CN103338752A - 利培酮缓释微球组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种利培酮缓释微球。该微球制剂含有利培酮或9-羟基利培酮或其盐、以及具有第一种未封端的丙交酯-乙交酯共聚物与第二种未封端的丙交酯-乙交酯共聚物的聚合物共混物，其中第一种未封端的丙交酯-乙交酯共聚物具有高特性粘度，第二种未封端的丙交酯-乙交酯共聚物是具有低特性粘度。根据本发明实施方式的缓释微球制剂适合大规模工业化生产，质量更加稳定，经长期存放后的体内释放行为不会发生变化。

Description

利培酮缓释微球组合物
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及利培酮长效缓释微球组合物及其制备方法和用途。
背景技术
精神分裂症是一种严重的、致残性的精神疾病。随着社会竞争不断加剧、生活节奏加快、家庭结构发生变化，人们所面临的压力越来越大，结果是精神卫生问题日益凸显。精神分裂症在精神疾病中是最多见的疾病。据统计，中国精神分裂症的患病率为6.55‰，即精神分裂症患者多于780万，且全球发病率高达1.5％。
抗精神病药物，又称神经阻滞剂，可以有效地控制精神分裂症的精神症状。最早在20世纪50年代发现的常用抗精神病药物，例如氯丙嗪或氟哌啶醇，主要药理作用为阻断中枢多巴胺D2受体，对阳性精神病性症状有效，但可能引起锥体外系运动障碍，且对阴性症状和认知功能损害无效，伴随有很多不良反应，对心血管及肝脏毒性较大且用药剂量较大，所引起的副作用明显。为克服上述缺陷，自20世纪80年代以来，新型抗精神病药物随之诞生，其主要药理作用为阻断5-HT2A和D2受体。新型抗精神病药物的优势不仅体现在对精神病患者急性发作的治疗上，还包括对锥体外系症状和迟发性运动障碍的治疗，几乎没有副作用，无需配合抗胆碱药物使用；治疗的耐受性和依从性较好；在改善阳性、阴性症状和认知功能方面的治疗作用强，较少或不会引起锥体外系统（EPS）的不良反应，不会因催乳素水平升高而导致内分泌的不良反应。
利培酮作为新型抗精神病药物的代表，于1984年由比利时的杨森制药公司开发，化学名为3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6,7,8,9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-α]嘧啶-4-酮，对精神分裂症阳性症状及阴性症状均有良好的疗效，且锥体外系不良反应的发生率低。利培酮的代谢产物，即9-羟基利培酮（帕利哌酮），与利培酮具有相似的药理作用，两者构成抗精神病的有效成分。
利培酮临床常用的剂型包括片剂、口服溶液、胶囊剂、口腔崩解片剂等。对于利培酮的普通剂型，通常必须每天服药，这对于大概75％的精神病患者是比较困难的。这也是在治疗过程中导致病情恶化的一个很重要的因素。
为解决此类问题，研究人员已经积极地开发出利培酮长效缓释制剂。例如，CN1137756已公开一种使用分子量为100,000至300,000的聚合物基质材料制成的利培酮缓释微球组合物，其全部内容通过引用的方式合并入本文。基于CN1137756技术开发的长效抗精神病药Risperidal Consta（中文名：恒德），于2002年8月上市。该产品的制备是将利培酮包封在分子量为150,000的丙交酯-乙交酯共聚物（PLGA）中，悬浮于溶液中，并通过肌肉注射，每2周施用一次，从而有效避免每天给药的峰谷浓度。但是，该制剂在首日仅有少量的药物释放，随后3周后有药物释放的停滞期，随着微球骨架的降解，大部分药物在第4～第6周间释放[陈庆华、陈刚等，利培酮长效注射剂的药动学特征和临床应用，中国新药杂志，2006，15（15）：1235-1238]。因此患者在前3周注射该药的同时，还需要依赖口服利培酮片剂来达到治疗效果，结果是临床使用不方便，患者依从性差。
陈国广等报道了运用PLGA（50：50，分子量为30,000）制备得到的利培酮微球组合物，载药量为18％，借助该组合物，可以在体内维持5～20天的稳定的血药浓度[陈国广、唐俊等，利培酮生物可降解微球的研究，中国药科大学学报，2006，37（6）：512-515]。但该微球组合物的载药量低，而且在载药量低时伴随有突释的现象。
CN101653422已公开一种可以引起4周以上的缓释的利培酮微球组合物，通过提高载药量（45%以上）来消除释药停滞期，从而从根本上解决突释问题，该专利通过引用的方式全部并入本文。但是CN101653422的专利申请仅验证了实验室水平（5L规模）能达到预期目的。本发明的申请人已发现，CN101653422中所提供的利培酮微球在成比例放大的生产过程中有药物结晶析出，而且制剂稳定性差，经长期贮存后，微球的体内释放行为会发生明显变化。
众所周知，大规模的工业化生产一直是微球制剂产业化的瓶颈，因此，迫切需要提供一种质量稳定并适用于大规模工业化生产的利培酮微球制剂。
发明内容
本发明提供一种药物微球组合物，其含有活性成分和未封端的丙交酯-乙交酯共聚物，其中活性成分选自利培酮或其盐、以及9-羟基利培酮或其盐；未封端的丙交酯-乙交酯共聚物由两种共聚物组成；药物组合物中活性成分的重量含量为10～60%，优选为35～55%，更优选为40～50%；药物组合物中未封端的丙交酯-乙交酯共聚物的重量含量为40～90%，优选为45～65%，更优选为50～60%。
本文公开的微球是指均匀地溶解和（或）分散于高分子材料中的药物所构成的小球形或类球形颗粒，粒径范围为1～500μm，且通常制备成注射用的混悬剂。
丙交酯-乙交酯共聚物，也称为聚乙丙交酯，通常简称PLGA。本发明使用的术语“未封端的丙交酯-乙交酯共聚物”是指末端基为羧基的丙交酯-乙交酯共聚物，本发明简称为PLGA。
两种共聚物，即两种PLGA，是指第一种高特性粘度未封端的PLGA和第二种低特性粘度未封端的PLGA，高特性粘度为0.4～0.9dl/g，优选0.45～0.8dl/g，更优选0.45～0.55dl/g；低特性粘度为0.1～0.35dl/g，优选为0.1～0.3dl/g，更优选0.2～0.3dl/g。高特性粘度的未封端的PLGA与低特性粘度的未封端的PLGA的重量比为（50～95）:（5～50），优选为（70～90）:（10～30），更优选80：20。高特性粘度的未封端的PLGA中的丙交酯与乙交酯的摩尔比在65:35～90:10的范围内，优选为75:25；低特性粘度的未封端的PLGA中的丙交酯与乙交酯的摩尔比在50:50～75:25的范围内，优选为50:50。
PLGA的特性粘度按如下条件进行测定：将PLGA用氯仿配制成约0.5％（w/v）的溶液，于30℃采用Cannon-Fenske玻璃毛细管粘度计测定PLGA的特性粘度。
两种PLGA也可以是第一种高分子量未封端的PLGA和第二种低分子量未封端的PLGA，高分子量为50,000～145,000、优选为55,000～110,000、更优选为55,000～85,000；低分子量为4,000～45,000、优选为4,000～35,000、更优选为15,000～35,000。高分子量PLGA与低分子量PLGA的重量比为（50～95）:（5～50），优选为（70～90）:（10～30），更优选80:20；高分子量PLGA中的丙交酯与乙交酯的摩尔比在65:35～90:10的范围内，优选为75:25；低分子量PLGA中的丙交酯与乙交酯的摩尔比在50:50～75:25的范围内，优选为50:50。本发明所用的术语“分子量”是指“重均分子量”，简称为“分子量”。
为方便描述，在下文中，PLGA中丙交酯相对于乙交酯的摩尔比以及PLGA的特性粘度在PLGA之后的括号中表示。例如，“PLGA（75/25，0.5A）”表示丙交酯与乙交酯的摩尔比为75:25、特性粘度为0.5dl/g且末端基为羧基的丙交酯-乙交酯共聚物。
特别地，本发明中具有高特性粘度的未封端的PLGA（75/25，0.5A）与具有低特性粘度的未封端的PLGA（50/50，0.25A）的重量比优选为80:20。
具体地，在本发明的微球组合物中，利培酮的优选重量含量为45%且未封端的PLGA的重量含量为55%，两种PLGA的重量比为80：20，两种PLGA的分子量分别为55,000～85,000和15,000～35,000，两种PLGA的特性粘度分别为0.45～0.55dL/g和0.2～0.3dL/g，两种PLGA中丙交酯相对于乙交酯的摩尔比分别为75:25和50:50。
本发明所用的“载药量”为实际载药量，按照以下等式计算：载药量=[微球中药物的量/（微球中药物的量＋微球中聚合物的量）]×100％。
本发明的缓释微球中的利培酮或9-羟基利培酮可以以盐的形式存在。与利培酮或9-羟基利培酮形成盐的酸包括无机酸，例如氢卤酸（例如，盐酸、或氢溴酸等）、硝酸、硫酸、或磷酸；或有机酸，例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、扑酸、2-氧代丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、2-丁烯二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、或甲苯磺酸。
本发明的利培酮缓释微球可以采用常规方法来制备，例如乳化－溶剂挥发法、喷雾干燥法或喷雾萃取法等。
乳化－溶剂挥发法：将利培酮或其盐或者9-羟基利培酮或其盐与PLGA溶于适当的有机溶剂中，将有机溶剂注入到水溶性高分子配制的水相溶液中以进行分散乳化、然后挥干有机溶剂，洗涤残留物并过滤得到微球。有机溶剂可选自卤代烃（例如，二氯甲烷、氯仿、氯乙烷、或三氯乙烷等）、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙醚、环己烷、苯甲醇或其组合。水溶性高分子可选自聚乙烯醇（PVA）、羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚甲基丙烯酸钠、和聚丙烯酸钠中的至少一种、或其两种以上的组合。分散乳化可采用机械搅拌来进行或通过静态混合器来进行。
喷雾干燥法：将利培酮或其盐或者9-羟基利培酮或其盐与PLGA溶于适当的有机溶剂中，过滤，采用常规的喷雾干燥法来制备微球。有机溶剂可选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醚、丙酮、苯甲醇、冰醋酸或其组合。
喷雾萃取法：将利培酮或其盐或者9-羟基利培酮或其盐与PLGA溶于适当的有机溶剂中，形成溶液，之后将该溶液喷洒至有机非溶剂（即，利培酮或其盐或者9-羟基利培酮或其盐与PLGA在其中不溶的有机溶剂）或水中，对溶剂进行萃取，形成微球。有机溶剂可选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醚、丙酮、苯甲醇、冰醋酸或其组合。有机非溶剂可选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、石油醚、烷烃、石蜡等或其组合。
本发明还提供利培酮微球在制备抗精神病药物中的用途，其中精神病包括急性精神分裂症和慢性精神分裂症，其它精神病性状态的明显的阳性症状（如幻觉、妄想、思维紊乱、敌视、怀疑）和明显的阴性症状（如反应迟钝、情绪淡、社交淡漠、或少语），以及与精神分裂症有关的情感症状（如抑郁、负罪感、或焦虑），优选为精神分裂症、焦虑、抑郁症、周期性头疼等。
在另一实施方式中，本发明提供一种通过施用本文记载的利培酮微球制剂来治疗精神病的方法。精神病包括急性精神分裂症和慢性精神分裂症，其它精神病性状态的明显的阳性症状（如幻觉、妄想、思维紊乱、敌视、或怀疑）和明显的阴性症状（如反应迟钝、情绪淡、社交淡漠、或少语），以及与精神分裂症有关的情感症状（如抑郁、负罪感、或焦虑），优选为精神分裂症、焦虑、抑郁症、周期性头疼等。
根据本发明实施方式的微球可以以无菌粉末的形式存在。无菌粉末可以含有利培酮微球组合物和甘露醇，且可以采取如下方法制备：使用注射用水洗涤缓释微球组合物，将缓释组合物转移至冻干盘，加入甘露醇和适量的注射用水，将冻干盘放置在冷冻干燥机中冻干，使冻干的产品过筛并混合，无菌分装，轧盖，以得到无菌粉末。在向患者给药前，将无菌粉末混悬于可接受的分散溶媒中。分散溶媒选自助悬剂、pH调节剂、等渗调节剂、表面活性剂和注射用水中的至少一种。助悬剂可以选自羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、和甘油中的至少一种。等渗调节剂可以选自氯化钠、葡萄糖、甘露醇、和山梨醇中的至少一种。表面活性剂为非离子型表面活性剂，如聚山梨酯系列（如聚山梨酯80、或聚山梨酯60）、或泊洛沙姆系列（如泊洛沙姆188）。
根据本发明实施方式的利培酮缓释微球组合物通常采取肠胃外给药，例如肌肉注射、皮下注射、皮内注射、腹膜内注射等。对于体重为60kg的患者，以利培酮计，给药剂量为每次12.5～150mg。即，利培酮缓释微球组合物的治疗有效量为0.2～2.5mg利培酮/kg体重，优选为0.4～1.7mg利培酮/kg体重。
缓释微球组合物具有以下优势：1）在高载药或低载药的情况下，均可在药物进入体内后立即释放，没有释药停滞期；2）有利于成比例放大的生产（75L以上规模），在生产过程中没有药物结晶析出；3）极其稳定，因此经过长期存放后，体内释放行为不会发生变化。
附图说明
图1-1为CN101653422中利培酮微球的电镜扫描照片，其中有药物结晶析出。
图1-2为实施例6中利培酮微球的电镜扫描照片，其中无药物结晶析出，表明根据本发明实施方式的利培酮微球适于大规模工业化生产。
图2示出（根据CN101653422制备的）利培酮微球组合物在存放6个月前后的体内释放的血药浓度-时间曲线，其表明，存放6个月后的CN101653422利培酮微球的体内释药行为发生明显变化，CN101653422中公开的利培酮微球的质量不稳定。
图3示出实施例1的利培酮微球在存放6个月前后的体内释放的血药浓度-时间曲线，其表明，存放6个月后的实施例1的利培酮微球的体内释药行为无明显变化，根据本发明实施方式的利培酮微球的质量更加稳定。
图4示出实施例3的利培酮微球在存放6个月前后的体内释放的血药浓度-时间曲线，其表明，存放6个月后的实施例3的利培酮微球的体内释药行为无明显变化，根据本发明实施方式的利培酮微球的质量更加稳定。
图5示出实施例4的利培酮微球在存放6个月前后的体内释放的血药浓度-时间曲线，其表明，存放6个月后的实施例4的利培酮微球的体内释药行为无明显变化，根据本发明实施方式的利培酮微球的质量更加稳定。
图6示出实施例6的利培酮微球在存放6个月前后的体内释放的血药浓度-时间曲线，其表明，存放6个月后的实施例6的利培酮微球的体内释药行为无明显变化，根据本发明实施方式的利培酮微球的质量更加稳定。
图7示出实施例7的利培酮微球在存放6个月前后的体内释放的血药浓度-时间曲线，其表明，存放6个月后的实施例7的利培酮微球的体内释药行为无明显变化，根据本发明实施方式的利培酮微球的质量更加稳定。
图8示出实施例9的利培酮微球在存放6个月前后的体内释放的血药浓度-时间曲线，其表明，存放6个月后的实施例9的利培酮微球的体内释药行为无明显变化，根据本发明实施方式的利培酮微球的质量更加稳定。
图9示出对比试验2的利培酮微球的体内释放的血药浓度-时间曲线，其表明，即便当根据本发明实施方式的利培酮微球的载药量低至约20%时，药物在进入体内后仍能即刻释放，无释放停滞期。
具体实施方式
如本文所述的，多种实施方式涉及药物组合物，其含有：选自利培酮、利培酮的盐、9-羟基利培酮和9-羟基利培酮的盐的活性成分；含有第一种未封端的丙交酯-乙交酯共聚物和第二种未封端的丙交酯-乙交酯共聚物的聚合物共混物，其中药物组合物中活性成分的重量含量在10～60%的范围内，优选为35～55%，更优选为40～50%；药物组合物中聚合物共混物的重量含量在40～90%的范围内，优选为45～65%，更优选为50～60%；该药物组合物以微球形式存在。
在本发明一个实施方式的药物组合物中，聚合物共混物由第一种未封端的丙交酯-乙交酯共聚物和第二种未封端的丙交酯-乙交酯共聚物组成。
在本发明一个实施方式的药物组合物中，第一种未封端的丙交酯-乙交酯共聚物具有0.4～0.9dl/g的高特性粘度，优选为0.45～0.8dl/g，更优选为0.45～0.55dl/g；第二种未封端的丙交酯-乙交酯共聚物具有0.1～0.35dl/g的低特性粘度，优选为0.1～0.3dl/g，更优选为0.2～0.3dl/g；第一种未封端的丙交酯-乙交酯共聚物与第二种未封端的丙交酯-乙交酯共聚物的重量比为（50～95）:（5～50），优选为（70～90）:（10～30），更优选80:20；第一种未封端的丙交酯-乙交酯共聚物中的丙交酯与乙交酯的摩尔比在65:35～90:10的范围内，优选为75:25；第二种未封端的丙交酯-乙交酯共聚物中的丙交酯与乙交酯的摩尔比在50:50～75:25的范围内，优选为50:50。
在本发明另一实施方式的药物组合物中，第一种未封端的丙交酯-乙交酯共聚物具有50,000～145,000的重均分子量，优选为55,000～110,000，更优选为55,000～85,000；第二种未封端的丙交酯-乙交酯共聚物具有4,000～45,000的重均分子量，优选为4,000～35,000，更优选为15,000～35,000；第一种未封端的丙交酯-乙交酯共聚物与第二种未封端的丙交酯-乙交酯共聚物的重量比为（50～95）:（5～50），优选为（70～90）:（10～30），更优选为80:20；第一种未封端的丙交酯-乙交酯共聚物中的丙交酯与乙交酯的摩尔比在65:35～90:10的范围内，优选为75:25；第二种未封端的丙交酯-乙交酯共聚物中的丙交酯与乙交酯的摩尔比在50:50～75:25的范围内，优选为50:50。
在本发明一个优选实施方式的药物组合物中，利培酮的重量含量为45%，聚合物共混物的重量含量为55%，第一种未封端的PLGA与第二种未封端的PLGA的重量比为80：20，第一种未封端的PLGA的分子量为55,000～85,000且第二种未封端的PLGA的分子量为15,000～35,000，第一种未封端的PLGA的特性粘度为0.45～0.55dL/g且第二种未封端的PLGA的特性粘度为0.2～0.3dL/g，第一种未封端的PLGA中的丙交酯与乙交酯的摩尔比为75:25且第二种未封端的PLGA中的丙交酯与乙交酯的摩尔比为50:50。
在本发明一个实施方式的药物组合物中，利培酮的盐或9-羟基利培酮的盐选自无机酸盐和有机酸盐；无机酸盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐和磷酸盐；有机酸盐选自乙酸盐、丙酸盐、羟基乙酸盐、2-羟基丙酸盐、双羟萘酸盐、2-氧代丙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、2-丁烯二酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐和甲苯磺酸。
本发明还提供上述任一药物组合物在抗精神病药的制备中的用途，其中精神病包括急性精神分裂症和慢性精神分裂症，其它各种精神病性状态的明显的阳性症状和明显的阴性症状，以及与精神分裂症有关的情感症状。
本发明的另一实施方式提供一种注射用的缓释微球制剂，含有上述任一药物组合物；且微球混悬于药学可接受的分散溶媒；该分散溶媒选自助悬剂、pH调节剂、等渗调节剂、表面活性剂、水、和生理盐水；其中助悬剂选自羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、和甘油；其中等渗调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘露醇、和山梨醇；其中表面活性剂为非离子型表面活性剂并选自聚山梨酯系列或泊洛沙姆系列。
将通过以下实施例和测试实施例来进一步说明本发明，这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。
实施例1
称取72g分子量为74,000的PLGA（75/25，0.52A）、18g分子量为25,000的PLGA（50/50，0.25A）以及110g的利培酮，搅拌溶解在1000ml的二氯甲烷中，以制备澄清溶液。将此澄清溶液通过蠕动泵加入到含有冷至6℃的100L PVA溶液（0.5％）的微球制备釜中。开启搅拌器和均质器，于380rpm下使澄清溶液均质乳化1min。之后，将均质器的转速降低，挥发除去有机溶剂，持续3～5hr。用筛网对残留物过滤，用去离子水洗涤，并冻干，得到粉末状微球。无结晶析出。微球的载药量为45.9%，包封率为83.5％。
实施例2
称取67.5g分子量为55,000的PLGA（75/25，0.42A）、7.5g分子量为25,000的PLGA（50/50，0.25A）、以及75g利培酮，搅拌溶解在750ml的二氯甲烷中，制备得澄清溶液。将此澄清溶液通过蠕动泵加入到含有冷至6℃的75L PVA溶液（0.5％）的微球制备釜中。开启搅拌器和均质器，于380rpm下使澄清溶液均质乳化1min。之后，将均质器的转速降低，挥发除去有机溶剂，持续3～5hr。用筛网过滤残留物，用去离子水洗涤，并冻干，得到粉末状微球。无结晶析出。微球的载药量为40.2%，包封率为80.4％。
实施例3
称取56g分子量为125,000的PLGA（75/25，0.90A）、24g分子量为25,000的PLGA（50/50，0.25A）、以及120g利培酮，搅拌溶解在1000ml的二氯甲烷中，制得澄清溶液。将此澄清溶液通过蠕动泵加入到含有冷至6℃的100L PVA溶液（0.5％）的微球制备釜中。开启搅拌器和均质器，于380rpm下使澄清溶液均质乳化1min。之后，将均质器的转速降低，挥发除去有机溶剂，持续3～5hr；用筛网过滤残留物，用去离子水洗涤，并冻干得到粉末状微球。无结晶析出。微球的载药量为51.5%，包封率为85.8％。
实施例4
称取64.125g分子量为74,000的PLGA（75/25，0.52A）、3.375g分子量为4,200的PLGA（50/50，0.10A）、以及82.5g利培酮，搅拌溶解在750ml的二氯甲烷中，制得澄清溶液。将此澄清溶液通过蠕动泵加入到含有冷至6℃的75L PVA溶液（0.5％）的微球制备釜中。开启搅拌器和均质器，于380rpm下使澄清溶液均质乳化1min。之后，将均质器的转速降低，挥发除去有机溶剂，持续3～5hr。用筛网过滤残留物，用去离子水洗涤，并冻干得到粉末状微球。无结晶析出。微球的载药量为45.5%，包封率为82.7％。
实施例5
称取63g分子量为74,000的PLGA（75/25，0.52A）、27g分子量为40,000的PLGA（50/50，0.35A）、以及60g利培酮，搅拌溶解在750ml的二氯甲烷中，制得澄清溶液。将此澄清溶液通过蠕动泵加入到含有冷至6℃的75L PVA溶液（0.5％）的微球制备釜中。开启搅拌器和均质器，于380rpm下使澄清溶液均质乳化1min。之后，将均质器的转速降低，挥发除去有机溶剂，持续3～5hr。用筛网过滤残留物，用去离子水洗涤，并冻干得到粉末状微球。无结晶析出。微球的载药量为33.1%，包封率为82.8％。
实施例6
称取42g分子量为85,000的PLGA（65/35，0.55A）、10.5g分子量为25,000的PLGA（50/50，0.25A）、以及97.5g利培酮，搅拌溶解在750ml的二氯甲烷中，制得澄清溶液。将此澄清溶液通过蠕动泵加入到含有冷至6℃的75L PVA溶液（0.5％）的微球制备釜中。开启搅拌器和均质器，于380rpm下使澄清溶液均质乳化1min。之后，将均质器的转速降低，挥发除去有机溶剂，持续3～5hr。用筛网过滤残留物，用去离子水洗涤，并冻干得到粉末状微球。无结晶析出。微球的载药量为55.0%，包封率为84.6％。
实施例7
称取57.75g分子量为67,000的PLGA（90/10，0.45A）、24.75g分子量为25,000的PLGA（50/50，0.25A）、以及67.5g利培酮，搅拌溶解在750ml的二氯甲烷中，制得澄清溶液。将此澄清溶液通过蠕动泵加入到含有冷至6℃的75L PVA溶液（0.5％）的微球制备釜中。开启搅拌器和均质器，于380rpm下使澄清溶液均质乳化1min。之后，将均质器的转速降低，挥发除去有机溶剂，持续3～5hr。用筛网过滤残留物，用去离子水洗涤，并冻干得到粉末状微球。无结晶析出。微球的载药量为35.8%，包封率为79.6％。
实施例8
称取68.25g分子量为110,000的PLGA（85/15，0.71A）、36.75g分子量为25,000的PLGA（50/50，0.25A）、45g利培酮，搅拌溶解在750ml二氯甲烷中，制得澄清溶液。将此澄清溶液通过蠕动泵加入到含有冷至6℃的75L PVA溶液（0.5％）的微球制备釜中。开启搅拌器和均质器，于380rpm下使澄清溶液均质乳化1min。之后，将均质器的转速降低，挥发除去有机溶剂，持续3～5hr。用筛网过滤残留物，用去离子水洗涤，并冻干得到粉末状微球。无结晶析出。微球的载药量为23.9%，包封率为79.7％。
实施例9
称取54g分子量为74,000的PLGA（75/25，0.52A）、13.5g分子量为25,000的PLGA（75/25，0.20A）、以及82.5g利培酮，搅拌溶解在750ml二氯甲烷中，制得澄清溶液。将此澄清溶液通过蠕动泵加入到含有冷至6℃的75L PVA溶液（0.5％）的微球制备釜中。开启搅拌器和均质器，于380rpm下使澄清溶液均质乳化1min。之后，将均质器的转速降低，挥发除去有机溶剂，持续3～5hr。用筛网过滤残留物，用去离子水洗涤，并冻干得到粉末状微球。无结晶析出。微球的载药量为45.3%，包封率为82.4％。
实施例10
称取60g分子量为110,000的PLGA（85/15，0.71A）、60g分子量为25,000的PLGA（50/50，0.25A）、30g利培酮，搅拌溶解在750ml二氯甲烷中，制得澄清溶液。将此澄清溶液通过蠕动泵加入到含有冷至6℃的75L PVA溶液（0.5％）的微球制备釜中。开启搅拌器和均质器，于380rpm下使澄清溶液均质乳化1min。之后，将均质器的转速降低，挥发除去有机溶剂，持续3～5hr。用筛网过滤残留物，用去离子水洗涤，并冻干得粉末状微球。无结晶析出。微球的载药量为13.9%，包封率为69.5％。
实施例11
称取48g分子量为92,000的PLGA（75/25，0.61A）、12g分子量为5,000的PLGA（65/35，0.12A）、以及140g利培酮，搅拌溶解在1000ml二氯甲烷中，制得澄清溶液。将此澄清溶液通过蠕动泵加入到含有冷至6℃的100L PVA溶液（0.5％）的微球制备釜中。开启搅拌器和均质器，于380rpm下使澄清溶液均质乳化1min。之后，将均质器的转速降低，挥发除去有机溶剂，持续3～5hr。用筛网过滤残留物，用去离子水洗涤，并冻干得粉末状微球。无结晶析出。微球的载药量为60.6%，包封率为84.3％。
实施例12
称取54g分子量为74,000的PLGA（75/25，0.52A）、13.5g分子量为25,000的PLGA（50/50，0.25A）、以及85.65g9-羟基利培酮，搅拌溶解在750ml二氯甲烷中，制得澄清溶液。将此澄清溶液通过蠕动泵加入到含有冷至6℃的75L PVA溶液（0.5％）的微球制备釜中。开启搅拌器和均质其，于380rpm下使澄清溶液均质乳化1min。之后，将均质器的转速降低，挥发除去有机溶剂，持续3～5hr。用筛网过滤残留物，用去离子水洗涤，并冻干得到粉末状微球。无结晶析出。微球的载药量为45.9%，包封率为83.5％。
实施例13
称取64.8g分子量为74,000的PLGA（75/25，0.52A）、16.2g分子量为25,000的PLGA（50/50，0.25A）、以及192.6g扑酸利培酮，搅拌溶解在750ml二氯甲烷中，制得澄清溶液。将此澄清溶液通过蠕动泵加入到含有冷至6℃的75L PVA溶液（0.5％）的微球制备釜中。开启搅拌器和均质器，于380rpm下使澄清溶液均质乳化1min。之后，将均质器的转速降低，挥发除去有机溶剂，持续3～5hr。用筛网过滤残留物，用去离子水洗涤，并冻干得粉末状微球。无结晶析出。微球的载药量为45.9%，包封率为83.5％。
实施例14
用注射用水洗涤实施例1中得到的微球，并将其转移至冻干盘中。加入4g甘露醇和适量的注射，将冻干盘置冷冻干燥机中冻干。使冻干品过筛并混匀，无菌分装，轧盖，即得到注射用的利培酮缓释微球。
对比试验1   CN101653422中公开的利培酮微球的成比例放大生产（75L）
1）试验材料
利培酮，分子量为74,000的PLGA（75/25，0.52A）
2）方法与结果：
称取60g分子量为74,000的PLGA（75/25，0.52A）、以及90g利培酮，搅拌溶解在750ml的二氯甲烷中，制得澄清溶液。将此澄清溶液通过蠕动泵加入到含有冷至6℃的75L PVA溶液（0.5％）的微球制备釜中。开启搅拌器和均质器，于380rpm下使澄清溶液均质乳化1min。之后，将均质器的转速降低，挥发除去有机溶剂，持续3～5hr。用筛网过滤残留物，用去离子水洗涤，并冻干得粉末状微球。经显微镜观察，发现有药物结晶，如图1-1所示。
相反，在本发明实施例1～10得到的微球中，经显微镜观察，显示出，均无析出的药物结晶。图1-2为实施例6中利培酮微球的电镜扫描照片。
结果显示，根据本发明实施方式的利培酮微球更适于大规模工业化生产。
对比试验2  本发明实施方式与CN101653422的稳定性对比试验
1）试验材料
试验药物：
本发明：将实施例1、3、4、6、7、9中制备得到的利培酮微球分别存放0月与6月。
CN101653422：将CN101653422实施例3中制备得到的利培酮微球存放0月与6月。称取4.0g分子量为74,000的PLGA（75/25，0.52A）和6.0g利培酮，搅拌溶解在50ml二氯甲烷中，制得澄清溶液。将此澄清溶液通过蠕动泵加入到高速搅拌的冷至6℃的含有5000mlPVA溶液（0.5％）的微球制备釜中，于1000rpm下分散乳化1min。之后，将转速调至300rpm，搅拌桨的转速为150rpm，挥发除去任何有机溶剂，持续6hr。用筛网过滤残留物，用去离子水洗涤5次，并冻干得到粉末状微球。微球的载药量为50.7%，包封率为84.5％。
试验动物：健康比格犬（Beagle）56只，每组4只，28只雌28只雄，体重为9.5～10.5kg。
试验仪器：API4000型三重四极杆串联质谱仪，配置有离子喷雾离子化源以及Analyst1.4数据处理软件，美国Applied Biosystem公司；Agilent1100高效液相色谱仪。
2）方法与结果
将试验动物随机分为2组（0月组和6月组），每组4只，经肌肉注射对各个比格犬施用1.5mg/kg（以利培酮计）的剂量，并于给药前（0h）和给药后1h、3h、6h、1d、2d、3d、5d、7d、9d、11d、14d、16d、18d、21d、23d、25d、和28d，由各个犬的前肢静脉取血3ml，立即放入经肝素处理的离心管中，并离心10min（3600rpm）。分离血浆，于-37℃冰箱中保存待测。分别检测血浆中利培酮及其代谢产物9-羟基利培酮的血药浓度，结果见表1和图2～8。
从结果可看出，CN101653422中公开的利培酮微球在存放6个月后，体内释药行为发生明显变化；而根据本发明实施方式的利培酮微球在存放6个月后，体内释药行为无明显变化，质量更加稳定。
表1.根据本发明实施方式与CN101653422的存放6个月后的微球经肌肉注射施用到各个犬后在不同时间的血药浓度(ng/mL)
对比试验3  不同载药量的本发明利培酮微球在犬体内的释放结果，相比于不同载药量的CN101653422利培酮微球在犬体内的释放结果
1）试验材料
试验药物：
本发明：分别在实施例2、5、8、10中制备得到的载药量为13.9%、23.9%、33.1%、40.2%的利培酮微球。
CN101653422：分别在CN101653422中实施例7～9中制备得到的载药量为45.5%、40.3%、35.6%的利培酮微球。
试验动物：健康比格犬24只，每组4只，12只雌12只雄，体重为9.5～10.5kg。
试验仪器：同对比试验2。
2）方法与结果
试验方法同对比试验2。
试验结果显示在表2和图9中。
结果表明，对于CN101653422中的利培酮微球，当载药量在45%以下时，药物进入体内后不会即刻释放，即存在释放停滞期。相反，对于根据本发明实施方式的利培酮微球，当载药量低至约10%时，药物进入体内后仍会即刻释放，即无释放停滞期。
表2.根据本发明实施方式和CN101653422的微球经肌肉注射施用在各个犬后在不同时间的血药浓度（ng/mL）
Figure BDA00003590227400161
Figure BDA00003590227400171

Claims (13)

1.一种药物组合物，包含：
活性成分，选自利培酮、利培酮的盐、9-羟基利培酮和9-羟基利培酮的盐；以及
聚合物共混物，包含第一种未封端的丙交酯-乙交酯共聚物和第二种未封端的丙交酯-乙交酯共聚物，
其中所述活性成分在所述药物组合物中的重量含量为10～60%，优选为35～55%，更优选为40～50%；所述聚合物共混物在所述药物组合物中的重量含量为40～90%，优选为45～65%，更优选为50～60%；所述药物组合物以微球的形式存在。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，
所述聚合物共混物由所述第一种未封端的丙交酯-乙交酯共聚物和所述第二种未封端的丙交酯-乙交酯共聚物组成。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中，
所述第一种未封端的丙交酯-乙交酯共聚物具有0.4～0.9dl/g的高特性粘度，优选为0.45～0.8dl/g，更优选为0.45～0.55dl/g；
所述第二种未封端的丙交酯-乙交酯共聚物具有0.1～0.35dl/g的低特性粘度，优选为0.1～0.3dl/g，更优选为0.2～0.3dl/g。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中，
所述第一种未封端的丙交酯-乙交酯共聚物与所述第二种未封端的丙交酯-乙交酯共聚物的重量比为（50～95）:（5～50），优选为（70～90）:（10～30），更优选为80:20。
5.根据权利要求3或4所述的药物组合物，其中，
所述第一种未封端的丙交酯-乙交酯共聚物中的丙交酯与乙交酯的摩尔比为65:35～90:10，优选为75:25；
所述第二种未封端的丙交酯-乙交酯共聚物中的丙交酯与乙交酯的摩尔比为50:50～75:25，优选为50:50。
6.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中，
所述第一种未封端的丙交酯-乙交酯共聚物的重均分子量为50,000～145,000，优选为55,000～110,000，更优选55,000～85,000；
所述第二种未封端的丙交酯-乙交酯共聚物的重均分子量为4,000～45,000，优选为4,000～35,000，更优选为15,000～35,000。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，
所述第一种未封端的丙交酯-乙交酯共聚物与所述第二种未封端的丙交酯-乙交酯共聚物的重量比为（50～95）:（5～50），优选为（70～90）:（10～30），更优选为80:20。
8.根据权利要求6或7所述的药物组合物，其中，
所述第一种未封端的丙交酯-乙交酯共聚物中的丙交酯与乙交酯的摩尔比为65:35～90:10，优选为75:25；
所述第二种未封端的丙交酯-乙交酯共聚物中的丙交酯与乙交酯的摩尔比为50:50～75:25，优选为50:50。
9.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中，
利培酮的重量含量为45%，所述聚合物共混物的重量含量为55%，
所述第一种未封端的丙交酯-乙交酯共聚物与所述第二种未封端的丙交酯-乙交酯共聚物的重量比为80：20，
所述第一种未封端的丙交酯-乙交酯共聚物的分子量为55,000～85,000，所述第二种未封端的丙交酯-乙交酯共聚物的分子量为15,000～35,000，
所述第一种未封端的丙交酯-乙交酯共聚物的特性粘度为0.45～0.55dL/g，所述第二种未封端的丙交酯-乙交酯共聚物的特性粘度为0.2～0.3dL/g，
所述第一种未封端的丙交酯-乙交酯共聚物中的丙交酯与乙交酯的摩尔比为75:25，所述第二种未封端的丙交酯-乙交酯共聚物中的丙交酯与乙交酯的摩尔比为50:50。
10.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中，
利培酮的盐或9-羟基利培酮的盐选自无机酸盐和有机酸盐；
所述无机酸盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐和磷酸盐；
所述有机酸盐选自乙酸盐、丙酸盐、羟基乙酸盐、2-羟基丙酸盐、双羟萘酸盐、2-氧代丙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、2-丁烯二酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐和甲苯磺酸。
11.权利要求1～9中任一项所述的药物组合物在制备抗精神病药物中的用途，其中，
精神病包括急性精神分裂症和慢性精神分裂症、其它精神病性状态的明显的阳性症状和明显的阴性症状、以及与精神分裂症有关的情感症状。
12.一种注射用缓释微球制剂，包含：
权利要求1～9中任一项所述的药物组合物。
13.根据权利要求12所述的注射用缓释微球制剂，其中，
微球混悬于药学可接受的分散溶媒中；
所述分散溶媒选自助悬剂、pH调节剂、等渗调节剂、表面活性剂、水、和生理盐水；
所述助悬剂选自羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、和甘油；所述等渗调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘露醇、和山梨醇；所述表面活性剂为非离子型表面活性剂，并选自聚山梨酯系列和泊洛沙姆系列。
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