan cyproteronu, octan osateronu, octan chlormadinonu, octan nomegestrolu, promegeston, demegeston (ang.demegestone), trimegeston itp., i/lub ich preparaty antykoncepcyjne lub do terapii zastępczej po menopauzie łącznie z estrogenami, takimi jak estradiol lub etynyloestradiol. Zgodnie z wynalazkiem doustne kompozycje mogą także zakłócać ciążę przez indukowanie poronienia lub przez wyzwalanie porodu; w tym przypadku można je także stosować równolegle lub po kolei z leczeniem opartym na estrogenach (cytowanych wyżej), antyprogestynach, takich jak mifepriston i/lub analogach prostaglandyn, takich jak sulproston.
Podobne wskazania można napotkać w medycynie weterynaryjnej dla samców lub samic zwierząt domowych lub dzikich, które mogą wymagać zastosowania kompozycji farmaceutycznych tu opisanych.
Zgodnie z wynalazkiem kompozycję farmaceutyczną tu opisaną, można zastosować w leczeniu i/lub profilaktyce powyższych chorób, przy czym wspomniana kompozycja zawiera ilość skuteczną analogu peptydowego LH-RH, jak zdefiniowano poprzednio, w połączeniu z α-cyklodekstryną lub jej pochodną. Wspomniany sposób może obejmować dalsze podawanie co najmniej jednego ze składników aktywnych wspomnianych wyżej, takich jak na przykład środek hormonalny, środek przeciwnowotworowy, środek immunomodulujący lub immunosupresyjny, steroid płciowy, gonadotropina, inhibitor działania androgenu, inhibitor 5a-reduktazy, inhibitor liazy C17-20 antyestrogen, inhibitor aromatazy, progestyna, estrogen, antyprogestyna lub analog prostaglandyny, przy czym wspomniane dalsze podawanie odbywa się równoległe, sekwencyjne lub w okresie czasu.
Dawka jednostkowa podawania doustnego analogów peptydowych LH-RH zgodnych ze wzorem (A) może mieścić się w zakresie od 0,1 do 100 mg na pacjenta człowieka, od jednego do 16 razy dziennie (w przypadku podawania pulsacyjnego), w połączeniu z co najmniej równomolową ilością α-CD lub jej pochodnych i dopełniona pozostałą częścią preparatu doustnego.
Wszystkie wyżej wymienione doustne kompozycje farmaceutyczne mogą dodatkowo zawierać jeden lub kilka inhibitorów proteaz, i/lub jeden lub kilka innych środków wzmagających wchłanianie.
Przykłady preparatów leuproreliny, triptoreliny, gosereliny, desloreliny i przykłady 1 do 6 w połączeniu ze 100 mM α-CD w roztworze.
Każdego dnia doświadczeń świeżo wytwarzano roztwory α-CD przez rozpuszczenie 9,72 g w 100 ml czystej wody, lub 4,86 g w 50 ml, przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej przy łagodnym mieszaniu magnetycznym; tymczasem, właściwą objętość każdego analogu LH-RH pobierano z rozmrożonych osobnych fiolek podstawowych zawierających 50 μg peptydu netto w 50 μl solanki zbuforowanej fosforanem zawierającej 0,1% albuminy surowicy wołowej, otrzymując 20 nmol (24,2 μl dla LEU, 26,2 μl dla TRI, 23,4 μl dla GOS, 25,4 μl dla DES, 24,7 μl dla związku z przykładu 1, 23,6 μl dla związku z przykładu 2, 24,5 μl dla związku z przykładu 3, 25,1 μl dla związku z przykładu 4, 26,5 μl dla związku
PL 200 693 B1 z przykładu 5 i 23,4 (4,1 dla związku z przykładu 6) i umieszczano w kolbie miarowej 10 ml. Następnie dodawano roztwór α-CD dopełniając kolbę do 10 ml, z wytworzeniem roztworu 2 nmol/ml, którego 1 ml podawano każdemu szczurowi przez zgłębnik doustny.
Przykłady wytwarzania preparatów związku z przykładu 2 w połączeniu z 5%, 10% lub 14% roztworami α-CD.
Każdego dnia doświadczeń 45 μΐ z jednej rozmrożonej osobnej fiolki zawierającej 50 μg netto związku z przykładu 2 w 50 μl solanki zbuforowanej fosforanem zawierającej 0,1% albuminy surowicy wołowej, rozcieńczano w 36 ml wody destylowanej, otrzymując roztwór 1,25 μg/ml, z którego pobierano trzy frakcje po 3,8 ml; następnie do każdej frakcji dodawano 190, 380 lub 532 mg α-CD otrzymując stężenie równe odpowiednio 5%, 10% lub 14%. Po mieszaniu mieszadłem magnetycznym przez noc w temperaturze pokojowej, każdy roztwór podawano szczurom przez zgłębnik doustny w objętości 4 ml/kg dla podania tej samej dawki równej 5 μg/kg związku z przykładu 2 bez dodatku albo z dodatkiem rosnących stężeń α-CD.
Przykłady wytwarzania preparatów do doustnego podawania związku z przykładu 3 w połączeniu z pochodnymi α-CD.
Każdego dnia doświadczeń zamrożone fiolki zawierające 50 μg netto związku z przykładu 3 w 50 μl solanki zbuforowanej fosforanem zawierającej 0,1% albuminy surowicy wołowej rozmrożono i rozcieńczono do połowy równą objętością tego samego świeżego roztworu albuminy surowicy wołowej. Następnie 12,5 μl tego 0,5 μg/μl roztworu dodano do 5 ml wodnego nośnika do podawania doustnego (z pochodną α-CD lub bez) otrzymując preparat końcowy zawierający 1,25 μg/ml związku z przykładu 3 do podawania przez zgłębnik w objętości równej 4 ml/kg, po łagodnym mieszaniu mieszadłem magnetycznym przez noc.
Roztwory pochodnych α-CD wytwarzano przez odważanie do 10 ml kolb miarowych dopełnianych wodą właściwej ilości: 5 g karboksymetylowanej α-CD (50%), 3 g metylowanej α-CD (30%), 3 g fosforanowanej α-CD (30%) lub 1 lub 1,5 g permetylowanej α-CD (10 lub 15%).
Odpowiednie objętości dogodnych rozcieńczeń 50 μg/50 μl fiolek podstawowych netto związku z przykładu 3 dodano do 10% roztworów α-CD lub permetylowanej α-CD w wodzie otrzymując zakres dawek opisany na fig. 7.
Przykłady wytwarzania preparatów do podawania doustnego antydu w połączeniu z α-, β lub γ-CD.
Każdą fiolkę z 5 mg proszku antydu (z firmy Bachem, Bubendorf, Szwajcaria) zawierającą 4,2434 mg netto peptydu rozpuszczono w mieszaninie 2,122 ml glikolu propylenowego z 8,487 ml wody zawierającej 0,1% albuminy wołowej. Do każdego 10,609 ml roztworu antydu (400 μg/ml), dodano bezpośrednio 1,061 g α-, β- albo γ-CD otrzymując stężenie 10%. Każda samica szczura otrzymała przez zgłębnik tę samą objętość równą 1 ml preparatu testowego.
Tę samą objętość podawania stosowano dla dawek równych 200 i 600 μg/szczura. Właściwe stężenia podawanego antydu (200 i 600 μg/ml) odpowiednio otrzymywano przez rozcieńczenie do połowy roztworu 400 μg/ml taką samą mieszaniną [20% obj. glikolu propylenowego/80% obj. wody z albuminą/10% wag. α-CD], i przez rozpuszczenie innych fiolek 5 mg proszku w 1,415 ml glikolu propylenowego z 5,658 ml wody już zawierającej 0,1% albuminy wołowej, do czego na koniec dodawano 0,707 mg α-CD.

Claims (13)

1. Zastosowanie α-cyklodekstryny lub jej pochodnej i zaróbek odpowiednich do podawania żołądkowo-jelitowego, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do dostarczania żołądkowo-jelitowego analogu peptydu LH-RH, przy czym ten analog peptydu ma wzór:
A1-A2-A3-A4- A5-A6-A7-A8-Pro-Z (A) w którym:
- A1 oznacza pGlu, DAla lub AcDNal;
- A2 oznacza His lub D-pClPhe;
- A3 oznacza Trp, DPal lub DAla;
- A4 oznacza Ser;
- A5 oznacza Tyr lub NicLys;
PL 200 693 B1
- A6 oznacza Gly, (S)-spirolaktam-Pro, DAla, DLeu, DPhe, DTrp, DNpg, DNal, DNicLys, DCit, DHCit, DAsn, DHArg, DSer(OBut) lub DHis, która jest niepodstawiona lub podstawiona na pierścieniu imidazolowym grupą benzylową;
- A7 oznacza Leu, Ada lub Npg, przy czym taki aminokwas jest niepodstawiony lub podstawiony przy N-alfa grupą (C1-C4) alkilową;
- A8 oznacza Arg lub IprLys;
- Z oznacza GlyNH2, D-AlaNH2, azaGlyNH2 lub grupę -NHR2, w której R2 oznacza (C1-C4)alkil;
i przy czym pochodna α-cyklodekstryny jest wybrana z grupy składającej się z metylowanej α-cyklodekstryny, heksakis(2,3,6-tri-O-metylo)- α-cyklodekstryny, karboksymetylowanej α-cyklodekstryny, i fosfatowanej α-cyklodekstryny.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że we wzorze (A):
- A1 oznacza pGlu;
- A2 oznacza His;
- A3 oznacza Trp;
- A5 oznacza Tyr;
- A6 oznacza Gly, (S)-spirolaktam-Pro, DAla, DLeu, DPhe, DTrp lub DSer(OBut);
- A7 oznacza Leu lub Npg;
- A8 oznacza Arg;
- Z oznacza GlyNH2, azaGlyNH2 lub grupę -NHR2, w której R2 oznacza etyl.
3. Zastosowanie według zastrz. 2, znamienne tym, że analog peptydu wybrany jest z grupy składającej się z leuproreliny, [Npg7]-leuproreliny, triptoreliny, [Npg7]-triptoreliny, gosereliny, [Npg7]-gosereliny, busereliny i [Npg7]-busereliny.
4. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że we wzorze (A):
- A1 oznacza DAla lub AcDNal;
- A2 oznacza DpCIPhe;
- A3 oznacza DAla lub DPal;
- A6 oznacza DNicLys, DCit, lub DAsn;
- Z oznacza D-AlaNH2.
5. Zastosowanie według zastrz. 3, znamienne tym, że analog peptydu wybrany jest z grupy składającej się z antydu, [Npg7]-antydu, cetroreliksu, [Npg7]-cetroreliksu, abareliksu i [Npg7]-abareliksu.
6. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, znamienne tym, że pochodną α-cyklodekstryny stanowi heksakis(2,3,6-tri-O-metylo)-α-cyklodekstryna.
7. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że kompozycja farmaceutyczna jest przeznaczona do leczenia niepłodności, stanów niedoczynności lub nadczynności gonad.
8. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że kompozycją farmaceutyczną jest środek antykoncepcyjny.
9. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że kompozycja farmaceutyczna jest przeznaczona do leczenia lub profilaktyki raka prostaty lub łagodnego przerostu prostaty.
10. Zastosowanie według zastrz, 1, znamienne tym, że kompozycja farmaceutyczna jest przeznaczona do leczenia lub profilaktyki raka piersi.
11. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że kompozycja farmaceutyczna jest przeznaczona do leczenia lub profilaktyki łagodnych lub złośliwych nowotworów zależnych od hormonów płciowych.
12. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że kompozycja farmaceutyczna jest przeznaczona do leczenia lub profilaktyki łagodnych lub złośliwych nowotworów niezależnych od hormonów płciowych, ale wrażliwych na LH-RH.
13. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że kompozycja farmaceutyczna jest przeznaczona do leczenia lub profilaktyki łagodnych lub złośliwych zaburzeń limfoproliferacyjnych.
PL346939A 1998-09-30 1999-09-23 Zastosowanie alfa-cyklodekstryny PL200693B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP98402403A EP0998940A1 (en) 1998-09-30 1998-09-30 Pharmaceutical compositions based on alpha-cyclodextrin for the oral administration of LH-RH analogues
PCT/EP1999/007389 WO2000018423A1 (en) 1998-09-30 1999-09-23 Pharmaceutical compositions based on alpha-cyclodextrin for the oral administration of lh-rh analogues

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL346939A1 PL346939A1 (en) 2002-03-11
PL200693B1 true PL200693B1 (pl) 2009-01-30

Family

ID=8235503

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL346939A PL200693B1 (pl) 1998-09-30 1999-09-23 Zastosowanie alfa-cyklodekstryny

Country Status (28)

Country Link
EP (2) EP0998940A1 (pl)
JP (1) JP4485060B2 (pl)
KR (1) KR100652457B1 (pl)
CN (1) CN1200727C (pl)
AR (1) AR023056A1 (pl)
AT (1) ATE218358T1 (pl)
AU (1) AU756233B2 (pl)
BR (1) BR9914125A (pl)
CA (1) CA2344470C (pl)
CZ (1) CZ302343B6 (pl)
DE (1) DE69901721T2 (pl)
DK (1) DK1117420T3 (pl)
EE (1) EE04872B1 (pl)
ES (1) ES2178478T3 (pl)
HK (1) HK1042047B (pl)
HU (1) HUP0103649A3 (pl)
ID (1) ID28650A (pl)
IL (2) IL142112A0 (pl)
MX (1) MXPA01003340A (pl)
NO (1) NO330234B1 (pl)
NZ (1) NZ510446A (pl)
PL (1) PL200693B1 (pl)
PT (1) PT1117420E (pl)
RU (1) RU2214270C2 (pl)
SI (1) SI1117420T1 (pl)
TR (1) TR200100887T2 (pl)
WO (1) WO2000018423A1 (pl)
ZA (1) ZA200102452B (pl)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10024451A1 (de) * 2000-05-18 2001-11-29 Asta Medica Ag Pharmazeutische Darreichungsform für Peptide, Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung
SE0104462D0 (sv) 2001-12-29 2001-12-29 Carlbiotech Ltd As Peptide purifcation (Peptidrening)

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4659696A (en) * 1982-04-30 1987-04-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition and its nasal or vaginal use
US4659969A (en) * 1984-08-09 1987-04-21 Synektron Corporation Variable reluctance actuator having position sensing and control
PT88490B (pt) * 1987-09-14 1992-11-30 Novo Nordisk As Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas para libertacao nao-enterica trans-mucosa contendo monossacaridos ou oligossacaridos
SI9300470A (en) * 1993-09-10 1995-04-30 Lek Tovarna Farmacevtskih Inclusion complexes of optically active and racemic ibuproxan with cyclodextrin derivates,process for their preparation,pharmaceutical preparations comprising the same and their use
JPH11292787A (ja) * 1995-08-15 1999-10-26 Asahi Chem Ind Co Ltd 生理活性ペプチドを含有する経粘膜投与製剤
ES2221019T3 (es) * 1996-10-31 2004-12-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Preparacion de liberacion mantenida.
EP0842946A1 (en) * 1996-11-14 1998-05-20 Laboratoire Theramex S.A. Conformationally constrained LH-RH analogues, their uses and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
AU6199999A (en) 2000-04-17
HK1042047B (zh) 2005-12-16
NO330234B1 (no) 2011-03-07
HUP0103649A2 (hu) 2002-02-28
AR023056A1 (es) 2002-09-04
CN1324241A (zh) 2001-11-28
DE69901721D1 (de) 2002-07-11
EE200100196A (et) 2002-06-17
CN1200727C (zh) 2005-05-11
EP0998940A1 (en) 2000-05-10
NO20011576L (no) 2001-03-28
PT1117420E (pt) 2002-10-31
NO20011576D0 (no) 2001-03-28
MXPA01003340A (es) 2004-04-21
BR9914125A (pt) 2001-06-19
IL142112A0 (en) 2002-03-10
RU2214270C2 (ru) 2003-10-20
ATE218358T1 (de) 2002-06-15
AU756233B2 (en) 2003-01-09
DE69901721T2 (de) 2003-01-09
KR20010075255A (ko) 2001-08-09
CZ20011173A3 (cs) 2001-09-12
ES2178478T3 (es) 2002-12-16
ID28650A (id) 2001-06-21
CA2344470A1 (en) 2000-04-06
CA2344470C (en) 2009-01-06
HUP0103649A3 (en) 2002-05-28
PL346939A1 (en) 2002-03-11
DK1117420T3 (da) 2002-09-16
ZA200102452B (en) 2002-03-26
JP2002525336A (ja) 2002-08-13
NZ510446A (en) 2003-01-31
TR200100887T2 (tr) 2001-10-22
IL142112A (en) 2006-10-31
WO2000018423A1 (en) 2000-04-06
KR100652457B1 (ko) 2006-11-30
SI1117420T1 (en) 2002-12-31
EP1117420B1 (en) 2002-06-05
JP4485060B2 (ja) 2010-06-16
CZ302343B6 (cs) 2011-03-23
EP1117420A1 (en) 2001-07-25
EE04872B1 (et) 2007-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6586402B1 (en) LH-RH peptide analogues, their uses and pharmaceutical compositions containing them
US20090197813A1 (en) Methods for treating FSH related conditions with GnRH antagonists
EP0448687A1 (en) Therapeutic decapeptides
EP1117420B1 (en) Pharmaceutical compositions based on alpha-cyclodextrin for the oral administration of lh-rh analogues
US6153587A (en) Conformationally constrained LH-RH analogues, their uses and pharmaceutical compositions containing them
Janecka et al. Superiority of an antagonist of the luteinizing hormone releasing hormone with emphasis on arginine in position 8, named Argtide
MXPA99011169A (en) Lh-rh peptide analogues, their uses and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20120923