KR101932207B1 - 리스페리돈의 서방성 미소구체 조성물 - Google Patents

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Abstract

리스페리돈 서방성 미소구체 제형을 제공한다. 미소구체 제형은 리스페리돈 또는 9-하이드록시 리스페리돈 또는 이들의 염과, 제1 비-캡핑형 락티드-글리콜리드 코폴리머 및 제2 비-캡핑형 락티드-글리콜리드 코폴리머를 포함하는 폴리머 혼합물을 포함하며, 상기 제1 비-캡핑형 락티드-글리콜리드 코폴리머는 고유 점도가 높은 코폴리머이고, 상기 제2 비-캡핑형 락티드-글리콜리드 코폴리머는 고유 점도가 낮은 코폴리머이다. 본 발명의 일 구현예에 다른 서방성 미소구체 제형은 대량 산업화에 적합하며, 안정성이 개선되어 장기간 저장한 후에도 생체내 방출 행태는 달라지지 않을 것이다.

Description

리스페리돈의 서방성 미소구체 조성물 {RISPERIDONE SUSTAINED RELEASE MICROSPHERE COMPOSITION}
본 발명의 내용은 약학 제조 분야에 관한 것이며, 보다 상세하게는 리스페리돈의 장기 지속형 서방성 미소구체 조성물, 이의 제조 방법 및 이의 용도에 관한 것이다.
정신분열증은 장애를 초래하는 중증 정신 질환이다. 치열한 사회적 경쟁, 빠른 생활 속도와 가족 구조의 변화로 인해, 사람들은 과거 보다 더 강한 압박감에 직면하게 되었고, 그에 따라 정신 건강적인 문제가 점점 더 만연해지고 있다. 정신분열증은 정신병에서 가장 흔한 질병이다. 통계에 따르면, 중국의 경우, 정신분열증 발생률은 6.55%로, 정신분열증 환자의 수는 780만명 이상이며, 전세계적인 질병률은 1.5% 정도로 높다.
신경 이완제로도 불리우는 항정신병 치료제는 정신분열증의 정신적 증상들을 효과적으로 통제할 수 있다. 클로르프로마잔 또는 할로페리돌과 같은, 일반적으로 사용되는 항정신병 치료제는, 1950년대에 최초로 출시되었으며, 주된 약리학적 작용은 중추 도파민 D2 수용체를 차단하는 것으로, 정신병의 양성 증상들을 치료하는데 효과적이지만, 추체외로 운동 장애 (extrapyramidal movement disorder)를 야기할 수 있으며, 음성 증상들과 인지 기능 손상에는 효과가 없고 다수의 부반응 (adverse reaction)들을 수반할 뿐만 아니라, 다량 투여시 심혈관과 간에 매우 유해하며, 심각한 부작용을 유발한다. 이러한 문제들을 극복하기 위해, 1980년대 이래로, 새로운 항정신병 치료제들이 출시되었는데, 이들의 주된 약리학적 작용은 5-HT2A 수용체와 D2 수용체를 차단하는 것이다. 새로운 항정신병 치료제의 장점은, 정신병 환자의 급성 악화 뿐만 아니라 추체외로 증상과 지연성 운동 장애 (tardive dyskinesia)를 치료한다는 점인데, 항콜린성 제제를 사용하지 않아도 부작용이 거의 없으며; 치료제에 대한 허용성 및 순응도가 양호하며; 양성 증상과 음성 증상, 및 인지 기능을 개선하는 치료 효과가 우수하며; 추체외로 시스템 (EPS)의 부반응들을 거의 또는 전혀 유발하지 않을 수 있으며, 프로락틴 수치 증가에 의한 내분비 부반응을 야기하지 않을 수 있다.
새로운 항정신병 치료제로 대표되는 리스페리돈은 1984년 벨기에의 얀센 제약에 의해 개발되었으며, 이의 화학명은 3-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리딜]에틸]-6,7,8,9-테트라하이드로-2-메틸-4H-피리도[1,2-알파]피리미딘4-온으로, 정신분열증의 양성 증상과 음성 증상에 대해 우수한 치료학적 효과를 나타내며, 추체외로 부반응 발생율이 낮은 편이다. 리스페리돈의 대사산물인 9-하이드록시 리스페리돈 (팔리페리돈)도 리스페리돈과 비슷한 약리학적 효과를 가지고 있다. 리스페리돈과 9-하이드록시 리스페리돈은 함께 항정신병 치료제의 활성 성분을 구성한다.
통상적으로 사용되는 리스페리돈의 임상적인 제형은 정제, 경구 용액제, 캡슐제 및 구강 붕해정 (orally disintegrating tablet) 등이다. 일반적인 리스페리돈 제형의 경우, 약물을 통상 매일 복용하여야 하므로, 정신병 환자의 약 75%가 어려움을 겪고 있다. 이는 또한 치료 중의 악화의 원인이 되는 매우 중요한 인자이다.
이러한 문제들을 해결하기 위해, 연구자들은 적극적으로 리스페리돈의 장기 지속형 서방성 제제를 개발하였다. 예를 들어, CN113756에서는, 분자량 100,000 내지 300,000의 폴리머 매트릭스 물질을 이용함으로써 제조한 리스페리돈 서방성 미소구체를 개시하였으며, 이 문헌의 전체 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. CN1137756의 기법을 토대로 개발된 장기 지속형 항정신병 치료제인 리스페리달 콘스타 (중국명: HENGDE)가 2002년 8월에 출시되었다. 이 제품은 용액 중에 현탁된 분자량 150,000의 락티드-글리콜리드 코폴리머 (PLGA) 안에 리스페리돈을 캡슐화함으로써 제조한 것으로, 2주에 한번 근육내 주사로 투여되므로, 매일 투여시 발생되는 최고-최저 (peak-valley) 농도 형성을 효과적으로 방지한다. 그러나, 첫째 날에는 제제에서 약물이 매우 소량만 방출되고, 이후 3주간 약물 방출 정체기 (lag phase)가 형성되며, 4주 내지 6주차에는 미소구체의 골격이 분해되어 대부분의 약물이 방출된다 [Chen Qinghua, Chen Gang, et al, pharmacokinetic characteristics and clinical application of risperidone long-acting injection, Chinese Pharmacy, 2006, 15 (15):1235-1238]. 따라서, 약물을 첫 3주내에 주사를 통해 환자에게 투여하지만, 치료학적 효과를 달성하기 위해서는 환자는 경구 리스페리돈 정제에 의존하여야 하므로, 임상적인 적용면에서 편리하지 않으며, 환자의 순응도도 좋지 않다.
첸 궈광 등은, 5-20일간 생체내에서 안정적인 약물 혈중 농도를 유지할 수 있는, PLGA (50:50, 분자량 30,000)를 이용하여 제조된, 약물 부하율 18%의 리스페리돈 미소구체 조성물을 보고하였다 [Chen Guoguang, Tang Jun, et al, study on risperidone biodegradable microspheres, Journal of China Pharmaceutical University, 2006, 37 (6):512-515]. 그러나, 이 미소구체 조성물은 약물-부하율이 낮으며, 약물-부하율이 낮을 때 발생하는 버스트 방출 (burst release)을 수반한다.
CN101653422에서는 4주 이상 지속적인 방출을 야기할 수 있는 리스페리돈 미소구체 조성물을 개시하였는데, 약물 부하율 (>45%)을 개선함으로써 약물 방출 정체기가 없어지고, 실질적으로 버스트 방출 문제가 해결되었으며, 상기 문헌의 전체 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 그러나, 특허 출원 CN101653422에서는 실험실 수준 (5 L 규모)에서 원하는 목표를 달성할 수 있음을 검증한 것에 불과하다. 본 발명의 출원인은, CN101653422에 제시된 리스페리돈 미소구체의 생산 규모를 늘이면, 약물 결정이 석출되고, 제조 안정성이 불량하며, 장기간 보관할 경우 미소구체의 생체내 방출 행태가 실질적으로 달라질 것이라는 것을 확인하게 되었다.
주지한 바와 같이, 대규모의 공업적인 제조가 항상 미소구체 제조의 공업화에 걸림돌이 되어 왔으므로, 대규모 공업적인 제조에 적합하며 질적으로 안정적인 리스페리돈 미소구체의 제형화가 시급히 요구되고 있다.
본 발명은, 리스페리돈 또는 이의 염, 및 9-하이드록시 리스페리돈 또는 이의 염으로부터 선택되는 활성 성분과, 2가지의 코폴리머로 구성된 비-캡핑형 (uncapped) 폴리(락티드-코-글리콜리드)를 포함하는, 약학 조성물을 제공하며; 약학 조성물내 상기 활성 성분의 중량 기준 함량은 10% - 60%, 바람직하게는, 35% - 55%, 더 바람직하게는, 40% - 50%의 범위이며; 약학 조성물내 상기 비-캡핑형 폴리(락티드-코-글리콜리드)의 중량 기준 함량은 40% - 90%, 바람직하게는, 45% - 65%, 더 바람직하게는, 50% - 60%의 범위이다.
본원에 기술된 미소구체는, 폴리머 물질에 완전히 균일하게 용해 및(또는) 분산된 약물로 구성된 소형 구체 또는 구체-유사 입자로서, 입자의 크기는 1 - 500 ㎛ 범위이며, 일반적으로 주사용 현탁제로서 조제된다.
락티드-글리콜리드 코폴리머는 폴리(락티드-코-글리콜리드)로도 지칭되며, PLGA로 약칭된다. 본원에서, 용어 "비-캡핑형 폴리(락티드-코-글리콜리드)는 카르복시 말단기를 가진 폴리(락티드-코-글리콜리드)를 지칭하는 것으로, 이하 PLGA로 약칭된다.
2가지 코폴리머, 즉 2종의 PLGA는, 고유 점도가 0.4-0.9 dl/g, 바람직하게는, 0.45-0.8 dl/g, 더 바람직하게는, 0.45-0.55 dl/g로 높은 비-캡핑형 PLGA와, 고유 점도가 0.1-0.35 dl/g, 바람직하게는, 0.1-0.3 dl/g, 더 바람직하게는, 0.2-0.3 dl/g으로 낮은 비-캡핑형 PLGA이다. 고유 점도가 높은 비-캡핑형 PLGA와 고유 점도가 낮은 비-캡핑형 PLGA의 중량 비는 (50 - 95):(5-50), 바람직하게는, (70 - 90):(10 - 30), 더 바람직하게는, 80:20이다. 고유 점도가 높은 비-캡핑형 PLGA에서, 락티드 : 글리콜리드의 몰 비는 65:35 - 90:10, 바람직하게는, 75:25의 범위이고, 고유 점도가 낮은 비-캡핑형 PLGA에서의 락티드 : 글리콜리드의 몰 비는 50:50 - 75:25, 바람직하게는, 50:50의 범위이다.
PLGA의 고유 점도는 5% (w/v) PLGA 클로로포름 용액을 준비한 다음, 캐논-펜스케 유리 모세 점도계를 이용하여 30℃에서 PLGA의 고유 점도를 측정함으로써, 결정한다.
또한, 2종의 PLGA는 분자량이 50,000 - 145,000, 바람직하게는, 55,000 - 110,000, 더 바람직하게는, 55,000 - 85,000인 고분자량 PLGA와, 분자량이 4,000 - 45,000, 바람직하게는, 4,000 - 35,000, 더 바람직하게는, 15,000 - 35,000인 저분자량 PLGA이다. 고분자량 PLGA : 저분자량 PLGA의 중량 비는 (50 - 95):(5-50), 바람직하게는, (70 - 90):(10 - 30), 더 바람직하게는, 80:20이다. 고분자량 PLGA에서 락티드 : 글리콜리드의 몰 비는 65:35 - 90:10, 바람직하게는, 75:25의 범위이고; 저분자량 PLGA에서 락티드 : 글리콜리드의 몰 비는 50:50 - 75:25, 바람직하게는, 50:50이다. 본원에서, 용어 "분자량"은 "중량 평균 분자량"을 지칭하며, "분자량"으로 약칭한다.
이하, 기술 편리성을 위해, PLGA의 락티드 : 글리콜리드의 몰 비와 PLGA의 고유 점도는 PLGA 다음에 위치한 괄호 안에 표시한다. 예를 들어, "PLGA (75/25, 0.5A)는, 카르복시기를 가지며; 고유 점도가 0.5 dl/g이고; 락티드 : 글리콜리드의 몰 비가 75:25인, 락티드-글리콜리드 코폴리머를 지칭하는 것이다.
구체적으로, 본 발명에서, 고유 점도가 높은 비-캡핑형 PLGA (75/25, 0.5A) : 고유 점도가 낮은 비-캡핑형 PLGA (50/50, 0.25A)의 바람직한 중량 비는 80:20이다.
특히, 본 발명의 미소구체 조성물에서, 리스페리돈의 바람직한 중량 기준 함량은 45%이고, 비-캡핑형 PLGA의 중량 기준 함량은 55%이고, 2종의 PLGA의 중량비는 80:20이고, 2종의 PLGA의 분자량은 각각 55,000~85,000 및 15,000~35,000이고, 2종의 PLGA의 고유 점도는 각각 0.45~0.55 dL/g 및 0.2~0.3dL/g이고, 2종의 PLGA의 락티드 : 글리콜리드의 몰 비는 각각 75:25 및 50:50이다.
본원에서, 약물 부하율은, 식: 약물 부하율 = [미소구체내 약물의 양 / (미세구입나내 약물 양 + 미소구체내 폴리머의 양) x 100%]으로 계산되는, 실질적인 약물-부하율을 지칭한다.
본 발명의 서방성 미소구체내 리스페리돈 또는 9-하이드록시 리스페리돈은 염의 형태로 존재할 수 있다. 리스페리돈 또는 9-하이드록시 리스페리돈과 염을 형성하게 될 산으로는, 무기산, 예컨대 할로겐 산 (예, 염산 또는 브롬화수소산), 질산, 황산 또는 인산; 또는 유기산, 예컨대, 아세트산, 프로피온산, 하이드록시 아세트산, 2-하이드록시프로피온산, 파모익산, 2-옥소 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 2-부텐다이오익산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산 또는 톨루엔설폰산을 포함한다.
본 발명의 리스페리돈 서방성 미소구체는 통상적인 방법으로, 예를 들어 에멀젼-용매 증발법, 분무 건조법 또는 분무 추출법 등으로 제조할 수 있다.
에멀젼-용매 증발법
리스페리돈 또는 이의 염, 또는 9-하이드록시 리스페리돈 또는 이의 염, 및 PLGA를 적정 유기 용매에 용해하고, 이 유기 용매를 수용성 폴리머로부터 준비된 수용액에 주입하여, 분산 유화 (dispersion emulsifying)를 수행하고, 상기 유기 용매를 증발시키고, 잔류물을 헹구고 여과하여, 미소구체를 수득한다. 상기 유기 용매는 할로겐화된 탄화수소 (예, 다이클로로메탄, 클로로포름, 에틸 클로라이드, 다이클로로메탄 또는 트리클로로에탄), 에틸 아세테이트, 에틸 포르메이트, 다이에틸 에테르, 사이클로헥산, 벤질 알코올 또는 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다. 수용성 폴리머는 폴리비닐 알코올 (PVA), 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 (CMC-Na), 폴리비닐 피롤리돈 (PVP), 소듐 폴리메타크릴레이트 및 소듐 폴리아크릴레이트 중 1종 이상, 또는 이들의 2종 이상의 조합으로부터 선택될 수 있다. 상기 분산 유화는 기계적 교반 또는 스태틱 믹서 (static mixer)에 의해 수행될 수 있다.
분무 건조법
리스페리돈 또는 이의 염, 또는 9-하이드록시 리스페리돈 또는 이의 염, 및 PLGA를 적정 유기 용매에 용해 및 여과하고, 통상적인 분무 건조법을 이용하여 미소구체를 제조한다. 상기 유기 용매는 다이클로로메탄, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 다이에틸 에테르, 아세톤, 벤질 알코올, 글래시얼 아세트산, 또는 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다.
분무 추출법
리스페리돈 또는 이의 염, 또는 9-하이드록시 리스페리돈 또는 이의 염, 및 PLGA를 적정 유기 용매에 용해하여 용액을 제조한 다음, 이 용액을 유기 비-용매 (즉, 리스페리돈 또는 이의 염, 또는 9-하이드록시 리스페리돈 또는 이의 염, 및 PLGA가 용해되지 않는 유기 용매) 또는 물로 분무하고, 용매를 추출하여 미소구체를 제조한다. 상기 유기 용매는 다이클로로메탄, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 다이에틸 에테르, 아세톤, 벤질 알코올, 글래시얼 아세트산, 또는 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다. 상기 유기 비-용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 페트롤륨 에테르, 알칸, 파라핀 또는 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다.
본 발명은 항정신병 치료제의 제조에 있어 리스페리돈 미소구체의 용도를 추가로 제공하며, 여기서 정신병은 급성 정신분열증 및 만성 정신분열증, 그외 정신적 상태에 대한 현저한 양성 증상 (예, 환각, 망상, 사고 장애, 적의 또는 의심) 및 현저한 음성 증상 (예, 느린 반응, 정서적 무관심, 사회에 대한 무관심 또는 하이폴로기아 (hypologia)), 및 정신분열증 관련 감정 증상 (예, 우울증, 죄책감 또는 불안), 바람직하게는, 정신분열증, 불안, 우울증, 주기적인 두통 등을 포함한다.
다른 구현예로, 본 발명은 본원에 기술된 리스페리돈 미소구체 제형을 투여함으로써 정신병을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 정신병은 급성 정신분열증 및 만성 정신분열증, 그외 정신적 상태에 대한 유의한 양성 증상 (예, 환각, 망상, 사고 장애, 적의 또는 의심) 및 유의한 음성 증상 (예, 느린 반응, 정서적 무관심, 사회에 대한 무관심 또는 하이폴로기아 (hypologia)), 및 정신분열증 관련 감정 증상 (예, 우울증, 죄책감 또는 불안), 바람직하게는, 정신분열증, 불안, 우울증, 주기적인 두통 등을 포함한다.
본 발명의 일 구현예에 따른 미소구체는 멸균 분말 형태로 제공될 수 있다. 상기 멸균 분말은 상기 리스페리돈 미소구체 조성물과 만니톨을 포함하며, 상기 서방성 조성물을 주사용수 (water for injection)로 헹군 다음 서방성 조성물을 동결건조용 플레이트로 이동시키고, 만니톨과 적량의 주사용수를 첨가한 후, 동결건조용 플레이트를 동결건조를 위해 동결건조기에 장착하고, 동결건조된 산물을 스크리닝 및 혼합, 무균성 하위 포장 (sterile subpackaging) 및 캡핑하여 멸균 분말을 수득함으로써, 제조할 수 있다. 약물을 환자에게 투여하기 전에, 상기 멸균 분말을 허용가능한 분산 용매에 현탁한다. 상기 분산 용매는 현탁화제, pH 조절제, 등삼투성 조절제 (isoosmotic adjusting agent), 계면활성제 및 주사용수로부터 1종 이상 선택된다. 상기 현타화제는 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 소듐 알기네이트 및 글리세롤로부터 1종 이상 선택할 수 있다. 상기 등삼투성 조절제는 염화나트륨, 글루코스, 만니톨 및 글루시콜로부터 1종 이상 선택할 수 있다. 상기 계면활성제는 비-이온성 계면활성제, 예컨대 폴리소르베이트 시리즈 (예, 폴리소르베이트 80 또는 폴리소르베이트 60) 또는 폴록사머 시리즈 (예, 폴록사머 188)이다.
본 발명의 일 구현예에 따른 리스페리돈의 서방성 미소구체 조성물은 통상 비경구로, 예를 들어 근육내 주사, 피하 주사, 피하 주사, 복막내 주사 등으로 투여된다. 체중이 60 kg인 환자인 경우, 투여량은 리스페리돈을 기준으로 매 회 당 12.5 - 150 mg이다. 즉, 리스페리돈 서방성 미소구체 조성물의 치료학적 유효량은 0.2 - 2.5 mg 리스페리돈/체중 kg, 바람직하게는, 0.4 - 1.7 mg 리스페리돈/체중 kg이다.
본 발명의 서방성 미소구체 조성물은 다음과 같은 효과를 가진다: 1) 높은 약물 부하 수준 또는 낮은 약물 부하 수준 모두에서, 약물의 방출 정체기 없이 신체 도입 후 즉각적인 방출을 제공함; 2) 제조 공정 중에 약물의 결정 석출 없이 대량 (규모 > 75 L) 생산이 가능함; 3) 매우 안정적이어서, 장기간 저장한 후에도 생체내 방출 행태가 변하지 않을 것임.
도 1-1은 약물의 결정이 석출되는 CN101653422에 따른 리스페리돈 미소구체의 주사 전자 현미경 사진이다.
도 1-2는 약물의 결정이 석출되지 않은 실시예 6에 따른 리스페리돈 미소구체에 대한 주사 전자 현미경 사진으로, 본 발명의 구현예에 따른 리스페리돈 미소구체가 대량 산업화에 적합함을 보여준다.
도 2는 6개월 보관 전 및 후의 (CN101653422에 따른) 리스페리돈 미소구체 조성물의 생체내 방출을 나타낸 혈중 약물 농도-시간 그래프로서, CN101653422에 따른 리스페리돈 미소구체는 생체내 약물 방출 행태가 6개월 저장한 후에 실질적으로 달라지며, CN101653422에 개시된 리스페리돈 미소구체가 질적으로 안정적이지 않다는 것을 보여준다.
도 3은 6개월 보관 전 및 후의 실시예 1에 따른 리스페리돈 미소구체의 생체내 방출을 나타낸 혈중 약물 농도-시간 그래프로서, 실시예 1에 따른 리스페리돈 미소구체는 생체내 약물 방출 행태가 6개월 저장한 후에도 실질적으로 달라지지 않으며, 본 발명의 구현예에 따른 리스페리돈 미소구체가 훨씬 더 안정적임을 보여준다.
도 4는 6개월 보관 전 및 후의 실시예 3에 따른 리스페리돈 미소구체의 생체내 방출을 나타낸 혈중 약물 농도-시간 그래프로서, 실시예 3에 따른 리스페리돈 미소구체는 생체내 약물 방출 행태가 6개월 저장한 후에도 실질적으로 달라지지 않으며, 본 발명의 구현예에 따른 리스페리돈 미소구체가 훨씬 더 안정적임을 보여준다.
도 5는 6개월 보관 전 및 후의 실시예 4에 따른 리스페리돈 미소구체의 생체내 방출을 나타낸 혈중 약물 농도-시간 그래프로서, 실시예 4에 따른 리스페리돈 미소구체는 생체내 약물 방출 행태가 6개월 저장한 후에도 실질적으로 달라지지 않으며, 본 발명의 구현예에 따른 리스페리돈 미소구체가 훨씬 더 안정적임을 보여준다.
도 6은 6개월 보관 전 및 후의 실시예 6에 따른 리스페리돈 미소구체의 생체내 방출을 나타낸 혈중 약물 농도-시간 그래프로서, 실시예 6에 따른 리스페리돈 미소구체는 생체내 약물 방출 행태가 6개월 저장한 후에도 실질적으로 달라지지 않으며, 본 발명의 구현예에 따른 리스페리돈 미소구체가 훨씬 더 안정적임을 보여준다.
도 7은 6개월 보관 전 및 후의 실시예 7에 따른 리스페리돈 미소구체의 생체내 방출을 나타낸 혈중 약물 농도-시간 그래프로서, 실시예 7에 따른 리스페리돈 미소구체는 생체내 약물 방출 행태가 6개월 저장한 후에도 실질적으로 달라지지 않으며, 본 발명의 구현예에 따른 리스페리돈 미소구체가 훨씬 더 안정적임을 보여준다.
도 8은 6개월 보관 전 및 후의 실시예 9에 따른 리스페리돈 미소구체의 생체내 방출을 나타낸 혈중 약물 농도-시간 그래프로서, 실시예 9에 따른 리스페리돈 미소구체는 생체내 약물 방출 행태가 6개월 저장한 후에도 실질적으로 달라지지 않으며, 본 발명의 구현예에 따른 리스페리돈 미소구체가 훨씬 더 안정적임을 보여준다.
도 9는 실험예 2에 따른 리스페리돈 미소구체의 생체내 방출을 나타낸 혈중 약물 농도-시간 그래프로서, 본 발명의 일 구현예에 따른 리스페리돈 미소구체가 약물 부하율이 약 20%로 낮을 경우에도, 약물이 신체내로 도입된 직후에, 방출 정체기 없이, 여전히 방출될 수 있음을 보여준다.
본원에 기술된 바와 같이, 다양한 구현예들은, 리스페리돈, 이의 염, 9-하이드록시 리스페리돈 및 이의 염으로부터 선택되는 활성 성분; 및 제1 비-캡핑형 폴리(락티드-코-글리콜리드)과 제2 비-캡핑형 폴리(락티드-코-글리콜리드)로 구성된 폴리머 혼합물을 포함하는, 약학 조성물에 관한 것으로서, 상기 약학 조성물내 상기 활성 성분의 중량 기준 함량은 10% - 60%, 바람직하게는 35% - 55%, 더 바람직하게는 40% - 50%의 범위이며; 상기 약학 조성물내 상기 폴리머 혼합물의 중량 기준 함량은 40% - 90%, 바람직하게는 45% - 65%, 더 바람직하게는 50% - 60%의 범위이며; 상기 약학 조성물은 미소구체 형태로 존재한다.
본 발명의 일 구현예에 따른 약학 조성물에서, 상기 폴리머 혼합물은 제1 비-캡핑형 폴리(락티드-코-글리콜리드)와 상기 제2 비-캡핑형 폴리(락티드-코-글리콜리드)로 구성된다.
본 발명의 일 구현예에 따른 약학 조성물에서, 상기 제1 비-캡핑형 폴리(락티드-코-글리콜리드)는 0.4-0.9 dl/g, 바람직하게는 0.45-0.8 dl/g, 더 바람직하게는 0.45-0.55 dl/g의 높은 고유 점도를 가지며, 상기 제2 비-캡핑형 폴리(락티드-코-글리콜리드)는 0.1-0.35 dl/g, 바람직하게는 0.1-0.3 dl/g, 더 바람직하게는 0.2-0.3 dl/g의 낮은 고유 점도를 가지며; 상기 제1 비-캡핑형 폴리(락티드-코-글리콜리드) : 상기 제2 비-캡핑형 폴리(락티드-코-글리콜리드)의 중량 비는 (50 - 95):(5-50), 바람직하게는 (70 - 90):(10 - 30), 더 바람직하게는 80:20이며; 제1 비-캡핑형 폴리(락티드-코-글리콜리드)에서 락티드 : 글리콜리드의 몰 비는 65:35 - 90:10, 바람직하게는 75:25이며; 상기 제2 비-캡핑형 폴리(락티드-코-글리콜리드)에서 락티드 : 글리콜리드의 몰 비는 50:50 - 75:25, 바람직하게는 50:50이다.
본 발명의 다른 구현예에 따른 약학 조성물에서, 제1 비-캡핑형 폴리(락티드-코-글리콜리드)는 중량 평균 분자량이 50,000 - 145,000, 바람직하게는 55,000 - 110,000, 더 바람직하게는 55,000 - 85,000이고, 제2 비-캡핑형 폴리(락티드-코-글리콜리드)는 중량 평균 분자량이 4,000 - 45,000, 바람직하게는 4,000 - 35,000, 더 바람직하게는 15,000 - 35,000이며; 제1 비-캡핑형 폴리(락티드-코-글리콜리드) : 제2 비-캡핑형 폴리(락티드-코-글리콜리드)의 중량 비는 (50 - 95):(5-50), 바람직하게는 (70 - 90):(10 - 30), 더 바람직하게는 80:20이며; 제1 비-캡핑형 폴리(락티드-코-글리콜리드)에서 락티드 : 글리콜리드의 몰 비는 65:35 - 90:10, 바람직하게는 75:25의 범위이며; 제2 비-캡핑형 폴리(락티드-코-글리콜리드)에서 락티드 : 글리콜리드의 몰 비는 50:50 - 75:25, 바람직하게는 50:50의 범위이다.
본 발명의 바람직한 일 구현예에 따른 약학 조성물에서, 리스페리돈의 중량 기준 함량은 45%이고, 폴리머 혼합물의 중량 기준 함량은 55%이며, 제1 비-캡핑형 PLGA : 제2 비-캡핑형 PLGA의 중량비는 80:20이며, 제1 비-캡핑형 PLGA의 분자량은 55,000~85,000이고, 제2 비-캡핑형 PLGA의 분자량은 15,000~35,000이며, 제1 비-캡핑형 PLGA의 고유 점도는 0.45~0.55 dL/g이며, 제2 비-캡핑형 PLGA의 고유 점도는 0.2~0.3dL/g이며, 제1 비-캡핑형 PLGA에서 락티드 : 글리콜리드의 몰 비는 75:25이고, 제2 비-캡핑형 PLGA에서 락티드 : 글리콜리드의 몰 비는 50:50이다.
본 발명의 일 구현예에 따른 약학 조성물에서, 리스페리돈 또는 9-하이드록시 리스페리돈의 염은 무기산 염 및 유기산 염으로부터 선택되며; 상기 무기산 염은 염산염, 브롬화수소산염, 질산염, 황산염 및 인산염으로부터 선택되며; 상기 유기산 염은 아세테이트, 프로피오네이트, 하이드록시 아세테이트, 2-하이드록시 프로피오네이트, 파모에이트, 2-옥소프로피오네이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 2-부텐다이오에이트 (2-butenedioate), 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트 및 톨루엔설포네이트로부터 선택된다.
본 발명은, 급성 정신분열증, 만성 정신분열증, 기타 정신적 상태의 유의한 양성 증상 및 유의한 음성 증상, 및 정신분열증과 관련된 감정 증상을 포함하는 정신병에 대한, 항정신병 치료제의 제조에 있어서의, 전술한 임의의 한가지 약학 조성물의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명의 다른 구현예는, 전술한 임의의 한가지 약학 조성물을 포함하는, 주사용 서방성 미소구체 제형을 제공하며; 상기 미소구체는 약제학적으로 허용가능한 분산 용매에 현탁되며; 상기 분산 용매는 현탁화제, pH 조절제, 등삼투성 조절제, 계면활성제, 물, 및 생리식염수로부터 선택되며; 상기 현탁화제는 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 소듐 알기네이트 및 글리세롤로부터 선택되며; 상기 등삼투성 조절제는 염화나트륨, 글루코스, 만니톨 및 글루시톨로부터 선택되며; 상기 계면활성제는 비-이온성 계면활성제이며, 폴리소르베이트 시리즈와 폴록사머 시리즈로부터 선택된다.
본 발명은 아래 실시예들과 실험예를 들어 추가적으로 기술되지만, 이들은 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 한정하지 않을 것이다.
실시예 1
분자량 74,000의 PLGA (75/25, 0.52A) 72 g, 분자량 25,000의 PLGA (50/50, 0.25A) 18 g, 및 리스페리돈 110 g을 칭량하여, 다이클로로메탄 1000 ml에 교반하면서 용해하여, 맑은 용액을 수득한다. 이 맑은 용액을, 6℃로 냉각한 100 L PVA 용액 (0.5%)이 든 미소구체 제조용 케틀에 페리스탈식 펌프에 의해 투입하였다. 교반기와 호모게나이저를 작동시켜, 맑은 용액을 1분간 380 rpm에서 균질하게 에멀젼화하였다. 그런 후, 호모게나이저의 회전 속도를 감속시키고, 유기 용매를 3-5시간 동안 증발시켰다. 잔류물을 스크린으로 여과하고, 탈이온수로 세척한 다음 동결건조하여 미소구체 분말을 수득하였다. 결정은 석출되지 않았다. 이 미소구체는 약물 부하율이 45.9%이고, 캡슐화율은 83.5%이다.
실시예 2
분자량 55,000의 PLGA (75/25, 0.42A) 67.5 g, 분자량 25,000의 PLGA (50/50, 0.25A) 7.5 g, 및 리스페리돈 75 g을 칭량하여, 다이클로로메탄 750 ml에 교반하면서 용해하여, 맑은 용액을 수득하였다. 이 맑은 용액을, 6℃로 냉각한 75 L PVA 용액 (0.5%)이 든 미소구체 제조용 케틀에 페리스탈식 펌프에 의해 투입하였다. 교반기와 호모게나이저를 작동시켜, 맑은 용액을 1분간 380 rpm에서 균질하게 에멀젼화하였다. 그런 후, 호모게나이저의 회전 속도를 감속시키고, 유기 용매를 3-5시간 동안 증발시켰다. 잔류물을 스크린으로 여과하고, 탈이온수로 세척한 다음 동결건조하여 미소구체 분말을 수득하였다. 결정은 석출되지 않았다. 이 미소구체는 약물 부하율이 40.2%이고, 캡슐화율은 80.4%이다.
실시예 3
분자량 125,000의 PLGA (75/25, 0.90A) 56 g, 분자량 25,000의 PLGA (50/50, 0.25A) 24 g, 및 리스페리돈 120 g을 칭량하여, 다이클로로메탄 1000 ml에 교반하면서 용해하여, 맑은 용액을 수득하였다. 이 맑은 용액을, 6℃로 냉각한 100 L PVA 용액 (0.5%)이 든 미소구체 제조용 케틀에 페리스탈식 펌프에 의해 투입하였다. 교반기와 호모게나이저를 작동시켜, 맑은 용액을 1분간 380 rpm에서 균질하게 에멀젼화하였다. 그런 후, 호모게나이저의 회전 속도를 감속시키고, 유기 용매를 3-5시간 동안 증발시켰다. 잔류물을 스크린으로 여과하고, 탈이온수로 세척한 다음 동결건조하여 미소구체 분말을 수득하였다. 결정은 석출되지 않았다. 이 미소구체는 약물 부하율이 51.5%이고, 캡슐화율은 85.8%이다.
실시예 4
분자량 74,000의 PLGA (75/25, 0.52A) 64.125 g, 분자량 4,200의 PLGA (50/50, 0.10A) 3.375 g, 및 리스페리돈 82.5 g을 칭량하여, 다이클로로메탄 750 ml에 교반하면서 용해하여, 맑은 용액을 수득하였다. 이 맑은 용액을, 6℃로 냉각한 75 L PVA 용액 (0.5%)이 든 미소구체 제조용 케틀에 페리스탈식 펌프에 의해 투입하였다. 교반기와 호모게나이저를 작동시켜, 맑은 용액을 1분간 380 rpm에서 균질하게 에멀젼화하였다. 그런 후, 호모게나이저의 회전 속도를 감속시키고, 유기 용매를 3-5시간 동안 증발시켰다. 잔류물을 스크린으로 여과하고, 탈이온수로 세척한 다음 동결건조하여 미소구체 분말을 수득하였다. 결정은 석출되지 않았다. 이 미소구체는 약물 부하율이 45.5%이고, 캡슐화율은 82.7%이다.
실시예 5
분자량 74,000의 PLGA (75/25, 0.52A) 63 g, 분자량 40,000의 PLGA (50/50, 0.35A) 27 g, 및 리스페리돈 60 g을 칭량하여, 다이클로로메탄 750 ml에 교반하면서 용해하여, 맑은 용액을 수득하였다. 이 맑은 용액을, 6℃로 냉각한 75 L PVA 용액 (0.5%)이 든 미소구체 제조용 케틀에 페리스탈식 펌프에 의해 투입하였다. 교반기와 호모게나이저를 작동시켜, 맑은 용액을 1분간 380 rpm에서 균질하게 에멀젼화하였다. 그런 후, 호모게나이저의 회전 속도를 감속시키고, 유기 용매를 3-5시간 동안 증발시켰다. 잔류물을 스크린으로 여과하고, 탈이온수로 세척한 다음 동결건조하여 미소구체 분말을 수득하였다. 결정은 석출되지 않았다. 이 미소구체는 약물 부하율이 33.1%이고, 캡슐화율은 82.8%이다.
실시예 6
분자량 85,000의 PLGA (65/35, 0.55A) 42 g, 분자량 25,000의 PLGA (50/50, 0.25A) 10.5 g, 및 리스페리돈 97.5 g을 칭량하여, 다이클로로메탄 750 ml에 교반하면서 용해하여, 맑은 용액을 수득하였다. 이 맑은 용액을, 6℃로 냉각한 75 L PVA 용액 (0.5%)이 든 미소구체 제조용 케틀에 페리스탈식 펌프에 의해 투입하였다. 교반기와 호모게나이저를 작동시켜, 맑은 용액을 1분간 380 rpm에서 균질하게 에멀젼화하였다. 그런 후, 호모게나이저의 회전 속도를 감속시키고, 유기 용매를 3-5시간 동안 증발시켰다. 잔류물을 스크린으로 여과하고, 탈이온수로 세척한 다음 동결건조하여 미소구체 분말을 수득하였다. 결정은 석출되지 않았다. 이 미소구체는 약물 부하율이 55.0%이고, 캡슐화율은 84.6%이다.
실시예 7
분자량 67,000의 PLGA (90/10, 0.45A) 57.75 g, 분자량 25,000의 PLGA (50/50, 0.25A) 24.75 g, 및 리스페리돈 67.5 g을 칭량하여, 다이클로로메탄 750 ml에 교반하면서 용해하여, 맑은 용액을 수득하였다. 이 맑은 용액을, 6℃로 냉각한 75 L PVA 용액 (0.5%)이 든 미소구체 제조용 케틀에 페리스탈식 펌프에 의해 투입하였다. 교반기와 호모게나이저를 작동시켜, 맑은 용액을 1분간 380 rpm에서 균질하게 에멀젼화하였다. 그런 후, 호모게나이저의 회전 속도를 감속시키고, 유기 용매를 3-5시간 동안 증발시켰다. 잔류물을 스크린으로 여과하고, 탈이온수로 세척한 다음 동결건조하여 미소구체 분말을 수득하였다. 결정은 석출되지 않았다. 이 미소구체는 약물 부하율이 35.8%이고, 캡슐화율은 79.6%이다.
실시예 8
분자량 110,000의 PLGA (85/15, 0.71A) 68.25 g, 분자량 25,000의 PLGA (50/50, 0.25A) 36.75 g, 및 리스페리돈 45 g을 칭량하여, 다이클로로메탄 750 ml에 교반하면서 용해하여, 맑은 용액을 수득하였다. 이 맑은 용액을, 6℃로 냉각한 75 L PVA 용액 (0.5%)이 든 미소구체 제조용 케틀에 페리스탈식 펌프에 의해 투입하였다. 교반기와 호모게나이저를 작동시켜, 맑은 용액을 1분간 380 rpm에서 균질하게 에멀젼화하였다. 그런 후, 호모게나이저의 회전 속도를 감속시키고, 유기 용매를 3-5시간 동안 증발시켰다. 잔류물을 스크린으로 여과하고, 탈이온수로 세척한 다음 동결건조하여 미소구체 분말을 수득하였다. 결정은 석출되지 않았다. 이 미소구체는 약물 부하율이 23.9%이고, 캡슐화율은 79.7%이다.
실시예 9
분자량 74,000의 PLGA (75/25, 0.52A) 54 g, 분자량 25,000의 PLGA (75/25, 0.20A) 13.5 g, 및 리스페리돈 82.5 g을 칭량하여, 다이클로로메탄 750 ml에 교반하면서 용해하여, 맑은 용액을 수득하였다. 이 맑은 용액을, 6℃로 냉각한 75 L PVA 용액 (0.5%)이 든 미소구체 제조용 케틀에 페리스탈식 펌프에 의해 투입하였다. 교반기와 호모게나이저를 작동시켜, 맑은 용액을 1분간 380 rpm에서 균질하게 에멀젼화하였다. 그런 후, 호모게나이저의 회전 속도를 감속시키고, 유기 용매를 3-5시간 동안 증발시켰다. 잔류물을 스크린으로 여과하고, 탈이온수로 세척한 다음 동결건조하여 미소구체 분말을 수득하였다. 결정은 석출되지 않았다. 이 미소구체는 약물 부하율이 45.3%이고, 캡슐화율은 82.4%이다.
실시예 10
분자량 110,000의 PLGA (85/15, 0.71A) 60 g, 분자량 25,000의 PLGA (50/50, 0.25A) 60 g, 및 리스페리돈 30 g을 칭량하여, 다이클로로메탄 750 ml에 교반하면서 용해하여, 맑은 용액을 수득하였다. 이 맑은 용액을, 6℃로 냉각한 75 L PVA 용액 (0.5%)이 든 미소구체 제조용 케틀에 페리스탈식 펌프에 의해 투입하였다. 교반기와 호모게나이저를 작동시켜, 맑은 용액을 1분간 380 rpm에서 균질하게 에멀젼화하였다. 그런 후, 호모게나이저의 회전 속도를 감속시키고, 유기 용매를 3-5시간 동안 증발시켰다. 잔류물을 스크린으로 여과하고, 탈이온수로 세척한 다음 동결건조하여 미소구체 분말을 수득하였다. 결정은 석출되지 않았다. 이 미소구체는 약물 부하율이 13.9%이고, 캡슐화율은 69.5%이다.
실시예 11
분자량 92,000의 PLGA (75/25, 0.61A) 48 g, 분자량 5,000의 PLGA (65/35, 0.12A) 12 g, 및 리스페리돈 140 g을 칭량하여, 다이클로로메탄 1000 ml에 교반하면서 용해하여, 맑은 용액을 수득하였다. 이 맑은 용액을, 6℃로 냉각한 100 L PVA 용액 (0.5%)이 든 미소구체 제조용 케틀에 페리스탈식 펌프에 의해 투입하였다. 교반기와 호모게나이저를 작동시켜, 맑은 용액을 1분간 380 rpm에서 균질하게 에멀젼화하였다. 그런 후, 호모게나이저의 회전 속도를 감속시키고, 유기 용매를 3-5시간 동안 증발시켰다. 잔류물을 스크린으로 여과하고, 탈이온수로 세척한 다음 동결건조하여 미소구체 분말을 수득하였다. 결정은 석출되지 않았다. 이 미소구체는 약물 부하율이 60.6%이고, 캡슐화율은 84.3%이다.
실시예 12
분자량 74,000의 PLGA (75/25, 0.52A) 54 g, 분자량 25,000의 PLGA (50/50, 0.25A) 13.5 g, 및 9-하이드록시 리스페리돈 85.65 g을 칭량하여, 다이클로로메탄 750 ml에 교반하면서 용해하여, 맑은 용액을 수득하였다. 이 맑은 용액을, 6℃로 냉각한 75 L PVA 용액 (0.5%)이 든 미소구체 제조용 케틀에 페리스탈식 펌프에 의해 투입하였다. 교반기와 호모게나이저를 작동시켜, 맑은 용액을 1분간 380 rpm에서 균질하게 에멀젼화하였다. 그런 후, 호모게나이저의 회전 속도를 감속시키고, 유기 용매를 3-5시간 동안 증발시켰다. 잔류물을 스크린으로 여과하고, 탈이온수로 세척한 다음 동결건조하여 미소구체 분말을 수득하였다. 결정은 석출되지 않았다. 이 미소구체는 약물 부하율이 45.9%이고, 캡슐화율은 83.5%이다.
실시예 13
분자량 74,000의 PLGA (75/25, 0.52A) 64.8 g, 분자량 25,000의 PLGA (50/50, 0.25A) 16.2 g, 및 파모익산 리스페리돈 192.6 g을 칭량하여, 다이클로로메탄 750 ml에 교반하면서 용해하여, 맑은 용액을 수득하였다. 이 맑은 용액을, 6℃로 냉각한 75 L PVA 용액 (0.5%)이 든 미소구체 제조용 케틀에 페리스탈식 펌프에 의해 투입하였다. 교반기와 호모게나이저를 작동시켜, 맑은 용액을 1분간 380 rpm에서 균질하게 에멀젼화하였다. 그런 후, 호모게나이저의 회전 속도를 감속시키고, 유기 용매를 3-5시간 동안 증발시켰다. 잔류물을 스크린으로 여과하고, 탈이온수로 세척한 다음 동결건조하여 미소구체 분말을 수득하였다. 결정은 석출되지 않았다. 이 미소구체는 약물 부하율이 45.9%이고, 캡슐화율은 83.5%이다.
실시예 14
실시예 1에서 수득한 미소구체를 주사용수로 헹구고, 동결건조용 플레이트로 옮겼다. 여기에 만니톨 4 g과 적량의 물을 첨가한 다음, 상기 동결건조용 플레이트를 동결건조용 동결건조기에 장착하였다. 동결건조 산물을 스크리닝 혼합하고, 무균 하위 포장 및 캡핑하여, 주사용 리스페리돈 서방성 미소구체를 수득하였다
비교 실험 1 CN101653422 (75L)에 기술된 리스페리돈 미소구체의 대량 생산
1) 시험 재료
리스페리돈, 분자량 74,000의 PLGA (75/25, 0.52A)
2) 방법 및 결과:
분자량 74,000의 PLGA (75/25, 0.52A) 60 g 및 리스페리돈 90 g을 칭량하여, 다이클로로메탄 750 ml에 교반하면서 용해하여, 맑은 용액을 수득하였다. 이 맑은 용액을, 6℃로 냉각한 75 L PVA 용액 (0.5%)이 든 미소구체 제조용 케틀에 페리스탈식 펌프에 의해 투입하였다. 교반기와 호모게나이저를 작동시켜, 맑은 용액을 1분간 380 rpm에서 균질하게 에멀젼화하였다. 그런 후, 호모게나이저의 회전 속도를 감속시키고, 유기 용매를 3-5시간 동안 증발시켰다. 잔류물을 스크린으로 여과하고, 탈이온수로 세척한 다음 동결건조하여 미소구체 분말을 수득하였다. 현미경으로 검경시, 도 1-1에 나타낸 바와 같이 약물 결정이 발견되었다.
반면, 본 발명에 따른 실시예 1 - 10에서 수득한 미소구체는, 현미경으로 검경시, 석출된 약물 결정은 관찰되지 않았다. 도 1-2는 실시예 6의 리스페리돈 미소구체의 주사 전자 현미경 사진이다.
그 결과, 본 발명의 구현예에 따른 리스페리돈 미소구체가 대량 산업적인 생산에 보다 적합한 것으로 확인된다.
비교 실험 2 CN101653422 대비 본 발명의 일 구현예의 안정성 검사
1) 시험 재료
시험 약물:
본 발명: 실시예 1, 3, 4, 6, 7, 9에서 수득한 리스페리돈 미소구체를 각각 0개월 및 6개월 보관하였다.
CN101653422: CN101653422의 실시예 3에 따라 수득한 리스페리돈 미소구체를 0개월 및 6개월간 보관하였다. 분자량 74,000의 PLGA (75/25, 0.52A) 4.0 g과 리스페리돈 6.0 g을 칭량하여, 이를 다이클로로메탄 50 ml에 교반하면서 용해하여, 맑은 용액을 제조하였다. 이 맑은 용액을, 고속 교반하면서 6℃로 냉각한 5000 ml PVA 용액 (0.5%)이 든 미소구체 제조용 케틀에 페리스탈식 펌프에 의해 투입하고, 1분간 1000 rpm으로 분산 에멀젼화하였다. 그런 후, 회전 속도를 300 rpm으로 조정하고, 교반 패들의 회전 속도는 150 rpm으로 한 다음, 6시간 증발시켜 모든 유기 용매를 제거하였다. 잔류물을 스크린으로 여과하고, 탈이온수로 5번 세척한 다음 동결건조하여 미소구체 분말을 수득하였다. 이 미소구체는 약물 부하율이 50.7%이고, 캡슐화율은 84.5%이다.
실험 동물: 건강한 비글개 56마리, 각 그룹 당 4마리, 암컷 28마리, 수컷 28마리, 체중 9.5-10.5 kg.
실험 장치: 이온 분무 이온화원과 Analyst 1.4 데이타 가공 소프트웨어가 장착된 API 4000 트리플 4극자 탠덤 질량 분광측정기, U.S., Applied Biosystem company; Agilent 1100 고성능 액체 크로마토그래프.
2) 방법 및 결과
실험 동물을 무작위로 각 군당 개 4마리로 2개의 군으로 나누고 (0개월 그룹 및 6개월 그룹), 각 비글에 용량 1.5 mg/kg (피스페리돈 기준)으로 근육내 주사하였으며, 투여한 지 0 h, 1 h, 3 h, 6 h, 1 d, 2 d, 3 d, 5 d, 7 d, 9 d, 11 d, 14 d, 16 d, 18 d, 21 d, 23 d, 25 d, 및 28 d 경과 후에, 각 비글의 앞다리 정맥을 통해 혈액 3 ml을 채혈하여, 즉각적으로 헤파린 처리된 원심분리관에 넣어10분간 (3600 rpm) 원심분리하였다. 혈장을 분리하고, 이를 -37℃ 냉동고에 측정할 때까지 보관하였다. 혈장내 리스페리돈 및 이의 대사산물, 즉, 9-하이드록시 리스페리돈의 혈중 약물 농도를 각각 측정하였고, 그 결과를 표 1 및 도 2-8에 나타내었다.
이러한 결과들로부터, CN101653422에 기술된 리스페리돈 미소구체는 생체내 약물 방출 행태가 6개월 보관한 후에 실질적으로 달라지지만, 본 발명의 일 구현예에 따른 리스페리돈 미소구체는 생체내 약물 방출 행태가 6개월 보관한 후에도 안정성 개선으로 인해 실질적으로 달라지지 않는다는 것을 알 수 있다.
표 1. 본 발명의 일 구현예 및 CN101653422에 따른 미소구체를 6개월 보관한 후 각 비글에 근육내 주사에 의해 투여하였을 때, 여러 시점에서의 혈중 약물 농도 (ng/mL).
시간
(일)		 실시예 1 실시예 3 실시예 4 실시예 6
0개월 6개월 0개월 6개월 0개월 6개월 0개월 6개월
0 0 0 0 0 0 0 0 0
0.042 2.619 2.593 2.126 2.739 2.635 2.817 4.792 4.469
0.125 1.665 2.326 1.156 1.512 1.049 1.55 1.186 2.202
0.25 1.79 3.449 1.209 2.665 1.174 2.673 3.311 3.325
1 1.268 1.406 0.786 0.607 0.652 0.630 5.662 1.282
2 1.589 1.860 1.096 1.058 0.973 1.084 3.110 4.739
3 1.73 3.928 1.205 3.122 1.114 6.569 4.265 7.221
5 10.561 8.32 10.262 7.536 9.945 7.544 10.082 10.298
7 16.548 19.789 13.099 15.621 15.932 16.336 16.069 15.223
9 12.837 18.237 12.337 17.433 13.229 15.623 13.366 16.275
11 10.125 14.214 9.625 13.414 9.509 13.438 9.646 14.09
14 13.641 17.38 13.114 16.33 13.025 16.604 13.162 17.256
16 12.326 12.427 11.865 11.627 11.71 11.651 11.847 11.301
18 13.582 14.195 13.006 13.656 12.966 13.419 13.103 14.071
21 8.48 6.581 7.980 5.781 7.864 5.805 5.007 6.457
23 6.155 5.027 5.565 5.227 5.539 4.251 1.676 2.903
25 3.004 1.866 2.069 1.066 2.388 1.090 1.230 1.742
28 0.713 1.386 0.231 0.583 0.097 0.610 0.234 0.213
시간
(일)		 실시예 7 실시예 9 CN101653422 　
0개월 6개월 0개월 6개월 0개월 6개월
0 0 0 0 0 0 0
0.042 2.098 2.661 4.496 4.112 2.919 2.369
0.125 1.097 1.434 0.89 1.845 2.014 1.628
0.25 1.15 1.562 3.015 2.968 2.795 1.76
1 0.727 0.529 5.366 0.925 1.213 1.138
2 1.037 0.98 2.814 4.382 1.497 0.804
3 1.146 3.044 3.969 5.621 1.8595 0.62
5 9.203 7.458 9.786 9.941 7.2195 5.335
7 8.268 12.361 15.773 14.866 15.9145 5.314
9 12.278 10.695 13.07 11.902 14.361 8.079
11 9.566 13.336 9.35 10.356 12.0665 7.719
14 13.055 11.252 12.866 13.231 16.868 13.095
16 11.806 11.549 11.551 10.944 11.955 17.679
18 12.947 13.578 10.32 9.967 12.998 20.781
21 7.921 5.703 4.711 6.1 6.044 18.068
23 5.506 5.149 1.38 2.546 3.026 9.215
25 3.056 2.988 0.934 1.385 1.727 4.123
28 1.265 1.658 0.063 0.123 1.3495 2.136 　 　
비교 실험 3 여러가지 약물 부하율을 가진 CN101653422 에 따른 리스페리돈 미소구체의 개 신체에서의 방출 결과와 여러가지 약물 부하율을 가진 본 발명의 리스페리돈 미소구체의 개 신체에서의 방출 결과의 비교
1) 시험 재료
시험 약물:
본 발명: 실시예 2, 5, 8 및 10에서 수득한, 약물 부하율이 각각 13.9%, 23.9%, 33.1%, 40.2%인 리스페리돈 미소구체.
CN101653422: CN101653422의 실시예 7-9에 따라 수득한, 약물 부하율이 각각 45.5%, 40.3%, 35.6%인 리스페리돈 미소구체.
실험 동물: 건강한 비글개 24마리, 각 그룹 당 4마리, 암컷 12마리, 수컷 12마리, 체중 9.5-10.5 kg.
실험 장치: 비교 실험 2와 동일함.
2) 방법 및 결과
실험 방법은 비교 실험 2와 동일하다.
실험 결과는 표 2 및 도 9에 나타내었다.
그 결과, CN101653422의 리스페리돈 미소구체의 경우, 이 약물은 약물 부하율이 45% 미만일 경우에는 신체에 투여한 후 즉각적으로 방출될 수 없는 것으로, 즉 방출 정체기가 있는 것으로 확인된다. 반면에, 본 발명의 일 구현예에 따른 리스페리돈 미소구체의 경우, 이 약물은 약물 부하율이 약 10% 정도로 낮을 경우에도 신체에 투여한 후 즉각적으로 여전히 방출될 수 있는 것으로, 즉, 방출 정체기가 없는 것으로 확인된다.
표 2. 본 발명의 일 구현예 및 CN101653422에 따른 미소구체를 각 비글에 근육내 주사에 의해 투여하였을 때, 여러 시점에서의 혈중 약물 농도 (ng/mL).
약물 부하율
시간 (일)		 본 발명 CN101653422
13.9% 23.9% 33.1% 40.2% 35.6% 40.3% 45.5%
0 0 0 0 0 0 0 0
0.042 1.011 1.028 1.059 1.428 0.635 0.233 3.023
0.125 2.365 2.846 2.991 1.367 0.621 0.412 2.566
0.25 1.652 1.899 1.051 1.423 0.619 0.411 2.651
1 2.368 2.486 2.628 3.577 0.617 0.405 3.553
2 2.356 2.786 2.938 2.509 0.539 0.455 4.065
3 2.669 2.895 3.047 3.416 0.432 0.636 4.322
5 6.659 7.296 8.104 8.473 0.612 1.323 7.587
7 11.026 12.018 12.169 12.538 1.321 6.036 14.852
9 14.011 14.058 15.179 15.548 2.365 7.229 19.286
11 13.102 13.022 15.469 13.838 5.691 11.292 16.963
14 13.561 12.804 17.697 15.838 13.665 20.552 16.665
16 14.667 15.556 17.707 18.076 29.053 30.026 18.337
18 19.223 18.696 17.808 17.102 30.658 29.199 20.544
21 14.003 13.085 10.822 10.191 20.511 15.236 12.802
23 12.325 9.236 8.407 6.776 10.664 11.813 7.801
25 9.166 8.805 6.957 5.364 6.366 5.221 4.503
28 6.076 5.016 4.196 4.535 4.112 2.323 2.209

Claims (23)

  1. 약학 미소구체(microsphere) 조성물로서,
    리스페리돈 또는 이의 염, 9-하이드록시 리스페리돈 또는 이의 염으로부터 선택되는 활성 성분; 및
    제1 비-캡핑형(uncapped) 폴리(락티드-코-글리콜리드) 및 제2 비-캡핑형 폴리(락티드-코-글리콜리드)로 구성된 폴리머 혼합물을 포함하며,
    상기 제1 비-캡핑형 폴리(락티드-코-글리콜리드)에서 락티드 : 글리콜리드의 몰 비가 65:35 - 90:10이고,
    상기 제2 비-캡핑형 폴리(락티드-코-글리콜리드)에서 락티드 : 글리콜리드의 몰 비가 50:50 - 75:25인,
    약학 미소구체 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 제1 비-캡핑형 폴리(락티드-코-글리콜리드)는 0.4-0.9 dl/g의 고유 점도를 가지며;
    상기 제2 비-캡핑형 폴리(락티드-코-글리콜리드)는 0.1-0.35 dl/g의 고유 점도를 가지는, 약학 미소구체 조성물.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 제1 비-캡핑형 폴리(락티드-코-글리콜리드)는 0.45-0.8 dl/g의 고유 점도를 가지며;
    상기 제2 비-캡핑형 폴리(락티드-코-글리콜리드)는 0.1-0.3 dl/g의 고유 점도를 가지는, 약학 미소구체 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 제1 비-캡핑형 폴리(락티드-코-글리콜리드)는 0.45-0.55 dl/g의 고유 점도를 가지며;
    상기 제2 비-캡핑형 폴리(락티드-코-글리콜리드)는 0.2-0.3 dl/g의 고유 점도를 가지는, 약학 미소구체 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 비-캡핑형 폴리(락티드-코-글리콜리드)는 중량 평균 분자량이 50,000 - 145,000이고,
    상기 제2 비-캡핑형 폴리(락티드-코-글리콜리드)는 중량 평균 분자량이 4,000 - 45,000인, 약학 미소구체 조성물.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 제1 비-캡핑형 폴리(락티드-코-글리콜리드)는 중량 평균 분자량이 55,000 - 110,000이고,
    상기 제2 비-캡핑형 폴리(락티드-코-글리콜리드)는 중량 평균 분자량이 4,000 - 35,000인, 약학 미소구체 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 제1 비-캡핑형 폴리(락티드-코-글리콜리드)는 중량 평균 분자량이 55,000 - 85,000이고,
    상기 제2 비-캡핑형 폴리(락티드-코-글리콜리드)는 중량 평균 분자량이 15,000 - 35,000인, 약학 미소구체 조성물.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 비-캡핑형 폴리(락티드-코-글리콜리드)에서 락티드 : 글리콜리드의 몰 비가 75:25이고;
    상기 제2 비-캡핑형 폴리(락티드-코-글리콜리드)에서 락티드 : 글리콜리드의 몰 비가 50:50인, 약학 미소구체 조성물.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 비-캡핑형 폴리(락티드-코-글리콜리드) : 제2 비-캡핑형 폴리(락티드-코-글리콜리드)의 중량 비가 50:50 내지 95:5인, 약학 미소구체 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 제1 비-캡핑형 폴리(락티드-코-글리콜리드) : 제2 비-캡핑형 폴리(락티드-코-글리콜리드)의 중량 비가 70:30 내지 90:10인, 약학 미소구체 조성물.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 제1 비-캡핑형 폴리(락티드-코-글리콜리드) : 제2 비-캡핑형 폴리(락티드-코-글리콜리드)의 중량 비가 80:20인, 약학 미소구체 조성물.
  12. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    약학 조성물내 상기 활성 성분의 중량 기준 함량은 10% - 60%의 범위이며;
    약학 조성물내 상기 폴리머 혼합물의 중량 기준 함량은 40% - 90%의 범위인, 약학 미소구체 조성물.
  13. 제12항에 있어서,
    약학 조성물내 상기 활성 성분의 중량 기준 함량은 35% - 55%의 범위이며;
    약학 조성물내 상기 폴리머 혼합물의 중량 기준 함량은 45% - 65%의 범위인, 약학 미소구체 조성물.
  14. 제13항에 있어서,
    약학 조성물내 상기 활성 성분의 중량 기준 함량은 40% - 50%의 범위이며;
    약학 조성물내 상기 폴리머 혼합물의 중량 기준 함량은 50% - 60%의 범위인, 약학 미소구체 조성물.
  15. 약학 미소구체 조성물로서,
    리스페리돈, 이의 염, 9-하이드록시 리스페리돈 및 이의 염으로부터 선택되는 활성 성분; 및
    제1 비-캡핑형(uncapped) 폴리(락티드-코-글리콜리드) 및 제2 비-캡핑형 폴리(락티드-코-글리콜리드)를 포함하는 폴리머 혼합물을 포함하며,
    상기 제1 비-캡핑형 폴리(락티드-코-글리콜리드)의 분자량은 55,000~110,000이고, 고유 점도가 0.4~0.9 dL/g이며, 락티드 : 글리콜리드의 몰 비가 65:35 - 90:10이고,
    상기 제2 비-캡핑형 폴리(락티드-코-글리콜리드)의 분자량은 15,000~35,000이고, 고유 점도가 0.1~0.35dL/g이며, 락티드 : 글리콜리드의 몰 비가 50:50 - 75:25이고,
    상기 제1 비-캡핑형 폴리(락티드-코-글리콜리드) : 제2 비-캡핑형 폴리(락티드-코-글리콜리드)의 중량 비가 50:50 내지 95:5인, 약학 미소구체 조성물.
  16. 제15항에 있어서,
    약학 조성물내 상기 활성 성분의 중량 기준 함량은 10% - 60%의 범위이며;
    약학 조성물내 상기 폴리머 혼합물의 중량 기준 함량은 40% - 90%의 범위인, 약학 미소구체 조성물.
  17. 제16항에 있어서,
    약학 조성물내 상기 활성 성분의 중량 기준 함량은 35% - 55%의 범위이며;
    약학 조성물내 상기 폴리머 혼합물의 중량 기준 함량은 45% - 65%의 범위인, 약학 미소구체 조성물.
  18. 제17항에 있어서,
    약학 조성물내 상기 활성 성분의 중량 기준 함량은 40% - 50%의 범위이며;
    약학 조성물내 상기 폴리머 혼합물의 중량 기준 함량은 50% - 60%의 범위인, 약학 미소구체 조성물.
  19. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 비-캡핑형 폴리(락티드-코-글리콜리드) : 제2 비-캡핑형 폴리(락티드-코-글리콜리드)의 중량 비가 70:30 내지 90:10인, 약학 미소구체 조성물.
  20. 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 리스페리돈 또는 9-하이드록시 리스페리돈의 염은 무기산 염 및 유기산 염으로부터 선택되며;
    상기 무기산 염은 염산염, 브롬화수소산염, 질산염, 황산염 및 인산염으로부터 선택되며;
    상기 유기산 염은 아세테이트, 프로피오네이트, 하이드록시 아세테이트, 2-하이드록시 프로피오네이트, 파모에이트, 2-옥소프로피오네이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 2-부텐다이오에이트 (2-butenedioate), 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트 및 톨루엔설포네이트로부터 선택되는, 약학 미소구체 조성물.
  21. 제1항 내지 제4항 및 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 약학 미소구체 조성물을 포함하는, 주사용 약학 제형.
  22. 제21항에 있어서,
    항정신병 치료제로서 사용하기 위한, 주사용 약학 제형.
  23. 제22항에 있어서,
    급성 정신분열증, 만성 정신분열증, 기타 정신적 상태의 유의한 양성 증상 및 유의한 음성 증상, 및 정신분열증과 관련된 감정 증상을 포함하는 정신병의 치료에 사용하기 위한, 주사용 약학 제형.
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