CN104352443A

CN104352443A - 伊潘立酮缓释微球及其制备方法

Info

Publication number: CN104352443A
Application number: CN201410559239.2A
Authority: CN
Inventors: 高子彬; 谷艳玲; 张丽男; 陈小龙; 齐献利; 张晓博; 孙勇军; 吴韶梅; 谢英花; 刘磊
Original assignee: Hebei University of Science and Technology
Current assignee: Hebei University of Science and Technology
Priority date: 2014-10-21
Filing date: 2014-10-21
Publication date: 2015-02-18

Abstract

本发明提供了一种伊潘立酮缓释微球及其制备方法。所述微球含有伊潘立酮和丙交酯-乙交酯共聚物。本发明所提供的伊潘立酮缓释微球具有较高的载药量。缓释期在5周以上，其体外释放曲线较为光滑平坦。

Description

伊潘立酮缓释微球及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种精神病药物伊潘立酮（iloperidone）缓释微球及其制备方法。

背景技术

精神分裂症的发病原因是由于脑内的多巴胺（dopamine，DA）分泌过量，或是体内的多巴胺受体较敏感，所以抗精神分裂症的药物主要作用于多巴胺受体。非典型抗精神病药物是现在抗精神病药物主要研究对象，这类药物对多巴胺D₂受体的亲和力相对较低，但对5-HT和α₁，α₂肾上腺素受体的亲和力较高。

经典的抗精神病药物，如氟哌啶醇，通过阻断中脑边缘多巴胺D₂受体而发挥疗效。但是这些药物治疗窗相对较窄，且过量或长期使用会引起锥体束外系副作用（EPS），如肌张力障碍（可致面容扭曲的肌肉痉挛）、坐立不能、帕金森病样症状、迟发性运动障碍以及可能致命的精神抑制性恶性症状。

氯氮平是第一个发现的能够显著降低EPS发生率的抗精神病药物，从此开创了非典型抗精神病药物，这类药物能够同时拮抗5-羟色胺受体5-HT-A₂和D₂受体、临床应用中，这类药物能够有效的治疗精神分裂症阳性症状，同时能够减少EPS的发生，改善精神分裂症阴性症状，相比于经典的抗精神病药则无作用。

伊潘立酮（iboperdone，商品名Fanapt）一种非典型抗精神病药物，2009年5月6号获美国FDA批准上市，主要用于治疗精神分裂症，化学名为4ˊ-[3-[4-（6-氟-1，2-苯并异唑-3-基）哌啶基]丙氧基]-3ˊ-甲氧基苯乙酮。

伊潘立酮结构式如下：

伊潘立酮是一种哌啶基苯唑衍生物，对5-HT₂受体和D₂，D₃受体有很好的亲和性，对D₄和5-HT₆，5-HT₇和去甲肾上腺素α₁受体有中度亲和性，体内外实验表明，本品具有与其他非典型抗精神病药物一样的药理学特性，对中脑边缘的选择性作用和抗精神病症状作用，因而EPS发生率低。有报道表明伊潘立酮能够显著减少额叶皮质中的5-HT₂受体的数量，并且不影响受体亲和性。

普通制剂通常需要一日一次或是一日多次的给药，这对于精神病患者有一定的困难，因此现在开始积极研究精神病药物的缓释剂型来解决此问题，CN 101653422A公开了一种高分子聚合物基质材料制成的缓释微球，微球作为一种剂型新技术，具备了缓释或是控释药物以及靶向给药等优点。制备微球所用的载体材料可以采用天然、半合成和合成的高分子材料。近年来，合成的高分子材料具有良好的生物相容性、并可生物降解吸收，在体内比较稳定，降解期可调控等优点，是一种理想的微球制备材料。其中高分子聚合物为丙交酯-乙交酯共聚物（polylactic-co-glycolic acid，PLGA），它可以在体内生物降解、无毒现在已经广泛的应用在制药、医用工程材料等领域。在美国PLGA通过FDA认证，被正式作为药用辅料收录进美国药典。2003年在英国上市的利培酮长效注射液采用的是PLGA为缓释材料制备而成。

发明内容

为了克服普通制剂的缺点，将伊潘立酮制成缓释制剂可延长药物在体内的释放时间。本发明的目的在于制备一种以PLGA为基质材料，表面圆整光滑，大小均一无粘连，微球的平均粒径在4μm，载药量和包封率高，缓释期在5周以上。

本发明第一方面涉及一种缓释微球制剂，微球包括伊潘立酮，PLGA和/或附加剂。

本发明另一方面涉及制备缓释微球制剂的制备方法，采用乳化溶剂挥发法制备，其特点在于将活性药物组分伊潘立酮和在体内可生物降解的药用高分子辅料溶于有机溶剂使其溶解制备成有机相，所述的有机溶剂选自：二氯甲烷、三氯甲烷、氯乙烷、二氯乙烷、三氯乙烷、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、乙腈、丙酮或二者的混合溶液；另外配制连续水相，将非离子型乳化剂溶于水中，它们在水相中的重量百分数为0.1~10.0%，所述非离子型乳化剂选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸钠或聚甲基丙烯酸钠、明胶。单乳化制备微球的步骤是：高分子辅料和/或其他附加剂等加入到二氯甲烷或混合溶液中，待完全溶解并匀化后缓慢加入到以每分钟400~5000rpm搅拌的适合溶度的连续相溶液中，形成乳液后，适当稀释连续相溶液，继续在较低的转速下搅拌约5h，挥发有机溶剂。然后，以5000~15000rpm离心、洗涤收集微球，进行真空干燥或冷冻干燥即得微球干粉。

本发明微球基质材料选用PLGA，其分子量为为20,000~140,000，优选为40,000~100,000，更优选为50,000~80,000，丙交酯和乙交酯的摩尔比为85~50:15~50，优选为75:25，丙交酯-乙交酯共聚物的特性粘度为0.25~0.80dL/g，优选为0.40~0.60dL/g，更优选为0.43~0.50dL/g。

本发明采用普通电搅拌或者机械搅拌，搅拌速度为400~5000rpm，外水相中无机盐的浓度可在0.1%~10.0%，也可适当增加。

采用本发明方法制备的微球表面光滑圆整，颗粒规则无粘连，平均粒径在4μm载药量和包封率高，缓释期在5周以上，其体外释放曲线较为光滑平坦。

附图说明

图1是伊潘立酮－PLGA缓释微球扫描电镜图

图2是伊潘立酮－PLGA缓释微球粒径分布图

图3是三批伊潘立酮－PLGA缓释微球平均体外释药曲线图（实施例1的方法制备）

具体实施方式

实施例1

称取15mg伊潘立酮，300mgPLGA（75/15，0.48）分子量58,000加入到4mL二氯甲烷中搅拌溶解的澄清溶液，将此溶液缓慢的滴加到20mLPVA溶液中，于1000rpm下分散乳化1min，然后降低转速，挥发出去其中的有机溶剂，共挥发5h；离心，洗球4次即得伊潘立酮缓释微球。

实施例2

称取15mg伊潘立酮，450mgPLGA（75/15，0.48）分子量58,000加入到4mL二氯甲烷中搅拌溶解的澄清溶液，将此溶液缓慢的滴加到20mLPVA溶液中，于1000rpm下分散乳化1min，然后降低转速，挥发出去其中的有机溶剂，共挥发5h；离心，洗球4次即得伊潘立酮缓释微球。

实施例3

称取15mg伊潘立酮225mgPLGA（75/15，0.48）分子量58,000加入到4mL二氯甲烷中搅拌溶解的澄清溶液，将此溶液缓慢的滴加到20mLPVA溶液中，于1000rpm下分散乳化1min，然后降低转速，挥发出去其中的有机溶剂，共挥发5h；离心，洗球4次即得伊潘立酮缓释微球。

实施例4

称取15mg伊潘立酮，195mgPLGA（75/15，0.48）分子量58,000加入到4mL二氯甲烷中搅拌溶解的澄清溶液，将此溶液缓慢的滴加到20mLPVA溶液中，于1000rpm下分散乳化1min，然后降低转速，挥发出去其中的有机溶剂，共挥发5h；离心，洗球4次即得伊潘立酮缓释微球。

实施例5

称取15mg伊潘立酮，300mgPLGA（75/15，0.48）分子量58,000加入到2mL二氯甲烷中搅拌溶解的澄清溶液，将此溶液缓慢的滴加到20mLPVA溶液中，于1000rpm下分散乳化1min，然后降低转速，挥发出去其中的有机溶剂，共挥发5h；离心，洗球4次即得伊潘立酮缓释微球。

实施例6

称取15mg伊潘立酮，300mgPLGA（75/15，0.48）分子量58,000加入到3mL二氯甲烷中搅拌溶解的澄清溶液，将此溶液缓慢的滴加到20mLPVA溶液中，于1000rpm下分散乳化1min，然后降低转速，挥发出去其中的有机溶剂，共挥发5h；离心，洗球4次即得伊潘立酮缓释微球。

实施例7

称取15mg伊潘立酮，300mgPLGA（75/15，0.48）分子量58,000加入到2mL二氯甲烷中搅拌溶解的澄清溶液，将此溶液缓慢的滴加到20mLPVA溶液中，于1500rpm下分散乳化1min，然后降低转速，挥发出去其中的有机溶剂，共挥发5h；离心，洗球4次即得伊潘立酮缓释微球。

实施例8

称取15mg伊潘立酮，300mgPLGA（75/15，0.48）分子量58,000加入到2mL二氯甲烷中搅拌溶解的澄清溶液，将此溶液缓慢的滴加到20mLPVA溶液中，于2000rpm下分散乳化1min，然后降低转速，挥发出去其中的有机溶剂，共挥发5h；离心，洗球4次即得伊潘立酮缓释微球。

Claims

1.一种伊潘立酮缓释微球，其中包括伊潘立酮和未封端的丙交酯-乙交酯共聚物。

2.根据权利要求1所述的伊潘立酮缓释微球，其中未封端的丙交酯-乙交酯共聚物的特性粘度为0.25~0.80dL/g，优选为0.40~0.60dL/g，更优选为0.43~0.50dL/g。

3.根据权利要求1所述的伊潘立酮缓释微球，其中未封端的丙交酯-乙交酯共聚物的平均分子量Mw为20,000~140,000，优选为40,000~100,000，更优选为50,000~80,000。

4.根据权利要求1~3中任一项所述的伊潘立酮缓释微球制剂，其中所述未封端的丙交酯-乙交酯共聚物中丙交酯和乙交酯的摩尔比为85~50:15~50，优选为75:25。

5.缓释微球的制备方法，包括：将药物伊潘立酮、PLGA和/或是其他附加剂等加入到一种或是一种以上的有机溶剂中，待加入物完全溶解后缓慢加入到低转速下搅拌的连续相溶液中，搅拌均匀后进行乳化，乳化完后在低转速下搅拌4~5小时，挥发有机溶剂；然后，离心洗涤收集微球。

6.根据权利要求5所述的方法，其中所述的有机溶剂选自：二氯甲烷、三氯甲烷、氯乙烷、二氯乙烷、三氯乙烷、乙酸乙酯、乙腈、二甲基亚砜、二甲基亚酰胺；或是两者的混合液，水相中的乳化剂选为非离子型乳化剂，其在水相中的重量百分数为0.1%~10.0%，所述的非离子型乳化剂选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、明胶、聚丙烯酸钠或聚甲基丙烯酸钠或是它们的混合物。

7.根据权利要求5所述的方法，其中所述的乳化方法可采用高剪切分散乳化机或是超声细胞粉碎机，每次乳化的时间为5s~4min，搅拌方式为磁力搅拌或是电动搅拌，搅拌时间1~3min。