JP2002525336A - ＬＨ−ＲＨアナログの経口投与の為のα−シクロデキストリンに基づく医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ＬＨ−ＲＨペプチドアナログの経口投与のための医薬組成物調整用のα−シクロデキストリン又はその誘導体の使用に関する。本発明は、α−シクロデキストリン又はその誘導体を組み合わせたＬＨ−ＲＨペプチドアナログを含有する経口医薬組成物にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、製薬の分野に関連するものである。より明確に、本発明は、ＬＨ−Ｒ
Ｈ（黄体形成ホルモン放出ホルモン）ペプチドアナログの経口投与用医薬組成物
の調製用のα−シクロデキストリン又はその誘導体の使用に関する。本発明は、
α−シクロデキストリン組み合わせたＬＨ−ＲＨペプチドアナログを含有する経
口医薬組成物にも関する。

【０００２】 天然及び修飾シクロデキストリン（ＣＤ）は、１つ又は複数の薬品可溶化及び安
定化（Ｌｏｆｔｓｓｏｎ及びＢｒｅｗｓｔｅｒ、１９９６年、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．
Ｓｃｉ．，８５（１０）：１０１７〜１０２５頁）又は生体内薬品輸送の全体的
な向上（Ｒａｊｅｗｓｋｉ及びＳｔｅｌｌａ、１９９６年、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓ
ｃｉ．，８５（１１）：１１４２〜１１６９頁）に関するその性質を利用した数
多くの医薬品調製に使用される成分としてよく知られている。ＣＤは、α（１−
４）グルコシド結合により結合したα−Ｄ−（＋）− グルコピラノース・ユニ
ットを少なくとも６つ含有する環状オリゴ糖である（ナッシュ、製薬補形薬ハン
ドブック、ワダ及びＷｅｌｌｅｒ編集、１９９４年、アメリカ医薬品協会、ワシ
ントン、及び、医薬品出版、ロンドン、１４５〜１４８頁）；３つの最も一般的
なＣＤは、それぞれ６、７及び８の糖ユニットからなるα、β及びγ−ＣＤであ
る。各タイプのＣＤ誘導体の多くが、糖基の遊離水酸基の１つ、複数又は全てを
ランダムに又は制御して修飾することにより得ることができる。

【０００３】 ＬＨ−ＲＨは、視床下部の神経単位によって生産され、下垂体門脈脈管構造中で
分泌され、下垂体によって黄体形成ホルモン（ＬＨ）および卵胞刺激ホルモン（
ＦＳＨ）の放出を刺激する神経ホルモンである。ＬＨ及びＦＳＨは、交互に女性
においては卵巣の、男性において精巣の内分泌及び胚機能を制御する。ＬＨ−Ｒ
Ｈは、以下の構造のペプチド：ｐＧｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｇ
ｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ_２である。多くの、天然、変異又
は化学修飾アミノ酸を含有した普通又はサイズを減少した直鎖状又は環状のＬＨ
−ＲＨペプチドアナログは、強力な作用又は拮抗性を得る為に何年もの間合成さ
れてきた（Ｋａｒｔｅｎ及びＲｉｖｅｒ、１９８６年、Ｅｎｄｏｃｒ． Ｒｅｖ
．， ７（１）：４４−６６頁；Ｄｕｔｔａ、１９８８年、Ｄｒｕｇｓ ｏｆ
ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ、１３（８）：７６１−７８７頁、Ｋｕｔｓｈｅｒら、１
９９７年、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，３６：２１４８
−２１６１頁）。しかしながら、その全体及び部分ペプチド構造により、これら
のアナログは全て、経口のバイオアベイラビリティ及び生物活性に乏しい。今日
まで、ＬＨ−ＲＨペプチドアナログの非経口投与しか報告されてこなかった。例
えば、松原ら（１９９６年、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，８４（１１）：１２９
５〜１３００頁）は、バイオアベイラビリティが向上したジメチル−β−ＣＤに
基づくブセレリン（ｂｕｓｅｒｅｌｉｎ）の点鼻投与を記載している。ゆえに、
患者を楽にする為に、ＬＨ−ＲＨペプチドアナログの経口投与が可能な調剤を提
供する必要がある。

【０００４】 ところで、α−ＣＤ又はその誘導体が、経口投与する場合、ＬＨ−ＲＨペプチド
アナログの生物活性を向上させることが驚くべくことに発見された。 すなわち、本発明は、その特徴の１つとして、ＬＨ−ＲＨペプチドアナログの経
口投与用のための医薬組成物の調製用のα−シクロデキストリン又はその誘導体
の使用に関する。

【０００５】 本発明の範疇内で使用できるＬＨ−ＲＨペプチドアナログの例として、その内容
が参照により包含される国際特許出願ＷＯ９８／２１２２９及びＷＯ９８／５５
５０５に記載されているもの、及び、例えば、ブセレリン（ｂｕｓｅｒｅｌｉｎ
）、ナフレリン（ｎａｆａｒｅｌｉｎ）、ロイプロレリン（ｌｅｕｐｒｏｒｅｌ
ｉｎ）、ゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）、ヒステレリン（ｈｉｓｔｒｅｌｉ
ｎ）、トリプロレリン（ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ）、デスロレリン（ｄｅｓｌｏ
ｒｅｌｉｎ）、ルテレリン（ｌｕｔｒｅｌｉｎ）、アボレリン（ａｖｏｒｅｌｉ
ｎ）、セトロレリックス（ｃｅｔｒｏｒｅｌｉｘ）、アンチド（ａｎｔｉｄｅ）
、ガニレリックス（ｇａｎｉｒｅｌｉｘ）、アザリンＢ（ａｚａｌｉｎｅ Ｂ）
、アンタレックス（ａｎｔａｒｅｌｉｘ）、デタレリックス（ｄｅｔｉｒｅｌｉ
ｘ）、ラモレリッスル（ｒａｍｏｒｅｌｉｘ）、デティレックス（ｔｅｖｅｒｅ
ｌｉｘ）又はアバレリックス（ａｂａｒｅｌｉｘ）等のＬＨ−ＲＨの標準作用物
質及び拮抗薬が挙げられる。

【０００６】 好ましくは、本ペプチドアナログの群は、式（配列識別番号：１）： Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ｐｒｏ−Ｚ （Ａ） 式中： −Ａ１は、ｐＧｌｕ；Ｄ−ｐＧｌｕ；Ｓａｒ；ＡｃＳａｒ；又はＡｃＰｒｏ、Ｆ
ｏｒＰｒｏ、ＯＨ−Ｐｒｏ、Ａｃ−ＯＨ−Ｐｒｏ、デヒドロ−Ｐｒｏ若しくはＡ
ｃ−デヒドロ−Ｐｒｏ等のその誘導体；Ｓｅｒ；Ｄ−Ｓｅｒ；Ａｃ−Ｄ−Ｓｅｒ
；Ｔｈｒ；Ｄ−Ｔｈｒ；Ａｃ−Ｄ−Ｔｈｒ；Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−ＨＰｈｅ、Ｄ−Ｔ
ｙｒ、Ｄ−ＨＴｙｒ、Ｄ−２ＭｅＴｒｐ、Ｄ−Ｎａｌ、Ｄ−１Ｎａｌ、Ｄ−ジフ
ェニル−Ａｌａ、Ｄ−Ｂａｌ、Ｄ−Ｐａｌ、Ｄ−４Ｐａｌ若しくはＤ−Ｑａｌ等
のアシル化されてよい芳香族Ｄ−アミノ酸であり、式中、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−ＨＰ
ｈｅ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−ＨＴｙｒ及びＤ−Ｔｒｐは、１つ又は複数の、ハロゲン
、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコシキ基、ニトロ基若しくは
トリフルオロメチル基で置換されてよい；

【０００７】 −Ａ２は直接結合；Ｈｉｓ；又は、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−ＨＰｈｅ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ
−ＨＴｙｒ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−２ＭｅＴｒｐ、Ｄ−Ｎａｌ、Ｄ−１Ｎａｌ、Ｄ−
ジフェニル−Ａｌａ、Ｄ−Ｂａｌ、Ｄ−Ｐａｌ、Ｄ−４Ｐａｌ若しくはＤ−Ｑａ
ｌ等の芳香族Ｄ−アミノ酸であり、式中、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−ＨＰｈｅ、Ｄ−Ｔｙ
ｒ及びＤ−Ｔｒｐは、１つ又は複数の、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、
（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコシキ基、ニトロ基若しくはトリフルオロメチル基で置換さ
れてよい； −Ａ３は、Ｐｈｅ、ＨＰｈｅ、Ｔｙｒ、ＨＴｙｒ、Ｔｒｐ、２ＭｅＴｒｐ、Ｎａ
ｌ、１Ｎａｌ、ジフェニル−Ａｌａ、Ｂａｌ、Ｐａｌ、４Ｐａｌ若しくはＱａｌ
等の芳香族Ｌ−又はＤ−アミノ酸であり、式中、Ｐｈｅ、ＨＰｈｅ、Ｔｙｒ、Ｈ
Ｔｙｒ及びＴｒｐは、１つ又は複数の、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、
（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコシキ基、ニトロ基若しくはトリフルオロメチル基で置換さ
れてよい；

【０００８】 −Ａ４は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、ＭｅＳｅｒ、Ｓｅｒ（ＯＢｕ^ｔ）、Ｓ
ｅｒ（ＯＢｚｌ）又はＴｈｒであり； −Ａ５は、Ｐｈｅ、ＨＰｈｅ、Ｔｙｒ、ＨＴｙｒ、Ｔｒｐ、２ＭｅＴｒｐ、Ｎａ
ｌ、１Ｎａｌ、ジフェニル−Ａｌａ、Ｂａｌ、Ｐａｌ、４Ｐａｌ若しくはＱａｌ
等の芳香族Ｌ−アミノ酸であり、式中、Ｐｈｅ、ＨＰｈｅ、Ｔｙｒ及びＴｒｐは
、１つ又は複数の、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_４）アル
コシキ基、ニトロ基若しくはトリフルオロメチル基で置換、並びに／又は、１つ
又は複数のフッ素原子で任意に置換された（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基でＮ−α−
置換されてもよい；又は、Ａｒｇ、ＨＡｒｇ、Ｏｒｎ、Ｌｙｓ、ＨＬｙｓ、Ｃｉ
ｔ、ＨＣｉｔ、ＡＰｈｅ若しくはＡＣｈａ等の塩基性Ｌ−又はＤ−アミノ酸であ
り、式中、Ａｒｇ及びＨＡｒｇは、１つ又は両方の窒素原子上で（Ｃ_１−Ｃ_６）
アルキル基又は（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル基でＮ−置換されてもよく、Ｏｒ
ｎ、Ｌｙｓ、ＨＬｙｓ、ＡＰｈｅ及びＡＣｈａは、１つ又は２つの（Ｃ_１−Ｃ_６ ）アルキル基又は（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル基、又は、１つのアミノトリア
ゾイル基、ニコチノイル基、イソニコチノイル基、６−メチル−ニコチノイル基
、グリシル−ニコチノイル基、ニコチニル−アザグリシル基、フリル基、グリシ
ル−フリル基、フリル−アザグリシル基、ピラジニル基、ピラジニル−カルボニ
ル基、ピコリノイル基、６−メチル−ピコリノイル基、シキミル基、シキミル−
グリシル基、Ｆｍｏｃ基若しくはＢｏｃ基でＮ−置換されてもよい；

【０００９】 −Ａ６は、Ｇｌｙ；（Ｓ）−スピロラクタム−Ｐｒｏ；Ｄ−Ｐｒｏ；Ｄ−Ｓｅｒ
；Ｄ−Ｔｈｒ；Ｄ−Ｃｙｓ；Ｄ−Ｍｅｔ；Ｄ−Ａｓｎ；Ｄ−Ｐｅｎ；Ｄ−（Ｓ−
Ｍｅ）Ｐｅｎ；Ｄ−（Ｓ−Ｅｔ）Ｐｅｎ；Ｄ−Ｓｅｒ（ＯＢｕ^ｔ）；Ｄ−Ａｓｐ
（ＯＢｕ^ｔ）；Ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｕ^ｔ）；Ｄ−Ｔｈｒ（ＯＢｕ^ｔ）；Ｄ−Ｃｙｓ
（ＯＢｕ^ｔ）；Ｄ−Ｓｅｒ（ＯＲ_１）、式中Ｒ_１は糖基である；ａｚａＧｌｙ又
はａｚａＡｌａ等のａｚａ−アミノ酸；イミダゾール環上で（Ｃ_１−Ｃ_６）アル
キル基、（Ｃ_２−Ｃ_７）アシル基若しくはベンジル基で置換されてよいＤ−Ｈｉ
ｓ；Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｂｕ、Ｄ−Ａｉｂ、Ｄ−３Ａｉｂ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｎ
ｖａ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｔｌｅ、Ｄ−Ｎｌｅ、Ｄ−Ｈｏｌ、Ｄ−Ｎ
ｐｇ、Ｄ−ＣＰａ、Ｄ−Ｃｐａ、Ｄ−Ｃｂａ若しくはＤ−Ｃｈａ等の（Ｃ_１−Ｃ _８ ）アルキル基又は（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル基側鎖を有する脂肪族Ｄ−ア
ミノ酸；Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−ＨＰｈｅ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−ＨＴｙｒ、Ｄ−２ＭｅＴ
ｒｐ、Ｄ−Ｎａｌ、Ｄ−１Ｎａｌ、Ｄ−ジフェニル−Ａｌａ、Ｄ−アンスリル−
Ａｌａ、Ｄ−フェナンチル−Ａｌａ、Ｄ−ジベンズヒドリル−Ａｌａ、Ｄ−フル
オレニル−Ａｌａ、Ｄ−Ｂａｌ、Ｄ−Ｐａｌ、Ｄ−４Ｐａｌ若しくはＤ−Ｑａｌ
等の芳香族Ｄ−アミノ酸であり、式中、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−ＨＰｈｅ、Ｄ−Ｔｙｒ
及びＤ−Ｔｒｐは、１つ又は複数の、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、（
Ｃ_１−Ｃ_４）アルコシキ基、ニトロ基若しくはトリフルオロメチル基で置換され
てよい；Ｄ−シクロヘキサジエニル−Ｇｌｙ；Ｄ−パーヒドロナフチル−Ａｌａ
；Ｄ−パーヒドロジフェニル―Ａｌａ；Ａｒｇ、ＨＡｒｇ、Ｏｒｎ、Ｌｙｓ、Ｈ
Ｌｙｓ、Ｃｉｔ、ＨＣｉｔ、ＡＰｈｅ若しくはＡＣｈａ等の塩基性Ｌ−又はＤ−
アミノ酸であり、式中、Ａｒｇ及びＨＡｒｇは、１つ又は両方の窒素原子上で（
Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基又は（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル基でＮ−置換されて
もよく、Ｏｒｎ、Ｌｙｓ、ＨＬｙｓ、ＡＰｈｅ及びＡＣｈａは、１つ又は２つの
（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基又は（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル基、又は、１つの
アミノトリアゾイル基、ニコチノイル基、イソニコチノイル基、６−メチル−ニ
コチノイル基、グリシル−ニコチノイル基、ニコチニル−アザグリシル基、フリ
ル基、グリシル−フリル基、フリル−アザグリシル基、ピラジニル基、ピラジニ
ル−カルボニル基、ピコリノイル基、６−メチル−ピコリノイル基、シキミル基
、シキミル−グリシル基、Ｆｍｏｃ基若しくはＢｏｃ基でＮ−置換されてよい；

【００１０】 −Ａ７は、Ａｌａ、Ａｂｕ、Ａｉｂ、３Ａｉｂ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌ
ｅ、Ｔｌｅ、Ｎｌｅ、Ｈｏｌ、Ｎｐｇ、ＣＰａ、Ｃｐａ、Ｃｂａ、Ｃｈａ若しく
はＡｄａ等の３〜２０の炭素原子を有する直鎖状、分岐状又は環状の脂肪族Ｌ−
アミノ酸であり、それらは１つ又は複数のフッ素原子で任意に置換した（Ｃ_１−
Ｃ_４）アルキル基でＮ−α−置換されてよい； −Ａ８は、Ａｒｇ、ＨＡｒｇ、Ｏｒｎ、Ｌｙｓ、ＨＬｙｓ、Ｃｉｔ、ＨＣｉｔ、
ＡＰｈｅ若しくはＡＣｈａ等の塩基性Ｌ−又はＤ−アミノ酸であり、式中、Ａｒ
ｇ及びＨＡｒｇは、１つ又は両方の窒素原子上で（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基又は
（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル基でＮ−置換されてよく、Ｏｒｎ、Ｌｙｓ、ＨＬ
ｙｓ、ＡＰｈｅ又はＡＣｈａは、１つ又は２つの（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基又は
（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル基、又は、１つのアミノトリアゾイル基、又は、
ニコチノイル基、イソニコチノイル基、６−メチル−ニコチノイル基、グリシル
−ニコチノイル基、ニコチニル−アザグリシル基、フリル基、グリシル−フリル
基、フリル−アザグリシル基、ピラジニル基、ピラジニル−カルボニル基、ピコ
リノイル基、６−メチル−ピコリノイル基、シキミル基、シキミル−グリシル基
、Ｆｍｏｃ基若しくはＢｏｃ基でＮ−置換されてよい；

【００１１】 −Ｚは、ＧｌｙＮＨ_２；Ｄ−ＡｌａＮＨ_２；ａｚａＧｌｙＮＨ_２；又は、−ＮＨ
Ｒ_２基、式中、Ｒ_２は水酸基又は１つ若しくは複数のフッ素原子で置換されてよ
い（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基；（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル基；又は、モノフ
ォリニル基、ピロリニジル基及びピペリジニル基から選択される複素環基である
； 並びに、その医薬上許容される塩 からなる。

【００１２】 本記載において、「（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基」という用語は、メチル基、エチ
ル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブ
チル基及びｔ−ブチル基を表す。 「（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基」という用語は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピ
ル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチ
ル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ｓ−ペンチル基、ｔ−ペンチル基及び
ヘキシル基を表す。

【００１３】 「（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル基」という用語は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピ
ル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチ
ル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ｓ−ペンチル基、ｔ−ペンチル基、ヘ
キシル基、ヘプチル基及びオクチル基を表す。 「（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシル基」という用語は、Ｒが（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル
基である−ＯＲ基を表す。 「（Ｃ_２−Ｃ_７）アシル基」という用語は、Ｒが（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基であ
る−ＣＯＲ基を表す。

【００１４】 「（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル基」という用語は、シクロプロピル基、シクロ
ブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基を表す。 「糖基」という用語は、Ｄ−又はＬ−ペントース、ヘキソース、及びそれらのア
ミノ誘導体を表す。 「ＬＨ−ＲＨアナログ」という用語は、ＬＨ−ＲＨ配列中で少なくとも１つのア
ミノ酸が修飾されたペプチドを表す。 「（Ｓ）スピロラクタム−Ｐｒｏ」という用語は、式：

【００１５】

【化１】

【００１６】 の残基を表す。 「経口投与」という用語は、経口調剤又は組成物を用いて消化管への本発明のペ
プチドアナログの輸送を表す。 少なくとも1つのペプチド−アミド結合を欠いたものと定義されるＬＨ−ＲＨの
疑似ペプチドアナログは、Ｋｕｔｓｃｈｅｒらによる最新の文献（１９９７年、
Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．３６：２１４８−２１６１頁
）に例示されているが、本願の範疇内では考慮されない。

【００１７】 本記載及びクレームにおいて、以下の略語が使用される： Ａｂｕ：２−アミノブチル酸 Ａｃ：アセチル ＡＣｈａ：アミノシクロヘキシルアラニン Ａｉｂ：２−アミノイソブチル酸
３Ａｉｂ：３−アミノイソブチル酸 Ａｌａ：アラニン ＡｌａＮＨ_２：アラニンアミド ＡＰｈｅ：ｐ−アミノフェニルアラニン Ａｒｇ：アルギニン Ａｓｐ：アスパラギン酸 ａｚａＡｌａ：アザ−アラニン ａｚａＧｌｙ：アザ−グリシン ａｚａＧｌｙＮＨ_２：アザ−グリシンアミド Ｂａｌ：ベンゾチエニルアラニン
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル Ｃｂａ：シクロブチルアラニン Ｃｈａ：シクロヘキシルアラニン Ｃｉｔ：シトルリン ＣＰａ：シクロプロピルアラニン Ｃｐａ：シクロペンチルアラニン Ｆｍｏｃ：フルオレニルメトキシカルボニルアラニン Ｆｏｒ：ホルミル基 Ｇｌｕ：グルタミン酸 Ｇｌｙ：グリシン ＧｌｙＮＨ_２：グリシンアミド ＨＡｒｇ：ホモアルギニン ＨＣｉｔ：ホモシトルリン Ｈｉｓ：ヒスチジン ＨＬｙｓ：ホモリシン Ｈｏｌ：ホモロイシン Ｉｌｅ：イソロイシン ＩｐｒＬｙｓ：Ｎ^ε−イソプロピルリシン Ｌｅｕ：ロイシン Ｌｙｓ：リシン ＭｅＳｅｒ：Ｎ−メチルセリン Ｍｅｔ：メチオニン Ｎａｌ：３−（２−ナフチル）アラニン １Ｎａｌ：３−（１−ナフチル）アラ
ニン

【００１８】 ＮＥｔ：Ｎ−エチルアミド ＮｉｃＬｙｓ：Ｎ^ε−ニコチノイルリシン Ｎｌｅ：ノルロイシン Ｎｐｇ：ネオペンチルグリシン Ｎｖａ：ノルバリン ＯＢｕ^ｔ：ｔｅｒｔ−ブトキシ ＯＢｚｌ：ベンジルエステル Ｏｒｎ：オルニチン Ｐａｌ：３−（２−ピリジル）アラニン ｐＣｌＰｈｅ：３−（２−シクロフェ
ニル）アラニン Ｐｅｎ：ペニシルアミン ｐＧｌｕ：プログルタミン酸 Ｐｈｅ：フェニルアラニン Ｐｒｏ：プロリン Ｑａｌ：３−（３−キノリル）アラニン Ｓａｒ：サルコシン Ｓｅｒ：セリン （Ｓ−Ｍｅ）Ｐｅｎ：Ｓ−メチル−ペンシルアミン （Ｓ−Ｅｔ）Ｐｅｎ：Ｓ−エチル−ペンシルアミン Ｔｈｒ：スレオニン Ｔｌｅ：ｔｅｒｔ−ロイシン Ｔｒｐ：トリプトファン Ｔｙｒ：チロシン Ｖａｌ：バリン Ａｄａ：アダマンチルアラニン ＨＰｈｅ：ホモフェニルアラニン ＭｅＮｐｇ：Ｎ−メチルネオペンチルグリシン ４Ｐａｌ：３−（４−ピリジル
）アラニン

【００１９】 ＨＴｙｒ：ホモチロシン ２−ＭｅＴｒｐ：２−メチルトリプトファン Ｂｚｌ：ベンジル ＳＰＬ：（Ｓ）スピロラクタム−プロ Ａｓｎ：アスパラギン ＭｅＬｅｕ：Ｎ−メチルロイシン ＭｅＴｙｒ：Ｎ−メチルチロシン ＭｅＨＴｙｒ：Ｎ−メチルホモチロシン

【００２０】 ペプチドアナログ（Ａ）の好ましい群は、（配列識別番号：２）： Ａ１−Ｈｉｓ−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ａ８―Ｐｒｏ―Ｚ（Ｉ） 式中： −Ａ１は、ｐＧｌｕ、Ｓａｒ又はＡｃＳａｒであり； −Ａ３は、Ｐｈｅ、ＨＰｈｅ、Ｔｙｒ、ＨＴｙｒ、Ｔｒｐ、２ＭｅＴｒｐ、Ｎａ
ｌ、１Ｎａｌ、ジフェニル−Ａｌａ、Ｂａｌ、Ｐａｌ、４Ｐａｌ若しくはＱａｌ
等の芳香族Ｌ−アミノ酸であり、式中、Ｐｈｅ、ＨＰｈｅ、Ｔｙｒ、ＨＴｙｒ及
びＴｒｐは、１つ又は複数の、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、（Ｃ_１−
Ｃ_４）アルコシキ基、ニトロ基若しくはトリフルオロメチル基で置換されてよい
； −Ａ４は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、ＭｅＳｅｒ、Ｓｅｒ（ＯＢｕ^ｔ）、Ｓ
ｅｒ（ＯＢｚｌ）又はＴｈｒであり；

【００２１】 −Ａ５は、Ｐｈｅ、ＨＰｈｅ、Ｔｙｒ、ＨＴｙｒ、Ｔｒｐ、２ＭｅＴｒｐ、Ｎａ
ｌ、１Ｎａｌ、ジフェニル−Ａｌａ、Ｂａｌ、Ｐａｌ、４Ｐａｌ若しくはＱａｌ
等の芳香族Ｌ−アミノ酸であり、式中、Ｐｈｅ、ＨＰｈｅ、Ｔｙｒ及びＴｒｐは
、１つ又は複数の、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_４）アル
コシキ基、ニトロ基若しくはトリフルオロメチル基で置換されてよい；

【００２２】 −Ａ６は、Ｇｌｙ；Ｄ−Ｐｒｏ；（Ｓ）−スピロラクタム−Ｐｒｏ；Ｄ−Ｓｅｒ
；Ｄ−Ｔｈｒ；Ｄ−Ｃｙｓ；Ｄ−Ｍｅｔ；Ｄ−Ｐｅｎ；Ｄ−（Ｓ−Ｍｅ）Ｐｅｎ
；Ｄ−（Ｓ−Ｅｔ）Ｐｅｎ；Ｄ−Ｓｅｒ（ＯＢｕ^ｔ）；Ｄ−Ａｓｐ（ＯＢｕ^ｔ）
；Ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｕ^ｔ）；Ｄ−Ｔｈｒ（ＯＢｕ^ｔ）；Ｄ−Ｃｙｓ（ＯＢｕ^ｔ）
；Ｄ−Ｓｅｒ（ＯＲ_１）、式中Ｒ_１は糖基である；ａｚａＧｌｙ又はａｚａＡｌ
ａ等のａｚａ−アミノ酸；イミダゾール環上で（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基若しく
はベンジル基で置換されてよいＤ−Ｈｉｓ；Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｂｕ、Ｄ−Ａｉ
ｂ、Ｄ−３Ａｉｂ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｎｖａ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｔ
ｌｅ、Ｄ−Ｎｌｅ、Ｄ−Ｈｏｌ、Ｄ−Ｎｐｇ、Ｄ−ＣＰａ、Ｄ−Ｃｐａ、Ｄ−Ｃ
ｂａ若しくはＤ−Ｃｈａ等の（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル基又は（Ｃ_３−Ｃ_６）シク
ロアルキル基側鎖を有する脂肪族Ｄ−アミノ酸；Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−ＨＰｈｅ、Ｄ
−Ｔｙｒ、Ｄ−ＨＴｙｒ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−２ＭｅＴｒｐ、Ｄ−Ｎａｌ、Ｄ−１
Ｎａｌ、Ｄ−ジフェニル−Ａｌａ、Ｄ−アンスリル−Ａｌａ、Ｄ−フェナンスリ
ル−Ａｌａ、Ｄ−ベンズヒドリル−Ａｌａ、Ｄ−フルオレニル−Ａｌａ、Ｄ−Ｂ
ａｌ、Ｄ−Ｐａｌ、Ｄ−４Ｐａｌ若しくはＤ−Ｑａｌ等の芳香族Ｄ−アミノ酸で
あり、式中、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−ＨＰｈｅ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−ＨＴｙｒ及びＤ−Ｔ
ｒｐは、１つ又は複数の、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_４ ）アルコシキ基、ニトロ基若しくはトリフルオロメチル基で置換されてよい；Ｄ
−シクロヘキサジエニル−Ｇｌｙ；Ｄ−パーヒドロナフチル−Ａｌａ；Ｄ−パー
ヒドロジフェニル−Ａｌａ；Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−ＨＡｒｇ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｄ−Ｌｙ
ｓ、Ｄ−ＨＬｙｓ、Ｄ−Ｃｉｔ、Ｄ−ＨＣｉｔ、アミノトリアゾリル基で任意に
置換されたＤ−ＡＰｈｅ又はＤ−ＡＣｈａ等の塩基性Ｄ−アミノ酸であり、式中
、Ｄ−Ａｒｇ及びＤ−ＨＡｒｇは、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基若しくは（Ｃ_３−
Ｃ_６）シクロアルキル基、又は、Ｆｍｏｃ基若しくはＢｏｃ基でＮ−置換されて
よい；

【００２３】 −Ａ７は、Ａｌａ、Ａｂｕ、Ａｉｂ、３Ａｉｂ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌ
ｅ、Ｔｌｅ、Ｎｌｅ、Ｈｏｌ、Ｎｐｇ、ＣＰａ、Ｃｐａ、Ｃｂａ、Ｃｈａ若しく
はＡｄａ等の３〜２０の炭素原子を有する直鎖状、分岐状又は環状の脂肪族Ｌ−
アミノ酸であり、それらは１つ又は複数のフッ素原子で任意に置換された（Ｃ_１ −Ｃ_４）アルキル基でＮ−α−置換されてよい； −Ａ８は、Ａｒｇ、ＨＡｒｇ、Ｏｒｎ、Ｌｙｓ、ＨＬｙｓ、Ｃｉｔ、ＨＣｉｔ、
任意にアミノトリアゾリル基で置換されてよいＡＰｈｅ、又は、ＡＣｈａ等の塩
基性Ｌ−アミノ酸であり； −Ｚは、ＧｌｙＮＨ_２；ａｚａＧｌｙＮＨ_２；又は、−ＮＨＲ_２基、式中、Ｒ_２ は１つの水酸基又は１つ若しくは複数のフッ素原子で置換されてよい（Ｃ_１−Ｃ _４ ）アルキル基である；（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル基；又は、モノフォリニ
ル基、ピロリニジル基及びピペリジニル基から選択される複素環基である； のペプチド、 並びに、その医薬上許容される塩 からなる。

【００２４】 式（Ｉ）のペプチドの中でも、式（配列識別番号：３）： ｐＧｌｕ−Ｈｉｓ−Ａ３−Ｓｅｒ−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｚ （ＩＩ）

【００２５】 式中： −Ａ３及びＡ５は、（Ｉ）で定義した芳香族Ｌ−アミノ酸であり； −Ａ６は、（Ｉ）で定義したものと同様であり； −Ａ７は、Ｌｅｕ、Ｔｌｅ、Ｎｌｅ、Ｈｏｌ、Ｎｐｇ、Ｃｈａ又はＡｄａであり
、それらは１つ又は複数のフッ素原子で任意に置換されたメチル基又はエチル基
でＮ−α−置換されてよい； −Ｚは、（Ｉ）で定義したものと同様である； のもの並びにその医薬上許容される塩が好ましい。

【００２６】 特に好ましいのは、式（配列識別番号：４）： ｐＧｌｕ−Ｈｉｓ−Ａ３−Ｓｅｒ−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｚ （ＩＩＩ）
式中： −Ａ３及びＡ５は、それぞれ各自、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、２ＭｅＴｒｐ、Ｐ
ｈｅ、ＨＰｈｅ、ＨＴｙｒ、Ｎａｌ、１Ｎａｌ、Ｂａｌ、Ｐａｌ、４Ｐａｌ又は
ｐＣｌＰｈｅであり； −Ａ６は、（Ｓ）−スピロラクタム−Ｐｒｏ；Ｇｌｙ；Ｄ−Ｐｒｏ；Ｄ−Ｓｅｒ
（ＯＢｕ^ｔ）；Ｄ−Ａｓｐ（ＯＢｕ^ｔ）；Ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｕ^ｔ）；Ｄ−Ｔｈｒ
（ＯＢｕ^ｔ）；Ｄ−Ｃｙｓ（ＯＢｕ^ｔ）；Ｄ−Ｈｉｓ又はＤ−Ｈｉｓ（Ｂｚｌ）
；Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｌｅ、Ｄ−Ｎｌｅ、Ｄ−Ｈｏｌ、Ｄ−Ｎｐｇ
又はＤ−Ｃｈａ；Ｄ−シクロヘキサデニル−Ｇｌｙ；Ｄ−パーヒドロジフェニル
−Ａｌａ；又は、アミノトリアゾリル基で任意に置換されたＤ−ＡＰｈｅであり
； −Ａ７は、Ｌｅｕ、Ｎｐｇ又はＣｈａであり、それらはメチル基でＮ−α−置換
されてよい； −Ｚは、ＧｌｙＮＨ_２；Ｄ−ａｚａＧｌｙＮＨ_２又は−ＮＣ_２Ｈ_５である； が好ましい。

【００２７】 また、特に好ましいのは、式（配列識別番号：５）： ｐＧｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ａ６−Ａ７−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｚ（ＩＶ）
式中： −Ａ６は、（Ｓ）−スピロラクタム−Ｐｒｏ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ｎ
ａｌ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｓｅｒ（ＯＢｕ^ｔ）又はＤ−Ｔｈｒであり； −Ａ７は、Ｌｅｕ、ＭｅＬｅｕ、Ｎｐｇ又はＭｅＮｐｇであり； −Ｚは、ＧｌｙＮＨ_２、Ｄ−ａｚａＧｌｙＮＨ_２又は−ＮＣ_２Ｈ_５である； である。 Ａ７がＮｐｇである式（Ｉ）〜（ＩＶ）のペプチドアナログが、特に好ましい。
代表的な式（Ｉ）〜（ＩＶ）のペプチドアナログとして、ロイプロレリン、［Ｎ
ｐｇ^７］−ロイプロレリン、トリプロレリン、［Ｎｐｇ^７］−トリプロレリン、
ゴセレリン、［Ｎｐｇ^７］−ゴセレリン、ブセレリン及び［Ｎｐｇ^７］−ブセレ
リンが挙げられる。

【００２８】 ペプチドアナログ（Ａ）の他に好ましい群は、式（配列識別番号：６）： Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ｐｒｏ−Ｚ （Ｉ′） 式中： −Ａ１は、ｐＧｌｕ；Ｄ−ｐＧｌｕ；Ｓａｒ；ＡｃＳａｒ；又はＡｃＰｒｏ、Ｆ
ｏｒＰｒｏ、ＯＨ−Ｐｒｏ、Ａｃ−ＯＨ−Ｐｒｏ、デヒドロ−Ｐｒｏ若しくはＡ
ｃ−デヒドロ−Ｐｒｏ等のその誘導体；Ｓｅｒ；Ｄ−Ｓｅｒ；Ａｃ−Ｄ−Ｓｅｒ
；Ｔｈｒ；Ｄ−Ｔｈｒ；Ａｃ−Ｄ−Ｔｈｒ；Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−ＨＰｈｅ、Ｄ−Ｔ
ｙｒ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−Ｎａｌ、Ｄ−１Ｎａｌ、Ｄ−ジフェニル−Ａｌａ、Ｄ−
Ｂａｌ、Ｄ−Ｐａｌ、Ｄ−４Ｐａｌ若しくはＤ−Ｑａｌ等のアシル化されてよい
芳香族Ｄ−アミノ酸であり、式中、Ｄ−Ｐｈｅ及びＤ−Ｔｒｐは、１つ又は複数
の、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコシキ基、ニト
ロ基若しくはトリフルオロメチル基で置換されてよい、 −Ａ２は、直接結合、又は、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−ＨＰｈｅ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｔｒ
ｐ、Ｄ−Ｎａｌ、Ｄ−１Ｎａｌ、Ｄ−ジフェニル−Ａｌａ、Ｄ−Ｂａｌ、Ｄ−Ｐ
ａｌ、Ｄ−４Ｐａｌ若しくはＤ−Ｑａｌ等の芳香族Ｄ−アミノ酸であり、式中、
Ｄ−Ｐｈｅ及びＤ−Ｔｒｐは、１つ又は複数の、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アル
キル基、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコシキ基、ニトロ基若しくはトリフルオロメチル基
で置換されてよい；

【００２９】 −Ａ３は、Ｐｈｅ、ＨＰｈｅ、Ｔｙｒ、ＨＴｙｒ、Ｔｒｐ、Ｎａｌ、１Ｎａｌ、
ジフェニル−Ａｌａ、Ｂａｌ、Ｐａｌ、４Ｐａｌ若しくはＱａｌ等の芳香族Ｌ−
又はＤ−アミノ酸であり、式中、Ｐｈｅ及びＴｒｐは、１つ又は複数の、ハロゲ
ン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコシキ基、ニトロ基若しく
はトリフルオロメチル基で置換されてよい； −Ａ４は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、ＭｅＳｅｒ、Ｓｅｒ（ＯＢｕ^ｔ）、Ｓ
ｅｒ（ＯＢｚｌ）又はＴｈｒであり；

【００３０】 −Ａ５は、Ｐｈｅ、ＨＰｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｎａｌ、１Ｎａｌ、ジフェニル
−Ａｌａ、Ｂａｌ、Ｐａｌ、４Ｐａｌ若しくはＱａｌ等の芳香族Ｌ−アミノ酸で
あり、式中、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、ＨＴｙｒ及びＴｒｐは、１つ又は複数の、ハロゲ
ン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコシキ基、ニトロ基若しく
はトリフルオロメチル基で置換、並びに／又は、１つ又は複数のフッ素原子で任
意に置換された（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基でＮ−α−置換されてもよい；又は、
Ａｒｇ、ＨＡｒｇ、Ｏｒｎ、Ｌｙｓ、ＨＬｙｓ、Ｃｉｔ、ＨＣｉｔ、ＡＰｈｅ若
しくはＡＣｈａ等の塩基性Ｌ−又はＤ−アミノ酸であり、式中、Ａｒｇ及びＨＡ
ｒｇは、１つ又は両方の窒素原子上で（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基又は（Ｃ_３−Ｃ _６ ）シクロアルキル基でＮ−置換されてもよく、Ｏｒｎ、Ｌｙｓ、ＨＬｙｓ、Ａ
Ｐｈｅ及びＡＣｈａは、１つ又は２つの（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基又は（Ｃ_３−
Ｃ_６）シクロアルキル基、又は、１つのニコチノイル基、イソニコチノイル基、
６−メチル−ニコチノイル基、グリシル−ニコチノイル基、ニコチニル−アザグ
リシル基、フリル基、グリシル−フリル基、フリル−アザグリシル基、ピラジニ
ル基、ピラジニル−カルボニル基、ピコリノイル基、６−メチル−ピコリノイル
基、シキミル基、シキミル−グリシル基、Ｆｍｏｃ基若しくはＢｏｃ基でＮ−置
換されてもよい；

【００３１】 −Ａ６は、Ｇｌｙ；（Ｓ）−スピロラクタム−Ｐｒｏ；Ｄ−Ｐｒｏ；Ｄ−Ｓｅｒ
；Ｄ−Ｔｈｒ；Ｄ−Ｃｙｓ；Ｄ−Ｍｅｔ；Ｄ−Ａｓｎ；Ｄ−Ｐｅｎ；Ｄ−（Ｓ−
Ｍｅ）Ｐｅｎ；Ｄ−（Ｓ−Ｅｔ）Ｐｅｎ；Ｄ−Ｓｅｒ（ＯＢｕ^ｔ）；Ｄ−Ａｓｐ
（Ｏ−Ｂｕ^ｔ）；Ｄ−Ｇｌｕ（Ｏ−Ｂｕ^ｔ）；Ｄ−Ｔｈｒ（Ｏ−Ｂｕ^ｔ）；Ｄ−
Ｃｙｓ（Ｏ−Ｂｕ^ｔ）；Ｄ−Ｓｅｒ（Ｏ−Ｒ_１）、式中Ｒ_１は糖基である；Ｄ−
Ａｌａ、Ｄ−Ａｂｕ、Ｄ−Ａｉｂ、Ｄ−３Ａｉｂ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｎｖａ、Ｄ
−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｔｌｅ、Ｄ−Ｎｌｅ、Ｄ−Ｈｏｌ、Ｄ−Ｎｐｇ、Ｄ
−ＣＰａ、Ｄ−Ｃｐａ、Ｄ−Ｃｂａ若しくはＤ−Ｃｈａ等の（Ｃ_１−Ｃ_８）アル
キル基又は（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル基側鎖を有する脂肪族Ｄ−アミノ酸；
Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−ＨＰｈｅ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−Ｎａｌ、Ｄ−１Ｎａ
ｌ、Ｄ−ジフェニル−Ａｌａ、Ｄ−アンスリル−Ａｌａ、Ｄ−フェナンチル−Ａ
ｌａ、Ｄ−ジベンズヒドリル−Ａｌａ、Ｄ−フルオレニル−Ａｌａ、Ｄ−Ｂａｌ
、Ｄ−Ｐａｌ、Ｄ−４Ｐａｌ若しくはＤ−Ｑａｌ等の芳香族Ｄ−アミノ酸であり
、式中、Ｄ−Ｐｈｅ及びＤ−Ｔｒｐは、１つ又は複数の、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ _４ ）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコシキ基、ニトロ基若しくはトリフルオロ
メチル基で置換されてよい；Ｄ―−シクロヘキサジエニル−Ｇｌｙ；Ｄ―パーヒ
ドロナフチル―Ａｌａ；Ｄ―パーヒドロジフェニル―Ａｌａ；Ａｒｇ、ＨＡｒｇ
、Ｏｒｎ、Ｌｙｓ、ＨＬｙｓ、Ｃｉｔ、ＨＣｉｔ、ＡＰｈｅ若しくはＡＣｈａ等
の塩基性Ｌ−又はＤ−アミノ酸であり、式中、Ａｒｇ及びＨＡｒｇは、１つ又は
両方の窒素原子上で（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基又は（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキ
ル基でＮ−置換されてもよく、Ｏｒｎ、Ｌｙｓ、ＨＬｙｓ、ＡＰｈｅ及びＡＣｈ
ａは、１つ又は複数の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基又は（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアル
キル基、又は、１つのニコチノイル基、イソニコチノイル基、６−メチル−ニコ
チノイル基、グリシル−ニコチノイル基、ニコチニル−アザグリシル基、フリル
基、グリシル−フリル基、フリル−アザグリシル基、ピラジニル基、ピラジニル
−カルボニル基、ピコリノイル基、６−メチル−ピコリノイル基、シキミル基、
シキミル−グリシル基、Ｆｍｏｃ基若しくはＢｏｃ基でＮ−置換されてもよい；

【００３２】 −Ａ７は、Ａｌａ、Ａｂｕ、Ａｉｂ、３Ａｉｂ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌ
ｅ、Ｔｌｅ、Ｎｌｅ、Ｈｏｌ、Ｎｐｇ、ＣＰａ、Ｃｐａ、Ｃｂａ、Ｃｈａ若しく
はＡｄａ等の３〜２０の炭素原子を有する直鎖状、分岐状又は環状の脂肪族Ｌ−
アミノ酸であり、それらは、１つ又は複数のフッ素原子で任意に置換した（Ｃ_１ −Ｃ_４）アルキル基でＮ−α−置換されてよい； −Ａ８は、Ａｒｇ、ＨＡｒｇ、Ｏｒｎ、Ｌｙｓ、ＨＬｙｓ、Ｃｉｔ、ＨＣｉｔ、
ＡＰｈｅ若しくはＡＣｈａ等の塩基性Ｌ−又はＤ−アミノ酸であり、式中、Ａｒ
ｇ及びＨＡｒｇは、１つ又は両方の窒素原子上で（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基又は
（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル基でＮ−置換されてもよく、Ｏｒｎ、Ｌｙｓ、Ｈ
Ｌｙｓ、ＡＰｈｅ及びＡＣｈａは、１つ又は２つの（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基又
は（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル基、又は、１つのニコチノイル基、イソニコチ
ノイル基、６−メチル−ニコチノイル基、グリシル−ニコチノイル基、ニコチニ
ル−アザグリシル基、フリル基、グリシル−フリル基、フリル−アザグリシル基
、ピラジニル基、ピラジニル−カルボニル基、ピコリノイル基、６−メチル−ピ
コリノイル基、シキミル基、シキミル−グリシル基、Ｆｍｏｃ基若しくはＢｏｃ
基でＮ−置換されてもよい； −Ｚは、ＧｌｙＮＨ_２又はＤ−ＡｌａＮＨ_２である； のペプチド、 並びに、その医薬上許容される塩 からなる。

【００３３】 式（Ｉ′）のペプチドの中でも、式（配列識別番号：７）： Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ−Ｄ−ｐＣｌＰｈｅ−Ｄ−Ｐａｌ−Ｓｅｒ−Ａ５−Ａ６−Ａ７
−Ａ８−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ_２ （ＩＩ′） 式中： −Ａ５は、Ｔｙｒ、ＨＴｙｒ、ＭｅＴｙｒ、ＭｅＨＴｙｒ、ＮｉｃＬｙｓ又はＩ
ｐｒＬｙｓであり； −Ａ６は、（Ｓ）−スピロラクタム−Ｐｒｏ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−ＮｉｃＬｙｓ、
Ｄ−ＩｐｒＬｙｓ、Ｄ−Ｃｉｔ、Ｄ−ＨＣｉｔ又はＤ−Ａｓｎであり； −Ａ７は、Ｌｅｕ、ＭｅＬｅｕ、Ｎｐｇ、又は、ＭｅＮｐｇであり； −Ａ８は、Ａｒｇ、ＮｉｃＬｙｓ又はＩｐｒＬｙｓである； のもの、 並びに、その医薬上許容される塩が、 好ましい。 Ａ７がＮｐｇである式（Ｉ′）及び（ＩＩ′）のペプチドアナログが、特に好ま
しい。

【００３４】 代表的な式（Ｉ′）及び（ＩＩ′）のペプチドアナログとして、アンチド、［Ｎ
ｐｇ^７］−アンチド、セトロレリックス、［Ｎｐｇ^７］−セトロレリックス、ア
バレリックス、又は、［Ｎｐｇ^７］−アバレリックスが挙げられる。 さらに好ましいペプチドアナログは、Ａ６がＤ−Ａｓｎ以外に定義したものであ
る式（Ａ）のものからなる。 医薬上許容できる酸を有する塩の例として、塩酸塩、臭化水素、硫酸エステル、
リン酸エステル、硼酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素化物又は硝酸塩等の無機酸
を有するもの、及び、酢酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、琥珀酸塩、マレイン酸塩
、フマル酸塩、グルコン酸塩、シトラート、パモエート、リンゴ酸塩、アスコビ
ル酸塩、安息香酸、ｐ−ｔトルエンスルホン酸塩又はナフタレンスルホン酸塩等
の有機酸を有するものが挙げられる。 医薬上許容できる塩基を有する塩の例として、ナトリウム、カリウム、カルシウ
ム若しくはマグネシウム等のアルカリ又はアルカリ土類金属、及び、アミン、ト
ロメタモル（ｔｒｏｍｅｔａｍｏｌ）、Ｎ−メチルグルタミン等の有機塩基を有
するものが挙げられる。

【００３５】 本発明で使用されるペプチドは、例えば溶液又は固体相ペプチド合成等のペプチ
ド合成等、既知のペプチド化学の技法で調製することができる。一般に、これら
の技術は、好適に保護されてよいアミノ酸の形成するペプチド鎖への段階的な添
加が伴う。例えば、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：ユーザーズ・ガイ
ド、Ｇ．Ａ．Ｇｒａｎｔ編集、１９９２年、ＵＷＢＣのバイオテクニカル・リソ
ース・シリーズ、ワシントン大学出版社、セイント・ルイス、アメリカが参照で
きる。 α−ＣＤの各分子は、６つのグルコピラノース単位の各々の６−ＯＨ、並びに、
２−及び３−ＯＨ基にそれぞれ相当する６つの第１級水酸基及び１２つの第２級
水酸基を有している。その他の本発明の一般的な側面として、正確に又は平均で
１〜１８のα−ＣＤ分子の水酸基を、酸化、還元、アルキル化、ヒドロキシアル
キル化、有機若しくは無機酸でのエステル化、分子内脱水、トシル化をして還元
アミノ化若しくはハロゲン置換、糖分岐又はさらなる重合等の１つ又は複数の種
類の反応に関与させた化学的又は生化学的な修飾から得られるものとして定義さ
れるα−ＣＤ分子、及び、その誘導体に関する。α−ＣＤ誘導体の例として、メ
チル基、カルボキシメチル基、エチル基、ブチル基、オクチル基、ヒドロキシエ
チル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基、アセチル基、プロピオニ
ル基、ブチリル基、スクシニル基、ベンゾイル基、パルミチル基、スルホニル基
、トルエンスルホニル酸、アミノ基、アミノプロピル基、グリコシル基、マルト
シル基、ジマルトシル基、カルボキシメチルエーテル基、スルホブチルエーテル
基及びリン酸エステルからなる群より選択された１つ又は複数の基で修飾したα
−ＣＤが挙げられる。

【００３６】 本発明の好ましいα−ＣＤ誘導体として、メチル化α−ＣＤ；「パーメチル化」
α−ＣＤとしても知られるヘキサキス（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル）−α−
ＣＤ；カルボキシメチル化α−ＣＤ及びリン酸化α−ＣＤが挙げられる。 本発明の医薬組成物の調製に使用される場合、α−ＣＤ及びヘキサキス（２，３
，６−トリ−Ｏ−メチル）−α−ＣＤが特に好ましい。 上述のように、α−ＣＤ及びその誘導体は、経口医薬組成物中のＬＨ−ＲＨペプ
チドアナログの生物活性を向上させる。 このように、その他の特徴として、本発明は、α−ＣＤ又はその誘導体と組み合
わせた形態で上記定義したＬＨ−ＲＨペプチドアナログを、活性成分として含有
する経口医薬組成物に関し、上記組成物は消化管に伝達されることを企図する。
一般式（Ｉ）のペプチドは、生体内ＬＨ−ＲＨ受容体に対し作用物質活性を発揮
して、結果として下垂体でのＬＨ分泌を刺激し、男性においては精巣でのテスト
ステロン分泌を刺激する。

【００３７】 大人オスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットは、α−ＣＤ（Ｓｉｇｍａ又はＷ
ａｃｋｅｒ Ｃｈｅｍｉｅ）と組み合わせたロイプロリン（ＬＥＵ、Ｂａｃｈｅ
ｍ）、トリプトレリン（ＴＲＩ、Ｂａｃｈｅｍ）、デスロレリン（ＤＥＳ、サク
ソン・バイオケミカルズ）、ゴセレリン（ＧＯＳ、サクソン・バイオケミカルズ
）、又は、他のアナログ：例１（［（Ｓ）スピロラクタム（Ｐｒｏ^６、Ｎｐｇ^７ ）、ｄｅｓＧｌｙ^１０−ＰｒｏＮＥｔ^９］ＬＨ−ＲＨ）、例２（［Ｄ−Ａｌａ^６ 、Ｎｐｇ^７、ｄｅｓＧｌｙ^１０−ＰｒｏＮＥｔ^９］ＬＨ−ＲＨ）、例３（［Ｎｐ
ｇ^７］ロイプロレリン）、例４（［Ｄ−Ｐｈｅ^６、Ｎｐｇ^７、ｄｅｓＧｌｙ^１０ −ＰｒｏＮＥｔ^９］ＬＨ−ＲＨ）、例５（［Ｎｐｇ^７］トリプトレリン）、及び
、例６（［Ｄ−Ａｌａ^６及びｄｅｓＧｌｙ^１０−ＰｒｏＮｅｔ^９］ＬＨ−ＲＨ、
Ｂａｃｈｅｍ）を含有する経口調剤を、胃管栄養法で経口投与した。対照として
、同様の作用物質を、α−ＣＤを含有しない標準水溶性賦形剤の胃管栄養法で経
口投与した（比較例）。ふるい分けの目的で、１０又は１００ｍＭのα−ＣＤを
含有する水溶液中のＬＨ−ＲＨペプチド作用物質を、一般投薬量２ナノモル／ラ
ットで経口投与して２時間後の血液サンプルを取り出した（表１及び２；図１、
４及び６）。速度実験の為、血漿ＬＨ及びテストステロン濃度に対する１００ｍ
Ｍのα−ＣＤを有する又は有しない実施例３、２ナノモル／ラットの効能を、０
．５〜８時間の間で試験した（図２及び５）。α−ＣＤ濃度の増加の影響（５％
、１０％又は１４％）を、経口投与２時間後の５μｇ／ｋｇ投薬量の実施例２で
試験した。総血漿テストステロン（Ｄｉａｇｏｎｏｓｔｉｃ Ｓｙｓｔｅｍ Ｌ
ａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）及びＬＨ（Ａｍａｒｃｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ
Ｂｉｏｔｅｃｈ）の測定を放射免疫検定法で行った。２時間後のふるい分けの実
験において、各群は６〜８匹のラットで構成した；速度試験の各時点で、４匹の
動物を試験した。

【００３８】

【表１】

【００３９】 上記結果及び図１−４から分かるように、α−ＣＤを有した経口調剤では、ＬＨ
−ＲＨアナログにより誘導されるテストステロン分泌刺激を有為に向上させた。
特にデスロレリン単独では、本限界投薬量２ナノモル／ラットでは不活性であっ
たが、α−ＣＤを有した調剤の場合顕著な効能性を示した。α−ＣＤによりなさ
れる重大な役割が、その効能の濃度依存性により実証された：１０ｍＭのα−Ｃ
Ｄ（０．９７２％）を組み合わせた、実施例３の経口活性は有為に改善されなか
った（図１）；１０％（１０３ｍＭ）及び１４％（１４４ｍＭ）で達成された最
大濃度（図３）までではないが、５％（５１．４ｍＭ）では、α−ＣＤは実施例
２により誘導されるテストステロン分泌刺激を向上させた。 さらに、β−ＣＤ、ヒドロキシプロピル−β−ＣＤ（ＨＰ−β−ＣＤ）及びγ−
ＣＤは、ＬＨ−ＲＨアナログ誘導テストステロン分泌刺激に対する増強効果がな
かったことも留意する価値がある。

【００４０】

【表２】

【００４１】 上記結果及び図５−６から分かるように、ＬＨ放出におけるＬＨ−ＲＨアナログ
含有する経口調剤中のα−ＣＤの増強効果は、テストステロン分泌よりさらに強
力であった：試験した全てのＬＨ−ＲＨアナログが、同投薬量２ナノモル／ラッ
トでの単独投与では不活性であったが、α−ＣＤと組み合わせた調剤の場合、そ
れらはアナログに依存して、上記コントロール濃度の３〜１６倍の増加を誘導し
た。 同様又はより良い結果が、メチル化α−ＣＤ、ヘキサキス（２，３，６−トリ−
Ｏ−メチル）−α−ＣＤ、カルボキシメチル化α−ＣＤ又はリン酸化α−ＣＤ等
のα−ＣＤ誘導体で得られた。全てのα−ＣＤ誘導体は、Ｃｙｃｌｏｌａｂ（ブ
タペスト、ハンガリー）より購入できる。５μｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．の低投薬量で
ラットへ胃管栄養法で投与した場合、実施例３のＬＨ−ＲＨ作用物質活性の増強
におけるα−ＣＤ誘導体の効果は、α−ＣＤ自体と同等であった（表３）。

【００４２】

【表３】

【００４３】 上記試験したα−ＣＤ誘導体は、経口投与により、実施例３の効能を少なくとも
２倍にした。ネィティブα−ＣＤ及びそのパーメチル化誘導体は、 同投薬量濃度５μｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．で、テストステロンに対する実施例３の作
用物質活性を、それぞれ２．９倍及び３．８倍に強化するので、特に好ましいこ
とが明らかになった。 さらなる実験で、実施例３を、同等物１０％濃度で、α−ＣＤ及びパーメチル化
α−ＣＤで試験した。 投与２時間後、血漿ＬＨ濃度を投薬群あたり８つのラットで測定した（図７）。
投薬量５μｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．の実施例３単独では、本時点のＬＨ濃度に対し不
活性であり、本実験条件では１０及び２０μｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．が、明らかに最
低投薬量であった。 １０％のα−ＣＤと実施例３との組み合わせは、５及び１０μｇ／ｋｇ ｐ．ｏ
．で、僅かであるが有為に刺激し、そして２０μｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．では、実施
例３単独と比べて、はるかに大きな効果があった（ＬＨ放出活性を５倍以上にし
た）。その上、１０％パーメチル化α−ＣＤと実施例３との組み合わせは、結果
として、さらに高度に強化した：実施例３単独で付与した場合は不活性のままで
あったが、投薬量２．５、５及び１０μｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．では、明確な投薬量
に関連した刺激応答が生じた（図７）。 一般式（Ｉ′）のペプチドは、生体内でＬＤ−ＲＨ受容体に対し作用物質活性を
発揮して、結果として特に排卵阻害を生じさせる。 毎日の膣垢塗抹標本によりモニターして、少なくとも２回の充分規則的な性周期
があった後の普通周期成人メスのウィスターラットへ、午後１：３０〜３：００
に胃管栄養方法で経口投与した場合の、α−、β−及びγ−ＣＤの効果を、（Ｌ
Ｄ−ＲＨペプチド拮抗薬の１例である）アンチド活性に対して試験した。 抗排卵効能を、発情予定の日である翌朝に、処置したメス中の卵管中の卵子を探
して確認した。少なくとも１つの卵子の存在により、ある程度の内発的排卵が生
じたことが証明されたが、卵子の総体的な欠損のみが、効果的なＬＤ−ＲＨ拮抗
薬誘導排卵阻害として考えられた。アンチドは、予め１％牛アルブミン含有させ
た水中に２０％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）プロピレングリコールからなる賦形剤に溶解
させ、続いて、そこへ１０％（ｗｔ／ｖｏｌ）のα−、β−又はγ−ＣＤのいず
れかを添加した。実験の結果を、以下の表４にまとめた。

【００４４】

【表４】

【００４５】 α−ＣＤを有した又は有さない賦形剤は、それ自体効能がなかった。経口投与に
よるアンチドの最小有効投薬量は、２２匹中３匹のみ排卵阻害を示した４００μ
ｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．であった。β−及びγ−ＣＤは、この投薬量濃度でアンチド
の最小活性に対し影響がなかった。 しかしながら、α−ＣＤは、４００μｇ／ｋｇで１４％〜７３％阻害し、有為に
アンチド効能を増強した。２分の１低い投薬量である２００μｇ／ｋｇでは、α
−ＣＤ１０％と組み合わせて、僅かに効果的であったが（２５％阻害）。したが
って、α−ＣＤは、経口投与によりＬＤ−ＲＨペプチド拮抗薬活性を強化するこ
とができたが、β−及びγ−ＣＤではできなかった。

【００４６】 本発明の経口調剤は、一般に以下に示す当業者によく知られた方法によって調整
することができる：既知量の薬品を、充分な濃度の水溶性シクロデキストリン溶
液へ添加する；数分内又は攪拌して１週間以内で後に、薬品及びシクロデキスト
リンの性質並びにその各濃度に応じて、望ましい温度で薬品−シクロデキストリ
ン相互作用を、超音波処理をして又はせずに溶液又は懸濁液中で起こす。そして
、得られた薬品−シクロデキストリンの組み合わせ又は複合体は、濾過、遠心分
離、蒸発又は昇華により乾燥形態で得ることができる。 さらに同様の増強する性質を利用した好適な乾燥形態のいずれかに加工すること
もできるが、α−ＣＤとＬＨ−ＲＨアナログとの組み合わせの例として、溶液中
でのある標準的な本発明の調剤の調製方法を、例示として以下に記載する。

【００４７】 このような調剤は、ラクトース、フルクトース、グルコース、スクロース、圧縮
可能な糖、サッカリン、ポビドン、クロポビドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）
、ステアリン酸マグネシウム、カオリン、ベントナイト、コロイドシリカ、マン
ニトール、ソルビトール、デンプン及びその誘導体、微晶質若しくは粉砕したセ
ルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース
若しくはその他の化学的に修飾したセルロース、その他のシクロデキストリン、
マルトデキストリン（ｍａｌｔｏｄｅｘｔｒｉｎ）、デキストレート（ｄｅｘｔ
ｒａｔｅｓ）、デキストリン、デキストロース、アルギネート、ペクチン、ペク
チン酸塩、ソルビタン・エステル、ポリソルベート８０、キトサン、グアー若し
くはキサンタンガム、モノ（ジ）若しくはトリ−エタノールアミン、オレイン酸
、オレイン酸エチル、ステアリン酸、水、液状グルコース、プロピレングリコー
ル、乳酸、リンゴ酸、エタノール、イソプロピルミリステート若しくはパーミエ
ート、グリセリン、グリセリル・モノオレエート、モノステアリン酸グリセリン
、グリセリル・パルミトステアレート、レシチン、中鎖若しくは短鎖トリグリセ
リド、トウモロコシ、綿の実、オリーブ、ピーナッツ、ゴマ若しくはダイズ豆由
来の様々な油等の経口投与用の医薬上好適な補形薬を１つ又は複数さらに有して
いてもよい。

【００４８】 このような調剤は、典型的な溶液、シロップ、エリキシル、粘液、ゼリー、ゲル
、ミルク、マグマ、又は、マクロ、マイクロ若しくはナノ乳剤等の様々な水溶性
又は非水溶性溶液又は懸濁液、又は、圧縮錠剤、被覆錠剤、バッカル錠剤、舌下
腺錠剤、起沸性錠剤若しくは成形錠剤、硬カプセル若しくは軟カプセル、ピル、
トローチ又はカシェ剤等の様々な固形物形態で、口（又は鼻−消化器チューブ）
から投与される。通常の固体経口投薬型又は液体調剤を含有する軟カプセルの腸
溶性コーティング、及び、維持、遅延若しくはプログラムされた胃、腸又は結腸
放出型又は仕掛けが、有効成分の伝達に好ましい手段である。

【００４９】 式（Ｉ）のＬＨ−ＲＨペプチド作用物質の主要な標的は下垂体であるが、性腺自
体（精巣及び卵巣）上、胸腺及びいくつかのリンパ球細胞種上、並びに、胸腫瘍
、前立腺腫瘍、膵臓腫瘍又は神経系腫瘍上の直接の作用が報告されている。それ
らは、短期間の急性又は拍動性投与により刺激活性を、又は、ＬＨ−ＲＨ受容体
の脱感作及び下流調整を誘導する反復又は連続投与により阻害効果をＬＨ−ＲＨ
感受性標的上で生じさせる。視床下部−下垂体−性腺軸の場合、長期投与は、結
果として、いわゆる「化学」去勢を生じさせる。

【００５０】 式（Ｉ′）のＬＨ−ＲＨペプチド作用物質の主要な標的も下垂体であるが、下垂
体において、上記作用物質はＬＨ−ＲＨ受容体に結合し、内因性ＬＨ−ＲＨ活性
を阻害する。この機構によって、下垂体−性腺軸を阻害することができる。ＬＨ
−ＲＨ作用物質のプログラムした使用は、好適な早期の時点でその投与を止める
ことにより、予定した時間のいずれでも下垂体−性腺軸の内発性刺激を得るのに
利用できる。 したがって、式（Ａ）のＬＨ−ＲＨ拮抗薬又は作用物質は、ＬＨ−ＲＨ作用を阻
害、予防又は刺激するべき状態全てにおいて利用することができる。特に、本発
明のペプチドアナログは、ＬＨ−ＲＨ感受性疾患、すなわちＬＨ−ＲＨ拮抗薬又
は作用物質作用を必要とする治療に利用することができる。

【００５１】 したがって、本発明の経口医薬組成物は、再生内分泌学、並びに、性ホルモン依
存性良性又は悪性腫瘍の治療及び予防において、ヒト及び動物に対して、投薬量
及び治療摂生法に応じて好適な治療上の使用をなすことができる：上記治療又は
予防は、他のホルモン又は抗腫瘍剤に基づいた、並行及び／若しくは連続的な補
足的治療又は予防摂生法を伴っていてもよい。ＬＨ−ＲＨ感受性性ホルモン非依
存性良性又は悪性腫瘍も、単独、又は、並行及び／若しくは連続的な非腫瘍性治
療と一緒に本発明の経口医薬組成物で治療して、退縮させることができる。免疫
機構は、単独、又は、グルココルチコイド、シクロスポリン（ｃｙｃｌｏｓｐｏ
ｒｉｎ）、ラパマイシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）、タクロリマス（ｔａｃｒｏｌ
ｉｍｕｓ）、それらの誘導体等の他の免疫調節若しくは抑制剤に基づく別の並行
及び／又は連続的な治療と一緒に、本発明の経口医薬組成物で改変することもで
きる。本発明の経口医薬組成物は、それゆえ、自己免疫疾患、移植拒絶反応又は
アトピー性疾患の治療および予防において、並びに、良性又は悪性リンパ組織増
殖性疾患の治療において非常に価値がある。

【００５２】 本発明の経口医薬組成物は、試験管内受精計画における排卵の阻害、計画及び誘
発、並びに、男性及び女性の不妊及び性機能低下状態の治療において、特に有用
である。逆に、それは、男性若しくは女性の避妊又は性機能亢進状態の治療にお
いて使用することもできる。両方の場合では、上記治療が、性ステロイド及び／
又は性腺刺激ホルモンを用いた他の並列及び／又は連続的な治療を伴ってもよい
。これは、男性及び女性に適用することができるだけでなく、生殖機能の改良又
は調整、又は、繁殖の計画を最適化する手段としての使用で、野生動物又は家畜
に適用できる。 さらに本発明の経口医薬組成物は、進行性前立腺ガンをを治療すべき男性にも利
用することができ、この兆候及び良性前立腺肥大において初期の治療としても使
用することもできる；両方の場合において、上記治療は、例えば、酢酸シプロテ
ロン、酢酸オサテロン（ｏｓａｔｅｒｏｎｅ）、酢酸クロマジノン、フルタミド
（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）又はビカルタミ
ド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）等の抗アンドロゲン剤、並びに／又は、フィナ
ステリド（ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄｅ）、エピリステリド（ｅｐｒｉｓｔｅｒｉｄ
ｅ）及びツロステリド（ｔｕｒｏｓｔｅｒｉｄｅ）等の５α−還元酵素阻害剤、
及び／又は、アビラテロン（ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ）等のＣ_{１７−２０}脱離酵
素阻害剤等、アンドロゲン作用阻害剤に基づくその他の並列及び／又は連続的な
治療を伴ってもよい。

【００５３】 さらに本発明の経口医薬組成物は、女性及び男性の胸部ガン、特にエストロゲン
受容体陽性腫瘍の治療及び予防にも特に有用である；上記治療又は予防は、タモ
キシフェン、ラロキフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎ）若しくはドロキフェン（ｄｒ
ｏｌｏｘｉｆｅｎ）等の抗エストロゲン剤、及び、アタメスタン（ａｔａｍｅｓ
ｔａｎｅ）、ホルメスタン（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｅ）、レトロゾール（ｌｅｔｒ
ｏｚｏｌｅ）、アナステロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）等のアロマターゼ
阻害剤、及び／又は、アビラテロン（ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ）等のＣ_{１７−２ ０} 脱離酵素阻害剤等に基づいた、並列若しくは連続的な補足的治療又は予防の摂
生法を伴ってよい。本発明の経口医薬組成物は、性腺抑制活性に対するＬＨ−Ｒ
Ｈアナログの直接又は間接の作用に応答する一定のエストロゲン受容体陰性腫瘍
の治療又は予防において非常に有用である。

【００５４】 子宮内膜過形成、平滑筋腫、腺筋腫、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群、多毛症
及び（痛性、包嚢又は繊維症）良性胸疾病等のその他の婦人科系疾患も、本発明
の経口医薬組成物を用いた治療により予防する、又は、利益を得ることができる
；上記治療又は予防は、（上で引用された）抗エストロゲン剤、酢酸シプロテロ
ン、酢酸オザテロン（ｏｓａｔｅｒｏｎｅ）、酢酸クロマジノン、酢酸ノメガス
トール（ｎｏｍｅｇｅｓｔｒｏｌ）、プロメガストン（ｐｒｏｍｅｇｅｓｔｏｎ
ｅ）、デメガストン（ｄｅｍｅｇｅｓｔｏｎｅ）、トリメガストン（ｔｒｉｍｅ
ｇｅｓｔｏｎｅ）等のプロゲスチン、エストラジオール又はエチニルエストラジ
オール等の卵胞ホルモンを有する避妊薬又は閉経後の代替物を組み合わた調剤に
基づいたその他の並行並びに／若しくは連続的な治癒治療又は予防的治療を伴っ
てもよい。本発明の経口医薬組成物は、妊娠中絶を誘発することにより又は陣痛
を誘発することにより妊娠期間に介入することができる；この場合、それは（上
で引用された）卵胞ホルモン、ミフェプリストン等の抗黄体ホルモン、及び／又
は、サープロストン（ｓｕｌｐｒｏｓｔｏｎｅ）等のプロスタグランジンアナロ
グに基づいた治療と平行して又は連続的に使用されてもよい。 本発明の経口医薬組成物の使用を要求するオス及びメスの家畜又は野生動物用の
獣医学上において、同様に適用することができる。

【００５５】 発明のさらなる側面は、予めα−シクロデキストリン又はその誘導体と組み合わ
せた有効量の上記定義したＬＨ−ＲＨペプチドアナログを含有した本発明の経口
医薬組成物を、それを必要とする患者及び動物へ経口投与することからなる上記
疾患の治療及び／又は予防の方法に関するものである。上記投与は、並行的、連
続的又は全期間にわたり、例えば、ホルモン剤、抗腫瘍剤、免疫調整若しくは抑
制剤、性ステロイド、性腺刺激ホルモン、アンドロゲン作用阻害剤、５α−還元
酵素阻害剤、Ｃ_{１７−２０}脱離酵素阻害剤、抗エストロゲン、アロマターゼ阻害
剤、プロゲスチン、エストロゲン、抗黄体ホルモン若しくはプロスタグランジン
・アナログ等の上記活性成分の少なくとも１つをさらに投与することからなって
よい。 式（Ａ）のＬＨ−ＲＨペプチドアナログの経口投与の単位投薬量は、少なくとも
等量のα−ＣＤ又はその誘導体と組み合わせ、最大で全残余部を経口調剤にして
、ヒト患者当たり、（拍動的投与の場合）０．１〜１００ｍｇ、１日１〜１６回
の範囲にしてよい。 上記本発明の経口医薬組成物は、全て１つ又は複数のプロテアーゼ阻害剤、及び
／又は、１つ又は複数のその他の吸収促進剤をさらに添加してよい。

【００５６】１００ｍＭのα−ＣＤ溶液と組み合わせたロイプロレリン、トリプロレリン、ゴ セレリン、デスロレリン及び実施例１〜６の調整例 各実験日において、１時間室温で穏やかにスターラーで攪拌して、１００ｍｌ純
水中に９．７２ｇ、又は、５０ｍｌ中に４．８６ｇのα−ＣＤ溶液を溶解し、α
−ＣＤ溶液を新たに調整した：またその一方で、０．１％ウシ血清アルブミンを
含有する燐酸塩緩衝食塩水５０μｌ中、正味量５０μｇペプチドを含んでいる解
凍させた個々の保存瓶より、適量のＬＨ−ＲＨアナログを取り出し、２０ナノモ
ルにして（ＬＥＵは２４．２μｌ、ＴＲＩは２６．２μｌ、ＧＯＳは２３．４μ
ｌ、ＤＥＳは２５．４μｌ、実施例１は２４．７μｌ、実施例２は２３．６μｌ
、実施例３は２４．５μｌ、実施例４は２５．１μｌ、実施例５は２６．５μｌ
、実施例６は２３．４μｌである）、１０ｍｌ容量フラスコに入れた。そして、
α−ＣＤ溶液をフラスコに最大１０ｍｌ入れ２ｎｍｏｌ／ｍｌ溶液にして、その
１ｍｌを各ラットへ胃管栄養法で投薬した。

【００５７】５％、１０％又は１４％のα−ＣＤ溶液と組み合わせた実施例２の調剤の調整例 各実験日において、０．１％ウシ血清アルブミンを含有する燐酸塩緩衝食塩水５
０μｌ中、正味量５０μｇ実施例２を含んでいる解凍させた個々の保存瓶ストッ
クのうち４５μｌを、３６ｍｌ蒸留水で希釈して、１．２５μｇ／ｍｌ溶液を得
て、３．８ｍｌの３つの分画を採取した；そして、１９０、３８０又は５３２ｍ
ｇのα−ＣＤを各分画に添加して、それぞれ５％、１０％又は１４％濃度とした
。１晩、室温でスターラーを用いて攪拌した後、各溶液を４ｍｌ／ｋｇ量でラッ
トへ胃管栄養法で与え、α−ＣＤなし又は増加した濃度のα−ＣＤを有する５μ
ｇ／ｋｇの実施例２を投与した。

【００５８】α−ＣＤ誘導体と組み合わせた実施例３の経口投与のための調剤の調整例 各実験日において、０．１％ウシ血清アルブミンを含有する燐酸塩緩衝食塩水５
０μｌ中、正味量５０μｇの実施例３を含んでいる冷凍させた保存瓶を解凍して
、等量の牛血清アルブミン溶液で２分の１に希釈した。そして、この０．５μｇ
／ｍｌ溶液１２．５μｌを、５ｍｌの（α−ＣＤを有す又は有しない）経口投与
用水性賦形剤へ添加して、１晩スターラーで穏やかに攪拌した後、４ｍｌ／ｋｇ
量で胃管栄養法で投与する１．２５μｇ／ｍｌの実施例３を含有する最終調剤を
得た。

【００５９】 α−ＣＤ誘導体の溶液を、適量秤量して、１０ｍｌ容量のフラスコ中へ入れ、水
で満たした：カルボキシメチル化α−ＣＤを５ｇ（５０％）、メチル化α−ＣＤ
を３ｇ（３０％）、リン酸化α−ＣＤを３ｇ（３０％）、又は、パーメチル化α
−ＣＤを１若しくは１．５ｇ（１０若しくは１５％）とした。 保存ガラス瓶にある５０μｇ／５０μｌ正味量の実施例３を適切に希釈した物を
、α−ＣＤ又はパーメチル化α−ＣＤの１０％水溶液へ適量に添加して、図７に
記載した範囲の投薬物を与えた。

【００６０】 α−、β−又はγ−ＣＤと組み合わせたアンチドの経口投与ための調剤の調整例 正味量４．２４３４ｍｇのペプチドを含有するアンチド（Ｂａｃｈｅｍ、Ｂｕｂ
ｅｎｄｏｒｆ、スイス）の５ｍｇのガラス瓶保存した粉末を、それぞれ０．１％
血清アルブミンを含有する８．４８７ｍｌの水と２．１２２ｍｌプロピレングリ
コールとの混合液中に溶解した。各アンチド溶液（４００μｇ／ｍｌ）１０．６
０９ｍｌ中へ、α−、β−又はγ−ＣＤのいずれか１．０６１ｇを直接添加して
、１０％濃度とした。胃管栄養で試験製剤１ｍｌを同量で各メスラットに与えた
。 同量の調剤を、投薬量２００及び６００μｇ／ラットにして使用した。投与する
アンチドの適切な濃度（２００及び６００μｇ／ｍｌ）は、同様の混合液［２０
％ｖｏｌ．プロピレングリコール／８０％ｖｏｌ．アルブミン含有水／１０％ｗ
ｔα−ＣＤ］の４００μｇ／ｍｌ溶液で２分の１に希釈して、そして別の５ｍｇ
のガラス瓶に保存した粉末を、すでに０．１％牛アルブミンを含有する５．６５
８ｍｌ水を有する１．４１５ｍｌプロピレングリコールに溶解して、それに０．
７０７ｍｇのα−ＣＤを添加して、それぞれ得られた。

【配列表】

SEQUENCE LISTING <110> Laboratoire THERAMEX <120> Pharmaceutical compositions based on alpha-cyclodextrin for the oral administration of LH-RH analogues <130> h20058 <150> EP98402403.4 <151> 1998-09-30 <160> 7 <170> PatentIn Ver. 2.1 <210> 1 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:LH-RH analogue <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa is pGlu, D-pGlu, Sar, AcSar, Pro or a derivative thereof, Ser, D-Ser, Ac-D-Ser, Thr, D-Thr, Ac-D-Thr or an optionally substituted and/or acylated aromatic D-amino acid <220> <221> SITE <222> (2) <223> Xaa is a direct bond, His or an optionally substituted aromatic D-amino acid <220> <221> SITE <222> (3) <223> Xaa is an optionally substituted aromatic L- or D-amino acid <220> <221> SITE <222> (4) <223> Xaa is Ala, Ser, D-Ser, MeSer, Ser(OBu^t), Ser(OBzl) or Thr <220> <221> SITE <222> (5) <223> Xaa is an optionally substituted aromatic L-amino acid or an optionally substituted basic L- or D-amino acid <220> <221> SITE <222> (6) <223> Xaa is Gly, (S)-spirolactam-Pro, D-Pro, D-Ser, D-Thr, D-Cys, D-Met, D-Asn, D-Pen, D-(S-Me)Pen, D-(S-Et)Pen, D-Ser(OBu^t), D-Asp(OBu^t), D-Glu(OBu^t), D-Thr(OBu^t), D-Cys(OBu^t), D-Ser(OR₁) where R₁ is a sugar moiety, an aza-amino acid, D-His which may be substituted on the imidazole ring by a (C₁-C₆)alkyl, a (C₂-C₇)acyl or a benzyl group, an aliphatic D-amino acid with a (C₁-C₈)- alkyl or a (C₃-C₆)cycloalkyl side chain, an optionally substituted aromatic D-amino acid, D-cyclohexadienyl-Gly, D-perhydronaphthyl-Ala, D-perhydrodiphenyl-Ala or an optionally substituted basic L- or D-amino acid <220> <221> SITE <222> (7) <223> Xaa is a linear, branched or cyclic aliphatic L-amino acid of 3 to 20 carbon atoms which may be N-alpha- substituted by a (C₁-C₄)alkyl group optionally substituted by one or several fluorine atoms <220> <221> SITE <222> (8) <223> Xaa is an optionally substituted basic L- or D-amino acid <220> <221> SITE <222> (10) <223> Xaa is GlyNH₂, D-AlaNH₂, azaGlyNH₂ or a group -NHR₂ where R₂ is a (C₁-C₄)alkyl which may be substituted by an hydroxy or one or several fluorine atoms, a (C₃- C₆)cycloalkyl or a heterocyclic radical selected from morpholinyl, pyrrolidinyl and piperidyl <400> 1 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Pro Xaa 1 5 10 <210> 2 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:LH-RH analogue <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa is pGlu, Sar or AcSar <220> <221> SITE <222> (3) <223> Xaa is an optionally substituted aromatic L-amino acid <220> <221> SITE <222> (4) <223> Xaa is Ala, Ser, D-Ser, MeSer, Ser(OBu^t), Ser(OBzl) or Thr <220> <221> SITE <222> (5) <223> Xaa is an optionally substituted aromatic L-amino acid <220> <221> SITE <222> (6) <223> Xaa is Gly, (S)-spirolactam-Pro, D-Pro, D-Ser, D-Thr, D-Cys, D-Met, D-Pen, D-(S-Me)Pen, D-(S-Et)Pen, D-Ser(OBu^t), D-Asp(OBu^t), D-Glu(OBu^t), D-Thr(OBu^t), D-Cys(OBu^t), D-Ser(OR₁) where R₁ is a sugar moiety, an aza-amino acid, D-His which may be substituted on the imidazole ring by a (C₁-C₆)alkyl or a benzyl group, an aliphatic D-amino acid with a (C₁-C₈)alkyl or a (C₃- C₆)cycloalkyl side chain, an optionally substituted aromatic D-amino acid, D-cyclohexadienyl-Gly, D- perhydronaphthyl-Ala, D-perhydrodiphenyl-Ala or an optionally substituted basic D-amino acid <220> <221> SITE <222> (7) <223> Xaa is a linear, branched or cyclic aliphatic L-amino acid of 3 to 20 carbon atoms which may be N-alpha- substituted by a (C₁-C₄)alkyl group optionally substituted by one or several fluorine atoms <220> <221> SITE <222> (8) <223> Xaa is an optionally substituted basic L-amino acid <220> <221> SITE <222> (10) <223> Xaa is GlyNH₂, azaGlyNH₂ or a group -NHR₂ where R₂ is a (C₁-C₄)alkyl which may be substituted by an hydroxy or one or several fluorine atoms, a (C₃-C₆)cycloalkyl or a heterocyclic radical selected from morpholinyl, pyrrolidinyl and piperidyl <400> 2 Xaa His Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Pro Xaa 1 5 10 <210> 3 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:LH-RH analogue <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa is pGlu <220> <221> SITE <222> (3) <223> Xaa is as defined for SEQ ID NO:2 <220> <221> SITE <222> (5) <223> Xaa is as defined for SED ID NO:2 <220> <221> SITE <222> (6) <223> Xaa is as defined for SED ID NO:2 <220> <221> SITE <222> (7) <223> Xaa is Leu, Tle, Nle, Hol, Npg, Cha or Ada, which may be N-alpha-substituted by a methyl or ethyl group optionally substituted by one or several fluorine atoms <220> <221> SITE <222> (10) <223> Xaa is as defined for SEQ ID NO:2 <400> 3 Xaa His Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Arg Pro Xaa 1 5 10 <210> 4 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:LH-RH analogue <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa is pGlu <220> <221> SITE <222> (3) <223> Xaa is Phe, Tyr, Trp, 2MeTrp, HPhe, HTyr, Nal, 1Nal, Bal, Pal, 4Pal or pClPhe <220> <221> SITE <222> (5) <223> Xaa is Phe, Tyr, Trp, 2MeTrp, HPhe, HTyr, Nal, 1Nal, Bal, Pal, 4Pal or pClPhe <220> <221> SITE <222> (6) <223> Xaa is (S)-spirolactam-Pro, Gly, D-Pro, D-Ser(OBu^t), D-Asp(OBu^t), D-Glu(OBu^t), D-Thr(OBu^t), D-Cys(OBu^t), D-His, D-His(Bzl), D-Ala, D-Leu, D-Tle, D-Nle, D-Hol, D-Npg, D-Cha, D-Phe, D-HPhe, D-Tyr, D-HTyr, D-Trp, D-2MeTrp, D-Nal, D-1Nal, D-Bal, D-Pal, D-4Pal, D-pClPhe D-cyclohexadienyl-Gly, D-perhydronaphtyl-Ala, D-perhydrodiphenyl-Ala or D-APhe optionally substituted by an aminotriazolyl group <220> <221> SITE <222> (7) <223> Xaa is Leu, Npg or Cha, which may be N-alpha-substituted by a methyl group <220> <221> SITE <222> (10) <223> Xaa is GlyNH₂, azaGlyNH₂ or -NC₂H₅ <400> 4 Xaa His Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Arg Pro Xaa 1 5 10 <210> 5 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:LH-RH analogue <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa is pGlu <220> <221> SITE <222> (6) <223> Xaa is (S)-spirolactam-Pro, D-Leu, D-Ala, D-Nal, D-Phe, D-Ser(OBu^t) or D-Trp <220> <221> SITE <222> (7) <223> Xaa is Leu, MeLeu, Npg or MeNpg <220> <221> SITE <222> (10) <223> Xaa is GlyNH₂, azaGlyNH₂ or -NC₂H₅ <400> 5 Xaa His Trp Ser Tyr Xaa Xaa Arg Pro Xaa 1 5 10 <210> 6 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:LH-RH analogue <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa is pGlu, D-pGlu, Sar, AcSar, Pro or a derivative thereof, Ser, D-Ser, Ac-D-Ser, Thr, D-Thr, Ac-D-Thr or an optionally substituted and/or acylated aromatic D-amino acid <220> <221> SITE <222> (2) <223> Xaa is a direct bond or an optionally substituted aromatic D-amino acid <220> <221> SITE <222> (3) <223> Xaa is an optionally substituted aromatic L- or D-amino acid <220> <221> SITE <222> (4) <223> Xaa is Ala, Ser, D-Ser, MeSer, Ser(OBu^t), Ser(OBzl) or Thr <220> <221> SITE <222> (5) <223> Xaa is an optionally substituted aromatic L-amino acid or an optionally substituted basic L- or D-amino acid <220> <221> SITE <222> (6) <223> Xaa is Gly, (S)-spirolactam-Pro, D-Pro, D-Ser, D-Thr, D-Cys, D-Met, D-Asn, D-Pen, D-(S-Me)Pen, D-(S-Et)Pen, D-Ser(OBu^t), D-Asp(OBu^t), D-Glu(O-Bu^t), D-Thr(O-Bu^t), D-Cys(O-Bu^t), D-Ser(O-R₁) where R₁ is a sugar moiety, an aliphatic D-amino acid with a (C₁-C₈)alkyl or a (C₃-C₆)cycloalkyl side chain, an optionally substituted aromatic D-amino acid, D-cyclohexadienyl-Gly, D- perhydronaphthyl-Ala, D-perhydrodiphenyl-Ala or an optionally substituted basic L- or D-amino acid <220> <221> SITE <222> (7) <223> Xaa is a linear, branched or cyclic aliphatic L-amino acid of 3 to 20 carbon atoms which may be N-alpha- substituted by a (C₁-C₄)alkyl group optionally substituted by one or several fluorine atoms <220> <221> SITE <222> (8) <223> Xaa is an optionally substituted basic L- or D-amino acid <220> <221> SITE <222> (10) <223> Xaa is GlyNH₂ or D-AlaNH₂ <400> 6 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Pro Xaa 1 5 10 <210> 7 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:LH-RH analogue <220> <221> SITE <222> (1) <223> Xaa is Ac-D-Nal <220> <221> SITE <222> (2) <223> Xaa is D-pClPhe <220> <221> SITE <222> (3) <223> Xaa is D-Pal <220> <221> SITE <222> (5) <223> Xaa is Tyr, HTyr, MeTyr, MeHTyr, NicLys or IprLys <220> <221> SITE <222> (6) <223> Xaa is (S)-spirolactam-Pro, D-Arg, D-NicLys, D-IprLys, D-Cit, D-HCit or D-Asn <220> <221> SITE <222> (7) <223> Xaa is Leu, MeLeu, Npg or MeNpg <220> <221> SITE <222> (8) <223> Xaa is Arg, NicLys or IprLys <220> <221> SITE <222> (10) <223> Xaa is DalaNH₂ <400> 7 Xaa Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Xaa Pro Xaa 1 5 10

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ジャック・パリ フランス国 エフ−06100 ニース 31， アヴニュ カップ ド クロワ バチマ ン エアン Ｆターム(参考） 4C076 AA09 AA11 AA16 AA22 AA37 AA42 AA48 AA49 AA54 AA56 BB01 BB02 CC30 EE39 FF68 4C084 AA02 AA03 BA01 BA08 BA09 BA17 CA59 DB09 MA05 MA16 MA22 MA23 MA35 MA37 MA52 NA11 ZB262 ZC112

Claims (34)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ＬＨ−ＲＨペプチドアナログ又はその医薬上許容される塩の１つ
   を経口投与するための医薬組成物調製用のα−シクロデキストリン又はその誘導
   体の使用。
2. 【請求項２】 前記ペプチドアナログが、式（配列識別番号：１）： Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ｐｒｏ−Ｚ （Ａ） 式中： −Ａ１は、ｐＧｌｕ；Ｄ−ｐＧｌｕ；Ｓａｒ；ＡｃＳａｒ；Ｐｒｏ又はその誘導
   体；Ｓｅｒ；Ｄ−Ｓｅｒ；Ａｃ−Ｄ−Ｓｅｒ；Ｔｈｒ；Ｄ−Ｔｈｒ；Ａｃ−Ｄ−
   Ｔｈｒ；又は、任意に置換及び／若しくはアシル化された芳香族Ｄ−アミノ酸で
   あり； −Ａ２は直接結合；Ｈｉｓ；又は、任意に置換された芳香族Ｄ−アミノ酸であり
   ； −Ａ３は、任意に置換された芳香族Ｌ−又はＤ−アミノ酸であり； −Ａ４は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、ＭｅＳｅｒ、Ｓｅｒ（ＯＢｕ^ｔ）、Ｓ
   ｅｒ（ＯＢｚｌ）又はＴｈｒであり； −Ａ５は、任意に置換された芳香族Ｌ−アミノ酸、又は、任意に置換された塩基
   性Ｌ−若しくはＤ−アミノ酸であり； −Ａ６は、Ｇｌｙ；（Ｓ）−スピロラクタム−Ｐｒｏ；Ｄ−Ｐｒｏ；Ｄ−Ｓｅｒ
   ；Ｄ−Ｔｈｒ；Ｄ−Ｃｙｓ；Ｄ−Ｍｅｔ；Ｄ−Ａｓｎ；Ｄ−Ｐｅｎ；Ｄ−（Ｓ−
   Ｍｅ）Ｐｅｎ；Ｄ−（Ｓ−Ｅｔ）Ｐｅｎ；Ｄ−Ｓｅｒ（ＯＢｕ^ｔ）；Ｄ−Ａｓｐ
   （ＯＢｕ^ｔ）；Ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｕ^ｔ）；Ｄ−Ｔｈｒ（ＯＢｕ^ｔ）； Ｄ−Ｃｙ
   ｓ（ＯＢｕ^ｔ）；Ｄ−Ｓｅｒ（ＯＲ_１）、式中Ｒ_１は糖基である；ａｚａ−アミ
   ノ酸；イミダゾール環上で（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、（Ｃ_２−Ｃ_７）アシル基
   若しくはベンジル基で置換されてよいＤ−Ｈｉｓ；（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル基又
   は（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル基側鎖を有する脂肪族Ｄ−アミノ酸；Ｄ−シク
   ロヘキサジエニル−Ｇｌｙ；Ｄ−パーヒドロナフチル−Ａｌａ；Ｄ−パーヒドロ
   ジフェニル−Ａｌａ；又は、任意に置換された塩基性Ｌ−若しくはＤ−アミノ酸
   であり； −Ａ７は、３〜２０の炭素原子を有する直鎖状、分岐状又は環状の脂肪族Ｌ−ア
   ミノ酸であり、それらは１つ又は複数のフッ素原子で任意に置換した（Ｃ_１−Ｃ _４ ）アルキル基でＮ−α−置換されてよい； −Ａ８は、任意に置換された塩基性Ｌ−又はＤ−アミノ酸であり； −Ｚは、ＧｌｙＮＨ_２；Ｄ−ＡｌａＮＨ_２；ａｚａＧｌｙＮＨ_２；−ＮＨＲ_２基
   、式中、Ｒ_２は１つの水酸基、又は、１つ若しくは複数のフッ素原子で置換され
   てよい（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基；（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル基；又は、モ
   ノフォリニル基、ピロリニジル基及びピペリジニル基から選択される複素環基で
   ある； を有する請求項１記載の使用。
3. 【請求項３】 前記ペプチドアナログが、（配列識別番号：２）： Ａ１−Ｈｉｓ−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ａ８―Ｐｒｏ―Ｚ（Ｉ） 式中： −Ａ１は、ｐＧｌｕ、Ｓａｒ又はＡｃＳａｒであり； −Ａ３は、任意に置換された芳香族Ｌ−アミノ酸であり； −Ａ４は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、ＭｅＳｅｒ、Ｓｅｒ（ＯＢｕ^ｔ）、Ｓ
   ｅｒ（ＯＢｚｌ）又はＴｈｒであり； −Ａ５は、任意に置換された芳香族Ｌ−アミノ酸であり； −Ａ６は、Ｇｌｙ；Ｄ−Ｐｒｏ；（Ｓ）−スピロラクタム−Ｐｒｏ；Ｄ−Ｓｅｒ
   ；Ｄ−Ｔｈｒ；Ｄ−Ｃｙｓ；Ｄ−Ｍｅｔ；Ｄ−Ｐｅｎ；Ｄ−（Ｓ−Ｍｅ）Ｐｅｎ
   ；Ｄ−（Ｓ−Ｅｔ）Ｐｅｎ；Ｄ−Ｓｅｒ（ＯＢｕ^ｔ）；Ｄ−Ａｓｐ（ＯＢｕ^ｔ）
   ；Ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｕ^ｔ）；Ｄ−Ｔｈｒ（ＯＢｕ^ｔ）；Ｄ−Ｃｙｓ（ＯＢｕ^ｔ）
   ；Ｄ−Ｓｅｒ（ＯＲ_１）、式中Ｒ_１は糖基である；ａｚａ−アミノ酸；イミダゾ
   ール環上で（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基又はベンジル基で置換されてよいＤ−Ｈｉ
   ｓ；（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル基又は（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル基側鎖を有す
   る脂肪族Ｄ−アミノ酸；任意に置換された芳香族Ｄ−アミノ酸；Ｄ−シクロヘキ
   サジエニル−Ｇｌｙ；Ｄ−パーヒドロナフチル−Ａｌａ；Ｄ−パーヒドロジフェ
   ニル−Ａｌａ；又は、任意に置換した塩基性Ｄ−アミノ酸であり； −Ａ７は、３〜２０の炭素原子を有する直鎖状、分岐状又は環状の脂肪族Ｌ−ア
   ミノ酸であり、それらは１つ又は複数のフッ素原子で任意に置換された（Ｃ_１−
   Ｃ_４）アルキル基でＮ−α−置換されてよい； −Ａ８は、任意に置換した塩基性Ｌ−アミノ酸であり； −Ｚは、ＧｌｙＮＨ_２；ａｚａＧｌｙＮＨ_２；−ＮＨＲ_２基、式中、Ｒ_２は１つ
   の水酸基又は１つ若しくは複数のフッ素原子で置換されてよい（Ｃ_１−Ｃ_４）ア
   ルキル基；（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル基；又は、モノフォリニル基、ピロリ
   ニジル基及びピペリジニル基から選択される複素環基である； を有する請求項２記載の使用。
4. 【請求項４】 前記ペプチドアナログが、式（配列識別番号：３）： ｐＧｌｕ−Ｈｉｓ−Ａ３−Ｓｅｒ−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｚ （ＩＩ） 式中、Ａ７は、Ｌｅｕ、Ｔｌｅ、Ｎｌｅ、Ｈｏｌ、Ｎｐｇ、Ｃｈａ若しくはＡｄ
   ａであり、それらは１つ又は複数のフッ素原子で任意に置換されたメチル基又は
   エチル基でＮ−α−置換されてよい、 を有する請求項３記載の使用。
5. 【請求項５】 前記ペプチドアナログが、式（配列識別番号：４）： ｐＧｌｕ−Ｈｉｓ−Ａ３−Ｓｅｒ−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｚ （ＩＩＩ）
   式中： −Ａ３及びＡ５は、それぞれ各自、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、２ＭｅＴｒｐ、Ｈ
   Ｐｈｅ、ＨＴｙｒ、Ｎａｌ、１Ｎａｌ、Ｂａｌ、Ｐａｌ、４Ｐａｌ又はｐＣｌＰ
   ｈｅであり； −Ａ６は、（Ｓ）−スピロラクタム−Ｐｒｏ；Ｇｌｙ；Ｄ−Ｐｒｏ；Ｄ−Ｓｅｒ
   （ＯＢｕ^ｔ）；Ｄ−Ａｓｐ（ＯＢｕ^ｔ）；Ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｕ^ｔ）；Ｄ−Ｔｈｒ
   （ＯＢｕ^ｔ）；Ｄ−Ｃｙｓ（ＯＢｕ^ｔ）；Ｄ−Ｈｉｓ又はＤ−Ｈｉｓ（Ｂｚｌ）
   ；Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｌｅ、Ｄ−Ｎｌｅ、Ｄ−Ｈｏｌ、Ｄ−Ｎｐｇ
   又はＤ−Ｃｈａ；Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−ＨＰｈｅ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−ＨＴｙｒ、Ｄ−
   ２ＭｅＴｒｐ、Ｄ−Ｎａｌ、Ｄ−１Ｎａｌ、Ｄ−Ｂａｌ、Ｄ−Ｐａｌ、Ｄ−４Ｐ
   ａｌ又はＤ−ｐＣｌＰｈｅ；Ｄ−シクロヘキサデニル−Ｇｌｙ；Ｄ−パーヒドロ
   ナフチル−Ａｌａ；又は、Ｄ−パーヒドロジフェニル−Ａｌａ、若しくは、アミ
   ノトリアゾリル基で任意に置換されたＤ−ＡＰｈｅであり； −Ａ７は、Ｌｅｕ、Ｎｐｇ又はＣｈａであり、それらはメチル基でＮ−α−置換
   されてよい； −Ｚは、ＧｌｙＮＨ_２；ａｚａＧｌｙＮＨ_２又は−ＮＣ_２Ｈ_５である； を有する請求項３記載の使用。
6. 【請求項６】 前記ペプチドアナログが、式（配列識別番号：５）： ｐＧｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ａ６−Ａ７−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｚ（ＩＶ）
   式中： −Ａ６は、（Ｓ）−スピロラクタム−Ｐｒｏ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ｎ
   ａｌ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｓｅｒ（ＯＢｕ^ｔ）又はＤ−Ｔｒｐであり； −Ａ７は、Ｌｅｕ、ＭｅＬｅｕ、Ｎｐｇ又はＭｅＮｐｇであり； −Ｚは、ＧｌｙＮＨ_２；ａｚａＧｌｙＮＨ_２又は−ＮＣ_２Ｈ_５である を有する請求項３記載の使用。
7. 【請求項７】 ペプチドアナログが、ロイプロレリン、［Ｎｐｇ^７］−ロイプ
   ロレリン、トリプロレリン、［Ｎｐｇ^７］−トリプロレリン、ゴセレリン、［Ｎ
   ｐｇ^７］−ゴセレリン、ブセレリン及び［Ｎｐｇ^７］−ブセレリンからなる群よ
   り選択される請求項３〜６のいずれか１項に記載の使用。
8. 【請求項８】 前記ペプチドアナログが、式（配列識別番号：６）： Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ｐｒｏ−Ｚ （Ｉ′） 式中： −Ａ１は、ｐＧｌｕ；Ｄ−ｐＧｌｕ；Ｓａｒ；ＡｃＳａｒ；Ｐｒｏ又はその誘導
   体；Ｓｅｒ；Ｄ−Ｓｅｒ；Ａｃ−Ｄ−Ｓｅｒ；Ｔｈｒ；Ｄ−Ｔｈｒ；Ａｃ−Ｄ−
   Ｔｈｒ；任意に置換及び／又はアシル化された芳香族Ｄ−アミノ酸であり； −Ａ２は、直接結合、又は、任意に置換された芳香族Ｄ−アミノ酸であり； −Ａ３は、任意に置換された芳香族Ｌ−又はＤ−アミノ酸であり； −Ａ４は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、ＭｅＳｅｒ、Ｓｅｒ（ＯＢｕ^ｔ）、Ｓ
   ｅｒ（ＯＢｚｌ）又はＴｈｒであり； −Ａ５は、任意に置換された芳香族Ｌ−アミノ酸、又は、任意に置換された塩基
   性Ｌ−若しくはＤ−アミノ酸であり； −Ａ６は、Ｇｌｙ；（Ｓ）−スピロラクタム−Ｐｒｏ；Ｄ−Ｐｒｏ；Ｄ−Ｓｅｒ
   ；Ｄ−Ｔｈｒ；Ｄ−Ｃｙｓ；Ｄ−Ｍｅｔ；Ｄ−Ａｓｎ；Ｄ−Ｐｅｎ；Ｄ−（Ｓ−
   Ｍｅ）Ｐｅｎ；Ｄ−（Ｓ−Ｅｔ）Ｐｅｎ；Ｄ−Ｓｅｒ（ＯＢｕ^ｔ）；Ｄ−Ａｓｐ
   （Ｏ−Ｂｕ^ｔ）；Ｄ−Ｇｌｕ（Ｏ−Ｂｕ^ｔ）；Ｄ−Ｔｈｒ（Ｏ−Ｂｕ^ｔ）；Ｄ−
   Ｃｙｓ（Ｏ−Ｂｕ^ｔ）；Ｄ−Ｓｅｒ（Ｏ−Ｒ_１）、式中Ｒ_１は糖基である；（Ｃ _１ −Ｃ_８）アルキル基又は（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル基側鎖を有する脂肪族
   Ｄ−アミノ酸；任意に置換された芳香族Ｄ−アミノ酸；Ｄ−シクロヘキサジエニ
   ル−Ｇｌｙ；Ｄ−パーヒドロナフチル−Ａｌａ；Ｄ−パーヒドロジフェニル−Ａ
   ｌａ；又は、任意に置換された塩基性Ｌ−若しくはＤ−アミノ酸であり； −Ａ７は、３〜２０の炭素原子を有する直鎖状、分岐状又は環状の脂肪族Ｌ−ア
   ミノ酸であり、それらは１つ又は複数のフッ素原子で任意に置換した（Ｃ_１−Ｃ _４ ）アルキル基でＮ−α−置換されてよい； −Ａ８は、任意置換されてよい塩基性Ｌ−又はＤ−アミノ酸であり； −Ｚは、ＧｌｙＮＨ_２又はＤ−ＡｌａＮＨ_２である； を有する請求項２記載の使用。
9. 【請求項９】 ペプチドアナログが、式（配列識別番号：７）： Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ−Ｄ−ｐＣｌＰｈｅ−Ｄ−Ｐａｌ−Ｓｅｒ−Ａ５−Ａ６−Ａ７
   −Ａ８−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ_２ （ＩＩ′） 式中： −Ａ５は、Ｔｙｒ、ＨＴｙｒ、ＭｅＴｙｒ、ＭｅＨＴｙｒ、ＮｉｃＬｙｓ又はＩ
   ｐｒＬｙｓであり； −Ａ６は、（Ｓ）−スピロラクタム−Ｐｒｏ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−ＮｉｃＬｙｓ、
   Ｄ−ＩｐｒＬｙｓ、Ｄ−Ｃｉｔ、Ｄ−ＨＣｉｔ又はＤ−Ａｓｎであり； −Ａ７は、Ｌｅｕ、ＭｅＬｅｕ、Ｎｐｇ又はＭｅＮｐｇであり； −Ａ８は、Ａｒｇ、ＮｉｃＬｙｓ又はＩｐｒＬｙｓである； を有する請求項８記載の使用。
10. 【請求項１０】 ペプチドアナログが、アンチド、［Ｎｐｇ^７］−アンチド、
    セトロレリックス、［Ｎｐｇ^７］−セトロレリックス、アバレリックス及び［Ｎ
    ｐｇ^７］−アバレリックスからなる群より選択される請求項８又は９記載の使用
    。
11. 【請求項１１】 α−シクロデキストリンが、メチル化α−シクロデキストリ
    ン、ヘキサキス（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル）−α−シクロデキストリン、
    カルボキシメチル化α−シクロデキストリン及びリン酸α−シクロデキストリン
    からなる群より選択される請求項１〜１０のいずれか１項記載の使用。
12. 【請求項１２】 α−シクロデキストリン又はヘキサキス（２，３，６−トリ
    −Ｏ−メチル）−α−シクロデキストリンの請求項１〜１１のいずれか１項記載
    の使用。
13. 【請求項１３】 医薬組成物は、消化管に伝達されることを企図したものであ
    る請求項１〜１２のいずれか１項記載の使用。
14. 【請求項１４】 医薬組成物は、不妊症状態、性機能低下症状態又は性機能亢
    進症状態の治療を企図したものである請求項１〜１３のいずれか１項記載の使用
    。
15. 【請求項１５】 医薬組成物は、避妊薬剤である請求項１〜１３のいずれか１
    項記載の使用。
16. 【請求項１６】 医薬組成物は、前立腺ガン若しくは良性前立腺肥大の治療又
    は予防を企図したものである請求項１〜１３のいずれか１項記載の使用。
17. 【請求項１７】 医薬組成物は、胸部ガンの治療又は予防を企図したものであ
    る請求項１〜１３のいずれか１項記載の使用。
18. 【請求項１８】 医薬組成物は、性ホルモンに関連する良性若しくは悪性腫瘍
    の治療又は予防を企図したものである請求項１〜１３のいずれか１項記載の使用
    。
19. 【請求項１９】 医薬組成物は、性ホルモン非依存性であるがＬＨ−ＲＨ感受
    性の良性若しくは悪性腫瘍の治療又は予防を企図したものである請求項１〜１３
    のいずれか１項記載の使用。
20. 【請求項２０】 医薬組成物は、良性又は悪性リンパ組織増殖性疾患の治療又
    は予防を企図したものである請求項１〜１３のいずれか１項記載の使用。
21. 【請求項２１】 α−シクロデキストリン又はその誘導体と組み合わせた、治
    療上有効な量のＬＨ−ＲＨペプチドアナログからなる前記ペプチドアナログの経
    口投与による胃腸内への伝達のための医薬組成物。
22. 【請求項２２】 ペプチドアナログの胃腸内への伝達に適した補形剤をさらに
    有する請求項２１記載の医薬組成物。
23. 【請求項２３】 前記ペプチドアナログが、式（配列識別番号：１）： Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ｐｒｏ−Ｚ （Ａ） 式中： −Ａ１は、ｐＧｌｕ；Ｄ−ｐＧｌｕ；Ｓａｒ；ＡｃＳａｒ；Ｐｒｏ又はその誘導
    体；Ｓｅｒ；Ｄ−Ｓｅｒ；Ａｃ−Ｄ−Ｓｅｒ；Ｔｈｒ；Ｄ−Ｔｈｒ；Ａｃ−Ｄ−
    Ｔｈｒ；又は、任意に置換及び／若しくはアシル化された芳香族Ｄ−アミノ酸で
    あり； −Ａ２は直接結合；Ｈｉｓ；又は、任意に置換された芳香族Ｄ−アミノ酸であり
    ； −Ａ３は、任意に置換された芳香族Ｌ−又はＤ−アミノ酸であり； −Ａ４は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、ＭｅＳｅｒ、Ｓｅｒ（ＯＢｕ^ｔ）、Ｓ
    ｅｒ（ＯＢｚｌ）又はＴｈｒであり； −Ａ５は、任意に置換された芳香族Ｌ−アミノ酸、又は、任意に置換された塩基
    性Ｌ−若しくはＤ−アミノ酸であり； −Ａ６は、Ｇｌｙ；（Ｓ）−スピロラクタム−Ｐｒｏ；Ｄ−Ｐｒｏ；Ｄ−Ｓｅｒ
    ；Ｄ−Ｔｈｒ；Ｄ−Ｃｙｓ；Ｄ−Ｍｅｔ；Ｄ−Ａｓｎ；Ｄ−Ｐｅｎ；Ｄ−（Ｓ−
    Ｍｅ）Ｐｅｎ；Ｄ−（Ｓ−Ｅｔ）Ｐｅｎ；Ｄ−Ｓｅｒ（ＯＢｕ^ｔ）；Ｄ−Ａｓｐ
    （ＯＢｕ^ｔ）；Ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｕ^ｔ）； Ｄ−Ｔｈｒ（ＯＢｕ^ｔ）； Ｄ−Ｃ
    ｙｓ（ＯＢｕ^ｔ）；Ｄ−Ｓｅｒ（ＯＲ_１）、式中Ｒ_１は糖基である；ａｚａ−ア
    ミノ酸；イミダゾール環上で（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、（Ｃ_２−Ｃ_７）アシル
    基若しくはベンジル基で置換されてよいＤ−Ｈｉｓ；（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル基
    又は（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル基側鎖を有する脂肪族Ｄ−アミノ酸；任意に
    置換された芳香族Ｄ−アミノ酸；Ｄ−シクロヘキサジエニル−Ｇｌｙ；Ｄ−パー
    ヒドロナフチル−Ａｌａ；Ｄ−パーヒドロジフェニル−Ａｌａ；又は、任意に置
    換された塩基性Ｌ−若しくはＤ−アミノ酸であり； −Ａ７は、３〜２０の炭素原子を有する直鎖状、分岐状又は環状の脂肪族Ｌ−ア
    ミノ酸であり、それらは１つ又は複数のフッ素原子で任意に置換した（Ｃ_１−Ｃ _４ ）アルキル基でＮ−α−置換されてよい； −Ａ８は、任意に置換された塩基性Ｌ−又はＤ−アミノ酸であり； −Ｚは、ＧｌｙＮＨ_２；Ｄ−ＡｌａＮＨ_２；ａｚａＧｌｙＮＨ_２；−ＮＨＲ_２基
    、式中Ｒ_２は、１つの水酸基又は１つ若しくは複数のフッ素原子で置換されてよ
    い（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基である；（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル基；又は、
    モノフォリニル基、ピロリニジル基及びピペリジニル基から選択される複素環基
    である； を有する請求項２１又は２２記載の医薬組成物。
24. 【請求項２４】 前記ペプチドアナログが、（配列識別番号：２）： Ａ１−Ｈｉｓ−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ａ８―Ｐｒｏ―Ｚ（Ｉ） 式中： −Ａ１は、ｐＧｌｕ、Ｓａｒ又はＡｃＳａｒであり； −Ａ３は、任意に置換された芳香族Ｌ−アミノ酸であり； −Ａ４は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、ＭｅＳｅｒ、Ｓｅｒ（ＯＢｕ^ｔ）、Ｓ
    ｅｒ（ＯＢｚｌ）又はＴｈｒであり； −Ａ５は、任意に置換された芳香族Ｌ−アミノ酸であり； −Ａ６は、Ｇｌｙ；Ｄ−Ｐｒｏ；（Ｓ）−スピロラクタム−Ｐｒｏ；Ｄ−Ｓｅｒ
    ；Ｄ−Ｔｈｒ；Ｄ−Ｃｙｓ；Ｄ−Ｍｅｔ；Ｄ−Ｐｅｎ；Ｄ−（Ｓ−Ｍｅ）Ｐｅｎ
    ；Ｄ−（Ｓ−Ｅｔ）Ｐｅｎ；Ｄ−Ｓｅｒ（ＯＢｕ^ｔ）；Ｄ−Ａｓｐ（ＯＢｕ^ｔ）
    ；Ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｕ^ｔ）；Ｄ−Ｔｈｒ（ＯＢｕ^ｔ）；Ｄ−Ｃｙｓ（ＯＢｕ^ｔ）
    ；Ｄ−Ｓｅｒ（ＯＲ_１）、式中Ｒ_１は糖基である；ａｚａ−アミノ酸；イミダゾ
    ール環上で（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基又はベンジル基で置換されてよいＤ−Ｈｉ
    ｓ；（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル基又は（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル基側鎖を有す
    る脂肪族Ｄ−アミノ酸；任意に置換された芳香族Ｄ−アミノ酸；Ｄ−シクロヘキ
    サジエニル−Ｇｌｙ；Ｄ−パーヒドロナフチル−Ａｌａ；Ｄ−パーヒドロジフェ
    ニル−Ａｌａ；又は、任意に置換された塩基性Ｌ−若しくはＤ−アミノ酸であり
    ； −Ａ７は、３〜２０の炭素原子を有する直鎖状、分岐状又は環状の脂肪族Ｌ−ア
    ミノ酸であり、それらは、１つ又は複数のフッ素原子で任意に置換された（Ｃ_１ −Ｃ_４）アルキル基でＮ−α−置換されてよい； −Ａ８は、任意に置換した塩基性Ｌ−アミノ酸であり； −Ｚは、ＧｌｙＮＨ_２；ａｚａＧｌｙＮＨ_２；又は、−ＮＨＲ_２、式中Ｒ_２は１
    つの水酸基又は１つ若しくは複数のフッ素原子で置換されてよい（Ｃ_１−Ｃ_４）
    アルキル基である；（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル基；又は、モノフォリニル基
    、ピロリニジル基及びピペリジニル基から選択される複素環基である； を有する請求項２３記載の医薬組成物。
25. 【請求項２５】 前記ペプチドアナログが、式（配列識別番号：３）： ｐＧｌｕ−Ｈｉｓ−Ａ３−Ｓｅｒ−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｚ （ＩＩ） 式中、Ａ７は、Ｌｅｕ、Ｔｌｅ、Ｎｌｅ、Ｈｏｌ、Ｎｐｇ、Ｃｈａ若しくはＡｄ
    ａであり、それらは１つ又は複数のフッ素原子で任意に置換されたメチル基又は
    エチル基でＮ−α−置換されてよい、 を有する請求項２４記載の医薬組成物。
26. 【請求項２６】 前記ペプチドアナログが、式（配列識別番号：４）： ｐＧｌｕ−Ｈｉｓ−Ａ３−Ｓｅｒ−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｚ （ＩＩＩ）
    式中： −Ａ３及びＡ５は、それぞれ各自、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、２ＭｅＴｒｐ、Ｈ
    Ｐｈｅ、ＨＴｙｒ、Ｎａｌ、１Ｎａｌ、Ｂａｌ、Ｐａｌ、４Ｐａｌ又はｐＣｌＰ
    ｈｅであり； −Ａ６は、（Ｓ）−スピロラクタム−Ｐｒｏ；Ｇｌｙ；Ｄ−Ｐｒｏ；Ｄ−Ｓｅｒ
    （ＯＢｕ^ｔ）；Ｄ−Ａｓｐ（ＯＢｕ^ｔ）；Ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｕ^ｔ）；Ｄ−Ｔｈｒ
    （ＯＢｕ^ｔ）； Ｄ−Ｃｙｓ（ＯＢｕ^ｔ）；Ｄ−Ｈｉｓ又はＤ−Ｈｉｓ（Ｂｚｌ
    ）；Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｌｅ、Ｄ−Ｎｌｅ、Ｄ−Ｈｏｌ、Ｄ−Ｎｐ
    ｇ又はＤ−Ｃｈａ；Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−ＨＰｈｅ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−ＨＴｙｒ、Ｄ
    −２ＭｅＴｒｐ、Ｄ−Ｎａｌ、Ｄ−１Ｎａｌ、Ｄ−Ｂａｌ、Ｄ−Ｐａｌ、Ｄ−４
    Ｐａｌ又はＤ−ｐＣｌＰｈｅ；Ｄ−シクロヘキサデニル−Ｇｌｙ；Ｄ−パーヒド
    ロナフチル−Ａｌａ；又は、Ｄ−パーヒドロジフェニル−Ａｌａ、若しくは、ア
    ミノトリアゾリル基で任意に置換されたＤ−ＡＰｈｅであり −Ａ７は、Ｌｅｕ、Ｎｐｇ又はＣｈａであり、それらは、メチル基でＮ−α−置
    換されてよい； −Ｚは、ＧｌｙＮＨ_２、ａｚａＧｌｙＮＨ_２又は−ＮＣ_２Ｈ_５である； を有する請求項２４記載の医薬組成物。
27. 【請求項２７】 前記ペプチドアナログが、式（配列識別番号：５）： ｐＧｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ａ６−Ａ７−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｚ（ＩＶ）
    式中： −Ａ６は、（Ｓ）−スピロラクタム−Ｐｒｏ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ｎ
    ａｌ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｓｅｒ（ＯＢｕ^ｔ）又はＤ−Ｔｈｒであり； −Ａ７は、Ｌｅｕ、ＭｅＬｅｕ、Ｎｐｇ又はＭｅＮｐｇであり； −Ｚは、ＧｌｙＮＨ_２、ａｚａＧｌｙＮＨ_２又は−ＮＣ_２Ｈ_５である； を有する請求項２４記載の医薬組成物。
28. 【請求項２８】 前記ペプチドアナログが、ロイプロレリン、［Ｎｐｇ^７］−
    ロイプロレリン、トリプロレリン、［Ｎｐｇ^７］−トリプロレリン、ゴセレリン
    、［Ｎｐｇ^７］−ゴセレリン、ブセレリン及び［Ｎｐｇ^７］−ブセレリンからな
    る群より選択される請求項２４〜２７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
29. 【請求項２９】 前記ペプチドアナログが、式（配列識別番号：６）： Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ｐｒｏ−Ｚ （Ｉ′） 式中： −Ａ１は、ｐＧｌｕ；Ｄ−ｐＧｌｕ；Ｓａｒ；ＡｃＳａｒ；Ｐｒｏ又はその誘導
    体；Ｓｅｒ；Ｄ−Ｓｅｒ；Ａｃ−Ｄ−Ｓｅｒ；Ｔｈｒ；Ｄ−Ｔｈｒ；Ａｃ−Ｄ−
    Ｔｈｒ；又は、任意に置換及び／若しくはアシル化された芳香族Ｄ−アミノ酸で
    あり； −Ａ２は、直接結合、又は、任意に置換された芳香族Ｄ−アミノ酸であり； −Ａ３は、任意に置換された芳香族Ｌ−又はＤ−アミノ酸であり； −Ａ４は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、ＭｅＳｅｒ、Ｓｅｒ（ＯＢｕ^ｔ）、Ｓ
    ｅｒ（ＯＢｚｌ）又はＴｈｒであり； −Ａ５は、任意に置換された芳香族Ｌ−アミノ酸、又は、任意に置換された塩基
    性Ｌ−若しくはＤ−アミノ酸であり； −Ａ６は、Ｇｌｙ；（Ｓ）−スピロラクタム−Ｐｒｏ；Ｄ−Ｐｒｏ；Ｄ−Ｓｅｒ
    ；Ｄ−Ｔｈｒ；Ｄ−Ｃｙｓ；Ｄ−Ｍｅｔ；Ｄ−Ａｓｎ；Ｄ−Ｐｅｎ；Ｄ−（Ｓ−
    Ｍｅ）Ｐｅｎ；Ｄ−（Ｓ−Ｅｔ）Ｐｅｎ；Ｄ−Ｓｅｒ（ＯＢｕ^ｔ）；Ｄ−Ａｓｐ
    （Ｏ−Ｂｕ^ｔ）；Ｄ−Ｇｌｕ（Ｏ−Ｂｕ^ｔ）；Ｄ−Ｔｈｒ（Ｏ−Ｂｕ^ｔ）；Ｄ−
    Ｃｙｓ（Ｏ−Ｂｕ^ｔ）；Ｄ−Ｓｅｒ（Ｏ−Ｒ_１）、式中Ｒ_１は糖基である；（Ｃ _１ −Ｃ_８）アルキル基又は（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル基側鎖を有する脂肪族
    Ｄ−アミノ酸；任意に置換された芳香族Ｄ−アミノ酸；Ｄ−シクロヘキサジエニ
    ル−Ｇｌｙ；Ｄ−パーヒドロナフチル−Ａｌａ；Ｄ−パーヒドロジフェニル−Ａ
    ｌａ；又は、任意に置換された塩基性Ｌ−又はＤ−アミノ酸であり； −Ａ７は、３〜２０の炭素原子を有する直鎖状、分岐状又は環状の脂肪族Ｌ−ア
    ミノ酸であり、それらは１つ又は複数のフッ素原子で任意に置換した（Ｃ_１−Ｃ _４ ）アルキル基でＮ−α−置換されてよい； −Ａ８は、任意置換されてよい塩基性Ｌ−又はＤ−アミノ酸であり； −Ｚは、ＧｌｙＮＨ_２又はＤ−ＡｌａＮＨ_２である； を有する請求項２３記載の医薬組成物。
30. 【請求項３０】 前記ペプチドアナログが、式（配列識別番号：７）： Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ−Ｄ−ｐＣｌＰｈｅ−Ｄ−Ｐａｌ−Ｓｅｒ−Ａ５−Ａ６−Ａ７
    −Ａ８−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ_２ （ＩＩ′） 式中： −Ａ５は、Ｔｙｒ、ＨＴｙｒ、ＭｅＴｙｒ、ＭｅＨＴｙｒ、ＮｉｃＬｙｓ又はＩ
    ｐｒＬｙｓであり； −Ａ６は、（Ｓ）−スピロラクタム−Ｐｒｏ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−ＮｉｃＬｙｓ、
    Ｄ−ＩｐｒＬｙｓ、Ｄ−Ｃｉｔ、Ｄ−ＨＣｉｔ又はＤ−Ａｓｎであり； −Ａ７は、Ｌｅｕ、ＭｅＬｅｕ、Ｎｐｇ又はＭｅＮｐｇであり； −Ａ８は、Ａｒｇ、ＮｉｃＬｙｓ又はＩｐｒＬｙｓである； を有する請求項２９記載の医薬組成物。
31. 【請求項３１】 ペプチドアナログが、アンチド、［Ｎｐｇ^７］−アンチド、
    セトロレリックス、［Ｎｐｇ^７］−セトロレリックス、アバレリックス及び［Ｎ
    ｐｇ^７］−アバレリックスからなる群より選択される請求項２９又は３０記載の
    医薬組成物。
32. 【請求項３２】 α−シクロデキストリンが、メチル化α−シクロデキストリ
    ン、ヘキサキス（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル）−α−シクロデキストリン、
    カルボキシメチル化α−シクロデキストリン及びリン酸α−シクロデキストリン
    からなる群より選択されるものである請求項２１〜３１のいずれか１項記載の医
    薬組成物。
33. 【請求項３３】 ＬＨ−ＲＨペプチドアナログと組み合わせたα−シクロデキ
    ストリン又はヘキサキス（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル）−α−シクロデキス
    トリンからなる請求項２１〜３２のいずれか１項記載の医薬組成物。
34. 【請求項３４】 プロテアーゼ阻害剤、及び／又は、吸収促進剤をさらに添加し
    てよい請求項２１〜３３のいずれか１項記載の医薬組成物。